Bosentana Biolab Bula

Bosentana Biolab

Bosentana também é indicada para a redução do número de novas
úlceras nos dedos (úlceras digitais), que muitas vezes surgem em
pessoas com uma doença chamada esclerodermia.

Como o Bosentana Actavis funciona?


O medicamento bosentana é indicado para Hipertensão Arterial
Pulmonar (aumento da pressão sanguínea nos vasos sanguíneos
arteriais dos pulmões). Bosentana reduz a pressão arterial,
dilatando os vasos sanguíneos arteriais. Bosentana também atua
reduzindo o aparecimento de novas úlceras nos dedos (úlceras
digitais), que muitas vezes surgem em pessoas com uma doença
chamada esclerodermia.

Contraindicação do Bosentana – Biolab

Você não deve tomar bosentana:

  • Se você é alérgico (hipersensível) à bosentana ou qualquer
    componente da fórmula
  • Se você tiver problemas de fígado (esclarecer com o seu
    médico);
  • Se estiver a tomar ciclosporina A (usada após transplante de
    órgãos ou tratamento da psoríase);
  • Se você estiver grávida;
  • Se você é uma mulher em idade fértil que não usa métodos
    contraceptivos confiáveis (o uso de contraceptivos hormonais
    exclusivamente para a contracepção não é eficaz no tratamento com
    bosentana).

Este medicamento é contraindicado para menores de 3
anos.

Como usar o Bosentana – Biolab

Você deve tomar os comprimidos com líquido, por via oral.

Bosentana deve ser tomada pela manhã e à noite, com ou sem
alimentos. O tratamento com bosentana deve ser iniciado a uma dose
de dois comprimidos de 62,5 mg por dia durante 4 semanas e dois
comprimidos de 125 mg por dia como manutenção.

Siga a orientação de seu médico respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento.

Para os pacientes pediátricos e pacientes com baixo peso
corporal considerar a tabela de peso corporal x dose:

Peso Corporal

Dose Inicial (4 semanas)

Dose de Manutenção

10 ≤ x ≤ 20

31,25 mg (1 x dia)

31,25 mg (2 x dia)

20 lt; x ≤ 40

31,25 mg (2 x dia)

62,5 mg (2 x dia)

gt; 40

62,5 mg (2 x dia)

125 mg (2 x dia)

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O uso inadequado do medicamento pode mascarar ou agravar
sintomas.

Este medicamento não deve ser mastigado ou
esmagado. 

Siga as orientações do seu médico, sempre respeitando os
horários, doses e a duração do tratamento.

O que devo fazer quando me esquecer de usar o Bosentana
Actavis?


Se você esquecer de tomar bosentana, tome a dose logo que se
lembrar, e em seguida, continue a tomar os comprimidos subsequentes
de acordo com a orientação inicial de seu médico. Não tome uma dose
dupla para compensar os comprimidos que foram esquecidos.

A interrupção súbita do tratamento com bosentana pode resultar
em agravamento dos sintomas. Não pare de tomar bosentana a menos
que seu médico tenha pedido. O seu médico pode pedir-lhe para
reduzir a dose durante alguns dias antes de parar
completamente.

Em caso de dúvida, procure orientação do seu médico ou
farmacêutico ou dentista.

Precauções do Bosentana – Biolab

Informe ao seu médico ou dentista sobre o aparecimento de
reações indesejáveis

Informe ao seu médico ou dentista que você está usando qualquer
outro medicamento, incluindo medicamentos isentos de prescrição
médica.

É especialmente importante informar ao seu médico se
você está tomando

  • Contraceptivos hormonais (uma vez que estes não são eficazes
    como único método contraceptivo quando você toma bosentana). O seu
    médico e/ou ginecologista estabelecerão a contracepção adequada
    para você;
  • Glibenclamida (para a diabetes) (uma vez que esta combinação
    pode aumentar o risco de efeitos colaterais);
  • Ciclosporina A (um medicamento utilizado depois de transplantes
    e para o tratamento de psoríase) ou qualquer outro medicamento
    utilizado para evitar a rejeição de órgãos transplantados (uma vez
    que estes medicamentos podem aumentar a concentração de bosentana
    no sangue);
  • Fluconazol (para micose) (uma vez que este medicamento pode
    aumentar as concentrações de bosentana no sangue);
  • Rifampicina (para a tuberculose) (uma vez que este medicamento
    pode reduzir a eficácia da bosentana);
  • Medicamentos para o tratamento da infecção por HIV.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

O medicamento deve ser administrado por via
oral.

Se você é uma mulher em idade fértil, o seu médico ou
ginecologista irá recomendar métodos contraceptivos seguros durante
o tratamento com bosentana. Devido à possibilidade de bosentana
inativar os contraceptivos hormonais (por exemplo, por via oral,
injetável, implante ou adesivos), este método contraceptivo por si
só não é seguro. Portanto, se você estiver usando contraceptivos
hormonais, você também deve usar um método contraceptivo de
barreira (por exemplo, preservativo feminino, diafragma, esponja
contraceptiva ou o seu parceiro também deve usar preservativos).
Testes de gravidez mensais são recomendados enquanto estiver
tomando bosentana e apresentar potencial para engravidar.

Bosentana não deve ser administrada concomitantemente com
ciclosporina A. Uma vez que os contraceptivos hormonais não são
eficazes como o único método contraceptivo quando se administra
bosentana; o seu médico e/ou ginecologista estabelecerão a
contracepção adequada para você. Por favor, consulte o seu médico
sobre interações medicamentosas com ciclosporina A glibenclamida,
varfarina, sinvastatina, cetoconazol, fluconazol, itraconazol,
ritonavir, voriconazol, contraceptivos hormonais, tacrolimus,
sirolimus, rifampicina, epoprostenol, sildenafila, digoxina,
nimodipina, losartana, lopinavir + ritonavir e medicamentos para o
tratamento da infecção pelo HIV.

A ingestão concomitante de alimentos não interfere com a
absorção de medicamentos.

Testes que seu médico pode pedir durante o
tratamento

Alguns pacientes tratados com bosentana mostraram alterações nos
testes de função hepática e anemia (baixo nível de
hemoglobina).

Durante o tratamento com bosentana, o seu médico irá agendar
exames de sangue regulares para verificar a função hepática e
alterações no nível de hemoglobina.

Exames de sangue para avaliar a função
hepática:

Estes exames serão realizados antes do início do tratamento com
bosentana e então, mensalmente, durante o tratamento com bosentana.
Após cada aumento da dose, um exame de sangue adicional deve ser
realizado após 2 semanas.

Exame de sangue para avaliar a anemia:

Estes testes serão realizados antes do início do tratamento com
bosentana e então, mensalmente, durante os primeiros 4 meses de
tratamento. Após este período, estes testes deverão ser realizados
trimestralmente.

Se os resultados forem alterados, o seu médico pode reduzir a
dose ou interromper o tratamento com bosentana e realizar testes
adicionais para encontrar a causa.

