Becenun Bula

Becenun

Becenun é utilizado no tratamento secundário ou em combinação
com outros medicamentos aprovados em pacientes que já tiveram
câncer e não respondem à terapia inicial.

Becenun é indicado como agente isolado ou em combinação
com outros medicamentos quimioterápicos, nas seguintes
doenças:

Tumores Cerebrais (massa ou crescimento de células
anormais no cérebro ou perto do cérebro):

Glioblastoma (um tipo de câncer que se forma a partir de
células em forma de estrela no cérebro, chamadas
astrócitos):

Em combinação com outros agentes terapêuticos em terapia
de resgate (casos em que o tratamento inicial não tenha sido
eficaz ou bem tolerado) ou se doença for recorrente.

Glioma do tronco cerebral (um tipo de tumor que ocorre
no tronco cerebral que começa nas células de apoio, chamadas de
gliais, que cercam as células nervosas, ajudando em sua
função):

Tratamento de glioma anaplásico (células que não são semelhantes
àquelas do tecido do qual se originam o tumor) em monoterapia ou em
combinação com outros agentes terapêuticos como terapia de resgate
ou em doença recorrente.

Astrocitoma (um tipo de câncer que se forma a partir de
células em forma de estrela no cérebro, chamadas astrócitos):
 

Tratamento de astrocitoma infiltrativo de baixo grau de
diferenciação celular do adulto  e oligodendroglioma (um tipo
de tumor cerebral, maligno) (exceto astrocitoma pilocítico), como
segunda linha em doença recorrente ou progressiva e de baixo
grau.

Mieloma (um tipo de câncer que se forma em um tipo de
glóbulo branco chamado de célula plasmática encontrada no interior
macio de seus ossos, chamada de medula óssea. Esse tipo de célula,
normalmente auxilia no combate a infecções, fazendo anticorpos que
reconhecem e atacam germes):

Tratamento de mieloma múltiplo em combinação com outros agentes
terapêuticos como terapia secundária em doença refratária ou
recidivante.

Linfoma de Hodgkin (é um tipo de câncer do sistema
linfático, que faz parte do seu sistema imunológico, em que as
células crescem de maneira anormal e pode se espalhar para além do
sistema linfático, comprometendo assim a capacidade do organismo
para combater a infecção):

Como tratamento secundário em combinação com outras drogas
aprovadas em pacientes que têm recorrência e não respondem à
terapêutica inicial.

Linfomas não-Hodgkin (é um tipo de câncer que começa no
sistema linfático. Os tumores se desenvolvem a partir de linfócitos
– um tipo de glóbulo branco):

Como tratamento secundário em combinação com outros medicamentos
aprovados em pacientes que apresentam recidiva ou não respondem ao
tratamento primário.

Como Becenun funciona?

Becenun (carmustina) pertence ao grupo dos agentes de
alquilação. Ele interfere no crescimento de células cancerosas, que
são eventualmente destruídas. Uma vez que o crescimento das células
normais do corpo podem também ser afetado pela carmustina, outros
efeitos podem ocorrer.

Juntamente com os seus efeitos necessários, a carmustina pode,
por vezes, causar alguns efeitos indesejados, tais como problemas
no sangue, perda de cabelo, e outros efeitos colaterais. Além
disso, devido à maneira como estes medicamentos atuam no corpo, há
uma possibilidade de que eles possam causar outros efeitos
indesejados que podem ocorrer até meses ou anos após
o medicamento utilizado. Estes efeitos tardios podem incluir
certos tipos de câncer, como a leucemia. Discutir essas possíveis
efeitos com o seu médico.

Contraindicação do Becenun

Becenun é contraindicado para indivíduos que já tenham
demonstrado hipersensibilidade a este medicamento ou a qualquer
componente de sua formulação e para pacientes com uma condição em
que a atividade da medula óssea é gravemente diminuída, o que
resulta em menor número de glóbulos vermelhos,
glóbulos brancos e plaquetas ou que tenham mau funcionamento
dos rins.

Como usar o Becenun

Preparação de Becenun para uso
intravenoso:

Para facilitar a reconstituição, deixar a carmustina e o
diluente estéril (álcool etílico) atingir a temperatura ambiente
(15º a 30ºC) antes da mistura. Dissolver a carmustina completamente
com 3 mL de diluente estéril e em seguida acrescentar,
assepticamente (em ambiente ausente de microrganismos), 27 mL de
água estéril para injeção à solução alcoólica (o volume final do
medicamento preparado será de 30 mL). Cada mL da solução resultante
irá conter 3,3 mg de carmustina em 10% de álcool etílico.

A solução no álcool etílico deve ser completa antes que a água
estéril para injeção seja acrescentada. O contato acidental de
carmustina reconstituído com a pele causa hiperpigmentação
(manchas) transitória das áreas afetadas. Caso a carmustina pó
liofilizado ou solução entrem em contato com a pele ou mucosa, você
deve lavar toda a região que entrou em contato com a solução
imediatamente.

A solução de carmustina preparada no diluente estéril, conforme
recomendado no item, poderá ser posteriormente diluída com soro
fisiológico ou soro glicosado a 5%. A solução reconstituída deve
ser usada apenas por via intravenosa e administrada por infusão em
um período mínimo de 1 a 2 horas. Se administrada em menor tempo,
pode causar dor  intensa e queimação no local da injeção.
 A  infusão intravenosa rápida de carmustina pode
produzir rubor (vermelhidão) intenso da pele e sufusão da
conjuntiva (extravasamento de líquido na região dos olhos) dentro
de 2 horas, durando cerca de 4 horas.

A solução de carmustina preparada no diluente estéril, conforme
recomendado, poderá ser posteriormente diluída com soro
fisiológico ou soro glicosado 5%.

A solução reconstituída deve ser usada apenas por via
intravenosa e administrada por infusão em um período mínimo de 1 a
2 horas. Se administrada em menor tempo, pode causar dor intensa e
queimação no local da injeção. A infusão intravenosa rápida de
carmustina pode produzir rubor (vermelhidão) intenso da pele e
sufusão da conjuntiva (extravasamento de líquido na região dos
olhos) dentro de 2 horas, durando cerca de 4 horas.

