Avastin

Avastin, em combinação com quimioterapia à base de
fluoropirimidina, é indicado para o tratamento de pacientes com
carcinoma metastático do cólon ou do reto.

Câncer de pulmão de não pequenas células localmente
avançado, metastático ou recorrente

Avastin, em combinação com quimioterapia à base de platina, é
indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com
câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso,
irressecável, localmente avançado, metastático ou recorrente.

Avastin, em combinação com erlotinibe, é indicado para o
tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de
não pequenas células, não escamoso, irressecável, avançado,
metastático ou recorrente com mutações ativadoras de EGFR (receptor
do fator de crescimento epidérmico).

Câncer de mama metastático ou localmente recorrente
(CMM)

Avastin, em combinação com paclitaxel, é indicado para o
tratamento em primeira linha de pacientes com câncer de mama
localmente recorrente ou metastático que não tenham recebido
quimioterapia prévia para doença metastática ou localmente
recorrente.

Avastin, em combinação com capecitabina, é indicado para o
tratamento em primeira linha de pacientes com câncer de mama
localmente recorrente ou metastático para os quais o tratamento com
outras opções de quimioterapia, incluindo taxanos e antraciclinas,
não seja considerado apropriado.

Pacientes que tenham recebido regimes de tratamento adjuvante
contendo taxanos e antraciclinas nos últimos 12 meses não são
elegíveis ao tratamento com Avastin em combinação com
capecitabina.

Câncer de células renais metastático e/ ou avançado
(mRCC)

Avastin, em combinação com alfainterferona 2a, é indicado para o
tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de células
renais avançado e/ ou metastático.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal
primário

Avastin, em combinação com carboplatina e paclitaxel, é indicado
para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer
epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário avançados
(International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO – III
B, III C e IV).

Avastin, em combinação com carboplatina e gencitabina, é
indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer
epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário com
primeira recorrência e sensível à platina, sem terapia prévia com
bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a
receptores de VEGF.

Avastin, em combinação com paclitaxel, topotecana ou
doxorrubicina lipossomal peguilada, é indicado para o tratamento de
pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal
primário, recorrentes e resistentes à platina, que não tenham
recebido mais do que dois regimes prévios de quimioterapia e que
não receberam terapia prévia com bevacizumabe ou outros inibidores
de VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEGF.

Câncer de colo do útero

Avastin, em combinação com paclitaxel e cisplatina ou,
alternativamente, paclitaxel e topotecana em pacientes que não
podem receber terapia com platina, é indicado para o tratamento de
câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático.

Como o Avastin funciona?

Avastin é o nome comercial para bevacizumabe, um anticorpo
monoclonal humanizado que age reduzindo a vascularização de
tumores. Sem o suprimento de nutrientes que chega por meio dos
vasos sanguíneos, o crescimento dos tumores e de suas metástases é
inibido.

O medicamento começa a agir logo após sua administração.

Contraindicação do Avastin

Não utilize Avastin se for alérgico a qualquer componente
do produto ou a outros produtos que contenham substâncias parecidas
com bevacizumabe.

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

No período pós-comercialização, foram observados casos de
anormalidades em fetos de mulheres tratadas com
Avastin isolado ou em combinação com quimioterápicos
embriotóxicos já conhecidos.

Se você for mulher com possibilidade de engravidar, siga
rigorosamente as orientações do seu médico, para evitar a gravidez
durante o tratamento e durante, pelo menos, seis meses depois da
última dose de Avastin.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
em fase de amamentação.

Não se sabe se bevacizumabe é excretado no leite humano, mas é
muito provável que isso ocorra. Por isso, se você estiver
amamentando, precisará interromper o aleitamento durante o
tratamento e até, pelo menos, seis meses depois da última dose de
Avastin.

Como usar o Avastin

Este medicamento é de uso hospitalar e deve ser preparado por um
profissional da saúde, de maneira asséptica (livre de
microrganismos), misturado com soro fisiológico para infusão
intravenosa antes de ser administrado.

Este medicamento deve ser aplicado exclusivamente por
profissionais treinados e habilitados para administrá-lo. Seu
médico conhece os detalhes da administração e poderá lhe fornecer
todas as informações necessárias.

Câncer colorretal metastático (CCRm)

Tratamento de primeira linha:

Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil/leucovorin;
5-fluorouracil/leucovorin e irinotecano ou 5-fluoracil/leucovorin e
oxaliplatina, a dose recomendada de Avastin é de 5 mg/kg de
peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas, mantido
continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra
a toxicidade inaceitável.

Quando administrado em combinação com capecitabina e
oxaliplatina, a dose recomendada de Avastin é de 7,5 mg/kg de
peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido
continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra
a toxicidade inaceitável.

Tratamento de segunda linha sem utilização prévia de
Avastin:

Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil e
leucovorin, seguido de 5-fluorouracil com oxaliplatina, a dose
recomendada de Avastin é de 10 mg/kg de peso corporal
administrada uma vez a cada 2 semanas ou 15 mg/kg de peso corporal
administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido continuamente até a
progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade
inaceitável.

Tratamento de segunda linha com utilização prévia de
Avastin:

Quando administrado em combinação com
fluoropirimidina/irinotecano ou fluoropirimidina/oxaliplatina, a
dose recomendada de Avastin é de 5 mg/kg de peso corporal
administrada uma vez a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg de peso corporal
administrada uma vez a cada 3 semanas, nos pacientes previamente
tratados com Avastin em primeira linha de tratamento, mantido
continuamente até a nova progressão da doença de base ou até que
ocorra a toxicidade inaceitável.

A quimioterapia utilizada no tratamento de segunda linha com
utilização prévia de Avastin deve ser diferente daquela
utilizada para o tratamento de primeira linha.

Câncer de pulmão de não pequenas células avançado,
metastático ou recorrente

Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não
pequenas células em combinação com quimioterapia à base de
platina:

Avastin é administrado em associação com quimioterapia à
base de platina, em até seis ciclos de tratamento, seguidos de
Avastin em monoterapia até progressão da doença.

A dose recomendada de Avastin, quando usado em associação com
quimioterapia à base de cisplatina, é de 7,5 mg/kg de peso
corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão
intravenosa.

A dose recomendada de Avastin, quando usado em associação com
quimioterapia à base de carboplatina, é de 15 mg/kg de peso
corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão
intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Avastin seja mantido
continuamente até a progressão da doença de base.

Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não
pequenas células com mutações ativadoras de EGFR em combinação com
erlotinibe:

A dose recomendada de Avastin, quando usado em associação com
erlotinibe, é de 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a
cada três semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento de Avastin em associação com
erlotinibe seja mantido até a progressão da doença.

Consulte também as informações descritas na bula de erlotinibe
quanto à seleção de pacientes e posologia.

Câncer de mama metastático (CMM)

A dose recomendada de Avastin é de 10 mg/kg de peso
corporal administrada a cada duas semanas ou 15 mg/kg de peso
corporal administrada a cada três semanas por infusão
intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Avastin seja mantido
continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer de células renais metastático e / ou avançado
(mRCC)

A dose recomendada de Avastin é de 10 mg/kg de peso
corporal administrada a cada duas semanas por infusão
intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Avastin seja mantido
continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal
primário

A dose recomendada de Avastin administrada por infusão
intravenosa é a seguinte:

Tratamento em primeira linha:

15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em associação a
carboplatina e paclitaxel, por até seis ciclos de tratamento,
seguido pelo uso continuado de Avastin em monoterapia, por 15
meses, ou até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, o que
ocorrer primeiro.

