Azitrax Bula

Azitrax

  • Em infecções causadas por organismos susceptíveis;
  • Em infecções do trato respiratório inferior incluindo bronquite
    e pneumonia;
  • Em infecções da pele e tecidos moles;
  • Em otite média aguda e infecções do trato respiratório superior
    incluindo sinusite e faringite/tonsilite. (Penicilina é o fármaco
    de escolha usual no tratamento de faringite devido a
    Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre
    reumática. A azitromicina geralmente é efetiva na erradicação do
    estreptococo da orofaringe; porém dados que estabelecem a eficácia
    da azitromicina e a subsequente prevenção da febre reumática não
    estão disponíveis no momento).

Nas doenças sexualmente transmissíveis no homem e na mulher,
azitromicina é indicada no tratamento de infecções genitais não
complicadas devido à Chlamydia trachomatis.

É também indicado no tratamento de cancro devido a
Haemophilus ducreyi, e em infecções genitais não
complicadas devido a Neisseria gonorrhoeae sem resistência
múltipla. Infecções concomitantes com Treponema pallidum
devem ser excluídas.

Contraindicação do Azitrax

Este medicamento é contraindicado a indivíduos com
hipersensibilidade à azitromicina, eritromicina, a qualquer
antibiótico macrolídeo, cetolídeo ou a qualquer componente da
fórmula.

Como usar o Azitrax

A azitromicina deve ser administrada em dose única diária. O
período de doseamento em relação à infecção é dado abaixo.

Uso em Adultos

Para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas
por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi ou
Neisseria gonorrhoeae suscetível, a dose é de 1000mg em
dose oral única.

Para todas as outras indicações nas quais é utilizada a
formulação oral, uma dose total de 1500mg deve ser administrada em
doses diárias de 500mg, durante 3 dias.

Como alternativa, a mesma dose total pode ser administrada
durante 5 dias, em dose única de 500mg no primeiro dia e 250mg, 1
vez ao dia, do segundo ao quinto dia.

Uso em Crianças

A dose máxima total recomendada para qualquer tratamento em
crianças é de 1500mg.

Em geral, a dose total em crianças é de 30mg/kg. No tratamento
para faringite estreptocócica pediátrica deveria ser administrada
sob diferentes esquemas posológicos.

A dose total de 30mg/kg deve ser administrada em dose única
diária de 10mg/kg, durante 3 dias, ou a mesma dose total pode ser
administrada durante 5 dias, em dose única de 10mg/kg no primeiro
dia e 5mg/kg, 1 vez ao dia, do segundo ao quinto dia.

Uma alternativa para o tratamento de crianças com otite média
aguda é dose única de 30mg/kg.

Para o tratamento da faringite estreptocócica em
crianças

Foi demonstrada a eficácia da azitromicina administrada em dose
única diária de 10mg/kg ou 20mg/kg por 3 dias; entretanto não se
deve exceder a dose diária de 500mg.

Em estudos clínicos comparativos, utilizando esses dois regimes
de doses, foi observada uma eficácia clínica similar. Porém, a
erradicação bacteriológica foi maior e mais evidente com a dose de
20mg/kg/dia.

Entretanto, a penicilina é geralmente o fármaco escolhido para o
tratamento da faringite causada pelo Streptococcus
pyogenes
, incluindo a profilaxia da febre reumática.

A azitromicina comprimidos revestidos deve ser administrada
somente em crianças pesando mais que 45kg.

Uso em Pacientes Idosos

A mesma dose utilizada em pacientes adultos pode ser utilizada
em pacientes idosos.

Pacientes idosos podem ser mais susceptíveis ao desenvolvimento
de arritmias Torsades de Pointes do que pacientes mais
jovens.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência
renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10-80mL/min).
No caso de insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular
lt;10mL/min), a azitromicina deve ser administrada com cautela.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

As mesmas doses que são administradas a pacientes com a função
hepática normal podem ser utilizadas em pacientes com insuficiência
hepática leve a moderada.

Posologia para pacientes que iniciaram tratamento com
azitromicina IV – Substituição do tratamento intravenoso pelo
tratamento oral

Pneumonia adquirida na comunidade

A dose recomendada de azitromicina IV, pó para solução para
infusão, para o tratamento de pacientes adultos com pneumonia
adquirida na comunidade causada por organismos sensíveis é de
500mg, em dose única diária, por via intravenosa, durante no
mínimo, 2 dias.

O tratamento intravenoso deve ser seguido por azitromicina, via
oral, em dose única diária de 500mg até completar um ciclo
terapêutico de 7 a 10 dias.

A substituição do tratamento intravenoso pelo tratamento oral
deve ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta
clínica.

Doença inflamatória pélvica

A dose recomendada de azitromicina IV, pó para solução para
infusão, para o tratamento de pacientes adultos com doença
inflamatória pélvica causada por organismos sensíveis é de 500mg,
em dose única diária, por via intravenosa, durante 1 ou 2 dias.

