Capecare Bula

Capecare

Câncer de mama

Capecitabina em combinação com docetaxel é indicada para o
tratamento de pacientes com câncer de mama metastático, após falha
da quimioterapia citotóxica com antraciclina.

Capecitabina em monoterapia é indicada para o tratamento de
pacientes com câncer de mama metastático resistente a regimes de
quimioterapia com paclitaxel e antraciclina ou resistente a
paclitaxel para pacientes em que a terapia adicional com
antraciclina não seria indicada, como pacientes que receberam doses
cumulativas de 400 mg/m2 de doxorrubicina ou
equivalente.

Define-se resistência como progressão da doença na vigência do
tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recorrência em até 6
meses do término do tratamento adjuvante com antraciclina ou
regimes que contenham antraciclina.

Câncer colorretal

Capecitabina é indicada para o tratamento adjuvante de pacientes
com câncer colorretal Dukes C (estágio III), submetidos à ressecção
completa do tumor primário, nos casos em que haja preferência para
terapia com fluoropirimidinas.

Capecitabina demonstrou não inferioridade ao 5-FU/LV
[5-fluoruracila mais Leucovorin (ácido folínico)] no que se
refere à sobrevida livre de doença. Embora nem capecitabina nem a
quimioterapia combinada prolonguem a sobrevida global, a
quimioterapia combinada tem demonstrado uma melhor sobrevida livre
de doença, se comparada ao 5-FU/LV. O médico deve considerar esses
resultados ao prescrever capecitabina em monoterapia no tratamento
adjuvante do câncer colorretal Dukes C.

Capecitabina é indicada como tratamento de primeira linha de
pacientes com câncer colorretal metastático, nos casos em que haja
preferência para terapia com fluoropirimidinas. A quimioterapia
combinada tem demonstrado benefício na sobrevida se comparado à
monoterapia com 5-FU/LV.

A comparação entre capecitabina em combinação com oxaliplatina e
5-FU/LV em combinação com oxaliplatina para assegurar segurança ou
a manutenção da vantagem de sobrevida não foi adequadamente
estudada. Capecitabina combinada com oxaliplatina ou combinada com
oxilaplatina e bevacizumabe é indicada para tratamento de primeira
linha de câncer colorretal metastático.

Capecitabina também pode ser combinada com oxaliplatina para o
tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático em
pacientes previamente tratados com irinotecano em combinação com um
regime de fluoropirimidina como terapia de primeira linha.

Câncer gástrico

Capecitabina é indicada como tratamento de primeira linha para
pacientes com câncer gástrico em estágio avançado, desde que
associada com compostos de platina, como a cisplatina ou
oxaliplatina. garra terror furia guardioes legião 

Contraindicação do Capecare

Capecitabina está contraindicada a pacientes com
hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a quaisquer dos
demais componentes da fórmula do produto.

Capecitabina está contraindicada a pacientes que apresentam
história de reações graves e inesperadas à terapia com
fluoropirimidinas ou com hipersensibilidade conhecida à
fluorouracila.

Como as outras fluoropirimidinas, capecitabina está
contraindicada a pacientes com conhecida deficiência de DPD
(diidropirimidina desidrogenase).

Capecitabina não deve ser administrada concomitantemente com
sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a
brivudina.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com
insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30
mL/min).

Se existirem contraindicações para qualquer um dos agentes em
combinação, o agente não deve ser utilizado.

Como usar o Capecare

Os comprimidos devem ser ingeridos por via oral, pela manhã e à
noite, até 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com
água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Monoterapia

Câncer de mama e colorretal

A dose recomendada para monoterapia de capecitabina é 1.250
mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite;
equivalente a dose diária total de 2.500 mg/m2) durante
14 dias, seguidos por sete dias de descanso.

Terapia combinada

Câncer de mama

Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de capecitabina
é de 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à
noite; equivalente a dose total diária de 2.500 mg/m2)
durante 14 dias, seguidos de sete dias de descanso, associado ao
docetaxel, 75 mg/m2, por infusão intravenosa durante uma
hora, a cada três semanas.

A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser
iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que
o estiverem recebendo em combinação com capecitabina.

Câncer colorretal e gástrico

No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de
capecitabina é de 800 a 1.000 mg/m2 administrada duas
vezes ao dia durante duas semanas, seguida de um período de sete
dias de descanso, ou 625 mg/m2 duas vezes ao dia quando
administrada continuamente.

A inclusão de agentes biológicos em um esquema de combinação não
tem efeito sobre a dose inicial de capecitabina. O tratamento
adjuvante em pacientes com câncer colorretal estágio III é
recomendado por um período total de 6 meses.

Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese,
como descrito na bula da cisplatina e oxaliplatina, deve ser
iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que
forem submetidos ao tratamento de capecitabina em combinação com
cisplatina ou oxaliplatina.

Capecitabina é administrada de acordo com a superfície corpórea.
As tabelas a seguir mostram exemplos de cálculos da dose
recomendada e da dose reduzida, para uma dose inicial de 1.250
mg/m2 ou 1.000 mg/m2.

Tabela 5. Cálculo da dose de capecitabina, de acordo com
a superfície corpórea, para uma dose inicial de 1.250
mg/m2 de capecitabina

Tabela 6. Cálculo da dose padrão e dose reduzida de
capecitabina, de acordo com a superfície corpórea, para uma dose
inicial de 1.000 mg/m2 de capecitabina

Ajustes na dose durante o tratamento

Geral

A toxicidade causada pela administração de capecitabina pode ser
controlada por tratamento sintomático e/ou modificação da dose de
capecitabina (interrupção do tratamento ou redução da dose). Depois
de reduzida, a dose não deve ser aumentada posteriormente.

No caso de toxicidades em que o médico considere que é
improvável um agravamento ou risco de vida, o tratamento pode ser
mantido com a mesma dose, sem redução ou interrupção.

Não são recomendadas modificações de dose para eventos adversos
grau 1. A terapia com capecitabina deve ser interrompida se ocorrer
evento adverso grau 2 ou 3. Depois de solucionado o evento adverso
ou que a sua intensidade for reduzida para grau 1, a terapia com
capecitabina pode ser reiniciada com dose total ou conforme ajuste
de dose descrito na Tabela 7.

Em caso de evento grau 4, a terapia deve ser descontinuada ou
interrompida até que o evento tenha sido solucionado ou diminuído
para grau 1, quando a terapia deve ser reiniciada com 50% da dose
original.

Os pacientes tratados com capecitabina devem ser informados
sobre a necessidade de interromper o tratamento imediatamente se
ocorrer toxicidade grave ou moderada. As doses de capecitabina não
recebidas devido à toxicidade não são substituídas.

Hematologia

Os pacientes com contagem basal de neutrófilos lt; 1,5 x
109/L e/ou com contagem de plaquetas lt; 100 x
109/L não devem ser tratados com capecitabina. Caso
avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de
tratamento mostrem toxicidade hematológica de grau 3 ou 4, o
tratamento com capecitabina deve ser interrompido.

A tabela a seguir mostra as modificações de doses recomendadas
após toxicidade relacionada a capecitabina.