Para sua própria segurança, é muito importante que você
faça exames de sangue para anemia e função hepática
regularmente.

Reações Adversas do Bosentana – Biolab

Como todos os medicamentos, bosentana pode causar reações
adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Se você notar:

  • Náuseas (vontade de vomitar);
  • Vômitos;
  • Febre (temperatura elevada);
  • Dor no estômago (abdómen);
  • Icterícia (amarelamento da pele ou branqueamento de seus
    olhos);
  • Urina de cor escura;
  • Coceira na pele;
  • Letargia ou fadiga (cansaço ou exaustão incomum);
  • Síndrome gripal (dor nas articulações e dor muscular com
    febre).

Consulte imediatamente o seu médico, pois isso pode estar
relacionado com alterações da função hepática.

As reações adversas ao medicamento mais frequentemente relatadas
(ocorrem em pelo menos 1% dos pacientes tratados com bosentana e
com uma frequência de pelo menos 0,5% a mais do que com o placebo)
são dor de cabeça (11,5% vs 9,8%) edema/retenção de líquidos (13,2%
vs 10,9%), teste de função hepática (10,9% vs 4,6%) e
anemia/diminuição da hemoglobina (9,9% vs 4,9%).

Estes efeitos secundários ocorrem em determinadas
frequências, que são definidas como se segue

  • Muito comuns: Afetam mais de 1 usuário em 10;
  • Comuns: Afetam 1 a 10 pacientes em cada 100;
  • Pouco comuns: Afetam 1 a 10 pacientes em 1000;
  • Raros: Afetam 1 a 10 pacientes em 10.000;
  • Muito raros: Afetam menos de 1 em 10.000.

Frequência dos Efeitos Adversos

Parâmetros

gt; 1/10 (gt; 10%)

Muito comum

≥ 1/100 até gt;1/10 (≥ 1% até 10%)

Comum (frequente)

gt; 1/1.000 até lt; 1/100 (≥ 0,1% até
1%)

Incomum (infrequente)

≥ 1/10.000 até lt;1,000 (≥ 0.01% até
0.1%)

Raro

lt; 1/10.000 (≤ 0.01%)

Muito raro

Quando bosentana foi administrado em estudos clínicos,
as seguintes reações adversas ocorreram

Reações adversas muito comuns:

  • Dor de cabeça;
  • Testes da função hepática anormais;
  • Edema (inchaço das pernas e tornozelos ou outros sinais de
    retenção de líquidos).

Reações adversas comuns:

  • Anemia (baixo número de células vermelhas do sangue) ou
    diminuição da hemoglobina;
  • Aparência ruborizada;
  • Reações de hipersensibilidade (incluindo inflamação da pele,
    prurido e exantema);
  • Doença do refluxo gastroesofágico (refluxo ácido);
  • Diarreia;
  • Vermelhidão da pele.

As seguintes reações adversas ocorreram durante o uso
com bosentana no mercado

Comum:

  • Síncope (desmaio);
  • Palpitações (batimento cardíaco rápido ou irregular);
  • Pressão arterial baixa;
  • Congestão nasal.

Incomum:

  • Trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas no sangue);
  • Neutropenia/leucopenia (baixa contagem de células brancas do
    sangue);
  • Testes de função hepática elevados com hepatite (inflamação do
    fígado) e/ou icterícia (amarelamento da pele ou branqueamento dos
    olhos).

Raro:

  • Anafilaxia (reação alérgica geral), angioedema (inchaço,
    geralmente ao redor dos olhos, lábios, língua ou garganta);
  • Cirrose hepática (scarning), insuficiência hepática (grave
    perturbação da função hepática).

Desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados
disponíveis):

Anemia (número baixo de glóbulos vermelhos) ou diminuição da
hemoglobina necessitando de transfusão de sangue.

Se qualquer uma dessas reações adversas se tornar mais grave ou
se você detectar quaisquer reações adversas não mencionadas nesta
bula ou sinais de reação alérgica (por exemplo: edema inflamatório
da face ou língua, exantema, prurido), enquanto toma bosentana, ou
se quaisquer reações adversas mencionadas acima lhe dizem respeito,
por favor, consulte o seu médico.

Informe o seu médico, dentista ou farmacêutico sobre o
aparecimento de reações indesejáveis pelo uso de
medicamentos.

Informe também a empresa através do seu serviço ao
cliente.

Aviso

Este produto é um medicamento que tem nove anos no país e embora
alguns estudos tenham demonstrado eficácia e segurança aceitáveis,
mesmo que indicado e utilizado corretamente, eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos podem ocorrer.

População Especial do Bosentana – Biolab

Gravidez

Informe o seu médico se ficar grávida ou pretende engravidar.
Você não deve tomar bosentana se você está grávida e não deve
engravidar durante o tratamento com bosentana. A possibilidade de
que bosentana seja perigosa para o feto não pode ser excluída.

Antes de iniciar o tratamento e a cada mês durante o tratamento
com bosentana, é necessário que o médico peça um exame de sangue
para avaliar o funcionamento do fígado e se há anemia. Para as
mulheres em idade fértil, um teste de gravidez também deve ser
realizado.

Os médicos devem discutir com os seus pacientes a importância do
monitoramento mensal de transaminases séricas e do teste de
gravidez por sangue ou urina e sobre os cuidados para evitar a
gravidez. No caso de pacientes do sexo feminino, o médico deve
orientar a escolha de um método de contracepção eficaz para
prevenir a gravidez. Pode-se recorrer à ajuda de
ginecologistas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação do médico ou do dentista.

Teste de gravidez para mulheres em idade
fértil

Devido ao risco de falha na contracepção hormonal durante o
tratamento com bosentana e risco de grave e piora rápida da doença
em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, testes de gravidez
mensais são recomendados antes e durante o tratamento com
bosentana.

Lactação

Informe ao seu médico se estiver amamentando. Você vai ser
aconselhada a interromper a amamentação se você estiver sendo
tratada com bosentana, uma vez que não se sabe se este medicamento
passa para o leite materno de mulheres tratadas com bosentana.

Capacidade de dirigir ou operar máquinas

Os efeitos de bosentana sobre a capacidade de dirigir e/ou
operar máquinas não foram estudados, mas deve-se levar em conta que
a tontura pode ocorrer com a administração de bosentana.

Composição do Bosentana – Biolab

Apresentações

Embalagens contendo:

60 comprimidos revestidos de 62,5 mg ou 125 mg.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Composição

Cada comprimido revestido de 62,5 mg
contém:

Bosentana (monoidratada) 64,541 mg*.

*Equivalente a 62,5 mg de bosentana.

Excipientes:

amido, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio,
povidona, beenato de glicerila, estearato de magnésio e opadry
amarelo.

Cada comprimido revestido de 125 mg contém:

Bosentana (monoidratada) 129,082 mg*.

*Equivalente a 125 mg de bosentana.