O tratamento intravenoso deve ser seguido por azitromicina, via
oral, em dose única diária de 250mg até completar um ciclo
terapêutico de 7 dias.

A substituição do tratamento intravenoso pelo tratamento oral
deve ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta
clínica.

Dose Omitida

Caso o paciente se esqueça de administrar azitromicina no
horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto,
se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve
desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima.

Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para
compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer
a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Precauções do Azitrax

Hipersensibilidade

Assim como ocorre com a eritromicina e outros macrolídeos, foram
relatadas reações alérgicas graves incluindo angioedema e
anafilaxia (raramente fatal), e reações dermatológicas incluindo
Síndrome de Stevens Johnson (SSJ), Necrólise Epidérmica
Tóxica (NET) (raramente fatal) e Reações Adversas a Medicamentos
com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS – Drug Reaction
with Eosinophilia and Systemic Symptoms
).

Algumas destas reações observadas com o uso da azitromicina
resultaram em sintomas recorrentes e necessitaram de um período
maior de observação e tratamento. Se ocorrer alguma reação
alérgica, o uso do medicamento deve ser descontinuado e deve ser
administrado tratamento adequado.

Os médicos devem estar cientes que os sintomas alérgicos podem
reaparecer quando o tratamento sintomático é descontinuado.

Hepatoxicidade

Uma vez que a principal via de eliminação da azitromicina é o
fígado, a azitromicina deve ser utilizada com cautela em pacientes
com disfunção hepática significativa.

Foram relatadas alteração da função hepática, hepatite,
icterícia colestática, necrose hepática e insuficiência hepática,
algumas das quais resultaram em morte. A azitromicina deve ser
descontinuada imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de
hepatite.

Estenose hipertrófica pilórica infantil

Estenose pilórica hipertrófica infantil vem sendo relada após o
uso de azitromicina em neonatos (tratamento em até 42 dias de
vida).

Parente e cuidadores devem ser informados para entrar em contato
com o médico caso ocorra vômito ou irritabilidade decorrente da
alimentação.

Derivados de ergotamina

Em pacientes recebendo derivados do ergot, o ergotismo tem sido
acelerado pela coadministração de alguns antibióticos
macrolídeos.

Não há dados a respeito da possibilidade de interação entre ergô
e azitromicina. Entretanto, devido a possibilidade teórica de
ergotismo, azitromicina e derivados do ergô não devem ser
coadministrados.

Superinfecção

Assim como com qualquer preparação de antibiótico, é
recomendável a constante observação dos sinais de crescimento de
organismos não suscetíveis, incluindo fungos.

Diarreia associada a Clostridium
Difficile

Foi relatada diarreia associada a Clostridium difficile
com a maioria dos agentes antibacterianos, incluindo azitromicina,
que pode variar de diarreia leve a colite fatal.

O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal
do cólon permitindo o crescimento de C difficile.

A C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para
o desenvolvimento de diarreia associada.

Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile
causaram aumento da morbidade e mortalidade, uma vez que estas
infecções podem ser refratárias a tratamento antimicrobiano e podem
necessitar de colectomia.

A diarreia associada a C. difficile deve ser
considerada em todos os pacientes que apresentam diarreia seguida
do uso de antibióticos. Houve relatos de diarreia associada a
C. difficile até 2 meses após a administração de agentes
antibacterianos. Nestes casos é necessário cuidado médico.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração
glomerular lt;10mL/min) foi observado um aumento de 33% na
exposição sistêmica à azitromicina.

Prolongamento do Intervalo QT

Repolarização cardíaca e intervalo QT prolongados, levando a
risco de desenvolvimento de arritmia cardíaca e Torsades de
Pointes
foram observados nos tratamentos com macrolídeos
incluindo azitromicina.

O médico deverá considerar o risco de prolongamento do intervalo
QT, que pode ser fatal, ao pesar os riscos e benefícios de
azitromicina para grupos de risco, incluindo:

  • Pacientes com prolongamento do intervalo QT documentado ou
    congênito;
  • Pacientes atualmente recebendo tratamento com outros
    medicamentos que prolongam o intervalo QT, tais como antiarrítmicos
    das classes IA e III, agentes antipsicóticos, antidepressivos e
    fluoroquinolonas;
  • Pacientes com distúrbios eletrolíticos, principalmente em casos
    de hipocalemia e hipomagnesemia;
  • Pacientes com bradicardia, arritmia cardíaca ou insuficiência
    cardíaca clinicamente relevante;
  • Pacientes idosos: pacientes idosos podem ser mais suscetíveis
    aos efeitos droga-associados no intervalo QT.