Tabela 7. Recomendação de redução de dose para
capecitabina

* De acordo com “National Cancer Institute of Canada
Clinical Trial Group
(NCIC CTG) Common Toxicity
Criteria
” (versão 1) ou “Common Terminology Criteria for
Adverse Events” (CTCAE) do Cancer Therapy Evaluation Program,
US National Cancer Institute
versão 3.0.

Terapia combinada

Ao usar capecitabina em combinação com outros medicamentos, as
modificações de dose de capecitabina devido à toxicidade devem ser
efetuadas de acordo com a Tabela 7 e de acordo com a
respectiva bula dos outros agentes.

No início do ciclo de tratamento, caso seja indicado o adiamento
do tratamento tanto para capecitabina como para outras medicações,
a administração de todos os agentes deve ser postergada até que os
requisitos para o reinício da administração de todos os fármacos
sejam atendidos.

Durante um ciclo de tratamento em que as toxicidades não sejam
consideradas pelo médico como relacionadas à capecitabina, deve-se
continuar o tratamento com capecitabina e a dose do outro agente
deve ser ajustada de acordo com a bula do produto.

Caso haja necessidade da descontinuação permanente do outro
agente, o tratamento com capecitabina pode ser recomeçado quando os
requisitos para o reinício forem atendidos.

Esta recomendação aplica-se a todas as indicações e todas as
populações especiais.

Instruções especiais de doses

Pacientes com insuficiência hepática devida a metástases
hepáticas

Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devida a
metástases hepáticas, nenhum ajuste da dose inicial é necessário.
Porém, esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. Não
foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada [depuração de
creatinina 30 – 50 mL/min (Cockroft e Gault)], na avaliação basal,
recomenda-se reduzir a dose para 75% para uma dose inicial de 1.250
mg/m2.

Em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de
creatinina 51 – 80 mL/min), não se recomendam ajustes da dose
inicial. Recomenda-se monitoramento cuidadoso e interrupção rápida
do tratamento caso o paciente desenvolva um evento adverso de grau
2, 3 ou 4, com subsequente ajuste de dose, como definido na Tabela
7.

Caso a depuração de creatinina calculada diminua durante o
tratamento para um valor abaixo de 30 mL/min, capecitabina deve ser
descontinuada. A recomendação de ajuste de dose para pacientes com
insuficiência renal moderada se aplica tanto à monoterapia quanto
ao uso em combinação.

Para os cálculos de dose, vide tabelas 5 e 6.

Crianças

A segurança e a eficácia de capecitabina em crianças não foram
estabelecidas.

Idosos

Para a monoterapia de capecitabina não são necessários ajustes
da dose inicial. Entre os pacientes com câncer colorretal, com
idades entre 60 e 79 anos que recebiam capecitabina em monoterapia
no âmbito da doença metastática, a incidência de toxicidade
gastrintestinal foi semelhante à da população geral. Em pacientes
geriátricos, com 80 anos ou mais, uma porcentagem maior apresentou
eventos adversos gastrintestinais reversíveis, grau 3 ou 4, como
diarreia, náuseas e vômitos.

Quando capecitabina foi usada em combinação com outros agentes,
pacientes idosos (≥ 65 anos), comparados com pacientes mais jovens,
tiveram mais reações adversas de grau 3 ou 4 e reações adversas que
levaram à descontinuação do tratamento.

Recomenda-se o monitoramento cuidadoso dos pacientes
idosos.

Em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada
de eventos adversos grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento e de
eventos adversos graves também relacionados ao tratamento que
levaram à descontinuação em pacientes com 60 anos de idade ou mais,
comparada com os pacientes com menos de 60 anos de idade. Para
pacientes com 60 anos de idade ou mais, tratados com a combinação
capecitabina mais docetaxel, recomenda-se a redução da dose inicial
de capecitabina para 75% (950 mg/m2 duas vezes ao dia).
Para o cálculo de dose, vide a Tabela 6.

Precauções do Capecare

O espectro da cardiotoxicidade observado com capecitabina é
similar ao de outras pirimidinas fluoretadas. Isso inclui infarto
do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência
cardíaca e alterações eletrocardiográficas. Esses eventos adversos
podem ser mais comuns em pacientes com história prévia de doença
coronariana.

Raramente, uma toxicidade grave e inesperada (por exemplo,
estomatite, diarreia, neutropenia e neurotoxicidade) associada com
5- FU, foi relacionada a uma deficiência da atividade da
diidropirimidina desidrogenase (DPD). Uma ligação entre a
diminuição dos níveis de DPD e o aumento dos efeitos tóxicos
potencialmente fatais da 5-FU não pode, portanto, ser excluída.

Capecitabina pode provocar reações de pele graves, como síndrome
de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET).

Capecitabina deve ser permanentemente descontinuada em pacientes
que apresentarem uma reação de pele grave possivelmente atribuída
ao tratamento com capecitabina.

Capecitabina pode induzir síndrome mão-pé [eritrodisestesia
palmar-plantar ou eritema acral (das extremidades) induzido por
quimioterapia]. É uma toxicidade cutânea, com gravidade variável,
de grau 1 a 3 (em pacientes que recebem capecitabina em monoterapia
no âmbito da doença metastática, o tempo mediano até início é de 79
dias, com variação de 11 a 360 dias).

O grau 1 da síndrome mão-pé é definido como dormência,
disestesia/parestesia, formigamento ou eritema das mãos e/ou pés
e/ou desconforto que não interrompe as atividades normais. A
síndrome mão-pé grau 2 é definida como eritema doloroso e inchaço
dos pés e/ou mãos e/ou desconforto que afeta as atividades diárias
do paciente.

A síndrome mão-pé grau 3 é definida como descamação úmida,
ulceração, bolhas ou dor intensa nos pés e/ou mãos e/ou desconforto
intenso que impede o paciente de trabalhar ou executar as
atividades diárias normais.

Se ocorrer síndrome mão-pé graus 2 ou 3, a administração de
capecitabina deve ser interrompida até a resolução do evento ou
diminuição da intensidade para grau 1. Após a ocorrência de
síndrome mão-pé grau 3, as doses subsequentes de capecitabina devem
ser diminuídas.

Quando capecitabina e cisplatina são usadas em combinação, o uso
de vitamina B6 (piridoxina) não é aconselhado para tratamento
sintomático ou tratamento profilático secundário da síndrome
mão-pé, uma vez que casos publicados relatam que o uso de vitamina
B6 pode diminuir a eficácia da cisplatina. Há evidências que
dexpantenol é efetivo na profilaxia da síndrome mão-pé em pacientes
em tratamento com capecitabina.

Capecitabina pode induzir hiperbilirrubinemia. A administração
de capecitabina deve ser interrompida caso as elevações de
bilirrubina, relacionadas ao tratamento, sejam três vezes maiores
que o limite superior de normalidade ou caso ocorram elevações das
transaminases hepáticas (ALT, AST) relacionadas ao tratamento 2,5
vezes acima do limite superior de normalidade.