Excipientes:

amido, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio,
povidona, beenato de glicerila, estearato de magnésio e opadry
amarelo.

Superdosagem do Bosentana – Biolab

Se você tomar uma maior dose deste medicamento acidentalmente,
deve procurar um médico ou centro de intoxicação imediatamente. O
suporte médico imediato é fundamental para adultos e crianças,
mesmo se os sinais e sintomas de intoxicação não estiverem
presentes.

Bosentana foi administrada como uma dose única de até 2400 mg em
pacientes saudáveis e superior a 2000 mg por dia durante 2 meses em
pacientes afetados por outras doenças diferentes de hipertensão
arterial pulmonar. A reação adversa mais comum foi cefaleia (dor de
cabeça), de intensidade leve a moderada.

A superdosagem maciça pode resultar em hipotensão pronunciada,
exigindo um suporte cardiovascular ativo.

Nota

Bosentana não é removida por diálise.

Em caso de utilização de grandes quantidades deste
medicamento, procure ajuda médica rapidamente e leve a embalagem ou
a bula do paciente, se possível. Todo medicamento deve ser mantido
fora do alcance das crianças.

Em caso de intoxicação ligue 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações sobre como proceder.

Interação Medicamentosa do Bosentana –
Biolab

Bosentana é metabolizada pelas isoenzimas CYP, CYP2C9 e CYP3A4.
A inibição da CYP3A4 aumenta a concentração plasmática de
bosentana.

A influência dos inibidores da CYP2C9 sobre a concentração de
bosentana não foi estudada. A combinação deve ser usada com
cautela. A administração concomitante com fluconazol, que inibe
principalmente a CYP2C9, mas em alguma magnitude também inibe a
CYP3A4, pode levar a grandes aumentos nas concentrações plasmáticas
de bosentana. A combinação não é recomendada.

Pela mesma razão, não se recomenda a administração concomitante
com ambos potentes inibidores da CYP3A4 (tais como cetoconazol,
itraconazol ou ritonavir) e da CYP2C9 (tais como voriconazol) com
bosentana.

Bosentana é um indutor da CYP3A4 e da CYP2C9. Os dados in
vitro
sugerem também uma indução da CYP2C19. Consequentemente,
as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por estas
isoenzimas podem diminuir quando bosentana for administrada
concomitantemente.

Deve ser considerada a possibilidade de uma alteração na
eficácia das substâncias metabolizadas por estas isoenzimas. Pode
ser necessário o ajuste da dose destes medicamentos após o início
do tratamento com bosentana, mudança na dosagem ou descontinuação
do tratamento concomitante com bosentana.

Ciclosporina A

A administração concomitante de bosentana e ciclosporina A (um
inibidor da calcineurina) é contraindicada. Quando 500 mg de
bosentana, duas vezes ao dia, foi concomitantemente administrada
com ciclosporina A, as concentrações de vale iniciais de bosentana
foram aproximadamente 30 vezes mais altas às concentrações medidas
após a administração de bosentana isoladamente.

Em estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas de
bosentana foram 3 a 4 vezes mais altas em comparação às
concentrações com a administração de bosentana isoladamente.

O mecanismo desta interação é mais provavelmente a inibição da
ingestão da bosentana mediada pelo transporte de proteína nos
hepatócitos pela ciclosporina. As concentrações séricas de
ciclosporina A (um substrato da CYP3A4) diminuíram cerca de
50%.

Tacrolimus ou sirolimus

A administração concomitante de tacrolimus ou sirolimus e
bosentana não foi estudada em humanos, mas pode resultar em
aumentos das concentrações plasmáticas de bosentana, como na
administração concomitante com ciclosporina A. A administração
concomitante de bosentana pode reduzir as concentrações plasmáticas
de tacrolimus e sirolimus. Portanto, o uso concomitante de
bosentana e tacrolimus ou sirolimus não é recomendado.

Pacientes que necessitam da combinação devem ser cuidadosamente
monitorados quanto a eventos adversos relacionados à bosentana e
quanto a concentrações séricas de tacrolimus e sirolimus.

Glibenclamida

A administração concomitante de 125 mg de bosentana, duas vezes
ao dia, durante 5 dias reduziu a concentração plasmática de
glibenclamida (um substrato da CYP3A4) em 40%, com uma redução
potencial significativa do seu efeito hipoglicêmico.

As concentrações plasmáticas de bosentana também diminuíram, em
até 29%. Além disso, foi observado um aumento na incidência de
aminotransferase elevada em pacientes recebendo terapia
concomitante.

Bosentana e glibenclamida inibem a bomba eliminadora de sais
biliares, o que poderia explicar as aminotransferases elevadas.
Esta combinação não deve ser utilizada. Não há dados de interações
medicamentosas com outras sulfonilureias.

Contraceptivos hormonais

A administração concomitante de 125 mg de bosentana, duas vezes
ao dia, por sete dias com uma dose única de contraceptivo oral
contendo 1 mg de noretisterona + 35 mcg de etinilestradiol diminuiu
a AUC da noretisterona e etinilestradiol em 14% e 31%,
respectivamente.

As diminuições da exposição em pacientes individuais chegaram a
56% e 66%, respectivamente. Portanto, apenas contraceptivos
hormonais, incluindo por via oral, injetável, transdérmica ou
implantes não são considerados métodos contraceptivos
confiáveis.

Varfarina

A administração concomitante de 500 mg de bosentana, duas vezes
ao dia, durante 6 dias em indivíduos saudáveis diminuiu as
concentrações plasmáticas de ambos, S-varfarina (um substrato da
CYP2C9) e R-varfarina (um substrato da CYP3A4) em 29% e 38%,
respectivamente. A experiência clínica com a administração
concomitante de bosentana com varfarina em pacientes com HAP não
resultou em alterações clinicamente relevantes na Razão
Internacional Normalizada (INR) ou na dose de varfarina (período
basal versus final dos estudos clínicos).

Além disso, a frequência de alterações da dose de varfarina
durante os estudos devido às mudanças na INR ou devido a eventos
adversos foi semelhante entre os pacientes tratados com bosentana e
os tratados com placebo.

Não é necessário ajuste da dose de varfarina e agentes
anticoagulantes orais semelhantes quando o tratamento com bosentana
é iniciado, mas recomenda-se o monitoramento intenso da INR,
especialmente durante o início do tratamento com bosentana e o
período de aumento da dose de bosentana.

Sinvastatina

A administração concomitante de 125 mg de bosentana, duas vezes
ao dia, durante 5 dias reduziu as concentrações plasmáticas de
sinvastatina (um substrato da CYP3A4), e ativo β-hidroxiácido em
34% e 46%, respectivamente.

As concentrações plasmáticas de bosentana não foram afetadas
pela administração concomitante de sinvastatina. O monitoramento
dos níveis de colesterol e o ajuste de doses subsequente devem ser
considerados.