Os frascos reconstituídos conforme orientação e posteriormente
diluídos com 500 ml de solução de cloreto de sódio 0,9% para
injeção ou 5% de dextrose para injeção em recipientes de vidro a
uma concentração de 0,2 mg/ml devem ser armazenados à temperatura
ambiente, protegidos da luz e utilizados dentro de 3 horas. Estas
soluções também são estáveis por 24 horas sob refrigeração (2° –
8°C) e depois por 6 horas adicionais, se mantidas à temperatura
ambiente (25ºC), protegidas da luz.

Compatibilidade / incompatibilidade com
recipientes:

A solução intravenosa é instável em recipientes de cloreto
polivinil. Utilizar somente recipientes de vidro para a preparação
e a aplicação de Becenun.

Procedimento para Manipulação e Descarte dos
medicamentos de combate ao câncer:

O contato acidental da solução preparada de Becenun com a
pele tem causado queimação e excesso de pigmentação da pele nas
áreas afetadas. A fim de minimizar os riscos de exposição da pele,
luvas impermeáveis devem ser utilizadas sempre durante a
manipulação de frascos contendo carmustina pó liofilizado para
injeção. Isto inclui todas as atividades de manipulação em
clínicas, salas de armazenamento e ambientes domiciliares de
cuidado à saúde, incluindo abertura da embalagem, inspeção do
produto, transporte, preparação da dose e administração.

Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e
descarte dos medicamentos de combate ao câncer. Já foram publicados
guias sobre este assunto, porém, não há um acordo geral de
que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam
necessários ou apropriados.

O tempo de duração do seu tratamento deve estar de acordo com a
orientação médica.

Não há estudos dos efeitos de carmustina pó para solução
injetável administrada por vias não recomendadas. Portanto, por
segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve
ser somente pela via intravenosa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.

Posologia

Becenun deve ser administrado por infusão intravenosa
lenta. Becenun não deve ser administrado por injeção
intravenosa rápida.

A dose recomendada de carmustina, quando aplicada isolada em
pacientes não tratados anteriormente, é de 200 mg/m2 por
infusão intravenosa (IV) a cada 6 semanas. Pode ser utilizada em
uma dose única ou dividida em infusões diárias de 100
mg/m2 por 2 dias seguidos.

Quando Becenun é usado em combinação com outros
medicamentos mielosupressores (depressores da função da medula
óssea) ou em pacientes com baixa reserva medular, as doses devem
ser ajustadas. Um novo ciclo de carmustina não deve ser aplicado
até que os elementos circulantes do sangue tenham retornado a
níveis aceitáveis (plaquetas acima de 100.000/mm3;
leucócitos acima de 4.000/mm3), e isto geralmente ocorre
dentro de 6 semanas.

O hemograma (exame de sangue) deve ser monitorado
frequentemente, e ciclos repetitivos do medicamento não devem
 ser repetidos antes de 6 semanas por causa da toxicidade
tardia. As doses seguintes à dose inicial devem ser ajustadas, de
acordo com a resposta hematológica do paciente à dose anterior. A
resposta hematológica deve ser verificada antes da próxima dose e a
dose ajustada adequadamente

O seguinte tratamento é sugerido como guia para o ajuste
da dose:

Nadir (número mais baixo de células) após a dose
anterior

% da dose anterior a ser aplicada

Leucócitos

Plaquetas

gt; 4.000

gt; 100.000

100%

3.000 – 3.999

75.000 – 99.999

100%

2.000 – 2.999

25.000 – 74.999

70%

lt; 2.000

lt; 25.000

50%

Uso Geriátrico

Em geral a seleção de dose em pacientes idosos deve ser
cuidadosa, geralmente iniciando no limite inferior da dose
recomendada, devido à maior frequência, nesta população, de
diminuição do funcionamento do fígado, dos rins ou do coração,
doenças associadas e utilização concomitante de vários
medicamentos.

O seu médico poderá atrasar o seu tratamento ou ajustar
a sua dose, se você experimentar alguns efeitos colaterais. É
importante que você informe o seu médico como você está sentindo
durante o seu tratamento com carmustina. 

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar
Becenun?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Becenun

Advertência:

No local da injeção podem ocorrer reações durante a
administração de Becenun. Devido à possibilidade de extravasamento,
é recomendado cuidadoso monitoramento do local de infusão, para que
seja verificada possível infiltração durante a administração do
medicamento. Até o momento, tratamentos específicos para as reações
de extravasamento (escape do medicamento do vaso sanguíneo para os
tecidos ao lado da área da punção) não são conhecidos.

Toxicidade Pulmonar:

A toxicidade pulmonar induzida pela carmustina foi relatada e
casos fatais de toxicidade pulmonar ocorreram. Exames relacionados
ao funcionamento do pulmão devem ser realizados durante o
tratamento. Pacientes com o valor inicial inferior a 70% da
Capacidade Vital Forçada (CVF) prevista  ou  da
 capacidade  difusora  de  monóxido  de
 carbono (DLco) encontram-se particularmente em risco.

Os riscos e benefícios do tratamento com Becenun
devem ser  cuidadosamente considerados, especialmente
em pacientes jovens, devido ao risco extremamente alto de
toxicidade pulmonar. A segurança e a eficácia do uso de carmustina
na população pediátrica não foram estabelecidas.

Toxicidade Hematológica:

A supressão da medula óssea (diminuição da produção de células
do sangue) é um efeito tóxico comum e grave da carmustina.

Exames laboratoriais para o monitoramento das células do sangue
devem ser frequentemente realizados durante pelo menos 6 semanas
após a administração do medicamento. Doses subsequentes de
Becenun não devem ser administradas com maior frequência do
que a cada 6 semanas. Os efeitos tóxicos de Becenun sobre a
medula óssea são cumulativos e, portanto, o ajuste da dose deve ser
considerado, de acordo com a contagem sanguínea anterior. As
funções do fígado e dos rins também devem ser monitoradas.