O tratamento pode ser reiniciado quando a bilirrubina diminuir
para ≤ 3 vezes o limite superior de normalidade ou quando as
transaminases hepáticas diminuírem para ≤ 2,5 vezes o limite
superior de normalidade.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de capecitabina
sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Não foram realizados estudos com mulheres grávidas em uso de
capecitabina; porém, com base nas propriedades farmacológicas e
toxicológicas de capecitabina, presume-se que capecitabina possa
gerar dano para o feto se administrada a mulheres grávidas.

Em estudos sobre a toxicidade na reprodução em animais, a
administração de capecitabina causou embrioletalidade e
teratogenicidade. Esses achados são efeitos esperados de derivados
das fluoropirimidinas.

A capecitabina deve ser considerada potencialmente teratogênica
em humanos. Capecitabina não deve ser utilizada durante a gravidez.
Se capecitabina for usada durante a gravidez ou se a paciente ficar
grávida enquanto estiver recebendo esse fármaco, ela deve ser
advertida sobre o risco potencial para o feto.

Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar
gravidez enquanto estiverem em tratamento com capecitabina.

Não se tem conhecimento se capecitabina é excretada no leite
humano. Em um estudo com administração de dose única de
capecitabina em ratas lactantes, uma quantidade significante de
metabólitos da capecitabina foi detectada no leite. A lactação deve
ser descontinuada durante o tratamento com capecitabina.

Populações especiais

Pacientes idosos

A incidência de toxicidade gastrointestinal foi similar
entre pacientes com câncer colorretal metastático com idade entre
60 – 79 anos utilizando capecitabina em monoterapia e a população
em geral. Em pacientes com 80 anos de idade ou mais, uma
porcentagem maior apresentou eventos adversos gastrointestinais
reversíveis grau 3 ou 4 como diarreia, náusea e vômito.

Quando capecitabina foi utilizada em combinação com outros
agentes, pacientes idosos (≥ 65 anos) apresentaram mais eventos
adversos grau 3 e 4 e eventos adversos que levaram à descontinuação
do que pacientes mais jovens.

Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de
idade ou mais tratados com capecitabina em combinação com docetaxel
demonstrou um aumento na incidência de eventos adversos
relacionados ao tratamento grau 3 e 4, eventos adversos graves
relacionados ao tratamento e descontinuação prematura do tratamento
devido a eventos adversos quando comparado a pacientes com menos de
60 anos de idade.

Insuficiência renal

Capecitabina deve ser administrada com cautela em pacientes com
comprometimento da função renal. Como observado com 5-FU, a
incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento graus 3
ou 4 foi maior em pacientes com insuficiência renal moderada
(depuração de creatinina 30 – 50 mL/min).

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados com
cautela quando capecitabina é administrada. O efeito da
insuficiência hepática não relacionada a metástases no fígado ou
insuficiência hepática grave em pacientes utilizando capecitabina
não é conhecido.

Até o momento, não há informações de que capecitabina
possa causar doping.

Advertências

Geral

Os pacientes tratados com capecitabina devem ser cuidadosamente
monitorados quanto à toxicidade. A maioria dos efeitos adversos é
reversível e não requer descontinuação permanente da terapia,
embora a suspensão e o ajuste de dose possam ser necessários.

Obstipação, boca seca e flatulência são eventos gastrintestinais
comuns à terapia combinada de capecitabina com outras medicações,
como a oxaliplatina.

Diarreia

Capecitabina pode induzir diarreia, que pode ser grave. Os
pacientes com diarreia grave devem ser monitorados cuidadosamente
e, se ficarem desidratados, deverão receber fluidos com reposição
de eletrólitos. Tratamentos antidiarreicos padrão (por exemplo,
loperamida) devem ser instituídos, caso indicado, o quanto antes.
Caso necessário, a redução de dose deve ser efetuada.

Desidratação

A desidratação deve ser evitada ou corrigida no início. Os
pacientes com anorexia, astenia, náusea, vômito ou diarreia podem
ficar desidratados rapidamente.

Desidratação pode causar insuficiência renal aguda,
especialmente em pacientes com comprometimento preexistente da
função renal ou quando a capecitabina é administrada
concomitantemente com agentes nefrotóxicos conhecidos. Desfechos
fatais de falência renal foram reportados nessas situações.

Caso ocorra desidratação de grau 2 (ou maior), o tratamento com
capecitabina deve ser imediatamente interrompido, e a desidratação
deve ser corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o
paciente esteja reidratado e todas as causas que levaram à
desidratação tenham sido corrigidas ou controladas. As modificações
de dose a serem aplicadas são aquelas para o evento adverso que
causou a desidratação.

Reações Adversas do Capecare

Experiência dos estudos clínicos

As reações adversas a medicamentos consideradas pelo
investigador como possível, provável ou remotamente relacionadas
com a administração de capecitabina foram obtidas a partir de
estudos clínicos conduzidos com capecitabina em monoterapia (na
terapia adjuvante de câncer colorretal, terapia de câncer
colorretal metastático e câncer de mama metastático) e em estudos
clínicos conduzidos com capecitabina em combinação com diferentes
regimes quimioterápicos para múltiplas indicações.

As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias
apropriadas nas tabelas a seguir de acordo com a maior incidência
observada a partir da análise conjunta de sete estudos clínicos. Em
cada grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em
ordem decrescente em relação ao critério de gravidade. As
frequências são definidas como muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥
5/100 e lt; 1/10) e incomuns (≥ 1/1.000 e lt; 1/100).

Capecitabina em monoterapia

Os dados de segurança de capecitabina em monoterapia foram
relatados para pacientes que receberam tratamento adjuvante para
câncer colorretal e para pacientes que receberam tratamento para
câncer de mama ou colorretal metastático. As informações de
segurança incluem dados de um estudo de fase III em câncer
colorretal em adjuvância (995 pacientes tratados com capecitabina e
974 tratados com 5-FU/LV intravenoso), quatro estudos fase II em
mulheres com câncer de mama (n = 319) e três estudos (um fase II e
dois fase III) em pacientes com câncer colorretal (n = 630).

O perfil de segurança de capecitabina em monoterapia em
pacientes que receberam tratamento adjuvante para câncer colorretal
é comparável àqueles que receberam tratamento para câncer de mama
ou colorretal metastático. A intensidade de reações adversas foi
graduada de acordo com as categorias de toxicidade do sistema de
classificação NCIC CTC.

Tabela 8. Resumo de reações adversas relatadas em ≥ 5%
dos pacientes tratados com capecitabina em
monoterapia.