Miastenia gravis

Exacerbações dos sintomas de miastenia gravis foram relatadas em
tratamento com azitromicina.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

Não há evidências de que azitromicina possa afetar a habilidade
do paciente de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez

Estudos reprodutivos em animais foram realizados com doses até a
concentração moderadamente tóxica para a mãe.

Nestes estudos não foram encontradas evidências de danos ao feto
devido à azitromicina. No entanto, não existem estudos adequados e
bem controlados em mulheres grávidas.

Como os estudos de reprodução em animais não podem sempre prever
a resposta humana, azitromicina só deve ser usada durante a
gravidez se houver clara necessidade.

Lactação

Foi relatado que a azitromicina pode ser secretada no leite
materno, mas não existem estudos clínicos adequados e bem
controlados em mulheres que estão amamentando que caracterizam a
farmacocinética da excreção da azitromicina no leite materno.

Fertilidade

Em estudos de fertilidade realizados em ratos, foram observados
redução das taxas de gravidez após a administração de azitromicina.
A relevância desta descoberta para os seres humanos é
desconhecida.

Este medicamento é classificado na categoria B de risco
na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Reações Adversas do Azitrax

A azitromicina é bem tolerada, apresentando baixa incidência de
efeitos colaterais.

Em estudos clínicos foram relatados os seguintes efeitos
indesejáveis

Distúrbios do Sistema Sanguíneo e Linfático

Episódios transitórios de uma leve redução na contagem de
neutrófilos foram ocasionalmente observados nos estudos
clínicos.

Distúrbios do Ouvido e Labirinto

Disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou
tinido, foram relatados por pacientes recebendo azitromicina.

Muitos desses eventos foram associados ao uso prolongado de
altas doses em estudos clínicos. Nos casos em que informações de
acompanhamento estavam disponíveis, foi observado que a maioria
desses eventos foi reversível.

Distúrbios Gastrintestinais

  • Náusea; 
  • Vômito;
  •  Diarreia;
  • Fezes amolecidas;
  • Desconforto abdominal (dor/cólica);
  • Flatulência.

Distúrbio Hepatobiliar

  • Disfunção hepática.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

  • Reações alérgicas incluindo rash e angioedema.

Em experiência pós-comercialização, foram relatados os
seguintes efeitos indesejáveis

Infecções e Infestações

  • Monilíase;
  • Vaginite.

Distúrbios Sanguíneos e do Sistema
Linfático

  • Trombocitopenia.

Distúrbio do Sistema Imunológico

  • Anafilaxia (raramente fatal).

Distúrbio do Metabolismo e Nutrição

  •  Anorexia.

Distúrbios Psiquiátricos

  • Reação agressiva;
  • Nervosismo;
  • Agitação;
  • Ansiedade.

Distúrbios do Sistema Nervoso

  • Tontura;
  • Convulsões;
  •  Cefaleia;
  • Hiperatividade;
  • Hipoestesia;
  • Parestesia;
  • Sonolência;
  • Desmaio;
  • Casos raros de distúrbio de paladar/ olfato e/ou perda foram
    relatados.

Distúrbios do Ouvido e Labirinto

  • Surdez;
  • Zumbido;
  • Alterações na audição;
  • Vertigem.

Distúrbios Cardíacos

  • Palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular foram
    relatadas;
  • Há relatos raros de prolongamento QT e Torsades de
    Pointes
    .

Distúrbios Vascular

  •  – Hipotensão.

Distúrbios Gastrintestinais

  • Vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação);
  • Dispepsia; 
  •  Constipação;
  • Colite pseudomembranosa;
  • Pancreatite;
  • Raros relatos de descoloração da língua.

Distúrbios Hepatobiliares

  • Hepatite e icterícia colestática foram relatadas;
  • Casos raros de necrose hepática e insuficiência hepática, a
    qual resultou em morte.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

  • Reações alérgicas incluindo prurido;
  • Rash;
  • Fotossensibilidade;
  • Edema;
  • Urticária;
  • Angioedema;
  • Foram relatados raros casos de reações dermatológicas graves,
    incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson
    (SSJ), Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) e Reações Adversas a
    Medicamentos com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS –
    Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
    Symptom
    s).

Distúrbio Musculoesquelético e Tecido
Conjuntivo

  • Artralgia.

Distúrbios Renais e Urinário

  • Nefrite intersticial;
  • Disfunção renal aguda.

Distúrbios Geral

  • Astenia;
  • Cansaço;
  • Mal-estar.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Azitrax

Antiácidos

Um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração
simultânea de antiácidos e azitromicina, não sendo observado
qualquer efeito na biodisponibilidade total; embora o pico de
concentração plasmática fosse reduzido em aproximadamente 24%.

Em pacientes que estejam recebendo azitromicina e antiácidos, os
mesmos não devem ser administrados simultaneamente.

Cetirizina

Em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina em um
regime de 5 dias com 20 mg de cetirizina no estado de equilíbrio
não resultou em interação farmacocinética nem em alterações
significativas no intervalo QT.