Tem-se administrado o Becenun por via intra-arterial
carotídea. Este procedimento não tem comprovação científica e tem
sido associado à toxicidade visual.

Becenun deve ser administrado por indivíduos experientes em
terapia antineoplásica.

Uso na Gravidez:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

O uso seguro de Becenun durante a gravidez não está
estabelecido. Deve-se avaliar cuidadosamente o benefício para a mãe
contra o risco de toxicidade à mesma e ao feto.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da
Fertilidade:

A carmustina demonstrou ser embriotóxica (tóxico ao feto) e
teratogênica (causadora de anomalias ao feto) em ratos e
embriotóxica (tóxica ao feto) em coelhos em doses equivalentes às
empregadas em seres humanos. Infertilidade e teratogênese também
foram observadas. A carmustina também afeta a fertilidade dos ratos
machos em doses um pouco maiores que as utilizadas em humanos. A
carmustina é carcinogênica (causadora de  tumores)  em
 ratos  e camundongos, produzindo um aumento acentuado na
incidência de tumores em doses próximas às empregadas
clinicamente.

O uso a longo prazo de nitrosureias tem sido associado
com o desenvolvimento de malignidades secundárias.

Uso Durante a Amamentação:

É desconhecido se a carmustina é liberada no leite materno.
Devido ao potencial em causar eventos adversos graves nos bebês, a
amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com
Bececun.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que
estejam amamentando. É desconhecido se a carmustina é liberada no
leite materno, portanto, existe a possibilidade de que o lactente
seja afetado.

Uso em idosos:

Não foi identificado, através de estudos ou através da
experiência clínica, se pacientes com 65 anos de idade ou mais
respondem de maneira diferente em comparação com pacientes mais
jovens. A carmustina e os compostos resultantes de seu metabolismo
são substancialmente excretados pelos rins, sendo que os riscos de
reações tóxicas podem aumentar em pacientes que apresentam
comprometimento no funcionamento dos rins.

Considerando que os pacientes idosos têm maior probabilidade de
apresentarem comprometimento no funcionamento dos rins, deve-se
tomar cuidado na seleção de dose e a função dos rins deve ser
monitorada nestes pacientes.

Este medicamento contém uma quantidade de álcool a ser
considerada, que pode ser prejudicial em casos de pacientes
grávidas, lactantes, crianças e grupos de alto risco (com doença no
fígado ou epilepsia) ou com dependência do álcool.

A quantidade de álcool neste medicamento pode afetar a
capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Interações Medicamentosas:

Aumento na mielotoxicidade (toxicidade à medula óssea), como
leucopenia (baixo número de leucócitos no sangue) e neutropenia
(baixo número de neutrófilos no sangue) foi relatado quando a
carmustina foi usada em combinação com cimetidina.

Não há surgimento de resistência cruzada quando Becenun é
administrado após falha de outros medicamentos alquilantes para
combate ao câncer. A adição de medicamentos antineoplásicos
(bleomicina, carmustina, metotrexato, vimblastina, vincristina) em
pacientes sob tratamento com a fenitoína resultou em concentrações
mais baixas de fenitoína. Até este momento não foram descritas
interações com alimentos, álcool, nicotina ou exames
laboratoriais.

A carmustina aumenta os efeitos indesejáveis de verapamil e
metronidazol e reduz a eficácia da anfotericina B e da fenitoína. O
fenobarbital pode atenuar o efeito da carmustina. A combinação de
carmustina com melfalana pode aumentar a toxicidade pulmonar.

É importante que você mantenha uma lista escrita de
todos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que
você está tomando, bem como quaisquer produtos, tais como
vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você
deve trazer esta lista com você cada vez que você visitar o
médico ou se você está internado em um hospital. Esta lista também
é uma informação importante para levar com você em caso de
emergência. 

Aviso:

Este medicamento pode provocar  uma diminuição
 acentuada  do  número  de células do sangue em
sua medula óssea. Isso aumenta o risco para o desenvolvimento de
infecções  graves ou sangramentos. Se sentir algum dos
seguintes sintomas, entre em contato com seu médico imediatamente:
febre, dor de garganta, calafrios, ou outros sinais de infecção;
hemorragia incomum; fezes escuras ou negras; presença de sangue nas
fezes; vômito sanguinolento; ou vômito que se parece com borra de
café. Carmustina também pode causar danos nos pulmões, mesmo anos
após o tratamento. O dano pulmonar pode causar a morte. Informe o
seu médico se você tem ou já teve doença de pulmão.

Mantenha todos os compromissos com o seu médico e com o
laboratório. O seu médico irá pedir certos testes para verificar a
resposta do seu corpo para a carmustina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Becenun

Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10%
dos pacientes tratados com Becenun:

Reações Adversas Pulmonares

Toxicidade pulmonar, fibrose intersticial (desenvolvimento
exagerado do tecido conjuntivo do pulmão) e pneumonite (inflamação
dos pulmões). Fibrose intersticial com doses mais baixas ocorreu
raramente.

A toxicidade pulmonar induzida por carmustina foi relatada em
uma frequência de até 30%. A toxicidade pulmonar usualmente ocorre
dentro de um período de até 3 anos do tratamento e é caracterizada
por infiltrado e/ou fibrose pulmonar (substituição do tecido normal
do pulmão pelo cicatricial). Foram relatados casos de toxicidade
pulmonar que levaram à morte.

O aparecimento da toxicidade pulmonar induzida por Becenun pode
ocorrer a partir de 1 ano e 10 meses de idade até 72 anos. Os
fatores que aumentam a probabilidade da toxicidade pulmonar
induzida por carmustina incluem fumo, presença de comprometimento
do sistema respiratório, anormalidades radiográficas preexistentes,
irradiação torácica sequencial ou concomitante e
associação com outros agentes que causam danos ao pulmão. A
incidência parece estar relacionada à dose, com doses cumulativas
totais de 1.200 – 1.500 mg/m2 sendo associadas com
o aumento da probabilidade de fibrose pulmonar.