Reação adversa por sistema

Muito comum (≥10 %)

Comum (≥5% e lt; 10%)

Distúrbios do
metabolismo e nutrição
Anorexia (G3/4: 1%) Desidratação (G3/4:
3%)
Diminuição do apetite (G3/4: lt;1%)
Distúrbios do sistema
nervoso
  Parestesia
Disgeusia (G3/4: lt; 1%)
Cefaleia (G3/4: lt; 1%)
Tontura (excluindo vertigem) (G3/4: lt; 1%)
Distúrbios oculares   Aumento do
lacrimejamento
Conjuntivite (G3/4: lt; 1%)
Distúrbios
gastrintestinais
Diarreia (G3/4: 13%)
Vômito (G3/4: 4%)
Náusea (G3/4: 4%) Estomatite (todos)* (G3/4: 4%)
Dor abdominal (G3/4: 3%)
Obstipação (G3/4: lt;
1%)
Dor abdominal, região superior (G3/4: lt; 1%)
Dispepsia (G3/4: lt; 1%)
Distúrbios
hepatobiliares
  Hiperbilirrubinemia
(G3/4: 1%)
Distúrbios da pele e
tecido subcutâneo
Síndrome mão-pé** (G3/4:
17%)
Dermatite (G3/4: lt; 1%)
Rash
cutâneo
Alopecia
Eritema (G3/4: 1%)
Pele seca (G3/4: lt; 1%)
Distúrbios gerais e
relacionados ao local de administração
Fadiga (G3/4: 3%)
Letargia (G3/4: lt; 1%)
Pirexia (G3/4: lt;
1%)
Fraqueza (G3/4: lt; 1%)
Astenia (G3/4: lt; 1%)

* Estomatite, inflamação de mucosa, ulceração de mucosa,
ulceração bucal.
** Baseado na experiência pós-comercialização, síndrome mão-pé
persistente ou grave pode eventualmente levar à perda de impressões
digitais.

Fissuras na pele foram relatadas como pelo menos remotamente
relacionadas a capecitabina em menos que 2% dos pacientes em sete
estudos clínicos concluídos (n = 949).

As seguintes reações adversas representam toxicidade conhecida
da terapia com fluoropirimidina e foram relatadas como remotamente
relacionadas a capecitabina em menos 5% dos pacientes em sete
estudos clínicos concluídos (n = 949):

Distúrbios gastrintestinais

Boca seca, flatulência, reações adversas relacionadas à
ulceração/inflamação das membranas das mucosas, como esofagite,
gastrite, duodenite, colite e hemorragia gastrintestinal.

Distúrbios cardíacos

Edema dos membros inferiores, dor torácica cardíaca, incluindo
angina, cardiomiopatia, infarto/isquemia miocárdica, insuficiência
cardíaca, morte súbita, taquicardia, arritmias atriais, incluindo
fibrilação atrial, e extrassístoles ventriculares.

Distúrbios do sistema nervoso

Alteração do paladar, insônia, confusão, encefalopatia e
alteração dos sinais cerebelares, como ataxia, disartria, alteração
no equilíbrio e alteração na coordenação.

Infecções e infestações

Reações adversas relacionadas à depressão da medula óssea,
comprometimento do sistema imune e/ou rompimento da membrana
mucosa, tais como infecções locais, infecções sistêmicas fatais
(incluindo etiologias bacteriana, viral e fúngica) e sepse.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Anemia, depressão da medula óssea e pancitopenia.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Prurido, esfoliação localizada, hiperpigmentação cutânea,
distúrbios ungueais, reações de fotossensibilidade e síndrome da
radiossensibilização.

Distúrbios gerais relacionados ao local de
administração

Dor nas extremidades e dor torácica (não cardíaca).

Olhos

Irritação ocular.

Respiratórios

Dispneia e tosse.

Musculoesqueléticos

Dor lombar, mialgia e artralgia.

Distúrbios psiquiátricos

Depressão.

Distúrbios do sistema hepático

Insuficiência hepática e hepatite colestática foram relatadas
durante os estudos clínicos e após a comercialização, mas não foi
estabelecida relação causal com o tratamento com capecitabina.

Capecitabina em terapia combinada

A tabela a seguir apresenta as reações adversas a medicamentos
associadas ao uso de capecitabina em terapia combinada com
diferentes regimes quimioterápicos em múltiplas indicações, além
das já relatadas em monoterapia e/ou em maior frequência. O perfil
de segurança foi similar em todas as indicações e terapias
combinadas. Essas reações ocorreram em ≥ 5% dos pacientes tratados
com capecitabina em combinação com outros quimioterápicos.

As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias
apropriadas na tabela a seguir, de acordo com a maior incidência
observada em qualquer um dos principais estudos clínicos.

Algumas das reações adversas são comumente observadas em
tratamentos com quimioterápicos (como a neuropatia sensorial
periférica com o uso de docetaxel ou oxaliplatina) ou com
bevacizumabe (por exemplo, hipertensão); entretanto, uma
exacerbação dos sintomas devida à terapia com capecitabina não pode
ser excluída.

Tabela 9. Reações adversas muito comuns e comuns com
capecitabina em combinação com diferentes quimioterápicos em adição
àquelas apresentadas com capecitabina em monoterapia

Reação adversa por sistema

Muito comum (≥10 %)

Comum (≥5% e lt;10%)

Infecções e infestações   Infecção+
Candidíase oral
Distúrbios do sistema sanguíneo e
linfático
Neutropenia+
Leucopenia+
Neutropenia febril+
Trombocitopenia+
Anemia+
 
Distúrbios do metabolismo e
nutrição
Diminuição do apetite Hipocalemia
Diminuição de peso
Distúrbios psiquiátricos   Insônia
Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica
Neuropatia sensorial periférica Neuropatia
Parestesia
Disgeusia
Disestesia
Dor de cabeça
Hipoestesia
Distúrbios oculares Aumento do lacrimejamento  
Distúrbios vasculares Trombose / embolismo
Hipertensão
Edema dos membros inferiores
 
Respiratório Disestesia faringeana
Dor na garganta
Epistaxe
Disfonia
Rinorreia
Dispneia
Distúrbios gastrintestinais Obstipação
Dispepsia
Boca Seca
Distúrbios da pele e tecido
subcutâneo
Alopecia
Distúrbio ungueal
 
Distúrbios musculoesqueléticos e dos
tecidos conectivos
Artralgia
Mialgia
Dor nas extremidades
Dor no maxilar
Dor nas costas
Desordens gerais e do local de
administração
Pirexia
Astenia
Fraqueza
Intolerância à temperatura
Febre+
Dor

Frequências baseadas em todos os graus, exceto quando
identificadas com o sinal +, que correspondem apenas a
reações adversas graus 3 e 4.

Reações de hipersensibilidade (2%) e isquemia/infarto do
miocárdio (3%) foram comumente relatadas com o uso de capecitabina
em combinação com outros quimioterápicos, mas em menos de 5% dos
pacientes.

Reações adversas raras ou incomuns relatadas com capecitabina em
combinação com outros quimioterápicos são compatíveis com as
reações adversas descritas com o uso de capecitabina em monoterapia
ou dos produtos combinados em monoterapia (ver informações de
prescrição para produtos combinados).

Anormalidades laboratoriais

A tabela seguinte mostra as anormalidades laboratoriais
observadas em 995 pacientes (no tratamento adjuvante de câncer
colorretal) e 949 pacientes (no tratamento de câncer de mama ou
colorretal metastático), independentemente da relação com a terapia
com capecitabina.

Tabela 10. Anormalidades laboratoriaisª com uso de
capecitabina em monoterapia no tratamento adjuvante de câncer
colorretal, câncer de mama e colorretal metastático.