Didanosina (dideoxinosina)

A coadministração de 1200 mg/dia de azitromicina com 400 mg/dia
de didanosina em 6 indivíduos HIV-positivos parece não ter afetado
a farmacocinética do estado de equilíbrio da didanosina, quando
esta foi comparada ao placebo.

Digoxina

Tem sido relatado que a administração concomitante de
antibióticos macrolídeos incluindo azitromicina com substratos de
P-glicoproteína, tais como digoxina, resultam em um aumento dos
níveis séricos do substrato P-glicoproteina. Portanto, se a
azitromicina e substratos P-gp, como digoxina, são administrados
concomitantemente, deve ser considerada a possibilidade de elevadas
concentrações de digoxina no soro.

São necessárias as monitorações clínicas dos níveis de digoxina
no soro durante o tratamento com azitromicina e após a sua
descontinuação.

Ergô

Existe uma possibilidade teórica de interação entre azitromicina
e derivados do ergô.

Zidovudina

Doses únicas de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg
de azitromicina tiveram um pequeno efeito na farmacocinética
plasmática ou na excreção urinária da zidovudina ou de seu
metabólito glicuronídeo. Entretanto, a administração de
azitromicina aumentou as concentrações do metabólito clinicamente
ativo, a zidovudina fosforilada, nas células mononucleares do
sangue periférico. O significado clínico deste resultado ainda não
foi elucidado, porém pode beneficiar os pacientes.

A azitromicina não interage significativamente com o sistema do
citocromo P450 hepático.

Acredita-se que não há participação da azitromicina nas
interações farmacocinéticas medicamentosas como observado com a
eritromicina e outros macrolídeos. A indução ou inativação do
citocromo P450 hepático via complexo citocromo-metabólito não
ocorre com a azitromicina.

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a
azitromicina e os seguintes fármacos conhecidos por participarem
significativamente no metabolismo mediado pelo citocromo
P450:

Atorvastatina

A coadministração de atorvastatina (10 mg diários) e
azitromicina (500 mg diários) não alterou as concentrações
plasmáticas da atorvastatina (baseado em testes de inibição de
HMG-CoA redutase). No entanto, em experiência pós-comercialização
têm sido relatados casos de rabdomiólise em pacientes recebendo
azitromicina com estatinas.

Carbamazepina

Em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios,
não foram observados efeitos significativos nos níveis plasmáticos
da carbamazepina ou de seus metabólitos ativos em pacientes que
receberam azitromicina concomitantemente.

Cimetidina

Foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os
efeitos de dose única de cimetidina administrada duas horas antes
da azitromicina, neste estudo não foram observadas quaisquer
alterações na farmacocinética da azitromicina.

Anticoagulantes orais do tipo cumarínicos

Em um estudo de interação farmacocinética, a azitromicina não
alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de
varfarina, quando administrada a voluntários sadios. No período
pós-comercialização foram recebidos relatos de potencialização da
anticoagulação, subsequente à coadministração de azitromicina e
anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.

Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, deve-se
levar em consideração a frequência com que é realizada a
monitoração do tempo de protrombina quando a azitromicina é
utilizada em pacientes recebendo anticoagulantes orais do tipo
cumarínicos.

Ciclosporina

Em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios que
receberam doses orais de 500 mg/dia de azitromicina, por 3 dias e,
então dose única oral de 10 mg/kg de ciclosporina, a
Cmáx resultante de ciclosporina e a AUC0-5 foram
considerados significativamente elevados. Consequentemente, deve-se
ter cuidado antes de considerar o uso concomitante destes
fármacos.

Se for necessária a coadministração, os níveis de ciclosporina
devem ser monitorados e a dose deve ser ajustada adequadamente.

Efavirenz

A coadministração de uma dose única de 600 mg de azitromicina e
400 mg diários de efavirenz durante 7 dias não resultou em
interações farmacocinéticas clinicamente significativas.

Fluconazol

A coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina
não alterou a farmacocinética de uma dose única de 800 mg de
fluconazol. A exposição total e a meia-vida da azitromicina não
foram alteradas pela coadministração de fluconazol, porém foi
observada uma diminuição clinicamente insignificante na
Cmáx (18%) da azitromicina.

Indinavir

A coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina
não produziu efeito clinicamente significativo na farmacocinética
do indinavir quando administrado em doses de 800 mg, 3 vezes ao
dia, durante 5 dias.

Metilprednisolona

Em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios,
a azitromicina não produziu efeito significativo na farmacocinética
da metilprednisolona.

Midazolam

Em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500
mg/dia por 3 dias não causou alterações clinicamente significativas
na farmacocinética e na farmacodinâmica de uma dose única de 15 mg
de midazolam.