Casos de fibrose pulmonar tardia, ocorrendo até 17 anos após o
tratamento, também foram relatados. Em um estudo de longo prazo com
17 pacientes que sobreviveram a tumores cerebrais na infância, 8
(47%) morreram de fibrose pulmonar. Dessas 8 mortes, duas ocorreram
dentro de 3 anos de tratamento e seis ocorreram 8 a 13 anos após o
tratamento. Dos pacientes que faleceram, a idade média durante o
tratamento foi 2,5 anos (variando de 1 a 12 anos); a idade média
dos sobreviventes do estudo prolongado foi de 10 anos (5 a 16 anos
de tratamento). Todos os cinco pacientes tratados abaixo de 5 anos
morreram por fibrose pulmonar. Nesta série, a dose de
carmustina não influenciou o resultado fatal nem a coadministração
de vincristina ou irradiação espinal. Em todos os demais
sobreviventes disponíveis para acompanhamento foi detectada
evidência de fibrose pulmonar 

A toxicidade pulmonar também se manifesta como pneumonia e
doença intersticial pulmonar durante o período
pós-comercialização.

Reações Adversas Oculares (nos olhos):

A carmustina pode causar breve rubor conjuntival, visão turva e
sangramento anormal dos vasos sanguíneos da retina (membrana na
parte de trás do olho).

Reações Adversas Vasculares (nos vasos
sanguíneos):

Flebite (inflamação das paredes de vasos sanguíneos) ou veias é
observada com frequência. Doença veno-oclusiva não é frequente.

A segurança e a eficácia do uso de carmustina na
população pediátrica não foram estabelecidas.

Reações adversas cuja frequência da ocorrência não é
conhecida:

Reações Adversas Hematopoiéticas (relacionadas aos
componentes sanguíneos)

A mielosupressão (diminuição da produção de células do sangue)
tardia é um frequente e grave evento adverso associado com a
administração de carmustina, consistindo principalmente em
trombocitopenia (baixo número de plaquetas no sangue) e leucopenia
(baixo número de leucócitos no sangue), as quais podem contribuir
para hemorragias e infecções graves em pacientes já
comprometidos.Geralmente ocorre 4 a 6 semanas
após a administração do medicamento e está relacionada
com a dose utilizada. A trombocitopenia é geralmente mais grave que
a leucopenia, contudo, ambas podem ser toxicidades limitantes da
dose. Anemia também ocorre, mas é geralmente menos grave. A
carmustina pode produzir mielossupressão cumulativa.

O aumento na mielotoxicidade (toxicidade à medula óssea), como
leucopenia (redução de leucócitos no sangue) e neutropenia (redução
de neutrófilos no sangue) foi relatada quando a carmustina foi
administrada em combinação com cimetidina.

Neoplasias benignas, malignas e não
especificadas

A ocorrência de leucemia aguda (câncer de sangue) e de displasia
(anomalia relacionada ao desenvolvimento de um órgão ou tecido) de
medula óssea tem sido relatada em pacientes após terapia de longo
prazo com nitrosureias.

Infecções e infestações

Infecção causada por patógenos (bactérias,vírus,fungos ou
protozoários) que criam oportunidade em um sistema imunológico
enfraquecido, um microbiota alterado (flora intestinal alterada) ou
barreiras tegumentar violadas e infecções oportunistas, incluindo
casos com resultado fatal.

Reações Adversas Gastrintestinais

Náusea e vômito após a administração intravenosa de carmustina
são observados com frequência.Estas toxicidades aparecem dentro de
2 horas, durando geralmente de 4 a 6 horas e estão relacionadas com
a dose. A administração prévia de medicamentos antieméticos (que
combatem sintomas como enjoo, náuseas e vômito) é eficaz no sentido
de diminuir e, às vezes, prevenir estes eventos adversos.
Sangramentos no trato gastrointestinal também podem ser observados.
Outros eventos comuns foram anorexia (alterações do apetite),
prisão de ventre, diarreia, inflamação na boca.

Reações Adversas Hepáticas

Altas doses de carmustina têm sido associadas com uma
toxicidade reversível no fígado, manifestada pelo aumento dos
níveis das transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubinas
(substâncias que são produzidas pelo fígado).

Reações Adversas Renais

Observou-se em pacientes que recebem altas doses cumulativas
após tratamento prolongado com carmustina e outras nitrosureias,
anormalidades no funcionamento dos rins, caracterizadas por redução
do tamanho dos rins, azotemia (aumento de ureia e creatinina
no sangue) progressiva e insuficiência na função dos rins.
Danos aos rins também foram observados
ocasionalmente em pacientes que receberam doses totais mais
baixas.

Reações Adversas no Sistema nervoso

Ataxia (falta de coordenação motora), tontura e dor de cabeça
foram observadas com muita frequência.

Encefalopatia (doença em que o funcionamento do cérebro é
afetado por algum agente ou condição, por exemplo, infecção viral
ou toxinas no sangue), é vista comumente pela alta dosagem e
terapia limitante da dose.

Dores musculares e convulsões incluindo
estado epiléptico também podem ocorrer com
frequência desconhecida.

Reações Adversas Cardiovasculares

Hipotensão (pressão baixa), taquicardia (aumento dos batimentos
cardíacos).

Reações Adversas no Sistema Reprodutor e
Mamas

Ginecomastia (crescimento de mamas em homens) tem
sido observada ocasionalmente.
Infertilidade e teratogênese
(capacidade de produzir dano ao embrião
ou feto durante a gravidez) também foram observadas.

Reações Adversas Raras

Febre, encefalopatia, cefaleia, falta de ar,
dor no peito, dificuldade respiratória, doença
pulmonar intersticial, vermelhidão na pele com ou sem inchaço da
mesma, formigamento na boca.