Tratamento da doença recorrente platino
sensível:

15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em combinação com
carboplatina e gencitabina, por seis ciclos (até o máximo de dez
ciclos), seguidos do uso contínuo de Avastin como agente único até
a progressão da doença.

Tratamento da doença recorrente platino
resistente:

10 mg/kg de peso, uma vez a cada duas semanas, em associação a
um dos seguintes agentes: paclitaxel e topotecana (administrados
semanalmente) ou doxorrubicina lipossomal peguilada. Como
alternativa, 15 mg/kg de peso a cada três semanas em associação a
topotecana administrada nos Dias 1-5, a cada três semanas.

Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão
da doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer de colo do útero

Avastin é administrado em associação a um dos seguintes regimes
quimioterápicos: paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e
topotecana.

A dose recomendada de Avastin é 15 mg/kg de peso corporal,
administrada uma vez a cada três semanas por infusão
intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Avastin seja mantido
continuamente até a progressão da doença de base.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Avastin?

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de
Avastin.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Avastin

A substituição de Avastin por qualquer outro medicamento
biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Perfurações gastrintestinais e fístula

Pacientes podem estar sob risco aumentado para desenvolvimento
de perfuração gastrintestinal e da vesícula biliar, quando tratados
com Avastin.

Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de
fístula (comunicação anormal entre duas regiões do corpo) entre a
vagina e qualquer parte do trato gastrintestinal, quando tratados
com Avastin.

Radiação prévia é um fator de risco para perfuração
gastrintestinal e para fístula gastrintestinal-vaginal nos
pacientes tratados com Avastin para câncer de colo do útero
persistente, recorrente ou metastático e todos os pacientes com
perfuração gastrintestinal e fístula gastrintestinal-vaginal
apresentaram histórico de radiação prévia.

Fístula não gastrintestinal

Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de
fístula, quando tratados com Avastin.

Hemorragia

Pacientes tratados com Avastin apresentam risco aumentado
de hemorragia, especialmente hemorragias associadas ao tumor.

Avastin deve ser suspenso em pacientes que apresentarem
sangramento durante o tratamento com Avastin, e, de acordo com o
critério médico será definida sua reintrodução.

Hemorragia grave ou fatal, incluindo hemoptise (tosse com
sangue), sangramento gastrointestinal, hemorragia do sistema
nervoso central, epistaxe (sangramento nasal) e sangramento vaginal
ocorrem até 5 vezes mais frequentemente em pacientes recebendo
Avastin, em comparação à pacientes recebendo apenas
quimioterapia.

Baseando-se em diagnósticos por imagens, sinais ou sintomas,
pacientes com metástases no sistema nervoso central (SNC) não
tratadas foram rotineiramente excluídos dos estudos clínicos com
Avastin.

Portanto, o risco de hemorragia no SNC em tais pacientes não foi
avaliado durante o tratamento em estudos clínicos em que os
pacientes foram selecionados aleatoriamente. Os pacientes devem ser
monitorados em relação aos sinais e sintomas de sangramento no SNC,
e o tratamento com Avastin deve ser interrompido em caso de
sangramento intracraniano.

Não existe nenhuma informação sobre o perfil de segurança de
Avastin em pacientes com tendência congênita a hemorragias,
alteração adquirida da coagulação ou recebendo dose plena de
anticoagulantes para tratamento de tromboembolismo (formação de
coágulo dentro de vaso sanguíneo, que pode migrar para outras
regiões do corpo) antes do início do tratamento com Avastin, porque
pacientes com essas condições foram excluídos dos estudos
clínicos.

Portanto, recomenda-se cautela antes de iniciar o tratamento com
Avastin nesses pacientes.

No entanto, pacientes que desenvolveram trombose venosa enquanto
tratados com Avastin não pareceram apresentar incidência
aumentada de sangramento, quando tratados com dose plena de
varfarina e Avastin concomitantemente.

Infecções oculares graves após uso intravítreo
(intraocular) não aprovado

Casos individuais e agrupamentos de eventos adversos oculares
graves foram relatados após uso intravítreo não aprovado de
Avastin, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições
inflamatórias oculares, algumas levando à cegueira.

Hemorragia pulmonar / hemoptise (expectoração com
sangue)

Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células tratados
com Avastin podem ter risco de apresentar hemorragia pulmonar
/ hemoptise grave e, em alguns casos, fatal.

Hipertensão (pressão alta)

Hipertensão preexistente deve ser adequadamente controlada antes
de iniciar o tratamento com Avastin. Não existem informações sobre
o efeito de Avastin em pacientes com hipertensão não
controlada no início do tratamento com Avastin. O monitoramento da
pressão arterial é recomendável durante o tratamento com
Avastin.

Na maioria dos casos, a hipertensão foi adequadamente controlada
com terapia anti-hipertensiva padrão para a situação individual do
paciente afetado.

Avastin deve ser permanentemente interrompido, se a
hipertensão não puder ser adequadamente controlada com medicamentos
anti-hipertensivos ou se o paciente desenvolver crise hipertensiva
ou encefalopatia hipertensiva (alterações neurológicas por causa de
pressão alta).

Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível
(SEPR)

Houve raros relatos de pacientes tratados com Avastin que
desenvolveram sinais e sintomas compatíveis com os da Síndrome da
Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR), um raro distúrbio
neurológico que pode apresentar, dentre outros, os seguintes sinais
e sintomas: convulsões, dor de cabeça, alteração do nível de
consciência, distúrbio visual ou cegueira por alteração do cérebro,
com ou sem hipertensão associada.

Tromboembolismo arterial (formação de coágulo dentro de
artéria, que pode migrar para outras regiões do corpo)

Pacientes que recebem Avastin mais quimioterapia com
histórico de tromboembolismo arterial, diabetes ou idade acima de
65 anos apresentam risco aumentado de desenvolvimento de
tromboembolismo arterial durante o tratamento com Avastin.

Tromboembolismo venoso (formação de coágulo dentro de
veia, que pode migrar para outras regiões do corpo)

Pacientes sob tratamento com Avastin podem estar sob risco de
desenvolver tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar
(obstrução de vasos sanguíneos do pulmão por coágulos de
sangue).

Insuficiência cardíaca congestiva (quando o coração não
consegue bombear sangue suficiente para as necessidades do
organismo)

Eventos compatíveis com insuficiência cardíaca congestiva (ICC)
foram relatados em estudos clínicos. Os achados variaram de
declínios assintomáticos na fração da ejeção ventricular esquerda à
insuficiência cardíaca congestiva sintomática, exigindo tratamento
ou hospitalização.

Deve-se ter cautela ao tratar, com Avastin, pacientes com doença
cardiovascular clinicamente significativa, tais como aqueles que
apresentam obstrução ou outras alterações de artérias do coração ou
insuficiência cardíaca congestiva (ICC) preexistente.

A maioria dos pacientes que desenvolveu ICC sofria de câncer de
mama metastático e tinha recebido tratamento prévio com
antraciclinas, além de radioterapia prévia na parede do hemitórax
esquerdo ou outros fatores de risco, como doenças preexistentes do
coração ou terapia concomitante cardiotóxica.

Em estudos clínicos, nos pacientes que receberam tratamento com
antraciclinas e que não receberam antraciclinas previamente, não
foi observado aumento da incidência de todos os graus de ICC no
grupo antraciclina + bevacizumabe em comparação ao grupo em
tratamento somente com antraciclinas.