Nelfinavir

A coadministração de azitromicina (1200 mg) e nelfinavir no
estado de equilíbrio (750 mg, a cada 3 vezes ao dia) resultou num
aumento da concentração de azitromicina.

Nenhum evento adverso clinicamente significativo foi observado e
nenhum ajuste de dose foi necessário.

Rifabutina

A coadministração da azitromicina com a rifabutina não afetou as
concentrações séricas dos fármacos.

Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com
azitromicina e rifabutina concomitantemente. Embora a neutropenia
tenha sido relacionada ao uso da rifabutina, uma relação causal não
foi estabelecida para o uso da combinação da rifabutina com a
azitromicina sildenafila: em voluntários masculinos normais e
sadios não houve evidência de efeito da azitromicina (500 mg
diários por 3 dias) na AUC e na Cmáx da sildenafila ou
do seu principal metabólito circulante.

Terfenadina

Estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação
entre a azitromicina e a terfenadina. Foram relatados raros casos
em que a possibilidade dessa interação não poderia ser totalmente
excluída; contudo, não existem evidências consistentes de que tal
interação tenha ocorrido.

Teofilina

Não há evidência de interação farmacocinética clinicamente
significativa quando a azitromicina e a teofilina são
coadministradas em voluntários sadios.

Triazolam

Em 14 voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500
mg no dia 1 e 250 mg no dia 2 com 0,125 mg de triazolam no dia 2,
não produziu efeito significativo em qualquer variável
farmacocinética do triazolam comparada ao triazolam e placebo.

Trimetoprima / sulfametoxazol

A coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol (160 mg/800
mg) durante 7 dias com 1200 mg de azitromicina administrada no 7º
dia de tratamento não produziu efeito significante nos picos de
concentrações, na exposição total ou excreção urinária tanto de
trimetoprima quanto de sulfametoxazol no 7° dia de tratamento.

As concentrações séricas de azitromicina foram similares àquelas
observadas em outros estudos.

Ação da Substância Azitrax

Resultados de Eficácia

Uso Pediátrico

A partir da perspectiva de avaliar ensaios clínicos pediátricos,
dados dos Dias 11-14 são fornecidos para orientação clínica.
Avaliações dos dias 24-32 foram consideradas o desfecho do teste
primário de cura.

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina por
5 dias (10mg/kg no Dia 1 seguindo por 5mg/kg nos Dias
2-5)

Protocolo 01

Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda
realizado nos Estados Unidos, a azitromicina (10mg/kg no Dia 1,
seguido por 5mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a
amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1). Entre os 553 pacientes
que foram avaliados quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso
clínico no Dia 11 foi de 88% para azitromicina e de 88% para o
agente controle.

Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de
sucesso foi de 73% para azitromicina e de 71% para o agente
controle.

Protocolo 02

Em um estudo clinico e microbiológico não comparativo realizado
nos Estados Unidos, onde foram encontradas taxas significativas de
produção de organismos beta-lactamase (35%), 131 pacientes foram
avaliados para eficácia clínica.

Na visita do dia 11, a taxa de sucesso clínico combinado (ou
seja, cura e melhoria) na foi de 84% para azitromicina. Para os 122
pacientes que foram avaliados no dia 30 da visita, a taxa de
sucesso clínico foi de 70% para azitromicina.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita
pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas
posteriores.

As seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a
partir do grupo avaliado:

 

Dia 11

Dia 30

Patógeno

Azitromicina

Azitromicina

S. pneumoniae

61/74 (82%)

40/56 (71%)

H. influenzae

43/54 (80%)

30/47 (64%)

M. catarrhalis

28/35 (80%)

19/26 (73%)

S. pyogenes

11/11 (100%)

7/7 (100%)

Total

177/217 (82%)

97/137 (73%)

Protocolo 03

Em outro estudo clínico biológico, comparativo, controlado de
otite média realizado nos Estados Unidos, de azitromicina (10mg/kg
no dia 1, seguindo por 5mg/kg nos dias 2-5) comparado com
amoxicilina/clavulanato potássio (4:1). Este estudo utilizou dois
dos mesmos investigadores do Protocolo 02 (acima), e esses dois
investigadores inscreveram 90% dos pacientes no Protocolo 03.

Assim, o Protocolo 3 não foi considerado um estudo independente.
Foram encontrados resultados significativos de produção de
organismos beta-lactamase (20%). Noventa e dois pacientes foram
avaliados para eficácia clínica e microbiológica. A taxa de sucesso
clínico combinado (ou seja, cura e melhora) dos pacientes com
baseline patógena na visita do dia 11 foi de 88% para azitromicina
versus 100% para o controle.

Na visita do dia 30, a taxa de sucesso clínico foi de 82% para
azitromicina versus 80% para o grupo de controle.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita de
pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas
posteriores.