Reações Adversas Muito Raras

Infecção, esfoliação na pele, inchaço na face, inchaço gengival,
diarreia, queda de cabelos e/ou pelos, formigamento, desorientação,
inflamação nas mucosas, desconforto no
peito,conjuntivite, broncoespasmo, alveolite (inflamação nos
alvéolos pulmonares), síndrome do desconforto
respiratório agudo, infecção por citomegalovírus, sensação de
queimação na pele, dermatite alérgica, dor nos olhos, inchaço
labial, dor na boca, dor no maxilar, agitação, síndrome das pernas
inquietas, dor nos dentes, dor musculoesquelética, inflamação em
veias, herpes zoster, policromasia (variação das cores das
hemácias, que decorrem da presença de hemácias jovens na
circulação, geralmente em resposta a anemia), reticulose (aumento
no número de glóbulos vermelhos jovens no sangue), coloração
amarelada da pele e das mucosas, infecção por
Staphylococcus, nefropatia tóxica (alteração nos rins),
redução do tamanho dos olhos, dificuldade para enxergar para perto,
dor nas costas, acidose metabólica, tensão muscular, desconforto
oral, enxaqueca, erupção cutânea tóxica.

Outras Reações Adversas

Neurorretinite (inflamação no nervo óptico e na retina), dor
torácica, cefaleia (dor de cabeça), reações alérgicas. Queimação no
local de injeção é comum, mas trombose (formação de um coágulo na
veia ou artéria) verdadeira é rara. A administração de
Becenun por via intra-arterial carotídea está sob investigação
e tem sido associada à toxicidade visual.

Toxicidade local tem sido reportada após extravasamento
de carmustina. A penetração de carmustina nos tecidos próximos
ao local de aplicação pode resultar em inchaço, dor,
vermelhidão, sensação de queimação e morte das células superficiais
da pele.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Becenun

Cada frasco-ampola de Becenun contém:

100 mg de carmustina sob forma de pó liofilizado.

Cada ampola de diluente contém:

3 mL de álcool etílico.

Superdosagem do Becenun

Não foi estabelecido o uso de antídotos comprovados para a
superdosagem de carmustina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações sobre como proceder.

Interação Medicamentosa do Becenun

Aumento na mielotoxicidade (como leucopenia e neutropenia) foi
relatado quando carmustina foi administrada em combinação com
cimetidina.

Não há surgimento de resistência cruzada quando Carmustina é
administrado após falha de outros medicamentos alquilantes para
combate ao câncer.

A adição de medicamentos antineoplásicos (bleomicina,
carmustina, metotrexato, vimblastina, vincristina) em pacientes sob
tratamento com a fenitoína, resultou em concentrações mais baixas
de fenitoína.

Até este momento não foram descritas interações com alimentos,
álcool, nicotina ou exames laboratoriais.

A carmustina aumenta os efeitos adversos de verapamil e
metronidazol.

A carmustina reduz a eficácia da anfotericina B e da
fenitoína.

O fenobarbital pode atenuar o efeito da carmustina.

A combinação de carmustina com melfalana pode aumentar a
toxicidade pulmonar.

Interação Alimentícia do Becenun

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância Becenun

Resultados da eficácia

Tumores Cerebrais

Em seis estudos, a eficácia de carmustina injetável como
adjuvante (em monoterapia ou em combinação com agentes
quimioterápicos orais) e radioterapia foi analisada após a
ressecção cirúrgica em pacientes com glioma de alto grau
(astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme e glioblastoma). O
número total de pacientes incluídos nestes ensaios foi 1745. As
doses de carmustina usadas foram de 80 mg/m2 IV 3x, 6-8
semanas ou Carmustina 150 mg/m2 IV por 6 semanas. A
sobrevida geral foi significativamente aumentada com a inclusão da
carmustina no tratamento [OR (0,71-0,87)].

Outro estudo randomizado incluiu 467 pacientes com glioma
maligno, histologicamente comprovado, que foram submetidos à
intervenção cirúrgica. Após três semanas da intervenção cirúrgica
definitiva, eles foram randomizados para receber um dos quatro
regimes de tratamento: semustina, radioterapia, carmustina mais
radioterapia, ou semustina mais radioterapia.

Trezentos e cinquenta e oito pacientes se encaixaram nas
especificações iniciais do protocolo. O grupo que recebeu
carmustina mais radioterapia teve a melhor taxa de sobrevida. A
combinação de carmustina mais radioterapia produziu um benefício
modesto na sobrevida em longo prazo (18 meses) em comparação com a
radioterapia sozinha. Para o objetivo primário de sobrevida, houve
clara evidência de um efeito benéfico da quimioterapia
adjuvante.

A administração da carmustina como um adjuvante foi estudada
tanto como quimioterapia subsequente ao pós-operatório (7 dias após
a cirurgia) e pós-radioterapia (30 e 70 dias, respectivamente, após
o final do curso de rádio-quimioterapia), em uma dose de 150
mg/m2.

Verificou-se que ambos os métodos são praticáveis com tempo
médio de sobrevida de 58 semanas.

Trinta e dois pacientes recém-diagnosticados com
oligoastrocitoma anaplásico (idade média de 41 anos, intervalo de
19-63; média de performance status de Karnofsky de 90, intervalo
70-100) foram selecionados para estudo clínico. O seguinte
cronograma de tratamento proporcionou resposta duradoura em um
grupo de pacientes com oligoastrocitoma anaplásico com cirurgia
total/subtotal.

Todos os pacientes foram tratados com cisplatina (109
mg/m2) e Carmustina (160 mg/m2). A
quimioterapia começou na primeira semana após a cirurgia e foi
administrada a cada 6 semanas (5 ciclos regulares) para um total de
127 ciclos. Após o segundo ciclo de quimioterapia todos os
pacientes receberam radioterapia (56,5 Gy). O tempo médio até à
progressão do tumor (TTP) e tempo médio de sobrevida (ST) para todo
o grupo de pacientes foram de 54,6 e 70,1 meses,
respectivamente.

Monoterapia em glioma

Em estudo de fase III comparando diaziquona (AZQ) e carmustina
(Carmustina) via intravenosa (IV), como agentes isolados em 251
pacientes com glioma cerebral anaplásico que haviam sido tratados
com cirurgia e radioterapia, demonstrou-se que pacientes com
glioblastoma/ gliossarcoma (GBM/GS) com idade mais avançada (mais
de 45 anos) tiveram uma sobrevida mediana de 37 semanas após a
randomização e os pacientes com mais idade ou com GBM / GS tiveram
uma sobrevida mediana de 61 semanas; enquanto pacientes mais jovens
(com idade menor que 45 anos) e com glioma não-GBM/GS (geralmente
astrocitoma anaplásico) tiveram uma sobrevida mediana de 147
semanas.