Eventos de ICC grau 3 ou maior foram um pouco mais frequentes
entre os pacientes que receberam bevacizumabe mais quimioterapia em
comparação aos pacientes que recebem somente quimioterapia. Esse
resultado é consistente com os ocorridos em pacientes em outros
estudos de câncer de mama metastático que não receberam tratamento
com antraciclinas concomitantemente.

Neutropenia

Foram observados mais casos de neutropenia (redução do número de
neutrófilos, que são glóbulos brancos e responsáveis principalmente
pela defesa do organismo contra as bactérias), com ou sem febre, e
casos de infecção associados à redução de neutrófilos (incluindo
alguns óbitos) em pacientes tratados com alguns regimes de
quimioterapia mielotóxicos (tóxicos para a medula óssea) associados
a Avastin que entre os tratados com quimioterapia sem adição
de Avastin.

Cicatrização

Avastin pode alterar o processo de cicatrização. Foram
relatadas graves complicações na cicatrização com consequências
fatais.

Você não deve iniciar o tratamento com Avastin, caso tenha se
submetido, nos últimos 28 dias, à cirurgia de grande porte ou se
apresenta ferida cirúrgica que não esteja completamente
cicatrizada.

Raramente pode ocorrer fasciite necrosante (infecção rara nas
camadas profundas da pele) em pacientes tratados com Avastin. Ela é
geralmente secundária a complicações no processo de cicatrização,
perfuração gastrintestinal ou formação de fístula.

Proteinúria (proteínas na urina)

Em estudos clínicos, surgiram mais casos de proteinúria em
pacientes que receberam Avastin em combinação com
quimioterapia que nos que receberam apenas quimioterapia. Em caso
de síndrome nefrótica, o tratamento com Avastin deve ser
permanentemente descontinuado.

Reações de hipersensibilidade (reação intensa e
inadequada do sistema imunológico) e à infusão

Os pacientes podem ter risco de desenvolver reações à infusão e
de hipersensibilidade. Por isso, o paciente precisa ser observado
cuidadosamente durante e após a administração de bevacizumabe. Caso
alguma reação ocorra, a infusão deve ser interrompida, e medidas
clínicas apropriadas devem ser aplicadas.

Pacientes com funcionamento inadequado do fígado ou dos
rins

A eficácia e a segurança de Avastin em pacientes com
funcionamento inadequado do fígado ou rins não foram estudadas.

Interações medicamentosas

Não houve diferenças clinicamente relevantes nem
estatisticamente significantes na depuração de bevacizumabe em
pacientes que receberam Avastin em combinação com alfainterferona
2a, erlotinibe ou quimioterapias (IFL, 5-FU/LV,
carboplatina-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina
/ gencitabina), quando comparado a pacientes que receberam
monoterapia de Avastin.

Resultados de estudos de interação medicamentosa demonstraram
que Avastin não altera de forma significativa a
farmacocinética da alfainterferona 2a, erlotinibe (e seu
metabólito ativo), do irinotecano (e seu metabólito), da
capecitabina, da oxaliplatina e da cisplatina.

Não foi possível estabelecer uma conclusão sobre o impacto de
bevacizumabe na farmacocinética da gencitabina.

Combinação de bevacizumabe com maleato de
sunitinibe:

Em dois estudos clínicos de carcinoma de células renais
metastático, foi relatada anemia hemolítica microangiopática (AHMA)
em sete dos 19 pacientes tratados com bevacizumabe (10 mg/kg, a
cada duas semanas), em combinação com maleato de sunitinibe (50 mg
por dia).

AHMA é uma doença hemolítica que pode se apresentar com
fragmentação de glóbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia.

Adicionalmente, hipertensão (incluindo crise hipertensiva),
creatinina elevada e sintomas neurológicos foram observados em
alguns desses pacientes. Todos esses achados foram reversíveis com
a descontinuação de bevacizumabe e maleato de sunitinibe.

Radioterapia:

A segurança e a eficácia da administração concomitante da
radioterapia e Avastin não foram estabelecidas.

Até o momento, não há informações de que bevacizumabe
possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu
médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Avastin

O perfil de segurança foi conduzido em pacientes com vários
tipos de câncer tratados com Avastin, predominantemente em
combinação com quimioterapia.

O perfil de segurança da população clínica de, aproximadamente,
5.200 pacientes é apresentado neste item.

Os eventos adversos mais graves foram

• Perfurações gastrintestinais;
• Hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar/hemoptise, que é mais
  comum em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas
  células;
• Tromboembolismo arterial.

As análises dos dados de segurança clínica sugerem que a
ocorrência de hipertensão e proteinúria durante o tratamento com
Avastin são provavelmente dose dependente.

Os eventos adversos mais frequentemente observados em todos os
estudos clínicos de pacientes que receberam Avastin foram
hipertensão, fadiga (cansaço) ou astenia (fraqueza), diarreia e dor
abdominal.

A seguir, apresentamos listagem das reações adversas associadas
ao uso de Avastin, em combinação com diferentes regimes de
quimioterapia em múltiplas indicações, que ocorreram com pelo menos
2% ou 10% de diferença quando comparadas ao grupo de controle.
Algumas reações adversas são reações comumente observadas com
quimioterapia, no entanto, Avastin pode exacerbar essas
reações, quando combinado com agentes quimioterápicos.

Exemplos incluem a síndrome de eritrodisestesia palmoplantar,
uma reação de pele em que surgem pápulas, descamação e edema,
geralmente na palma das mãos e planta dos pés, com doxorrubicina
lipossomal peguilada ou capecitabina, a neuropatia sensorial
periférica, um acometimento dos nervos periféricos que geralmente
pode causar alterações de sensibilidade, com paclitaxel ou
oxaliplatina, desordens na unha ou queda de cabelo com paclitaxel e
paroníquia (infecção da pele ao redor da unha) com erlotinibe.

Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 2%,
quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo
clínico

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Distúrbios do sangue e do sistema
linfático:

Neutropenia febril, leucopenia (diminuição na contagem de
leucócitos no sangue), neutropenia e trombocitopenia (diminuição de
plaquetas no sangue, o que pode se refletir na coagulação).

Distúrbios do sistema nervoso:

Neuropatia sensorial periférica.

Distúrbios vasculares:

Hipertensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino:

Dispneia (dificuldade em respirar), epistaxe (hemorragia nasal)
e rinite (inflamação da mucosa nasal).

Distúrbios gastrintestinais:

Diarreia, náusea (enjoo), vômito e dor abdominal.

Distúrbios gerais e condições do local de
administração:

Astenia e fadiga.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Infecções:

Sepse (comprometimento do corpo como um todo pela presença de
infecção não controlada), abscesso (acúmulo localizado de pus),
celulite (inflamação dos tecidos abaixo da pele) e infecção.

Distúrbios do sangue e sistema linfático:

Anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) e
linfopenia (diminuição do número de linfócitos).

Distúrbios do metabolismo e de nutrição:

Desidratação e hiponatremia (nível de sódio no sangue
baixo).

Distúrbios do sistema nervoso:

Acidente cerebrovascular (derrame cerebral), síncope (desmaio),
sonolência e cefaleia (dor de cabeça).

Distúrbios cardíacos:

Insuficiência cardíaca congestiva e taquicardia supraventricular
(tipo de arritmia cardíaca que pode causar palpitação, queda na
pressão e perda de consciência).