Nos dias de visita 11 e 30, as seguintes taxas de
sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo
avaliado:

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina por
3 dias (10mg/kg/dia)

Protocolo 04

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média
aguda em crianças de 6 meses a 12 anos, azitromicina (10mg/kg por
dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de
potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu
medicação e placebo para a comparação.

Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica
(por exemplo, cura e melhora), após 12 dias do tratamento, foi de
83% para azitromicina e 88% para o agente controle. Entre os 362
pacientes avaliados após 24-28 dias de tratamento, a taxa de
sucesso clínico foi de 74% para azitromicina e 69% para o agente de
controle.

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina
30mg/kg administrada em dose única

Protocolo 05

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado foi performado
em nove centros clínicos. Pacientes pediátricos de 6 meses a 12
anos de idade receberam em tratamento 1:1 com azitromicina (fixado
em 30mg/kg como dose única no Dia 1) ou amoxicilina/clavulanato de
potássio (7:1) dividido a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança
recebeu medicação e placebo para a comparação.

A resposta clínica (cura, melhora, falha) foi avaliada ao final
da terapia (Dia 12 – 16) e teste de cura (Dia 28-32). A segurança
foi avaliada durante todo o andamento do estudo para todos os
indivíduos. Para os 321 indivíduos que foram avaliados ao fim do
tratamento, a taxa de sucesso clínico (cura e melhora) foi de 87%
para azitromicina e 88% para o controle. Para os 305 indivíduos que
foram avaliados no teste de cura, a taxa de sucesso clínico foi de
75% para ambos, azitromicina e controle.

Protocolo 06

Em um estudo clínico microbiológico não comparativo, 248
pacientes a partir dos 6 meses de idade até 12 meses com otite
média aguda documentada, foram dosados com uma dose oral única de
azitromicina (30mg/kg no dia 1).

Para os 240 pacientes que foram avaliados para clínica
modificada intenção de tratar (MITT), a taxa de sucesso clínico (ou
seja, da cura e melhora) no dia 10 foi de 89% e para os 242
pacientes avaliados entre os dias 24 e 28, a taxa de sucesso
clínico foi de 85%.

Erradicação bacteriológica presumível

 

Dia 10

Dia 24-28

S. pneumoniae

70/76 (92%)

67/76 (88%)

H. influenzae

30/42 (71%)

28/44 (64%)

M. catarrhalis

10/10 (100%)

10/10 (100%)

Total

110/128 (86%)

105/130 (81%)

Faringite/Tonsilite

Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados
Unidos, a azitromicina (12mg/kg, 1 vez ao dia, por 5 dias) foi
comparada à penicilina V (250mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) no
tratamento de faringite associada ao Grupo A streptococci
beta-hemolitico (GABHS – estreptococos beta-hemolíticos do grupo A
– ou S. pyogenes).

A azitromicina foi estatisticamente superior clinicamente e
microbiologicamente à penicilina nos parâmetros clínico e
microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte sucesso clínico
(por ex. Cura e melhora e taxas de eficácia bacteriológica (para a
combinação de pacientes avaliada documentada na GABHS):

Três estudos americanos em faringite azitromicina vs
penicilina V 

Erradicação bacteriológica

Dia 14

Dia 30

Azitromicina

323/340 (95%)

255/330 (77%)

Penicilina V

242/332 (73%)

206/325 (63%)

Sucesso clínico (cura com melhora)

   
Azitromicina

336/343 (98%)

310/330 (94%)

Penicilina V

284/338 (84%)

241/325 (74%)

Aproximadamente 1% de S. pyogenes
azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à azitromicina
no tratamento seguinte.

Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar
Obstrutiva Crônica (DPOC) em uso adulto

Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação
bacteriana aguda de bronquite crônica, azitromicina (500mg, 1 vez
ao dia, por 3 dias) foi comparada à claritromicina (500mg, 2 vezes
ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo
foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os 304 pacientes
analisados na Intenção de Tratar Modificada (In The Modified
Intent To Treat Analysis
) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de
cura clínica para 3 dias de azitromicina foi 85% (125/147)
comparado a 82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas
visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados bacteriologicamente
por patógeno

Patógeno

Azitromicina (3 dias)

Claritromicina (10 dias)

S. pneumoniae

29/32 (91%)

21/27 (78%)

H. influenzae

12/14 (86%)

14/16 (88%)

M. catarrhalis

11/12 (92%)

12/15 (80%)

Sinusite bacteriana aguda em uso
adulto

Em um estudo clínico duplo cego controlado randomizado de
sinusite bacteriana aguda, a azitromicina (500mg uma vez ao dia por
3 dias) foi comparada com amoxicilina + clavulanato (500/ 125mg
três vezes ao dia por 10 dias). As avaliações das
respostas clínicas foram realizadas nos dias 10 e 28.