Cetoconazol

A administração concomitante de bosentana 62,5 mg, duas vezes ao
dia, durante 6 dias com cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4,
aumentou as concentrações plasmáticas de bosentana em
aproximadamente duas vezes.

Nenhum ajuste de dose da bosentana é considerado necessário.
Apesar de não ter sido demonstrado em estudos in vivo,
espera-se um aumento semelhante nas concentrações plasmáticas de
bosentana com outros inibidores potentes da CYP3A4 (tais como o
itraconazol).

Os pacientes que apresentam fraco metabolismo da CYP2C9, na
presença de um inibidor CYP3A4, estão em grande risco de ocorrer
aumentos das concentrações plasmáticas de bosentana.

Rifampicina

A administração concomitante de 125 mg de bosentana, duas vezes
ao dia, durante sete dias em indivíduos saudáveis com rifampicina,
um potente indutor da CYP2C9 e CYP3A4, diminuiu as concentrações
plasmáticas de bosentana em 58%, e esta diminuição chegou a quase
90% em um caso individual.

Como resultado, espera-se uma redução significativa no efeito de
bosentana, quando administrada concomitantemente com rifampicina.
Não existem dados sobre outros indutores da CYP3A4, tal como
carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e Erva de São João, mas
espera-se que a administração concomitante dessas substâncias leve
à exposição sistêmica reduzida à bosentana.

Uma redução clinicamente significativa de eficácia não pode ser
excluída.

Epoprostenol

Os dados limitados obtidos a partir de um estudo (AC-052-356
[BREATHE-3]), no qual dez pacientes pediátricos receberam a
combinação de bosentana e epoprostenol, indicaram que, após a
administração de doses únicas e múltiplas, os valores de
Cmáx e AUC de bosentana foram semelhantes aos de
pacientes com ou sem infusão contínua de epoprostenol.

Sildenafila

A administração concomitante de 125 mg de bosentana, duas vezes
ao dia, (estado de equilíbrio) com 80 mg de sildenafila, três vezes
ao dia (estado de equilíbrio) em indivíduos saudáveis durante 6
dias resultou em uma redução de 63% na AUC da sildenafila e no
aumento de 50% na AUC da bosentana. Alterações nas concentrações
plasmáticas não foram consideradas clinicamente relevantes e
ajustes de dose não são necessários.

Digoxina, nimodipina e losartana

A administração concomitante de 500 mg de bosentana, duas vezes
ao dia, durante 7 dias com digoxina, diminuiu a AUC,
Cmáx e Cmín da digoxina em 12%, 9% e 23%,
respectivamente. O mecanismo desta interação pode ser a indução da
glicoproteína-P.

Esta interação dificilmente apresenta relevância clínica. A
administração concomitante de nimodipina ou losartana não tem
efeitos significativos sobre os níveis plasmáticos de
bosentana.

Lopinavir + ritonavir (e outros inibidores da protease
reforçados com ritonavir)

A administração concomitante de 125 mg de bosentana, duas vezes
ao dia, e 400 + 100 mg de lopinavir + ritonavir, duas vezes ao dia,
durante 9,5 dias em indivíduos saudáveis resultou em concentrações
plasmáticas de vale inicias de bosentana que foram aproximadamente
48 vezes mais altas daquelas medidas após administração de
bosentana isoladamente.

No dia 9, as concentrações plasmáticas de bosentana eram
aproximadamente 5 vezes maiores das concentrações com administração
de bosentana isoladamente.

A inibição, por ritonavir, da ingestão mediada pelo transporte
de proteína nos hepatócitos e da CYP3A4, reduzindo assim o
clearance da bosentana, provavelmente causa esta
interação.

A tolerabilidade dos pacientes à bosentana deve ser monitorada
quando administrada concomitantemente com lopinavir + ritonavir ou
com outros inibidores da protease reforçados com ritonavir.

Após a administração concomitante da bosentana por 9,5 dias, as
exposições plasmáticas à lopinavir e à ritonavir diminuíram em uma
extensão clinicamente não significativa (em cerca de 14% e 17%,
respectivamente). É recomendado o monitoramento adequado da terapia
para HIV. Efeitos semelhantes poderiam ser esperados com outros
inibidores da protease reforçados com ritonavir.

Outros agentes antirretrovirais

Nenhuma recomendação específica pode ser feita com relação a
outros agentes antirretrovirais disponíveis devido à falta de
dados. Devido à acentuada hepatotoxicidade de nevirapina, o que
poderia aumentar a toxicidade hepática da bosentana, esta
combinação não é recomendada.

Ação da Substância Bosentana – Biolab

Resultados da eficácia

Modelos animais

Em modelos animais com hipertensão pulmonar, a administração
oral crônica de bosentana reduziu a resistência vascular pulmonar e
inverteu a hipertrofia vascular dos pulmões e do ventrículo
direito. Em um modelo em animais com fibrose pulmonar, bosentana
reduziu a deposição de colágeno nos pulmões.

Adultos com hipertensão arterial pulmonar

Dois estudos clínicos randomizados, duplo-cego, multicêntricos,
controlados por placebo foram realizados em 32 (AC-052-351) e 213
(estudo AC-052-352 [BREATHE-1]) pacientes adultos com HAP
(hipertensão pulmonar primária (idiopática ou hereditária) ou
hipertensão pulmonar secundária à esclerodermia) com classe
funcional III e IV da OMS. Após 4 semanas de bosentana 62,5 mg,
duas vezes ao dia, as doses de manutenção avaliadas nestes estudos
foram de 125 mg, duas vezes ao dia, no AC-052- 351 e 125 mg, duas
vezes ao dia, e 250 mg, duas vezes ao dia, no AC-052-352.

Bosentana foi adicionada à terapia atual dos pacientes, que
poderia incluir uma combinação de anticoagulantes, vasodilatadores
(por exemplo, bloqueadores do canal de cálcio), diuréticos,
oxigênio e digoxina, mas não epoprostenol. O controle foi placebo
mais a terapia atual.

O desfecho primário foi a mudança na distância percorrida em 6
minutos em 12 semanas para o primeiro estudo e 16 semanas para o
segundo estudo. Em ambos os estudos, o tratamento com bosentana
resultou em aumentos significativos na capacidade de se
exercitar.

Os aumentos corrigidos pelo placebo na distância percorrida em
comparação ao período basal foram de 76 metros (p = 0,02, teste t)
e 44 metros (p= 0,0002, teste U de Mann-Whitney)
no desfecho primário de cada estudo, respectivamente.

As diferenças entre os dois grupos de dose, 125 mg, duas vezes
ao dia, e 250 mg, duas vezes ao dia, não foram estatisticamente
significativas, mas houve uma tendência de melhora da capacidade de
se exercitar em pacientes tratados com 250 mg, duas vezes ao
dia.

A melhora na distância percorrida foi aparente após 4 semanas de
tratamento, e ficou claramente evidente após 8 semanas de
tratamento e foi mantida por até 28 semanas de tratamento
duplo-cego em um subconjunto da população de pacientes.