Terapia combinada em glioma recorrente

O efeito de Carmustina combinado com DBD (dibromodulcitol) em 46
pacientes com gliomas malignos recorrentes demonstrou que entre 26
pacientes com astrocitoma anaplásico, 11 eram originalmente de
menor grau em que não foi aplicada radioterapia pós-operatória. 15
pacientes com astrocitoma anaplásico responderam bem à
quimioterapia e 9 sobreviveram mais tempo do que um ano, com o
tempo médio de sobrevivência de 14 meses. O tempo médio de
sobrevida foi de 7 meses em pacientes com glioblastoma
recorrente.

As taxas de pacientes responsivos e doença estável foram de 70 e
55%, respectivamente. A combinação de Carmustina e DBD demonstrou
ser uma combinação eficaz para glioma maligno recorrente.
Notavelmente, a sobrevida dos pacientes com astrocitoma primário ou
secundário de menor grau foi significativamente maior do que em
pacientes com glioblastomas. Assim, o tratamento de tumores de
menor grau com quimioterapia combinada, incluindo carmustina, foi
promissor.

Pacientes adultos previamente tratados com cirurgia, irradiação,
quimioterapia (com idade média de 37,5 anos, n = 24, PS-1), com
glioma maligno recorrente foram tratados com Carmustina intravenoso
(80 mg/m2/dia x 3 dias), alternando com AZQ (8
mg/m2/dia x 5 dias) a cada 6-8 semanas. A taxa de
resposta global (resposta mais estável) de 50% com a combinação foi
comparável ao de Carmustina em monoterapia.

Brandes et al. relatou um tempo mediano de 13,3 semanas até a
progressão e taxa de sobrevida sem progressão (PFS) de 6 meses de
17,5% em glioblastoma recorrente.

A PFS média foi de 11 semanas (intervalo de confiança [IC] de
95%: 8-15 semanas), com uma taxa de PFS de seis meses em 13% dos
pacientes tratados previamente com temozolomida com aplicação
intravenosa de 80 mg/m2 de Carmustina nos dias 1-3 a
cada 8 semanas durante um máximo de 6 ciclos no tratamento de
glioblastoma recorrente.

Mieloma Múltiplo

No tratamento de Mieloma Múltiplo (MM) Refratário /
Recorrente:

As taxas de resposta são significativamente mais elevadas com
Quimioterapia Combinada (CCT, do inglês Combined Chemotherapy; VMPC
– vincristina, melfalana, ciclofosfamida e prednisona ou VBAP –
vincristina, carmustina, doxorrubicina e prednisona) do que com o
melfalana e prednisona (MP) (60,0% versus 53,2%; P lt;0,00001,
bicaudal), e, portanto, utilizado no tratamento de mieloma múltiplo
em combinação com outros agentes terapêuticos. Além disso, não há
nenhuma evidência de qualquer diferença na mortalidade entre CCT e
MP, com uma redução não significativa de 1,5% da taxa de morte, em
favor de CCT (P = 0,6, bicaudal).

Em outro estudo randomizado com 479 pacientes em tratamento com
melfalana e prednisona (MP) e aqueles que experimentaram falha no
tratamento com MP eram elegíveis para a terapia de
crossover com vincristina, ciclofosfamida, Carmustina,
melfalana e prednisona (VBMCP). Este regime VBMCP proporcionou uma
taxa de resposta de 78% e uma sobrevida média de 38 meses, enquanto
que MP produz uma taxa de resposta de 50% e sobrevida média de
24-30 meses. VBMCP está associada a uma vantagem de sobrevida
marginal e também uma chance maior de sobrevida de cinco anos para
os pacientes que conseguem tolerar quimioterapia combinada
moderadamente intensiva.

Em um estudo randomizado realizado em 91 pacientes com mieloma
estágio III e outros critérios alocados aleatoriamente para
vincristina, doxorrubicina, dexametasona (VAD) ou VBMCP não houve
diferença significativa observada entre esses dois grupos,
utilizando os critérios: taxa de resposta (VMBCP: 54%; VAD: 39%), o
impacto sobre os sintomas, a sobrevida média (VMBCP: 14 meses, VAD:
17 meses). Os efeitos tóxicos e recusas em continuar o tratamento
foram mais frequentes com VAD do que com VMBCP (12 versus 6).
Portanto, VMBCP é mais utilizado do que VAD.12 O tempo médio de
sobrevida é de 16 meses para VAD e 17 – 5 meses para VMBCP.

Linfoma de Hodgkin

De acordo com o NCCN, o regime mini-BEAM (carmustina,
citarabina, etoposídeo e melfalana) é uma terapia subsequente ou de
segunda linha no tratamento de linfoma de Hodgkin (LH) reincidente
ou refratário antes do transplante autólogo de medula óssea. Essas
diretrizes também indicam o uso da carmustina como segunda linha na
doença recorrente ou progressiva em pacientes com linfoma de
Hodgkin, como parte do esquema mini-BEAM (carmustina, citarabina,
melfalana, e etoposídeo).

O regime mini-BEAM (carmustina 60 mg/m2 no dia 1 +
etoposídeo 75 mg/m2 nos dias 2-5, citarabina 100
mg/m2 duas vezes ao dia nos dias 2-5 e melfalana 30
mg/m2 no dia 6) como terapia de salvamento foi avaliado
em 44 pacientes com linfoma de Hodgkin refratário ou reincidente
após quimioterapia de primeira linha. A taxa de resposta global foi
de 84% (IC 95%: 70% a 92%) com resposta completa em 32% (IC 95%:
20% a 47%) e uma resposta parcial em 52% (IC 95%: 38% a 66 %).