Distúrbios vasculares:

Tromboembolismo (arterial), trombose venosa profunda (obstrução
de veia profunda por coágulo de sangue) e hemorragia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino:

Embolia pulmonar, dispneia, hipóxia (falta de oxigênio) e
epistaxe.

Distúrbios gastrintestinais:

Perfuração intestinal, obstrução do íleo (parte do intestino
delgado), fístula reto-vaginal (comunicação anormal entre o reto e
a vagina), distúrbios gastrintestinais, estomatite (inflamação da
mucosa da boca) e proctalgia (dor retal).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.

Distúrbios do osso, do tecido conectivo e
musculoesqueléticos:

Fraqueza muscular, mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas
articulações) e lombalgia (dor nas costas).

Distúrbios urinários e renais:

Proteinúria e infecção do trato urinário.

Distúrbios gerais e condições do local de
administração:

Dor, letargia (sonolência) e inflamação mucosa.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mama:

Dor pélvica (dor na região da pelve).

Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 10%,
quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo
clínico

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Distúrbios do metabolismo e nutrição:

Anorexia (falta de apetite), hipomagnesemia (nível de magnésio
no sangue baixo) e hiponatremia (nível de sódio no sangue
baixo).

Distúrbios do sistema nervoso:

Disgeusia (alteração do paladar), cefaleia e disartria
(dificuldade na articulação de palavras).

Distúrbios oculares:

Distúrbios oculares e lacrimejamento (produção de lágrimas)
aumentado.

Distúrbios vasculares:

Hipertensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino:

Dispneia, epistaxe, rinite e tosse.

Distúrbios gastrintestinais:

Obstipação (prisão de ventre), estomatite, hemorragia retal e
diarreia.

Distúrbios endócrinos:

Insuficiência ovariana.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:

Dermatite esfoliativa (descamação da pele), pele seca e manchas
da pele.

Distúrbios do osso, do tecido conectivo e
musculoesqueléticos:

Artralgia (dor nas articulações).

Distúrbios urinários e renais:

Proteinúria.

Distúrbios gerais e condições do local de
administração:

Febre, astenia, dor e inflamação do revestimento interno dos
sistemas digestório, respiratório e geniturinário.

Exames complementares de diagnóstico:

Perda de peso.

Infecções:

Paroníquia (infecção da pele ao redor da unha).

Perfuração gastrintestinal e fístula

Avastin vem sendo associado a casos graves de perfuração
gastrintestinal.

Perfurações gastrintestinais têm sido relatadas em estudos
clínicos com uma incidência de menos de 1% em pacientes com câncer
metastático de mama ou de pulmão de não pequenas células não
escamoso, de até 2% em pacientes com câncer metastático de células
renais ou câncer de ovário tratados na primeira linha e até 2,7%
(incluindo fístula gastrintestinal e abscesso) em pacientes com
câncer colorretal metastático.

Evolução fatal foi relatada em, aproximadamente, um terço dos
casos graves de perfuração gastrintestinal, que representa entre
0,2% e 1% de todos os pacientes tratados com Avastin.

A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo
do útero persistente, recorrente ou metastático, perfurações
gastrintestinais (todos os graus) foram reportadas em 3,2% dos
pacientes tratados com Avastin, sendo que todos tiveram histórico
de radiação pélvica prévia.

A ocorrência desses eventos variou em tipo e gravidade, desde a
presença de ar livre observada em radiografia simples de abdome,
que se resolveu sem tratamento, até perfuração intestinal com
abscesso abdominal e evolução fatal.

Em alguns casos, estava presente uma inflamação intra-abdominal
de base, tanto por doença ulcerosa gástrica como por necrose do
tumor, diverticulite (divertículos inflamados) ou colite
(inflamação do intestino grosso) associadas à quimioterapia. A
associação causal entre processo inflamatório intra-abdominal,
perfuração gastrintestinal e Avastin não foi estabelecida.

Em um estudo com pacientes com câncer de colo de útero
persistente, recorrente ou metastático, a incidência de fístula
gastrintestinal-vaginal foi 8,3% em pacientes tratados com
Avastin e 0,9% em pacientes no braço controle, sendo que todos
tiveram histórico de radiação pélvica prévia. Pacientes que
desenvolveram fístula gastrintestinal-vaginal também podem ter
obstruções intestinais e necessitar de intervenção cirúrgica, bem
como ostomias (comunicação confeccionada através de um procedimento
cirúrgico entre um órgão oco, por exemplo intestino e bexiga, e a
superfície externa).

Fístulas não gastrintestinal

Avastin foi associado a casos graves de fístula, incluindo
eventos que resultaram em óbito.

Em estudos clínicos com Avastin, fístulas gastrintestinais foram
relatadas com incidência de até 2% em pacientes com câncer
colorretal metastático e câncer de ovário, mas também foram
relatadas menos comumente em pacientes com outros tipos de
câncer.

A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo
do útero persistente, recorrente ou metastático, 1,8% dos pacientes
tratados com Avastin e 1,4% dos pacientes no braço controle
apresentaram fístula vaginal não gastrintestinal, vesical ou do
trato genital feminino.

Relatos incomuns (≥ 0,1% a lt; 1%) de outros tipos de fístula
que envolvem áreas do corpo que não o trato gastrintestinal (nos
pulmões e nos canais biliares) foram observados em várias
indicações.

Fístulas também foram observadas na experiência
pós-comercialização.

Os eventos foram observados em diferentes períodos durante o
tratamento, variando desde uma semana até mais de um ano após o
início do tratamento com Avastin, a maioria ocorrendo dentro dos
primeiros seis meses de terapia.

Hemorragia

Em estudos clínicos realizados em todas as indicações, a
incidência total de eventos hemorrágicos variou de 0,4% a 6,9% em
pacientes tratados com Avastin, em comparação com 0 a 4,5% dos
pacientes no grupo de controle da quimioterapia.

Os eventos hemorrágicos observados nos estudos clínicos com
Avastin foram, predominantemente, hemorragia associada ao
tumor (veja a seguir) e hemorragia de mucosas e pele mínima, como
epistaxe.

Hemorragia associada ao tumor

Casos de hemorragia pulmonar / hemoptise grave ou maciça foram
observados, principalmente, em estudos realizados em pacientes com
câncer de pulmão de não pequenas células.

Os possíveis fatores de risco incluem histologia escamosa,
tratamento com medicamentos antirreumáticos/anti-inflamatórios,
tratamento com anticoagulantes, radioterapia prévia, terapêutica
com Avastin, antecedentes de aterosclerose (endurecimento das
artérias), localização central do tumor e cavitação (formação de
cavidades) do tumor antes ou durante a terapia.

As únicas variáveis que mostraram estar correlacionadas de uma
forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a terapia
com Avastin e a histologia escamosa. Pacientes com câncer de
pulmão de não pequenas células com histologia escamosa ou mista com
predominância de histologia escamosa foram excluídos dos estudos
subsequentes, embora os pacientes com histologia do tumor
desconhecida tenham sido incluídos.

Hemorragia pulmonar / hemoptise maior ou maciça pode ocorrer
repentinamente e em até dois terços dos casos de hemorragias
pulmonares graves resultou em evento fatal.

Hemorragias gastrintestinais, incluindo hemorragia retal e
melena (fezes com sangue digerido, com aspecto de borra de café),
foram observadas em pacientes com câncer colorretal e foram
avaliadas como hemorragias associadas ao tumor.

A incidência de sangramento de sistema nervoso central em
pacientes com metástases de SNC não tratadas que receberam
bevacizumabe não foi prospectivamente avaliada em estudos
clínicos.