O primeiro endpoint deste estudo foi prospectivamente definido
na taxa de cura clínica do dia 28. Para os 594 pacientes analisados
na intenção modificada de tratamento na visita do dia 28, a taxa
clínica de cura para os 3 dias de azitromicina foi de 71,5%
(213/298) comparada com 71,5% (206/288) com uma confiança de 97,5%
do intervalo de – 8,4 a 8,3, para 10 dias de
amoxicilina/clavulanato.

Em um estudo clínico aberto não comparativo requerendo baseline
punções de sinosite transantral, os seguintes resultados foram as
taxas de sucesso clínico as visitas no dia 7 e no dia 28 para
intenção de tratar pacientes administrando 500mg de azitromicina
uma vez por dia durante três dias para os seguintes patógenos:

Índice de sucesso clínico de azitromicina (500mg por dia
durante 3 dias)

Patógeno

Dia 7

Dia 28

S. pneumoniae

23/26 (88%)

21/25 (84%)

H. influenzae

28/32 (87%)

24/32 (75%)

M. catarrhalis

14/15 (93%)

13/15 (87%)

Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica em uso
adulto

Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas
terapêuticos (azitromicina versus
azitromicina/metronidazol versus doxiciclina,
metronidazol, cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos
de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doença
inflamatória pélvica aguda.

Os dados originados desse estudo mostram um índice de sucesso
clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os
grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos
patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou
maior que 90% dos patógenos foram erradicados.


Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

macrolideos.

Código ATC:

J01FA.

Modo de ação

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos
macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente
diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de
um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A. O
nome químico da azitromicina
é 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.

O peso molecular é 749,0. A azitromicina liga-se ao 23S
rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a
síntese proteica pela inibição do passo de
transpeptidação/translocação da síntese proteica e
pela inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio
paralelo, controlado por placebo e randomizado em 116
indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina
(1000mg) isoladamente ou em combinação com azitromicina
(500mg, 1000mg e 1500mg uma vez ao dia).

A coadministração da azitromicina aumentou o intervalo QTc de
maneira dependente da dose e da concentração. Em comparação à
cloroquina isoladamente, as médias máximas (95% de limite
superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e
9 (14) ms com coadministração de azitromicina 500mg, 1000mg e
1500mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados
mais frequentemente, incluindo a azitromicina, são modificação
de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de
efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia
de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência
de resistência varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a
ligação reduzida dos macrolídeos é pós-transcricional
(N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de
numeração Escherichia coli) do 23S rRNA pelas metilases
codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo
metilase).

Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a
resistência cruzada (fenótipo MLSB) para outras classes
de antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à
dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as
estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente
quinupristina de quinupristina/dalfopristina).

Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies
bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos. A
susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por
alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos
nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de 23S
rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e
L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as
bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus influenzae
(onde podem determinar a concentração inibitória mínima [CIMs]
intrinsecamente mais elevadas) e os estafilococos. Nos
estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece
membros 14 – e 15-macrolídeos (que incluem, respectivamente, a
eritromicina e azitromicina) é codificada por genes
mef (A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade
in vitro de bactérias à azitromicina

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando
métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles descritos
pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).
Estes incluem os métodos de diluição (determinação CIM) e métodos
de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para
Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem
critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade
in vitro da azitromicina seja testada no ar ambiente, para
garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões
elevadas de CO2, muitas vezes usadas para estreptococos
e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em
uma redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso maior sobre a
potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros
macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na
microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar, com incubação
no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de
diluição

a Inclui Streptococcus pneumoniae,
estreptococos β-hemolíticos e estreptococos
viridans.
b A ausência atual de dados sobre cepas resistentes
impede a definição de qualquer categoria diferente dos
susceptíveis. Se as cepas alcançam resultados CIM diferentes de
suscetível, devem ser enviadas a um laboratório de referência para
testes adicionais. Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

CIM =

Concentração inibitória mínima.

Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de
difusão em disco, medindo os diâmetros da zona de inibição após
incubação no ar ambiente. Os discos de susceptibilidade contêm 15μg
de azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas de
inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação com as
categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela
abaixo.

Critérios de interpretação CLSI da zona do
disco

a Inclui Streptococcus pneumoniae,
estreptococos β-hemolítico e estreptococos viridans.
Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

Mm =

milímetros.

Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de
disco deve ser verificada usando cepas de controle de qualidade
(CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis para o teste
de azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela
abaixo.

Faixas de controle de qualidade para os testes de
susceptibilidade da azitromicina (CLSI)

Microdiluição em caldo CIM

Organismo

Faixa de controle de qualidade
(azitromicinamg/L)

Haemophilus influenzae ATCC
49247

1-4

Staphylococcus aureus ATCC
29213

0,5-2

Streptococcus pneumoniae ATCC
49619

0,06-0,25

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de
15μg)

Organismo

Faixa de controle de qualidade (mm)

Haemophilus influenzae ATCC
49247

13-21

Staphylococcus aureus ATCC
25923

21-26

Streptococcus pneumoniae ATCC
49619

19-25

Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

CIM

= Concentração inibitória mínima;
Mm = milímetros.