Efeitos de bosentana na distância percorrida de 6
minutos

Distância em metros: média ± desvio padrão.
Mudanças são até a Semana 16 para BREATHE-1 e até a Semana 12 para
o Estudo AC-052-351.
(a)p = 0,01; por Wilcoxon.
(b)p = 0,0001; por Wilcoxon.
(c)p = 0,02; por teste t de Student.

Em uma análise retrospectiva dos respondedores com base na
alteração da distância percorrida, da classe funcional da OMS e da
dispneia de 95 pacientes randomizados para 125 mg de bosentana,
duas vezes ao dia, em estudos controlados por placebo, verificou-se
que na Semana 8, 66 pacientes tinham melhorado, 22 mantiveram-se
estáveis e 7 tinham piorado. Dos 22 pacientes estáveis na Semana 8,
6 melhoraram na Semana 12/16 e 4 pioraram em comparação ao período
basal. Dos 7 pacientes que pioraram, na Semana 8, 3 melhoraram na
Semana 12/16 e 4 pioraram em comparação com um período basal.

Os parâmetros hemodinâmicos invasivos foram avaliados apenas no
estudo AC-052-351. O tratamento com bosentana levou a um aumento
significativo do índice cardíaco (CI), associado com uma redução
significativa na pressão arterial pulmonar (PAP), na resistência
vascular pulmonar (RVP) e na pressão atrial direita média.

Alteração a partir do Período Basal até a Semana 12:
parâmetros hemodinâmicos

Os valores mostrados são médias ± DP.
(a)p≤0,001.
(b)p lt;0,02 CI = índice cardíaco.
PAP = pressão arterial pulmonar.
PVR = resistência vascular pulmonar.
RAP = pressão atrial direita.

Uma redução nos sintomas da HAP foi observada no tratamento com
bosentana. A medição da dispneia durante os testes de caminhada
mostrou uma melhora em pacientes tratados com bosentana. No Estudo
BREATHE-1, 92% dos 213 pacientes foram classificados no período
basal como classe funcional III e 8% na classe IV da OMS. O
tratamento com bosentana levou a uma melhora na classe funcional da
OMS em 42,4% dos pacientes (placebo 30,4%).

A mudança geral da classe funcional da OMS para ambos os estudos
foi significativamente melhor em pacientes tratados com bosentana
em comparação com pacientes tratados com placebo. O tratamento com
bosentana foi associado com uma redução significativa na taxa de
agravamento clínico em comparação com o placebo em 28 semanas
(10,7% versus 37,1%, respectivamente p = 0,0015).

Incidência de piora clínica, População com Intenção de
Tratar

Observação: Os pacientes podem ter tido mais do que uma razão
para agravamento clínico.
(a p = 0,0015 versus placebo pelo teste de
log-rank. Não houve diferença relevante entre os grupos
tratados com 125 mg e 250 mg, duas vezes ao dia.
(b)p = 0,033 versus placebo pelo teste exato de
Fisher.
(c)Recebimento de epoprostenol sempre foi uma
consequência do agravamento clínico.

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico,
controlado por placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacientes com HAP
com classe funcional II da OMS (distância média caminhada em seis
minutos no período basal de 435 metros) receberam 62,5 mg de
bosentana, duas vezes ao dia, durante 4 semanas, seguido de 125 mg,
duas vezes ao dia, (n = 93) ou placebo (n = 92) durante 6
meses.

Os pacientes incluídos eram virgens de tratamento para HAP (n =
156) ou estavam em dose estável de sildenafila (n = 29). Os
desfechos coprimários foram a variação percentual a partir do
período basal na RVP e alteração da distância percorrida no teste
de caminhada de 6 minutos a partir do período basal para o Mês 6
versus placebo. A tabela abaixo ilustra a análise
principal.

Foi avaliado como desfecho secundário o tempo para o agravamento
clínico (avaliado como a soma de morte, hospitalização devido a
complicações da HAP ou progressão sintomática da HAP).

Houve um atraso significativo no tempo para agravamento clínico
(observado primeiramente como progressão sintomática da HAP) com
bosentana comparado com placebo (taxa de risco de 0,2; p = 0,01).
Os achados foram consistentes nos estratos com ou sem o tratamento
com sildenafila no período basal.

Estudo em pacientes do sexo masculino com hipertensão
arterial pulmonar (HAP) para avaliar a espermatogênese

O estudo AC-052-402 avaliou o efeito sobre a função testicular
de 62,5 mg de bosentana, duas vezes ao dia, durante 4 semanas,
seguida de 125 mg de bosentana duas vezes ao dia por 5 meses.

Foram incluídos 25 pacientes do sexo masculino com HAP de classe
funcional III e IV da OMS e com contagem espermática normal no
período basal; 23 concluíram o estudo e dois descontinuaram devido
a eventos adversos não relacionados com a função testicular. A
contagem de esperma permaneceu dentro da faixa normal em todos os
22 pacientes com dados coletados após 6 meses de tratamento e não
foram observadas alterações na morfologia espermática, na
motilidade espermática ou nos níveis hormonais.

Um paciente desenvolveu oligospermia acentuada em 3 meses e a
contagem de esperma permaneceu baixa em duas medições de
acompanhamentos realizadas depois de 6 semanas subsequentes.
Bosentana foi interrompida e depois de 2 meses a contagem de
esperma havia retornado aos níveis do período basal. A relevância
desta observação é incerta, considerando-se a grande variabilidade
natural das quantidades de esperma entre os indivíduos.

Apesar disso, e com base neste achado, não se pode excluir a
possibilidade de que os antagonistas dos receptores da endotelina,
como a bosentana, possam ter um efeito sobre a espermatogênese. A
ausência de um efeito sistemático crônico no tratamento com
bosentana na função testicular em humanos observados neste estudo é
consistente com os dados de toxicidade da bosentana.

Estudos de longo prazo

Não existem estudos que demonstrem os efeitos benéficos do
tratamento com bosentana na sobrevida. Entretanto, o estado vital
de longo prazo foi registrado para todos os 235 pacientes que foram
tratados com bosentana nos dois estudos pivotais controlados por
placebo (AC-052-351 e AC-052-352) e/ou em suas duas extensões
abertas, não controladas.

O tempo médio de exposição à bosentana foi de 1,9 anos ± 0,7
anos (mínimo: 0,1 anos: máx: 3,3 anos) e os pacientes foram
observados por um período médio de 2,0 ± 0,6 anos.

A maioria dos pacientes foi diagnosticada com hipertensão
pulmonar primária (72%) e estava na classe funcional III da OMS
(84%). Nesta população total, as estimativas de sobrevida de
Kaplan- Meier foram de 93% e 84%, 1 a 2 anos após o início do
tratamento com bosentana, respectivamente.

As estimativas de sobrevida foram mais baixas no subgrupo de
pacientes com HAP secundária à esclerose sistêmica. As estimativas
podem ter sido influenciadas pelo início do tratamento com
epoprostenol em 43/235 pacientes.