Em análise exploratória retrospectiva, a partir de dados de 13
estudos randomizados concluídos em pacientes com tumores de vários
tipos, três pacientes [de um total de 91 (3,3%) com metástases
cerebrais] apresentaram sangramento de SNC, quando tratados com
bevacizumabe, em comparação com um caso entre os 96 pacientes (1%)
que não foram expostos a bevacizumabe. Em dois estudos subsequentes
em pacientes com metástases cerebrais tratadas (que incluíram cerca
de 800 pacientes), foi relatado um caso de sangramento de SNC.

Em todos os estudos clínicos de Avastin, foi observada
hemorragia mucocutânea em até 50% dos pacientes tratados com
Avastin. Foi relatada, mais comumente, epistaxe, com duração menor
que cinco minutos e resolvida sem intervenção clínica, não
necessitando de nenhuma alteração no esquema de tratamento com
Avastin.

Dados de segurança clínica sugerem que a incidência de pequenas
hemorragias mucocutâneas (por exemplo, epistaxe) possa ser dose
dependente.

Também houve eventos menos comuns de hemorragia mucocutânea
mínima em outros locais, como sangramento gengival ou hemorragia
vaginal.

Hipertensão

Nos estudos clínicos, com exceção do estudo JO25567, foi
observada incidência total de hipertensão variando até 42,1% nos
grupos com Avastin, em comparação com até 14% nos grupos de
controle. A incidência total de hipertensão em pacientes que
receberam Avastin variou de 0,4% a 17,9%. Crise hipertensiva
ocorreu em até 1,0% dos pacientes tratados com Avastin, em
comparação com até 0,2% dos pacientes tratados com a mesma
quimioterapia isolada.

No estudo JO25567, hipertensão de todos os graus foi observada
em 77,3% dos pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com
erlotinibe como primeira linha de tratamento para câncer de pulmão
de não-pequenas células, não escamoso com mutações ativadoras de
EGFR, em comparação com 14,3% dos pacientes tratados somente com
erlotinibe.

Hipertensão de grau 3 ocorreu em 60,0% dos pacientes tratados
com bevacizumabe em combinação com erlotinibe, em comparação a
11,7% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Não houve
eventos de hipertensão graus 4 ou 5.

Geralmente a hipertensão foi adequadamente controlada com
anti-hipertensivos orais, como inibidores da enzima conversora da
angiotensina, diuréticos e bloqueadores do canal de cálcio.
Raramente resultou em descontinuação do tratamento com Avastin ou
hospitalização.

Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva foram relatados,
alguns dos quais foram fatais. O risco de hipertensão associada a
Avastin não se correlacionou com as características basais dos
pacientes, doença de base ou terapia concomitante.

Síndrome da Encefalopatia Posterior
Reversível

Dois casos confirmados (0,8%) de SEPR foram reportados em um
estudo clínico. Os sintomas geralmente resolvem-se ou melhoram
dentro de dias, apesar de alguns pacientes desenvolverem sequelas
neurológicas.

Tromboembolismo

Tromboembolismo arterial:

A incidência aumentada de eventos tromboembólicos arteriais foi
observada em pacientes tratados com Avastin, incluindo acidentes
cerebrovasculares, infarto, ataques isquêmicos transitórios
(alterações neurológicas transitórias e reversíveis, por diminuição
do fluxo sanguíneo para alguma região do cérebro) e outros eventos
tromboembólicos arteriais.

Em estudos clínicos, a incidência total variou em até 3,8% dos
pacientes tratados com Avastin, em comparação com até 1,7% nos
grupos de controle da quimioterapia. Evento fatal foi relatado em
0,8% de pacientes que receberam Avastin em combinação com
quimioterapia, em comparação com 0,5% dos pacientes que receberam
apenas quimioterapia.

Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos
transitórios) ocorreram em até 2,7% dos pacientes tratados com
Avastin, em comparação com até 0,5% dos pacientes no grupo de
controle: infarto em até 1,4% dos pacientes tratados com Avastin,
em comparação com até 0,7% dos pacientes nos grupos de
controle.

Em estudo clínico com pacientes com câncer colorretal
metastático que não eram candidatos a tratamento com irinotecano,
eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 11% (11/100)
dos pacientes tratados com Avastin, em comparação com 5,8% (6/104)
dos pacientes no grupo de controle que receberam quimioterapia.

Tromboembolismo venoso:

Em estudos clínicos, a incidência total de eventos
tromboembólicos venosos variou de 2,8% a 17,3% nos pacientes
tratados com Avastin, em comparação com 3,2% a 15,6% nos grupos de
controle que receberam quimioterapia. Eventos tromboembólicos
venosos incluem trombose venosa profunda e embolismo pulmonar.

Eventos tromboembólicos venosos graus 3 – 5 foram relatados em
maior porcentagem em pacientes tratados com quimioterapia e
Avastin, em comparação com pacientes que receberam apenas
quimioterapia. Pacientes que apresentaram evento tromboembólico
venoso podem estar sob alto risco de recorrência, se receberem
Avastin associado à quimioterapia, em comparação com
quimioterapia isolada.

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

Em estudos clínicos com Avastin, insuficiência cardíaca
congestiva (ICC) foi observada em todas as indicações avaliadas até
o momento. Entretanto, ICC ocorreu, predominantemente, em pacientes
com câncer de mama metastático. Em cinco estudos clínicos, em
pacientes com câncer de mama metastático, insuficiência cardíaca
congestiva reportada em pacientes tratadas com Avastin em
combinação com quimioterapia foi de até 3,5% comparada com até 0,9%
nos braços de controle.

Em estudos clínicos, para pacientes que receberam antraciclinas
concomitantemente ao bevacizumabe, a incidência de ICC grau 3 ou
superior para os respectivos braços controle e bevacizumabe, foram
semelhantes aos de outros estudos em câncer de mama metastático. As
incidências de ICC em todos os graus foram semelhantes entre os
braços antraciclina + Avastin (6,2%) e antraciclina + placebo
(6,0%).

A maioria das pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca
congestiva durante os estudos clínicos em câncer de mama
metastático apresentou melhora dos sintomas e / ou função
ventricular esquerda depois de tratamento clínico adequado.

Na maioria dos estudos clínicos com Avastin, pacientes com ICC
preexistente foram excluídos; portanto, não há informações
disponíveis sobre o risco de ICC nessa população.

A exposição prévia a antraciclinas e / ou irradiação da parede
torácica podem ser possíveis fatores de risco para desenvolvimento
de ICC.

O aumento da incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi
observado em estudos clínicos de pacientes com linfoma difuso de
grandes células B (tipo comum de linfoma) que estavam recebendo
bevacizumabe com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a
300 mg/m2, esse estudo clínico comparou o esquema terapêutico
rituximabe/ciclofosfamida/vincristina/doxorrubicina/prednisona
(R-CHOP) e bevacizumabe com R-CHOP sem bevacizumabe.

A incidência de ICC foi, em ambos os braços do estudo, superior
àquela observada na terapia com doxorrubicina, e a taxa foi maior
no braço R-CHOP e bevacizumabe.

Cicatrização de feridas

Como Avastin pode ter impacto adverso sobre a cicatrização
de feridas, pacientes submetidos à cirurgia de grande porte nos
últimos 28 dias antes de iniciar o tratamento com
Avastin foram excluídos da participação nos estudos
clínicos.