Fonte: CLSI, 2012.

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana
(EUCAST) também tem valores limite de suscetibilidade estabelecidos
para azitromicina, com base na determinação do CIM. Os critérios de
suscetibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo.

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a
azitromicina 

 

CIM (mg/L)

Suscetíveis

Resistentes

Espécies de
Staphylococcus
≤1 gt;2
Streptococcus
pneumoniae
≤0,25 gt;0,5
Estreptococos
β-hemolíticoa
≤0,25 gt;0,5
Haemophilus influenzae ≤0,12 gt;4
Moraxella catarrhalis ≤0,25 gt;0,5
Neisseria gonorrhoeae ≤0,25 gt;0,5

ªInclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST =

Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana;
CIM = Concentração inibitória mínima.

Fonte: site EUCAST.

Espectro antibacteriano

A prevalência da resistência adquirida pode variar
geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e
informações locais sobre a resistência são desejáveis,
particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário, o
especialista deve ser avisado quando a prevalência local de
resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo menos
alguns tipos de infecções é questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados
Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como anteriormente
discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a
resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais
de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as
lincosamidas (Incluindo a clindamicina), e estreptogramina B (que
incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina /
dalfopristina).

Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao
longo do tempo, em particular para Streptococcus
pneumoniae
e Staphylococcus aureus, e também foi
observado em estreptococos viridans e em Streptococcus
agalactiae
.

Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina
incluem

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas
(isolados sensíveis à eritromicina)

S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S.
pneumoniae
* e Streptococcus pyogenes*, outros
estreptococos β-hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos do
grupo viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são
encontrados com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e
facultativas Gram-positivas, em particular entre S. aureus
resistente à meticilina (MRSA) e S. pneumoniae resistente
à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas
Gram-negativas

Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni,
Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*,
Haemophilus parainfluenzae* Legionella
pneumophila
, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria
gonorrhoeae
*. As Pseudomonas spp. e a maioria das
Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à
azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para
tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios

Clostridium perfringens, Peptostreptococcus
spp
. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas

Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis,
Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma
pneumoniae
*, Treponema pallidum e Ureaplasma
urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo
HIV

MAC*, e os microrganismos eucarióticos Pneumocystis
jirovecii
e Toxoplasma gondii.

*A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem
sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral em humanos, a azitromicina é
amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de
aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma de
cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade
reduzida no mínimo em 50%. O tempo necessário para alcançar os
picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Em estudos animais foram observadas altas concentrações de
azitromicina nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores
concentrações de azitromicina são liberadas durante a fagocitose
ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais,
isto resulta em altas concentrações de azitromicina sendo liberadas
para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis
acentuadamente maiores de azitromicina nos tecidos do que no plasma
(até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando
que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos
tecidos-alvo, assim como pulmões, amígdalas e próstata, excede a
CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500mg.

Após administração oral de doses diárias de 600mg de
azitromicina a Cmáx foi de 0,33μg/mL e 0,55μg/mL nos
dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração
observado em leucócitos, no maior local de disseminação da
Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252μg/mL (±
49%) e acima de 146μg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de
equilíbrio.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a
meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias. Aproximadamente 12%
da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3
dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24
horas. A excreção biliar constitui a principal via de eliminação da
azitromicina como fármaco inalterado após a administração oral.

Concentrações muito altas de azitromicina inalterada foram
encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos
formados por N- e O-desmetilação, hidroxilação dos anéis de
desosamina e aglicona e clivagem do conjugado de cladinose.

A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e
microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não
participam da atividade microbiológica da azitromicina.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de
Risco

Idosos

Em voluntários idosos (gt; 65 anos) foi observado um leve
aumento nos valores da área sob a curva (AUC) após um regime de 5
dias quando comparado ao de voluntários jovens (lt; 40 anos), mas
este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo
que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com
insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular
10-80mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de
1g de azitromicina de liberação imediata.

Diferenças estatisticamente significativas na
AUC0-120 (8,8μg.h/mL vs 11,7μg.h/mL), Cmáx
(1,0μg/mL vs 1,6μg/mL) e clearance renal (2,3mL/min/kg vs
0,2mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência
renal grave (taxa de filtração glomerular lt; 10mL/min) e o grupo
com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A)
a moderado (classe B), não há evidência de uma alteração acentuada
na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a
pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o
clearance de azitromicina na urina parece estar aumentado,
possivelmente para compensar o clearance hepático
reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de
fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz
dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos,
camundongos e cachorros após doses múltiplas de azitromicina.

A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de
ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é
reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A
significância da descoberta para animais e para humanos não é
conhecida.

Azitrax, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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