Parâmetroa

Capecitabina 1.250 mg/mduas vezes ao
dia intermitente

Pacientes com anormalidade graus 3 / 4 (%)

Aumento da ALT (TGP) 1,6
Aumento da AST (TGO) 1,1
Aumento da fosfatase alcalina 3,5
Aumento de cálcio 1,1
Diminuição de cálcio 2,3
Diminuição de granulócitos 0,3
Diminuição de hemoglobina 3,1
Diminuição de linfócitos 44,4
Diminuição de neutrófilos 3,6
Diminuição de neutrófilos /
granulócitos
2,4
Diminuição das plaquetas 2
Diminuição do potássio 0,3
Aumento da creatinina sérica 0,5
Diminuição do sódio 0,4
Aumento da bilirrubina 20
Hiperglicemia 4,4

ª As anormalidades laboratoriais foram classificadas de acordo
com as categorias do sistema de classificação NCIC CTC.

Pós-comercialização

Tabela 11. Reações adversas a drogas (RADs)
identificadas durante a exposição pós-comercialização

Classe de sistemas e órgãos

Reações adversas a drogas (RADs)

Frequência

Distúrbios renais e
urinários
Insuficiência renal
aguda secundária à desidratação
Rara
Distúrbios no sistema
nervoso
Leucoencefalopatia
tóxica
Desconhecida
Distúrbios
hepatobiliares
Insuficiência hepática,
hepatite colestática
Muito rara
Distúrbios metabólicos e
nutricionais
Hipertrigliceridemia Desconhecida
Distúrbios no tecido
subcutâneo e pele
Lúpus eritematoso
cutâneo, reações cutâneas graves como Síndrome de Stevens-Johnson e
necrólise epidérmica tóxica (NET)
Muito rara
Distúrbios nos
olhos
Estenose do ducto
lacrimal, distúrbios de córnea incluindo ceratite
Muito rara

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas
imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, notifique os eventos
adversos pelo Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.

Interação Medicamentosa do Capecare

Anticoagulantes cumarínicos

Parâmetros de coagulação e/ou sangramento alterados foram
relatados em pacientes que utilizavam concomitantemente
capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina como a
varfarina e femprocumona. Esses eventos ocorreram dentro de alguns
dias e até alguns meses após o início da terapia com capecitabina
e, em alguns casos, um mês após a interrupção da ingestão de
capecitabina.

Em um estudo clínico de interação, após uma dose única de 20 mg
de varfarina, capecitabina aumentou em 57% a AUC da S-varfarina,
com um aumento de 91% do valor de INR. Esses resultados sugerem uma
interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema citocromo
P450, isoenzima 2C9, por capecitabina.

Pacientes que tomam anticoagulantes derivados da cumarina
concomitantemente com capecitabina devem ser monitorados
regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de
coagulação (TP ou INR), e a dose de anticoagulante deve ser
ajustada apropriadamente.

Substratos do citocromo P450 2C9

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa
com capecitabina e outros fármacos metabolizados pelo citocromo
P450 isoenzima 2C9. Devem ser adotadas precauções quando
capecitabina for coadministrada com esses fármacos.

Fenitoína

O aumento na concentração plasmática de fenitoína foi relatado
durante o uso concomitante com capecitabina. Não foram realizados
estudos formais de interação medicamentosa com fenitoína, mas
presume-se que o mecanismo de interação seja a inibição do CYP
isoenzima 2C9 pela capecitabina.

Pacientes que recebem fenitoína concomitantemente com
capecitabina devem ser regularmente monitorados quanto ao aumento
das concentrações plasmáticas de fenitoína.

Antiácidos

O efeito dos antiácidos contendo hidróxido de alumínio e
hidróxido de magnésio sobre a farmacocinética de capecitabina foi
investigado em pacientes com câncer. Houve um pequeno aumento nas
concentrações plasmáticas de capecitabina e do metabólito 5′-DFCR;
não houve nenhum efeito nos três principais metabólitos (5′-DFUR,
5-FU e FBAL).

Leucovorin (ácido folínico)

Foi investigado o efeito de Leucovorin sobre a
farmacocinética de capecitabina em pacientes com câncer.
Leucovorin não tem nenhum efeito na farmacocinética da
capecitabina e de seus metabólitos. Entretanto, apresenta um efeito
sobre a farmacodinâmica de capecitabina, que pode ter sua
toxicidade aumentada por Leucovorin.

Sorivudina e análogos

Foi descrita na literatura uma interação clinicamente
significante entre sorivudina e 5-FU, resultante da inibição da
diidropirimidina desidrogenase pela sorivudina. Essa interação
acarreta aumento da toxicidade das fluoropirimidinas, que é
potencialmente fatal. Portanto, capecitabina não deve ser
administrada concomitantemente com sorivudina ou com
seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina.

Deve haver um período de espera de, no mínimo, quatro semanas
entre o fim da terapia com sorivudinas ou com seus análogos
relacionados, como a brivudina, e o início da terapia com
capecitabina.

Oxaliplatina

Não houve diferenças clinicamente significativas na exposição à
capecitabina ou seus metabólitos, livres de platina ou platina
total quando capecitabina e oxaliplatina foram administradas em
combinação, com ou sem bevacizumabe.

Bevacizumabe

Não houve efeito clinicamente significativo de bevacizumabe nos
parâmetros farmacocinéticos de capecitabina ou seus
metabólitos.

Interação Alimentícia do Capecare

Em todos os estudos clínicos, os pacientes foram instruídos a
tomar capecitabina até 30 minutos após uma refeição. Considerando
que os dados de segurança e de eficácia atuais são baseados na
administração com alimentos, recomenda-se que capecitabina seja
administrada com alimentos.

Ação da Substância Capecare

Resultados de eficácia

Câncer colorretal

Monoterapia em câncer colorretal adjuvante

Um estudo clínico controlado de fase III, multicêntrico,
randomizado, em pacientes com câncer colorretal em estágio III
(Dukes C) foi conduzido para estudar o uso de capecitabina como
tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal (Estudo
X-ACT: M66001).

Nesse estudo, 1.987 pacientes foram randomizados para receberem
tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao
dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma
semana, e administrado em ciclos a cada três semanas, durante 24
semanas), ou 5-FU e Leucovorin (ácido folínico) (esquema de
tratamento Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin intravenoso
(i.v.), seguido por 425 mg/m2 i.v. em bolus de
5-FU, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias durante 24 semanas).

Capecitabina foi pelo menos equivalente ao 5-FU/LV i.v. na
sobrevida livre de doença (p = 0,0001, margem de não inferioridade
de 1,2).

Em toda a população randomizada, as diferenças entre
capecitabina e 5-FU/LV na sobrevida livre da doença e sobrevida
global mostraram razão de risco de 0,88 (IC 95%, 0,77 – 1,01; p =
0,068) e 0,86 (0,74 – 1,01; p = 0,060), respectivamente. O tempo
mediano de acompanhamento no momento da análise era de 6,9
anos.

Terapia combinada em câncer colorretal
adjuvante

Capecitabina em combinação com oxaliplatina (Xelox) para o
tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal foi
estudada em estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado
de fase III, em pacientes com câncer colorretal estágio III (Dukes
C) (estudo NO16968). 