Segundo estudos clínicos realizados em câncer colorretal
metastático, não houve risco aumentado de hemorragia pós-operatória
ou complicações na cicatrização de feridas em pacientes que
sofreram cirurgia de grande porte entre 28 – 60 dias antes do
início da terapia com Avastin.

Foi observado aumento na incidência de hemorragia pós-operatória
ou complicações na cicatrização de feridas, ocorrendo dentro de 60
dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com
Avastin na época da cirurgia. A incidência variou entre 10%
(4/40) e 20% (3/15).

Foram relatados casos de graves complicações na cicatrização
durante o uso de Avastin, alguns dos quais apresentaram
consequências fatais.

Nos estudos de câncer de mama metastático e localmente
recorrente, complicações na cicatrização de feridas foram
observadas em até 1,1% dos pacientes que recebiam Avastin, em
comparação com até 0,9% dos pacientes dos grupos de controle.

Proteinúria

Em estudos clínicos, proteinúria foi relatada na faixa de 0,7% a
54,7% dos pacientes que receberam Avastin. A proteinúria variou em
intensidade, desde clinicamente assintomática, transitória, traços
de proteinúria até síndrome nefrótica.

Os pacientes com histórico de hipertensão podem apresentar risco
aumentado para desenvolvimento de proteinúria, quando tratados com
Avastin. Existem evidências sugerindo que proteinúria pode estar
relacionada à dose de Avastin.

Recomenda-se efetuar exame de proteinúria antes do início da
terapia com Avastin.

Reações de hipersensibilidade e à infusão

Em alguns estudos clínicos, reações anafiláticas (reações
alérgicas agudas e graves) e tipo anafilactoides (clinicamente
semelhantes com as reações anafiláticas) foram notificadas mais
frequentemente em pacientes tratados com Avastin em combinação com
quimioterapia que apenas com quimioterapia. A incidência dessas
reações, em alguns estudos clínicos de Avastin, é comum (de até 5%
em pacientes tratados com bevacizumabe).

Insuficiência ovariana / Fertilidade

A incidência de novos casos de insuficiência ovariana, definida
como ausência de menstruação permanente por três ou mais meses em
pacientes não grávidas, foi avaliada. Novos casos de insuficiência
ovariana foram relatados mais frequentemente em pacientes que
receberam bevacizumabe. Após a descontinuação do tratamento com
bevacizumabe, a função ovariana foi recuperada na maioria das
mulheres avaliadas. Os efeitos de longa duração do tratamento com
bevacizumabe na fertilidade feminina são desconhecidos.

Pacientes idosos

Em estudos clínicos randomizados, a idade acima de 65 anos foi
associada a risco aumentado para desenvolvimento de eventos
tromboembólicos arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares,
ataques isquêmicos transitórios e infarto, em comparação com os
pacientes com idade ≤ 65 anos, quando tratados com Avastin.

Outras reações com maior frequência em pacientes acima de 65
anos foram: leucopenia e trombocitopenia, neutropenia, diarreia,
náusea, dor de cabeça e fadiga em todos os graus. Em um estudo
clínico, a incidência de hipertensão (pressão alta) grau ≥ 3 foi
duas vezes maior nos pacientes gt; 65 anos do que no grupo mais
jovem (lt; 65 anos).

Em um estudo com pacientes de câncer de ovário recorrente
resistente à platina, foram também reportadas alopecia (queda de
cabelo), inflamação na mucosa, neuropatia sensorial periférica,
proteinuria e hipertensão e ocorreram em uma taxa de, pelo menos,
5% maior no braço quimioterapia + bevacizumabe para os pacientes ≥
65 anos tratados com bevacizumabe, quando comparado com os
pacientes lt; 65 anos tratados com bevacizumabe.

A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer
colorretal metastático, não se observou aumento na incidência de
outros eventos relacionados a Avastin, incluindo perfuração
gastrintestinal, complicações na cicatrização de feridas,
insuficiência cardíaca congestiva e hemorragia, em pacientes idosos
(gt; 65 anos) que receberam Avastin, em comparação com os pacientes
com idade ≤ 65 anos também tratados com Avastin.

Alterações laboratoriais

Redução do número de neutrófilos, leucopenia e presença de
proteinúria podem estar associadas ao tratamento com Avastin.

De acordo com os estudos clínicos, as seguintes alterações
laboratoriais foram observadas com uma incidência aumentada (≥ 2%)
nos pacientes tratados com Avastin, em comparação com aqueles nos
grupos de controle: hiperglicemia (aumento da quantidade de açúcar
no sangue), hemoglobina diminuída, hipocalemia (redução do potássio
no sangue), hiponatremia (redução do sódio no sangue), número
reduzido de células brancas do sangue, aumento do tempo de
protrombina e da relação normatizada internacional (exames feitos
no sangue e que indicam como está a coagulação).

Estudos clínicos tem demonstrado que elevações transitórias na
creatinina do soro sanguíneo (na faixa de 1,5 – 1,9 vezes o nível
basal), ambas com e sem proteinúria (proteínas na urina), estão
associadas ao uso de Avastin. A elevação observada na creatinina do
soro não foi associada à maior incidência de sintomas de
insuficiência dos rins nos pacientes tratados com Avastin

Experiência pós-comercialização

Tabela 1: Reações adversas observadas no acompanhamento
pós-comercialização.

* Se especificada, a frequência foi obtida de dados de estudos
clínicos. 
¹ Gower et al. Adverse Event Rates Following
Intravitreal Injection of Avastin or Lucentis for Treating
Age-Related Macular Degeneration ARVO 2011, Poster 6644, Data on
file.
² Curtis LH, et al. Risks of mortality, myocardial
infarction, bleeding, and stroke associated with therapies for
age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol.
2010;128(10):1273-1279.
³ CATT Research Group, Ranibizumab and Bevacizumab
for Neovascular Age-Related Macular Degeneration.
10.1056/NEJMoa1102673.
⁴ Em um caso, foi relatada extensão extraocular de
infecção, que resultou em meningoencefalite.
⁵ Incluindo agrupamentos de eventos adversos
oculares graves, levando à cegueira após administração intravenosa
de um produto quimioterápico antineoplásico.
⁶ Osteonecrose, observada em população pediátrica em
estudos clínicos não patrocinados pela empresa, foi identificada
através de acompanhamento pós-comercialização e foi, portanto,
incluída no item *Experiência pós-comercialização”, uma vez que nem
os níveis de gravidade do CTC nem a taxa de relatos estavam
disponíveis nos dados publicados.
** Muito raro (lt;1/10.000).
*** Raro (≥1/10.000 a lt;1/1.000).
**** Comum (≥1/100 a lt;1/10).

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

População Especial do Avastin

Insuficiência ovariana / fertilidade

Avastin pode prejudicar a fertilidade feminina. Dessa
forma, antes de iniciar o tratamento com Avastin, estratégias de
preservação da fertilidade devem ser discutidas com seu médico se
você tiver potencial de engravidar.

Idosos

A idade acima de 65 anos está associada a risco aumentado de
problemas vasculares arteriais, incluindo derrame cerebral e
infarto, durante o tratamento com Avastin.

Crianças

A eficácia e a segurança de Avastin em pacientes
pediátricos não foram estabelecidas.

Avastin não é aprovado para uso em pacientes abaixo de 18
anos. Em relatórios publicados, foram observados casos de
osteonecrose (destruição de tecido ósseo) em outros locais além da
mandíbula, em pacientes abaixo de 18 anos expostos à Avastin.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir
veículos ou operar máquinas. No entanto, não existe nenhuma
evidência de que o tratamento com Avastin resulte em aumento
dos eventos adversos que possam prejudicar a capacidade mental ou
levar ao comprometimento da capacidade de dirigir veículos ou
operar máquinas.