Os dados de longo prazo sobre HAP de classe funcional II da OMS
foram gerados a partir de todos os 173 pacientes que foram tratados
com bosentana no estudo controlado AC- 052-364 (EARLY) e/ou a sua
extensão aberta (OL). A duração média de exposição ao tratamento
com bosentana foi de 3,6 ± 1,8 anos (até 6,1 anos), com 73% dos
pacientes tratados por pelo menos 3 anos e 62% por pelo menos
quatro anos.

Os pacientes poderiam receber tratamento adicional para HAP como
solicitado na extensão aberta (OL). A maioria dos pacientes foi
diagnosticada com hipertensão arterial pulmonar idiopática ou
hereditária (61%). A capacidade de se exercitar (distância
percorrida em 6 minutos) foi mantida durante todo o tratamento com
bosentana (mudança média a partir do período basal até o final do
tratamento – 3,7 m).

No geral, 78% dos pacientes permaneceram na classe funcional II
ou em uma classe melhor da OMS. As estimativas de Kaplan-Meier para
sobrevida foram de 90% e 85% em 3 e 4 anos após o início do
tratamento, respectivamente. Nos mesmos pontos de tempo, 88% e 79%
dos pacientes permaneceram livres de agravamento da HAP (definida
como morte por todas as causas, transplante pulmonar, septostomia
atrial ou início do tratamento com prostanoide intravenoso ou
subcutâneo).

No estudo de extensão OL (AC -052- 409) do AC -052- 405 (BREATHE
-5) em pacientes com HAP de classe funcional III da OMS e síndrome
de Eisenmenger associado à doença cardíaca congênita, 26 pacientes
continuaram a receber bosentana durante um período de tratamento de
24 semanas (média de 24,4 ± 2,0 semanas). Os efeitos da bosentana
demonstrados no período duplo-cego do tratamento foram, de modo
geral, mantidos durante o tratamento mais prolongado (um período
total de tratamento de 40 semanas).

Hipertensão Arterial Pulmonar associada à doença
cardíaca congênita

Em um estudo clínico prospectivo, multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo (AC- 052-405 [BREATHE-5]), os
pacientes com HAP de classe funcional III da OMS e com síndrome de
Eisenmenger associada com doença cardíaca congênita receberam 62,5
mg de bosentana, duas vezes ao dia, por 4 semanas, e depois 125 mg
de bosentana, duas vezes ao dia, por mais 12 semanas (n = 37) ou
placebo (n = 17).

O objetivo primário mostrou que bosentana não piorou a
hipoxemia. Após 16 semanas, a saturação média de oxigênio aumentou
no grupo de bosentana em 1,0% (intervalo de confiança de 95% –
0,7%; 2,8%), quando comparado com grupo com placebo, demonstrando
que bosentana não piorou a hipoxemia. No grupo com bosentana a
resistência vascular pulmonar média reduziu significativamente (com
um efeito predominante no subgrupo de pacientes com shunt
intracardíaco bidirecional). Após 16 semanas, o aumento médio,
corrigido para o placebo, da distância percorrida no teste de
caminhada de 6 minutos foi de 53 metros (p = 0,0079), refletindo
melhora na capacidade de se exercitar.

Hipertensão Arterial Pulmonar associada ao
HIV

Um estudo clínico aberto, não controlado (AC-052-362) foi
realizado em 16 pacientes com HAP de classe funcional III da OMS
associado com a infecção pelo HIV. Os pacientes foram tratados com
62,5 mg de bosentana, duas vezes ao dia, durante 4 semanas, seguido
de 125 mg de bosentana, duas vezes ao dia, por 12 semanas
adicionais.

Após 16 semanas de tratamento, houve melhora significativa na
capacidade física a partir do período basal: o aumento médio na
distância percorrida em 6 minutos foi de 91,4 metros de 332,6
metros, em média, no período basal (p lt; 0,001). Nenhuma conclusão
formal pode ser tirada em relação aos efeitos da bosentana sobre a
eficácia dos medicamentos antirretrovirais.

Estudo em crianças com Hipertensão Arterial
Pulmonar

Bosentana foi avaliada em um estudo aberto, não controlado em 19
pacientes pediátricos com HAP: 3 a 15 anos de idade. Os pacientes
apresentavam hipertensão pulmonar primária (10 pacientes) ou HAP
relacionada a doenças cardíacas congênitas (9 pacientes) e
apresentavam classe funcional II da OMS (n = 15 pacientes, 79%) ou
classe III (n = 4, 21%) no período basal. Os pacientes foram
divididos em três grupos de acordo com o peso corporal, e receberam
doses de bosentana de aproximadamente 2 mg/kg, duas vezes ao dia
durante 12 semanas. Metade dos pacientes em cada grupo já tinha
sido tratado com epoprostenol intravenoso e a dose de epoprostenol
permaneceu constante durante todo o estudo.

A hemodinâmica foi avaliada em 17 pacientes. O aumento médio do
índice cardíaco a partir do período basal foi de 0,5
L/min/m2, a diminuição média na pressão arterial
pulmonar foi de 8 mmHg e a redução da média na resistência vascular
pulmonar foi de 389 dyn·seg·cm-5.

Estas melhoras hemodinâmicas a partir do período basal foram
semelhantes, com ou sem administração concomitante de epoprostenol.
Mudanças nos parâmetros do teste de exercício na Semana 12 em
comparação com o período basal foram altamente variáveis e nenhuma
foi significativa.

Uso Concomitante com epoprostenol

O uso combinado de bosentana e epoprostenol foi investigado em
dois estudos clínicos BREATHE-2 e BREATHE-3. BREATHE-2 foi um
estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos
paralelos de bosentana versus placebo em 33 pacientes com
hipertensão arterial pulmonar grave que estavam recebendo terapia
concomitante com epoprostenol. BREATHE-3 foi um estudo clínico
aberto, não controlado com 10 dos 19 pacientes pediátricos
recebendo bosentana e epoprostenol concomitantemente durante um
estudo de 12 semanas.

O perfil de segurança da terapia combinada não foi diferente do
que o esperado com cada componente e a terapia combinada foi bem
tolerada em crianças e adultos. O benefício clínico de terapia
combinada não foi mostrado.

Esclerose sistêmica com úlceras digitais

Dois estudos clínicos multicêntricos, duplo-cegos, randomizados,
controlados por placebo foram realizados em 122 (estudo -RAPIDS -1)
e 190 pacientes adultos (estudo RAPIDS -2) com esclerose sistêmica
e úlceras digitais (ou úlceras digitais em curso ou histórico de
úlceras digitais no ano anterior). No estudo AC-052-331 (RAPIDS -2)
os pacientes tinham de ter, pelo menos, uma úlcera digital de
início recente, e entre os dois estudos, 85% dos pacientes tinham
úlceras digitais em curso no período basal.