Nesse estudo, 944 pacientes foram randomizados para ciclos de
três semanas, durante 24 semanas, com capecitabina (1.000
mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido
por período de descanso de uma semana), em combinação com
oxaliplatina (infusão intravenosa de 130 mg/m2 durante
duas horas do dia 1, a cada três semanas) e 942 pacientes foram
randomizados para bolus de 5-FU e Leucovorin.

Na análise primária para sobrevida livre de doença, na população
com intenção de tratamento (ITT), Xelox mostrou-se
significativamente superior a 5-FU/LV (razão de risco = 0,80, IC
95% = [0,69; 0,93], p = 0,0045). A taxa da sobrevida livre de
doença de três anos foi de 71% para Xelox versus 67% para
5-FU/LV.

A análise para o objetivo secundário de sobrevida livre de
recorrência apoia esses resultados com uma razão de risco de 0,78
(IC 95% = [0,67; 0,92], p = 0,0024) para Xelox versus
5-FU/LV. Xelox mostrou uma tendência a sobrevida global superior,
com uma razão de risco de 0,87 (IC 95%= [0,72; 1,05], p = 0,1486)
que se traduz em uma redução de 13% no risco de morte.

A taxa de sobrevida global de cinco anos foi de 78% para Xelox
versus 74% para 5-FU/LV. Os resultados de eficácia baseiam-se em um
tempo mediano de observação de 59 meses para a sobrevida global e
57 meses para a sobrevida livre de doença.

A taxa de retirada do estudo devido a eventos adversos foi maior
no braço de terapia combinada de capecitabina com oxaliplatina
(21%) quando comparada com ao braço 5-FU/LV (9%) na população ITT,
segundo estudo NO16968.

Monoterapia em câncer colorretal
metastático

Dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos,
randomizados, controlados, de fase III foram conduzidos para
estudar o uso de capecitabina como tratamento de primeira linha no
câncer colorretal metastático (SO14695; SO14796).

Nesses estudos, 603 pacientes foram randomizados para o
tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao
dia, durante duas semanas, seguido de período de descanso de uma
semana, em ciclos de três semanas) e 604 pacientes foram
randomizados para o tratamento com 5- FU e Leucovorin (esquema
de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de
Leucovorin i.v., seguido de 425 mg/m2 i.v. de 5-FU
em bolus, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias).

Os índices de resposta objetiva global em toda a população
randomizada (avaliação do pesquisador) foi 25,7% (capecitabina)
versus 16,7% (esquema de tratamento Mayo); plt;
0,0002. O tempo mediano até a progressão foi de 140 dias
(capecitabina) versus 144 dias (esquema de tratamento
Mayo). A sobrevida mediana foi de 392 dias (capecitabina)
versus 391 dias (esquema de tratamento Mayo).

Terapia combinada no tratamento de primeira linha de
câncer colorretal

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de
fase 3 (NO16966) foi conduzido para o uso de capecitabina em
combinação com oxaliplatina ou em combinação com oxaliplatina e
bevacizumabe (BV) para o tratamento de primeira linha de câncer
colorretal metastático.

O estudo foi composto por duas partes: uma parte inicial com 2
braços na qual os pacientes foram randomizados para dois grupos
diferentes de tratamento, incluindo Xelox ou Folfox-4, e uma parte
subsequente fatorial 2×2 com 4 grupos distintos de tratamento,
incluindo Xelox + placebo (P), Folfox-4 + P, Xelox + BV e Folfox-4
+ BV. Os regimes de tratamento estão resumidos na tabela a
seguir:

Tabela 1. Regimes de tratamento no estudo
NO16966

A não inferioridade dos braços contendo Xelox comparado aos
braços contendo Folfox-4, na comparação global, foi demonstrada nos
termos de sobrevida livre de progressão (SLP) na população de
pacientes elegível e na população com intenção de tratamento (ITT)
(veja tabela a seguir).

Os resultados indicam que Xelox é equivalente a Folfox-4 no que
se refere à sobrevida global. Uma comparação de Xelox +
bevacizumabe versus Folfox-4 + bevacizumabe foi uma análise
exploratória pré-especificada. Na comparação desse subgrupo de
tratamento, Xelox + bevacizumabe foi similar a Folfox-4 +
bevacizumabe no que se refere a sobrevida livre de progressão
[razão de risco 1,01 (IC 97,5% 0,84, 1,22)].

O acompanhamento mediano no tempo de análise primária na
população com intenção de tratamento foi 1,5 anos. Os dados
provenientes de análises após um ano adicional do acompanhamento
também foram incluídos na tabela a seguir.

Tabela 2. Resultados de não inferioridade fundamentais
para a análise primária e dos dados de acompanhamento de um ano
(populações EPP e ITT, estudo NO16966)

* EPP = população de pacientes elegíveis; ** ITT = população com
intenção de tratamento.

Terapia combinada no tratamento de segunda linha de
câncer colorretal

O estudo clínico NO16967 fase 3, multicêntrico, randomizado e
controlado estudou a utilização de capecitabina em combinação com
oxaliplatina para o tratamento de segunda linha de câncer
colorretal metastático.

Nesse estudo, 627 pacientes com carcinoma colorretal
metastático, e previamente tratados com irinotecano em combinação
com um regime de fluoropirimidina como terapia de primeira linha,
foram randomizados para tratamento com Xelox ou Folfox-4.

Para o esquema de dose de Xelox e Folfox- 4 (sem adição de
placebo ou bevacizumabe), vide a Tabela 1, Xelox demonstrou ser não
inferior a Folfox-4 em termos de sobrevida livre de progressão na
população per-protocolo e na população com intenção de tratamento
(vide a tabela a seguir).

Os resultados indicam que Xelox é equivalente a Folfox-4 em
termos de SG. O acompanhamento mediano até o tempo da análise
primária na população com intenção de tratamento foi 2,1 anos. Os
dados provenientes de uma análise após seis meses adicionais do
acompanhamento também estão incluídos na tabela a seguir.

Tabela 3. Resultados de eficácia / não inferioridade
fundamentais para a análise primária e dos dados de acompanhamento
de seis meses do Estudo NO16967 (populações PPP e ITT)

* PPP = população per-protocolo; ** ITT = população com intenção
de tratamento.

Uma análise combinada dos dados de eficácia do tratamento de
primeira-linha (estudo NO16966; parte inicial de 2 braços) e do
tratamento de segunda-linha (estudo NO16967) proporciona suporte
adicional aos resultados de não inferioridade de Xelox
versus Folfox-4, conforme obtido nos estudos individuais:
a sobrevida livre de progressão na população per-protocolo [razão
de risco 1,00 (IC 95%: 0,88; 1,14)] com uma mediana de sobrevida
livre de progressão de 193 dias (Xelox; 508 pacientes)
versus 204 dias (Folfox-4; 500 pacientes).

Os resultados indicam que Xelox é equivalente a Folfox-4 em
termos de SG [razão de risco 1,01 (IC 95%: 0,87; 1,17)] com uma
mediana de SG de 468 dias (Xelox) versus 478 dias
(Folfox-4).