Composição do Avastin

Apresentação

Solução para diluição para infusão.

Caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 100 mg (4 mL) ou 400
mg (16 mL).

Via intravenosa .

Uso adulto.

Composição

Avastin injetável 100 mg contém:

Bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado) 100 mg
(25 mg/mL). 

Avastin injetável 400 mg contém:

Bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado) 400 mg
(25 mg/mL).

Excipientes: Trealose di-hidratada, fosfato de
sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico),
polissorbato 20 e água para injetáveis.

Superdosagem do Avastin

É pouco provável que você receba dose excessiva de Avastin.

Se isso acontecer, os principais sintomas corresponderão às
reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão
reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los.

A dose mais elevada testada em seres humanos (20 mg/kg de peso
corporal, a cada duas semanas, por via intravenosa) foi associada
com enxaqueca intensa em vários pacientes.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Avastin

Efeito de agentes antineoplásicos na farmacocinética de
Bevacizumabe (substância ativa)

Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente
relevantes de quimioterapia coadministrada a Bevacizumabe
(substância ativa), com base nos resultados de análise de
farmacocinética populacional.

Também não houve diferenças clinicamente relevantes nem
estatisticamente significativas na depuração de Bevacizumabe
(substância ativa) em pacientes que receberam Bevacizumabe
(substância ativa) em monoterapia, em comparação a pacientes que
receberam Bevacizumabe (substância ativa) em combinação com
alfainterferona 2a ou outras quimioterapias (IFL, 5-FU/LV,
carboplatina-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina
/ gencitabina).

Efeito de Bevacizumabe (substância ativa) na
farmacocinética de outros agentes antineoplásicos

Resultados de estudos de interação medicamentosa demonstraram
que o efeito de Bevacizumabe (substância ativa) não alterou de
maneira significativa a farmacocinética do irinotecano e seu
metabólito ativo SN38 (estudo AVF3135g), da capecitabina e seus
metabólitos (estudo NP18587) e da oxaliplatina, determinado pela
mensuração da platina livre e total (estudo NP18587), da
alfainterferona 2a (estudo BO17705) e da cisplatina (estudo
BO17704).

A elevada variabilidade interpacientes e o tamanho limitado da
amostra do estudo BO17704 não permitem uma conclusão sobre o
impacto de Bevacizumabe (substância ativa) na farmacocinética da
gencitabina.

Combinação de Bevacizumabe (substância ativa) e maleato
de sunitinibe

Em dois estudos clínicos de carcinoma de células renais
metastático, foi relatada anemia hemolítica microangiopática (AHMA)
em sete dos 19 pacientes tratados com Bevacizumabe (substância
ativa) (10 mg/kg a cada duas semanas) em combinação com maleato de
sunitinibe (50 mg por dia).

AHMA é uma doença hemolítica que pode se apresentar com
fragmentação de glóbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia.
Adicionalmente, hipertensão (incluindo crise hipertensiva),
creatinina elevada e sintomas neurológicos foram observados em
alguns desses pacientes. Todos esses achados foram reversíveis com
a descontinuação de Bevacizumabe (substância ativa) e maleato de
sunitinibe.

Radioterapia

A segurança e a eficácia de administração concomitante de
radioterapia e Bevacizumabe (substância ativa) não foram
estabelecidas.

Ação da Substância Avastin

Resultados da eficácia

Câncer colorretal metastático (CCRm)

A segurança e a eficácia da dose recomendada de Bevacizumabe
(substância ativa) (5 mg/kg de peso a cada duas semanas), em
carcinoma metastático do cólon ou reto, foram observadas em três
estudos clínicos randomizados, com controle ativo, avaliando a
combinação de Bevacizumabe (substância ativa) com quimioterapia à
base de fluoropirimidina em primeira linha de câncer colorretal
metastático.

Bevacizumabe (substância ativa) foi combinado com dois
esquemas quimioterápicos

Estudo AVF2107g

Um esquema semanal de irinotecano / 5-fluorouracil e leucovorin
em bolus (esquema IFL), durante o total de quatro semanas,
dentro de cada ciclo de seis semanas.

Estudo AVF0780

Em combinação com 5-fluorouracil / leucovorin (5-FU / LV) em
bolus, durante o total de seis semanas, dentro de cada
ciclo de oito semanas (esquema Roswell Park).

Estudo AVF2192g

Em combinação com 5-fluorouracil / leucovorin (5-FU / LV) em
bolus, durante o total de seis semanas, dentro de cada
ciclo de oito semanas (esquema Roswell Park), em pacientes
que não eram candidatos ideais para o tratamento de primeira linha
com irinotecano.

Três estudos clínicos adicionais com Bevacizumabe
(substância ativa) foram conduzidos para o tratamento de câncer
colorretal metastático: primeira linha (NO16966), segunda linha em
pacientes que não tenham sido previamente tratados com Bevacizumabe
(substância ativa) (E3200) e segunda linha em pacientes previamente
tratados com Bevacizumabe (substância ativa) após a progressão da
doença de primeira linha (ML18147). Nesses estudos, Bevacizumabe
(substância ativa) foi administrado nos regimes a seguir descritos,
em combinação com Folfox-4 (5-FU / LV / oxaliplatina), XELOX
(capecitabina / oxaliplatina), fluoropirimidina / irinotecano e
fluoropirimidina / oxaliplatina

NO16966

Bevacizumabe (substância ativa) 7,5 mg/kg de peso, a cada três
semanas, em combinação com capecitabina oral e oxaliplatina
intravenosa (XELOX) ou Bevacizumabe (substância ativa) 5 mg/kg, a
cada duas semanas, em combinação com leucovorin e 5-FU em
bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina
intravenosa (Folfox-4).

E3200

Bevacizumabe (substância ativa) 10 mg/kg de peso, a cada duas
semanas, em combinação com leucovorin e 5-FU em bolus,
seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina intravenosa (Folfox-4),
em pacientes que não receberam tratamento prévio com Bevacizumabe
(substância ativa).

ML18147

Bevacizumabe (substância ativa) 5,0 mg/kg de peso a cada duas
semanas ou Bevacizumabe (substância ativa) 7,5 mg/kg de peso a cada
três semanas em combinação com fluoropirimidina / irinotecano ou
fluoropirimidina / oxaliplatina em pacientes com progressão da
doença após a primeira linha de tratamento com Bevacizumabe
(substância ativa). Os regimes contendo irinotecano ou oxaliplatina
foram trocados dependendo da utilização em primeira linha de
oxaliplatina ou irinotecano.

AVF2107g

Estudo fase III, randomizado, duplo-cego, com controle ativo,
que avaliou Bevacizumabe (substância ativa) em combinação com IFL
como tratamento de primeira linha para carcinoma colorretal
metastático.1 Oitocentos e treze (813) pacientes foram randomizados
para receber IFL + placebo (Braço 1) ou IFL + Bevacizumabe
(substância ativa) (5 mg/kg a cada duas semanas, Braço 2). Um
terceiro grupo de 110 pacientes recebeu 5-FU em bolus / LV
+ Bevacizumabe (substância ativa) (Braço 3). A inclusão no Braço 3
foi interrompida, conforme predeterminado, depois de estabelecida e
considerada aceitável a segurança de Bevacizumabe (substância
ativa) combinado ao esquema IFL.