Em outro estudo clínico, 55 pacientes, com idade média de 15-60
anos, foram expostos à carmustina contida no regime Mini-BEAM
alcançando resposta completa em 28 (51%) e resposta parcial em 18
(33%). A resposta ao Mini-BEAM foi o fator de prognóstico mais
importante para prever a probabilidade de sobrevida em longo prazo.
Na análise multivariada, a resposta ao Mini-BEAM e envolvimento
extranodal antes do Mini-BEAM teve uma influência significativa na
resposta global. Os resultados do estudo mostraram a segurança e
eficácia do Mini-BEAM antes do transplante de células-tronco
autólogas (ASCT) em pacientes com LH refratário e recorrente.

Terapia com altas doses combinada com auto-HSCT (do inglês
hematopoietic stem cell transplantation) é o tratamento de
escolha para pacientes com LH que não conseguiram responder ou
recidivaram após quimioterapia de primeira linha. Vários estudos de
auto-HSCT empregando o regime CBV (ciclofosfamida, carmustina e
etoposídeo) em diferentes níveis de dose demonstraram que os
pacientes com LH recidivo têm taxas de sobrevida atuarial de
aproximadamente 50%, com taxas de sobrevida livre de falha de 40%.
Um total de 43 pacientes com LH recidivo ou refratário foram
submetidos a transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas
(auto-transplante), com idade entre 5 e 70 anos, com funções
cardíaca, pulmonar, hepática e renal adequadas.

Um regime intenso de etoposídeo (VP-16) 2.400
mg/m2, ciclofosfamida 7200 mg/m2 e carmustina
600 mg/m2 (VCB) pré-auto-HSCT foi utilizada no estudo,
com os seguintes resultados: 

  • No dia 100 houve 37 (86%) respostas completas.
  • Um total de 40 pacientes sobreviveram além do dia 100, 14 dos
    quais posteriormente recidivaram/progrediram. 
  • Em um acompanhamento médio de 4,9 anos (intervalo 1,5-11,4
    anos), 26 pacientes (60%) estavam vivos e livres da
    doença. 
  • Cinco anos atuarial de sobrevida livre de eventos (EFS) foi de
    53% (IC 95% 35-73%) e mediana EFS foi de 5,9 anos. 

Cronogramas para o regime VCB utilizando uma dose mais elevada
de infusão de etoposídeo têm sido utilizados em combinação com as
doses máximas toleradas de ciclofosfamida e Carmustina. A
farmacocinética do Carmustina é afetada criticamente pelo
sequenciamento de drogas, bem como dosagem. A frequência de
toxicidade pulmonar é quatro vezes maior com Carmustina 600
mg/m2, administrada após etoposídeo e ciclofosfamida
quando comparado com Carmustina 300 mg/m2 administrado
no primeiro dia de terapia. O estudo demonstra que o regime VCB
intensificado tem uma alta taxa de resposta (86% CR – Complete
Remission) com baixa toxicidade, não havendo falhas de enxerto. VCB
intensificado é um regime preparativo bem tolerado e altamente
eficaz para o tratamento de LH recidivo ou refratário com um perfil
de toxicidade razoável.

Figura 1. Curva Kaplan-Meier de sobrevida livre de
evento (EFS, linha pontilhada) e sobrevida global (OS, linha cheia)
pós-auto-HSCT em pacientes com Linfoma de Hodgkin recidivante ou
refratário utilizando o regime VCB de
acondicionamento.

Linfomas não-Hodgkin

Quimioterapia de alta dose (HDC, do inglês High Dose
Chemotherapy), seguido de transplante de células-tronco autólogas
(ASCT) é o padrão atual de tratamento após falha da terapia
primária para pacientes com linfoma agressivo não-Hodgkin (LNH). A
carmustina é usada no tratamento secundário em combinação com
outras drogas aprovadas em pacientes que tiveram recaída ou não
respondem à terapia inicial. A NCCN indica a utilização de
carmustina como uma terapia agressiva em regime de indução CALGB,
juntamente com a terapia de dose elevada e resgate de
células-tronco autólogas no tratamento de linfoma de células do
manto.

Em estudo clínico, 61 pacientes receberam rituximabe e coleta de
células-tronco, seguidos por BEAM (carmustina, etoposídeo, Ara-C,
melfalana) e salvamento de células-tronco autólogas. A taxa de
resposta global foi 70% (taxa de resposta completa de 64%, taxa de
resposta parcial de 6%), OS (Sobrevida Global ou Overall Survival)
e FFS (Failure Free Survival) em 4 anos foram de 36 ± 7% e 66 ± 6%,
respectivamente. FFS e OS em 4 anos a partir da avaliação após o
BEAM nos 61 pacientes responsivos ao R-CHOP (rituximabe,
ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) foram de
46 ± 9% e 79 ± 7%, respectivamente. Alta dose de Ara-C e BEAM com
resgate de células-tronco em pacientes recém-diagnosticados com
Linfoma de Células do Manto (MCL) responsivos ao R-CHOP leva à
remissão de longo prazo e é um tratamento gerenciável no que diz
respeito à toxicidade.

A combinação de carmustina, etoposídeo, citarabina e melfalana
(BEAM) é considerada o regime padrão para pacientes com recidiva
LNH. 90Y-ibritumomabe tiuxetana combinado com BEAM como
um regime de condicionamento seguido de transplante autólogo de
células-tronco (ASCT), produz uma taxa elevada de 2 anos de
sobrevida global (OS) e 2 anos de sobrevida livre de
progressão.

ASCT após quimioterapia em altas doses é uma estratégia
amplamente utilizada para o linfoma não-Hodgkin reincidente. Mas
comorbidades (excluindo idade) influenciariam na ASCT para o
linfoma não-Hodgkin reincidente em relação à mortalidade
relacionada com o tratamento e sobrevida global. A decisão de
prosseguir com a terapia de altas doses e transplante autólogo em
um paciente mais idoso deve ser individualizada e incorporar uma
avaliação cuidadosa de comorbidades, status funcional e função
renal.

Dose padrão de ibritumomabe tiuxetana combinada com
quimioterapia BEAM de alta dose é segura e, possivelmente, mais
eficaz do que BEAM sozinho como um regime de condicionamento para
ASCT na esfera de regimes de quimioterapia contendo rituximabe.