Câncer gástrico

Terapia combinada

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de
fase III estudou a utilização de capecitabina para o tratamento de
pacientes com câncer gástrico metastático ou avançado. Nesse
estudo, 160 pacientes foram randomizados para tratamento com
capecitabina (1.000 mg/m2, duas vezes ao dia, por duas
semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e
cisplatina (80 mg/m2 em infusão de duas horas, a cada
três semanas).

Um total de 156 pacientes foram randomizados para tratamento com
5-FU (800 mg/m2 por dia, infusão contínua dos dias 1 ao
5, durante três semanas) e cisplatina (80 mg/m2, em
infusão no dia 1, a cada três semanas).

O objetivo primário do estudo foi alcançado, capecitabina foi ao
menos equivalente ao 5-FU em combinação com cisplatina no que se
refere à sobrevida livre de progressão (análise realizada na
população per-protocolo).

O resultado da sobrevida global foi similar ao resultado da
sobrevida livre de progressão (Tabela 4), ou seja, a combinação de
capecitabina e cisplatina foi equivalente à combinação de 5-FU e
cisplatina no que se refere à mediana de sobrevida global.

Tabela 4. Resumo dos resultados dos principais
parâmetros de eficácia (PPP, Estudo ML17032)

* Efeito do tratamento não ajustado em modelo proporcional de
Cox.

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, de fase III,
comparando capecitabina com 5-FU e oxaliplatina com cisplatina em
pacientes com câncer gástrico avançado foi conduzido para o
tratamento de primeira linha de câncer gástrico
avançado. Nesse estudo, 1.002 pacientes foram randomizados em
um desenho fatorial 2×2 para um dos quatro braços seguintes:

ECF

Epirrubicina (50 mg/m2 em bolus no dia
1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m2, por
infusão de duas horas, no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200
mg/m2 por dia, administrado por infusão contínua
por meio de um acesso central).

ECX

Epirrubicina (50 mg/m2 em bolus, no dia
1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m2 por
infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e capecitabina
(625 mg/m2, duas vezes por dia, continuamente).

EOF

Epirrubicina (50 mg/m2 em bolus no dia 1, a
cada três semanas), oxaliplatina (130
mg/m2 administrado em infusão de duas horas no dia
1, a cada três semanas) e 5-FU (200
mg/mdiariamente administrado por infusão contínua
por meio de acesso central).

EOX

Epirrubicina (50 mg/m2 em bolus no dia 1, a cada três
semanas), oxaliplatina (130 mg/m2 administrado em
infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e capecitabina
(625 mg/m2, duas vezes ao dia, continuamente).

As análises de eficácia primária na população per-protocolo
demonstraram a não inferioridade na sobrevida global para a
capecitabina versus esquemas baseados no 5-FU (razão de
risco 0,86, IC 95%: 0,80 a 0,99) e para a oxaliplatina
versus esquemas baseados na cisplatina (razão de risco
0,92, IC 95%: 0,8 a 1,1).

A sobrevida média global foi de 10,9 meses em esquemas baseados
na capecitabina e 9,6 meses em esquemas com 5-FU. A sobrevida média
global foi de 10,0 meses em esquemas baseados em cisplatina e 10,4
meses em esquemas baseados em oxaliplatina.

Capecitabina também tem sido usada em combinação com
oxaliplatina no tratamento do câncer gástrico avançado.

Câncer colorretal e gástrico avançado:
meta-análise

Uma meta-análise de seis estudos clínicos (SO14695, SO14796,
M66001, NO16966, NO16967, M17032) avaliou se capecitabina pode
substituir 5-FU no câncer gastrintestinal. A análise conjunta
inclui 3.097 pacientes tratados com esquemas que continham
capecitabina e 3.074 pacientes tratados com esquemas que continham
5-FU.

A razão de risco para a sobrevida global foi de 0,94 (IC de 95%:
0,89 a 1,00, p = 0,0489), indicando que os esquemas que continham
capecitabina são não inferiores aos esquemas que continham
5-FU.

Câncer de mama

Terapia combinada

Capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama
metastático ou localmente avançado, em combinação com docetaxel,
após insucesso de quimioterapia citotóxica incluindo uma
antraciclina foi estudada em um estudo clínico multicêntrico,
randomizado, controlado, de fase III.

Nesse estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento
com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia,
durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma
semana) e docetaxel (75 mg/m2, por infusão intravenosa
de uma hora, a cada três semanas). Um total de 256 pacientes foram
randomizados para tratamento com docetaxel isoladamente (100
mg/m2, por infusão intravenosa de uma hora, a cada três
semanas).

A sobrevida foi superior no grupo tratado com a combinação
capecitabina + docetaxel (p = 0,0126). A sobrevida mediana foi de
442 dias (capecitabina + docetaxel) versus 352 dias
(docetaxel isoladamente). Os índices de resposta objetiva global em
toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foram 41,6%
(capecitabina + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel
isolado); p = 0,0058.

O tempo até a progressão da doença ou morte foi superior no
grupo tratado com a combinação capecitabina + docetaxel (plt;
0,0001). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 186 dias
(capecitabina + docetaxel) versus 128 dias (docetaxel
isoladamente).

Monoterapia

Dois estudos clínicos multicêntricos, de fase II foram
conduzidos para determinar o uso de capecitabina em monoterapia
para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou
localmente avançado após insucesso com um taxano e de regime
quimioterápico com antraciclina ou para aqueles pacientes nos quais
a terapia adicional com antraciclina não está indicada.

Nesses estudos, um total de 236 pacientes foi tratado com
capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante
duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana). Os
índices de resposta objetiva global (avaliação do pesquisador)
foram 20% (primeiro estudo) e 25% (segundo estudo). O tempo
mediano até a progressão da doença foi de 93 e de 98 dias. A
sobrevida mediana foi de 384 e de 373 dias.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

A capecitabina é derivada do carbamato de fluoropirimidina, um
agente citotóxico tumor ativado e tumor seletivo, que foi planejado
para administração oral. A capecitabina é atóxica in
vitro
; in vivo, no entanto, é sequencialmente
convertida para a fração citotóxica 5-fluoruracila (5-FU), que, por
sua vez, é posteriormente metabolizada.

A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor por um
fator angiogênico associado ao tumor, denominado timidina
fosforilase (dThdPase), minimizando assim a exposição dos tecidos
sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A biotransformação enzimática sequencial da capecitabina para
5-FU leva a maiores concentrações de 5-FU nos tecidos tumorais.
Após a administração oral de capecitabina para pacientes com câncer
colorretal (n = 8), a razão entre a concentração de 5-FU nos
tumores colorretais versus tecidos adjacentes foi de 3,2 (variação
de 0,9 a 8,0).

A razão entre a concentração de 5-FU no tumor versus
plasma foi de 21,4 (variação de 3,9 a 59,9), enquanto a razão entre
os tecidos saudáveis e o plasma foi de 8,9 (variação de 3,0 a
25,8).