Após 4 semanas de 62,5 mg de bosentana, duas vezes ao dia, as
doses de manutenção estudadas em ambos os estudos foram de 125 mg,
duas vezes ao dia. A duração do tratamento duplo-cego foi de 16
semanas no estudo RAPIDS-1 e 24 semanas no estudoRAPIDS-2.
Tratamentos de fundo para a esclerose sistêmica e úlceras digitais
eram permitidos, case se mantivessem constantes por, pelo menos, um
mês após o início do tratamento e durante o período duplo-cego do
estudo.

O número de novas úlceras digitais a partir do período basal até
o desfecho do estudo foi o desfecho primário em ambos os estudos. O
tratamento com bosentana resultou em números mais baixos de novas
úlceras digitais durante o tratamento quando comparado ao placebo.
No estudoRAPIDS-1, durante 16 semanas de tratamento duplo-cego, os
pacientes no grupo bosentana desenvolveram uma média de 1,4 nova
úlcera digital versus 2,7 novas úlceras digitais no grupo
placebo (p = 0,0042).

No estudo RAPIDS-2, durante 24 semanas de tratamento duplo-cego,
os números correspondentes foram, respectivamente, 1,9
versus 2,7 novas úlceras digitais (p = 0,0351). Em ambos
os estudos, a probabilidade de desenvolver novas úlceras
digitais foi menor nos pacientes recebendo bosentana durante o
estudo, além de ter sido demonstrado que estes pacientes levavam
mais tempo para desenvolver uma nova úlcera digital sucessiva em
comparação àqueles no grupo placebo.

O efeito da bosentana sobre a redução do número de novas úlceras
digitais foi mais pronunciado em pacientes com úlceras digitais
múltiplas.

Nenhum efeito da bosentana foi notado no tempo de cicatrização
de úlceras digitais em qualquer um dos estudos.

Dados de segurança pré-clínica

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos
demonstrou um aumento na incidência combinada de adenomas e
carcinomas hepatocelulares em camundongos machos, mas não em
camundongos fêmeas, a concentrações plasmáticas de cerca de 2-4
vezes àquela alcançada em dose terapêutica em seres humanos.

Em ratos, a administração oral de bosentana durante 2 anos
produziu um pequeno, mas significante, aumento na incidência
combinada de adenomas de células foliculares de tireoide e de
carcinoma nos machos, mas não nas fêmeas, em concentrações
plasmáticas de cerca de 9 a 14 vezes àquelas encontradas em seres
humanos recebendo doses terapêuticas.

Bosentana foi negativa em testes de genotoxicidade. Houve
evidência de um leve desequilíbrio hormonal tireoidiano induzido
pela bosentana em ratos. No entanto, não houve evidência de que
bosentana pudesse afetar a função da tireoide (tiroxina, TSH) em
seres humanos.

O efeito da bosentana sobre a função mitocondrial é
desconhecida.

Bosentana demonstrou ser teratogênica em ratos com exposições
plasmáticas superiores a 1,5 vezes daquelas alcançadas em doses
terapêuticas em seres humanos. Efeitos teratogênicos, incluindo
malformações de cabeça e rosto e dos vasos importantes, foram dose
dependentes.

As similaridades do padrão de malformações observadas com outros
antagonistas dos receptores da endotelina (ET) e na ET de
camundongos knock-out indicam um efeito de classe.

Precauções apropriadas devem ser tomadas por mulheres em idade
fértil.

Nos estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas a
concentrações plasmáticas de 21 e 43 vezes, respectivamente,
considerado o nível terapêutico esperado em seres humanos, não
foram observados efeitos na contagem, motilidade e viabilidade dos
espermatozoides, nem no desempenho do acasalamento ou
fertilidade.

Também não houve nenhum efeito adverso sobre o desenvolvimento
do embrião, antes da implantação ou no momento da implantação.

Uma incidência levemente aumentada da atrofia tubular testicular
foi observada em ratos que receberam bosentana oralmente a doses
tão baixas quanto 125 mg/kg (cerca de 4 vezes a dose máxima
recomendada para seres humanos [MRHD] e a dose mais baixa testada)
por dois anos, mas não em doses tão altas quanto 1500 mg/kg/dia
(cerca de 50 vezes a MRHD) por seis meses.

Em um estudo de toxicidade em ratos jovens, no qual ratos foram
tratados a partir do Dia 4 pós-parto até a vida adulta, foram
observados após o desmame redução nos pesos absolutos testiculares
e do epidídimo e redução no número de espermatozoides no epidídimo.
O NOAEL foi 21 vezes (no Dia 21 pós-parto) e 2,3 vezes (Dia 69
pós-parto) a exposição terapêutica humana, respectivamente.

Não foram detectados efeitos no desenvolvimento geral,
crescimento, função sensorial e cognitiva e desempenho reprodutivo
a uma exposição terapêutica de 7 vezes em crianças com HAP.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Bosentana é um antagonista dos receptores da endotelina com
afinidade aos receptores da endotelina A e B (ETA e ETB). Bosentana
reduz a resistência vascular pulmonar e sistêmica, resultando em
aumento do rendimento cardíaco sem aumentar o ritmo cardíaco.

O neuro-hormônio endotelina-1 (ET-1) é um dos mais potentes
vasoconstritores conhecidos e pode também promover a fibrose, a
proliferação celular, hipertrofia cardíaca e a remodelação e é
pró-inflamatório. Estes efeitos são mediados pela ligação da ET-1 a
aos receptores ETA e ETB localizados nas células do endotélio e do
músculo liso vascular.

As concentrações de ET-1 nos tecidos e plasma são aumentadas em
várias doenças do tecido conjuntivo e cardiovasculares, incluindo
HAP, esclerodermia, insuficiência cardíaca aguda e crônica,
isquemia do miocárdio, hipertensão sistêmica e arteriosclerose, o
que sugere que ET-1 desempenha um papel patogênico nestas
doenças.

Na HAP e insuficiência cardíaca, na ausência de antagonista de
receptor de endotelina, concentrações elevadas de ET-1 estão
fortemente correlacionadas com a gravidade e o prognóstico destas
doenças.

Bosentana compete com a ligação da ET-1 e outros peptídeos ET
aos receptores ETA e ETB, com uma afinidade ligeiramente mais alta
aos receptores ETA (Ki = 4,1-43 nM) em comparação aos receptores
ETB (Ki = 38-730 nM). Bosentana antagoniza especificamente com os
receptores de ET e não se liga a outros receptores.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da bosentana foi documentada principalmente em
indivíduos saudáveis.

Dados limitados em pacientes mostram que a exposição à bosentana
em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar é cerca de
duas vezes maior em comparação aos indivíduos adultos
saudáveis.

Em adultos saudáveis, bosentana apresenta propriedades
farmacocinéticas dependentes de dose e tempo.

O clearance e o volume de distribuição diminuem com
doses intravenosas elevadas e aumentam com o tempo. Após a
administração oral do medicamento, a exposição sistêmica é
proporcional à dose até 500 mg. Com doses orais mais elevadas, a
concentração plasmática máxima (Cmáx) e a área sob a
curva (AUC) aumentam menos do que proporcionalmente à dose.