Radio-quimioterapia para regimes de condicionamento de alta dose
para ASCT demonstraram uma estimativa de 2 anos de sobrevida global
(OS) de 65-85% em pacientes com LNH de alto risco. No entanto,
esses estudos incluíram apenas um total de 15 pacientes com linfoma
transformado.

Carmustina 300 mg/m2 mostrou ser mais eficaz no
tratamento de linfoma difuso de grandes células B recidivo em
estudo de fase III.

Em estudo multicêntrico fase 2, conduzido pelo Nordic Lymphoma
Group, o esquema de imuno-quimioterapia intensiva seguido pelo
regime ASCT em 160 pacientes com MCL sem recidivas reportadas após
5 anos do final do tratamento (Figura 2):

  • Resposta global: 96%
  • Resposta completa: 54%
  • Taxa de sobrevivência de 6 anos: sobrevida global 70%;
    sobrevida livre de eventos 56%; e sobrevida livre de progressão
    66%.

Figura 2. Sobrevida livre de evento (A) e sobrevida global (B)
de pacientes do protocolo Nordic Lymphoma Group
portadores de MCL-1 e MCL-2, respectivamente, baseado na intenção
de tratar todos os pacientes incluídos. Sobrevida livre de
progressão (C) dos pacientes portadores de MCL-1 e MCL-2
respondedores que finalizaram o tratamento.

Características Farmacológicas

Descrição

A carmustina, componente ativo de Carmustina (substância ativa),
(1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosureia) é uma nitrosureia. É um pó
amarelo claro com peso molecular de 214,06 altamente solúvel em
álcool e em lipídeos e pouco solúvel em água.

Propriedades Farmacodinâmicas

A carmustina alquila o DNA e o RNA e tem demonstrado inibir
enzimas por carbamilação de aminoácidos nas proteínas.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

A carmustina, administrada por via intravenosa, é rapidamente
degradada, sendo que o fármaco inalterado não é detectado após 15
minutos. Observaram-se nos estudos realizados com o fármaco marcado
com C14, níveis prolongados do isótopo no plasma e
tecidos, provavelmente representando fragmentos radioativos do
composto de origem.

Devido à alta solubilidade em lipídeos e à falta relativa de
ionização a um pH fisiológico, carmustina atravessa prontamente a
barreira hematoliquórica. Níveis de radioatividade no líquido
cefalorraquidiano representam 50% ou mais do que os observados
concomitantemente no plasma.

Metabolismo

As atividades antineoplásicas e tóxicas da carmustina podem ser
devidas aos metabólitos, embora metabólitos específicos não tenham
sido identificados.

Eliminação

Aproximadamente 60 a 70% da dose total é excretada na urina em
96 horas, e cerca de 10% como CO2 na respiração. Não
está determinado o que acontece com o restante do fármaco.

Cuidados de Armazenamento do Becenun

Antes de abertos os frascos de Becenun:

Devem ser conservados sob refrigeração (2º a 8ºC). Depois de
preparado, este medicamento pode ser utilizado em até  24
 horas, desde que armazenado sob refrigeração (2º a 8ºC).

Frascos fechado:

Com o produto não reconstituído devem ser transportados e
armazenados sob refrigeração (2 a 8°C). Alternativamente,
Becenun pode ser transportado em gelo seco e subsequentemente
armazenado sob refrigeração (2° a 8°C). Isso impede a decomposição
significativa do medicamento até a data de validade indicada no
cartucho.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Os frascos contendo a solução preparada e armazenados sob
refrigeração devem ser examinados quanto à formação de cristais
antes do seu uso. Se forem observados cristais, estes podem ser
novamente dissolvidos aquecendo-se o frasco a temperatura ambiente
com agitação. A solução reconstituída adicionalmente diluída com
NaCl ou soro glicosado a 5% deve ser protegida da luz.

A solução resultante é estável até 24 horas sob refrigeração (2º
a 8ºC) e depois por 6 horas adicionais se mantidas à temperatura
ambiente (25ºC). A solução resultante armazenada somente à
temperatura ambiente deve ser utilizada dentro de 3 horas e
protegida da luz.

Frascos de vidro foram utilizados para obtenção destes dados de
estabilidade. Somente frascos de vidro devem ser usados para
administração do Becenun. Becenun não é estável em outros
tipos de frascos tal como cloreto de polivinil (PVC).

Importante: A formulação liofilizada de Becenun não
contém conservantes e o conteúdo dos frascos não deve ser dividido
em partes.

A carmustina apresenta um ponto de fusão baixo (aproximadamente
30,5º a 32,0ºC). A exposição do medicamento a esta temperatura ou
acima desta, fará com que o medicamento se liquefaça e apareça
como uma película oleosa no fundo do frasco. Este é um
sinal de decomposição e, portanto, o frasco deverá ser descartado.
Se houver dúvida sobre a refrigeração adequada quando do
recebimento do produto, inspecionar imediatamente um frasco em cada
cartucho. Aproximar o frasco a uma luz forte para a inspeção. A
carmustina terá o aspecto de uma pequena quantidade de flocos secos
ou de uma massa congelada. Se isto for evidente, o Becenun é
adequado para uso e deve ser refrigerado imediatamente.

Característica física

Becenun pó liofilizado

Becenun pó liofilizado para solução injetável pode
apresentar um aspecto físico variando de flocos-rendilhados a uma
massa congelada, sem evidência de degradação do princípio ativo
carmustina.

Não usar caso o produto tenha se
liquefeito.

Diluente

A diluição de carmustina no diluente estéril conforme
recomendado, resulta em uma solução clara, incolor ou
levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de
crianças.

Dizeres Legais do Becenun

Registro MS –  1.0974.0229

Farm. Resp.:

Dr. Dante Alario Junior – CRF-SP nº 5143

Fabricado por:

Emcure Pharmaceuticals Ltd Pune – Índia.

Importado por:

Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.
Av. Paulo Ayres, 280 – Taboão da Serra – SP
CEP 06767-220 
CNPJ 49.475.833/0001-06
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica. Uso Restrito a
Hospitais.

SAC 0800 724 6522

Becenun, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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