A atividade da timidina fosforilase foi quatro vezes maior no
tumor colorretal primário do que no tecido adjacente normal.
Diversos tumores humanos, como câncer de mama, gástrico,
colorretal, colo de útero e ovariano, apresentam nível de timidina
fosforilase maior [capaz de converter 5′-DFUR
(5′-desoxi-5-fluorouridina) em 5-FU] do que os tecidos normais
correspondentes.

Tanto as células normais quanto as células tumorais metabolizam
o 5-FU para monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) e
trifosfato de 5-fluoruridina (FUTP). Esses metabólitos causam dano
à célula por meio de dois mecanismos diferentes. Inicialmente, o
FdUMP e o cofator folato N5-10-metileno-tetrahidrofolato
ligam-se à timidilato sintetase (TS) para formar um complexo
ternário covalente.

Essa ligação inibe a formação de timidilato a partir do uracil.
A timidilato é a precursora necessária do trifosfato de timidina,
que por sua vez, é essencial para a síntese de DNA, de forma que
uma deficiência desse composto pode inibir a divisão celular. Além
disso, as enzimas nucleares de transcrição podem incorporar FUTP
erroneamente, no lugar do trifosfato de uridina (UTP), durante a
síntese de RNA. Esse erro metabólico pode interferir com o
processamento do RNA e com a síntese proteica.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, a capecitabina é rápida e extensamente
absorvida, seguida da extensa conversão nos metabólitos, 5’-
desoxi-5-fluorcitidina (5’-DFCR) e 5′-desoxi-5-fluorouridina
(5’-DFUR).

A administração com alimentos diminui a taxa de absorção da
capecitabina, porém, com mínimo efeito sobre as áreas sob a curva
(AUC) do 5’-DFUR e de seu metabólito subsequente, 5-FU.

No décimo quarto dia de administração, após a ingestão de
alimento, com a dose de 1.250 mg/m2, as concentrações
plasmáticas máximas (Cmáx em μg/mL) para a capecitabina,
5’-DFCR, 5’DFUR, 5-FU e FBAL (α-fluoro-β-alanina, metabólito
inativo do 5-FU) foram 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46,
respectivamente.

Os tempos para atingir as concentrações plasmáticas máximas
(Tmáx em horas) foram 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34. Os
valores da AUC0-∞ em μg*h/mL foram 7,75, 7,24, 24,6,
2,03 e 36,3.

Distribuição

Ligação proteica

Estudos realizados com plasma humano in vitro
determinaram que as ligações da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR e
5-FU às proteínas, principalmente à albumina, foram de 54%, 10%,
62% e 10%, respectivamente.

Metabolismo

A capecitabina é metabolizada inicialmente, por meio da
carboxilesterase hepática, para 5’-DFCR, que é convertida a seguir
em 5’- DFUR pela citidina desaminase, localizada principalmente no
fígado e nos tecidos tumorais.

A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor pelo fator
angiogênico associado ao tumor, dThdPase (timidina-fosforilase),
minimizando assim a exposição sistêmica dos tecidos sadios do
organismo a 5-FU sistêmica.

A AUC plasmática de 5-FU é 6 a 22 vezes menor que aquela
observada após a administração intravenosa em bolus de
5-FU (dose de 600 mg/m2). Os metabólitos da capecitabina
tornam-se citotóxicos somente após sua conversão para 5-FU e para
anabólitos de 5- FU.

O 5-FU é então catabolizado, dando origem aos metabólitos
inativos diidro-5-fluoruracila (FUH2), ácido
5-fluoro-ureidopropiônico (FUPA) e α-fluoro-β-alanina (FBAL), via
diidropirimidina desidrogenase (DPD), a qual é limitante da
taxa.

Eliminação

As meias-vidas de eliminação (t1⁄2 em horas) da
capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL foram 0,85, 1,11, 0,66,
0,76 e 3,23, respectivamente. A farmacocinética da capecitabina foi
avaliada em uma faixa de dose de 502 a 3.514 mg/m2/dia.

Os parâmetros da capecitabina, do 5’-DFCR e 5’-DFUR medidos
nos dias 1 e 14 foram similares. A AUC de 5-FU foi de 30% a 35%
maior no dia 14, mas não aumentou nos dias seguintes (dia 22). Com
doses terapêuticas, a farmacocinética da capecitabina e de seus
metabólitos foi proporcional à dose, exceto para 5-FU.

Após administração oral, os metabólitos da capecitabina são
recuperados principalmente na urina, cerca de 95,5% da dose. A
excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabólito excretado na
urina é FBAL, que representa 57% da dose administrada.
Aproximadamente 3% da dose administrada é excretada na urina como
fármaco inalterado.

Terapia combinada

Em estudos fase I, não foram demonstrados efeitos de
capecitabina sobre a farmacocinética do docetaxel ou do paclitaxel
(Cmáx e AUC), assim como nenhum efeito foi observado do
docetaxel ou do paclitaxel sobre a farmacocinética do 5’-DFUR (o
metabólito mais importante da capecitabina).

Farmacocinética em populações especiais

A análise farmacocinética da população foi realizada após o
tratamento de 505 pacientes, portadores de câncer colorretal, com
capecitabina, na dose de 1.250 mg/m2, duas vezes ao
dia.

Sexo, presença ou ausência de metástases hepáticas ao
diagnóstico, Desempenho de Karnofsky, bilirrubina total,
albumina sérica, TGO e TGP não tiveram efeito estatisticamente
significativo sobre a farmacocinética do 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.

Pacientes com insuficiência hepática em decorrência de
metástases hepáticas

Nenhum efeito clinicamente significativo foi observado na
bioativação e farmacocinética da capecitabina em pacientes
portadores de câncer com insuficiência hepática leve a moderada
devida a metástases hepáticas.

Não há dados farmacocinéticos de pacientes com insuficiência
hepática grave.

Pacientes com insuficiência renal

Com base em estudo farmacocinético em pacientes com câncer e
insuficiência renal leve a grave, não há evidência de efeito da
depuração de creatinina sobre a farmacocinética da droga intacta e
de 5-FU.

Foi constatada que a depuração de creatinina influencia a
exposição sistêmica ao 5’-DFUR (35% de aumento da AUC, quando a
depuração de creatinina diminui em 50%) e ao FBAL (aumento de 114%
da AUC, quando a depuração de creatinina diminui em 50%). O FBAL é
um metabólito sem atividade antiproliferativa; o 5’- DFUR é um
precursor direto do 5-FU.

Idosos

Com base na análise farmacocinética da população, incluindo
pacientes com idades de 27 a 86 anos, sendo 234 (46%) pacientes com
idade superior ou igual a 65 anos, a idade não teve influência na
farmacocinética do 5’-DFUR e 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a
idade (20% no aumento da idade resultou em 15% de aumento na AUC do
FBAL). Esse aumento provavelmente é devido à alteração na função
renal.

Etnia

Baseado na análise farmacocinética da população, que incluiu 455
pacientes brancos (90,1%), 22 pacientes negros (4,4%) e 28
pacientes de outra raça ou etnia (5,5%), não houve diferenças
quanto à farmacocinética da capecitabina entre pacientes negros e
brancos.

Capecare, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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