Absorção

Em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade absoluta de
bosentana é cerca de 50% e não é afetada pelos alimentos. As
concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 3 a 5
horas após a administração.

Distribuição

Bosentana é altamente ligante (gt; 98%) às proteínas
plasmáticas, principalmente a albumina. Bosentana não penetra nos
eritrócitos.

Após uma dose intravenosa de 250 mg de bosentana, o volume de
distribuição (Vd) foi determinado em cerca de 18 litros.

Biotransformação e Eliminação

Após uma administração intravenosa de uma dose única de 250 mg,
o clearance foi de 8,2 L/h. A meia-vida de eliminação
terminal (t1/2) foi de 5,4 horas.

Após a administração de doses múltiplas, as concentrações
plasmáticas de bosentana diminuíram gradualmente de 50%-65%
daquelas observadas após a administração de uma dose única.

Esta diminuição é provavelmente devido à autoindução de enzimas
metabolizadas no fígado. O estado de equilíbrio é atingido em 3-5
dias.

Bosentana é eliminada por excreção biliar após ser metabolizada
no fígado pelas isoenzimas CYP, CYP2C9 e CYP3A4. É recuperada na
urina menos de 3% das doses administradas por via oral.

A bosentana gera três metabólitos e apenas um deles é
farmacologicamente ativo. Este metabólito é excretado
principalmente inalterado pela bile. Em pacientes adultos, a
exposição ao metabólito ativo é maior em comparação aos indivíduos
saudáveis. A exposição ao metabólito ativo pode aumentar em
pacientes com evidência de colestase.

Bosentana é um indutor da CYP2C9, CYP3A4, possivelmente, também
da CYP2C19 e glicoproteína-P.

In vitro, a bosentana inibe as bombas eliminadoras de
sais biliares em culturas de hepatócitos.

Os dados in vitro demostraram que bosentana não tem
efeito inibitório relevante sobre isoenzimas CYP testadas (CYP1A2,
2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).

Consequentemente, bosentana não deverá aumentar as concentrações
plasmáticas de produtos medicamentosos metabolizados por estas
isoenzimas.

Farmacocinética em populações especiais

Crianças

A farmacocinética de doses orais únicas e múltiplas foi estudada
em pacientes pediátricos com hipertensão arterial pulmonar com uma
dose baseada no peso corporal. A exposição à bosentana diminuiu ao
longo do tempo de maneira consistente com as propriedades
conhecidas de autoindução da bosentana.

Os valores médios da AUC (CV%) de bosentana em pacientes
pediátricos tratados com 31,25; 62,50 ou 125 mg, duas vezes ao dia,
foram 3.496 (49); 5.428 (79) e 6.124 (27) ng·h/mL, respectivamente,
e foram mais baixos aos valores observados em pacientes adultos com
HAP recebendo 125 mg duas vezes ao dia: 8.149 (47) ng·h/mL.

A exposição sistêmica em pacientes pediátricos com pesos de
10-20 kg, 20-40 kg e mais de 40 kg foi em estado de equilíbrio:
43%, 67% e 75% da exposição sistêmica em adultos,
respectivamente.

As consequências destes achados em relação à hepatotoxicidade
são desconhecidas. O gênero e/ou uso concomitante de epoprostenol
intravenoso não tiveram efeito significativo sobre a
farmacocinética de bosentana.

Insuficiência hepática

Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética em
pacientes com função hepática levemente comprometida (Child-Pugh
classe A).

A AUC de bosentana no estado de equilíbrio foi 9% mais alta e a
AUC do metabólito ativo, Ro 48-5033, foi 33% mais alta em pacientes
com comprometimento hepático leve em comparação com indivíduos
saudáveis. Em pacientes com função hepática moderadamente
comprometida (Child-Pugh B) e hipertensão arterial
pulmonar associada à hipertensão portal, a AUC de bosentana em
estado de equilíbrio foi 4,7 vezes mais alta e a AUC do metabólito
ativo, Ro 48-5033, foi 12,4 vezes mais alta em comparação aos
pacientes com hipertensão arterial pulmonar e função hepática
normal. A farmacocinética da bosentana não foi estudada em
pacientes com comprometimento hepático de Child-Pugh
classe C. Bosentana deve, de modo geral, ser evitada em pacientes
com comprometimento de moderado a grave, ou seja,
Child-Pugh Classe B ou C.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance
de creatinina 15-30 mL/min), as concentrações plasmáticas de
bosentana diminuíram em aproximadamente 10%. As concentrações
plasmáticas dos metabólitos de bosentana aumentaram cerca de 2
vezes nestes pacientes em comparação aos indivíduos com função
renal normal. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
comprometimento renal. Não há experiência clínica específica em
pacientes sendo submetidos à diálise.

Com base nas propriedades físico-químicas e do alto nível de
ligação proteica, não se espera que a bosentana seja removida da
circulação de forma significativa por meio de diálise. Este
medicamento é contraindicado para crianças menores de 03 anos.

Cuidados de Armazenamento do Bosentana –
Biolab

Você deve manter bosentana à temperatura ambiente (entre 15 e
30ºC).

Os frascos de bosentana têm dessecante com sílica gel, que não
deve ser removido do frasco ou engolido.

Número de lote e data de fabricação e de validade:
consulte a embalagem.

O prazo de validade está na embalagem externa do
produto.

Não use o medicamento com data de validade vencida.
Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, ver a aparência do
medicamento.

Aspecto físico

Bosentana 62,5 mg:

É um comprimido redondo, de coloração amarela, biconvexo,
revestido, apresentando a inscrição “III” em um lado e “A” na face
oposta.

Bosentana 125 mg:

É um comprimido em forma de cápsula, de coloração amarela,
biconvexo, revestido, apresentando a inscrição “II7” em um lado e
“A” na face oposta.

Se você notar qualquer alteração no aspecto do
medicamento que ainda está dentro do período de validade, consulte
o seu médico ou farmacêutico para saber se você pode
usá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Bosentana – Biolab

Reg. MS. nº 1.0492.0231.

Farm. Resp.:

Luis Carlos de Oliveira.
CRF-RJ nº 7796.

Fabricado por:

Watson Pharma Private Limited.
A3 to A6, Phase 1-A, Verna Industrial Estate, Verna, Goa,
Índia.

Importado e Registrado por:

Actavis Farmacêutica Ltda.
Rua Barão de Petrópolis, 311, Rio de Janeiro – RJ.
CEP 20.251-061.
CNPJ 33.150.764/0001-12.

Indústria Brasileira.

Embalado por:

Farmoquímica S/A.
Rua Viúva Cláudio, 300, Jacaré.
Rio de Janeiro – RJ.
CEP: 20.970-032.
CNPJ 33.349.473/0003-10.

Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Bosentana-Biolab, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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