O desfecho primário de eficácia do estudo foi a sobrevida
global. A adição de Bevacizumabe (substância ativa) ao IFL resultou
em aumento estatisticamente significativo da sobrevida global,
sobrevida livre de progressão (SLP) e taxa de resposta global
(Tabela 1). O benefício clínico de Bevacizumabe (substância ativa),
medido pela sobrevida, foi observado em todos os subgrupos
predeterminados de pacientes, incluindo os definidos por idade,
sexo, estado de desempenho (performance status),
localização do tumor primário, número de órgãos envolvidos e
duração da doença metastática.

Os resultados de eficácia de Bevacizumabe (substância ativa) em
combinação com quimioterapia IFL estão mostrados na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia: estudo
AVF2107g:

^a 5 mg/kg a cada duas semanas.
^b Em relação ao grupo de controle.

Antes da descontinuação do Braço 3 (5-FU / LV + Bevacizumabe
(substância ativa)), entre os 110 pacientes randomizados, a mediana
de sobrevida global foi de 18,3 meses, e a de sobrevida livre de
progressão foi de 8,8 meses.

AVF2192g

Estudo clínico fase II, randomizado, duplo-cego, com controle
ativo, que avaliou os efeitos de Bevacizumabe (substância ativa) em
combinação com 5-FU / leucovorin como tratamento de primeira linha
para câncer colorretal metastático em pacientes que não eram
candidatos ideais para o tratamento de primeira linha com
irinotecano. Cento e cinco (105) pacientes foram randomizados para
5-FU / LV + placebo, e 104 foram randomizados para 5-FU / LV +
Bevacizumabe (substância ativa) (5 mg/kg a cada duas semanas).

Todos os tratamentos foram mantidos até a progressão da
doença. 

A adição de Bevacizumabe (substância ativa), 5 mg/kg a cada duas
semanas, ao 5-FU / LV resultou em maiores taxas de resposta
objetiva, sobrevida livre de progressão significativamente mais
prolongada e tendência a sobrevida mais prolongada, em comparação à
quimioterapia 5-FU / LV apenas.

NO16966

Estudo clínico fase III, randomizado, duplo-cego (para
Bevacizumabe (substância ativa)), que investigou Bevacizumabe
(substância ativa), 7,5 mg/kg, em combinação com capecitabina oral
e oxaliplatina IV (XELOX), administrado em um esquema de três
semanas; ou Bevacizumabe (substância ativa), 5 mg/kg, em combinação
com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional
com oxaliplatina IV (Folfox-4), administrado em esquema de duas
semanas.

Esse estudo continha duas partes: uma inicial, de dois braços
(parte I), na qual os pacientes foram divididos em dois braços de
tratamento diferentes (XELOX e Folfox-4); e outra, subsequente 2×2
fatorial (parte II), na qual os pacientes foram divididos em quatro
braços de tratamento (XELOX + placebo, Folfox-4 + placebo, XELOX +
Bevacizumabe (substância ativa), Folfox-4 + Bevacizumabe
(substância ativa)). Na parte II, a inclusão ao tratamento foi
duplo-cego em relação a Bevacizumabe (substância ativa).

Aproximadamente 350 pacientes foram randomizados para cada um
dos quatro braços, na parte II, desse estudo.

Tabela 2. Regimes de tratamento: estudo NO16966
(CCRm):

O desfecho primário de eficácia desse estudo foi a duração da
sobrevida livre de progressão. Existiam dois desfechos
primários, demonstrar que XELOX não era inferior a Folfox-4 e
que Bevacizumabe (substância ativa) em combinação com Folfox-4 ou
XELOX era superior à quimioterapia somente.

Os dois objetivos coprimários foram
alcançados

• A não inferioridade dos braços que continham XELOX em relação
  aos braços que continham Folfox-4, em comparação global, foi
  demonstrada em termos de sobrevida livre de progressão e sobrevida
  global na população elegível por protocolo;
• A superioridade dos braços que continham Bevacizumabe
  (substância ativa) versus quimioterapia sem adição de
  Bevacizumabe (substância ativa) foi demonstrada em comparação
  global, em termos de sobrevida livre de progressão, na população
  com intenção de tratamento (vide Tabela 3).

A análise secundária de SLP, baseada no Comitê de Revisão
Independente (CRI) e nas respostas baseadas no subgrupo em
tratamento, confirmou, de maneira significativa, o benefício
clínico superior para os pacientes tratados com Bevacizumabe
(substância ativa) (análise de subgrupo na Tabela 3), compatível
com o benefício estatisticamente significativo observado na análise
combinada. 

Tabela 3. Resultados-chave de eficácia para a análise de
superioridade (população intenção de tratamento, estudo
NO16966):

* Análise primária no corte clínico em 31 de janeiro de
2006.
** Análise da sobrevida global no corte clínico em 31 de janeiro de
2007.
^a Em relação ao grupo de controle.

ECOG E3200

Estudo clínico fase III, aberto, randomizado, com controle
ativo, que investigou Bevacizumabe (substância ativa), 10 mg/kg, em
combinação com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU
infusional com oxaliplatina intravenosa (Folfox-4), administrado em
um esquema de duas semanas em pacientes previamente tratados
(segunda linha) com câncer colorretal avançado. Nos braços de
quimioterapia, o regime Folfox-4 utilizou as mesmas doses e o mesmo
modo de administração do esquema adotado no estudo NO16966, como
mostra a Tabela 2.

O desfecho primário de eficácia desse estudo foi a sobrevida
global, definida como o tempo entre randomização e óbito por
qualquer causa. Oitocentos e vinte e nove (829) pacientes foram
selecionados aleatoriamente (292 Folfox-4, 293 Bevacizumabe
(substância ativa) + Folfox-4 e 244 monoterapia com Bevacizumabe
(substância ativa)). A adição de Bevacizumabe (substância ativa) a
Folfox-4 resultou no prolongamento estatisticamente significativo
da sobrevida global. Melhoras estatisticamente significativas em
sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva também
foram observadas (vide Tabela 4).

Tabela 4. Resultado de eficácia: estudo
E3200:

^a 10 mg/kg a cada duas semanas.
^b Em relação ao grupo de controle.

Não foiobservada diferença significativa na duração de sobrevida
global entre pacientes que receberam Bevacizumabe (substância
ativa) em monoterapia comparados aos pacientes tratados com
FOLFOX-4. 

A sobrevida livre de progressão e a taxa de resposta objetiva
foram inferiores no braço de Bevacizumabe (substância ativa) em
monoterapia, em comparação ao braço com FOLFOX-4.

ML1814721

Estudo clínico de fase III, randomizado, controlado, aberto, que
investigou Bevacizumabe (substância ativa) 5 mg/kg a cada 2 semanas
ou 7,5 mg/kg a cada 3 semanas em combinação com quimioterapia à
base de fluoropirimidina versus quimioterapia isolada à
base de fluoropirimidina em pacientes com câncer colorretal
metastático que progrediram após o regime de tratamento de primeira
linha contendo Bevacizumabe (substância ativa).

Pacientes com confirmação histológica de câncer colorretal
metastático e progressão da doença foram randomizados 1:1 em até 3
meses após a descontinuação do tratamento de primeira linha com
Bevacizumabe (substância ativa) para receber quimioterapia à base
de fluoropirimidina / oxaliplatina ou fluoropirimidina /
irinotecano (a quimioterapia foi substituída dependendo da
quimioterapia utilizada na primeira linha), com ou sem Bevacizumabe
(substância ativa). O tratamento foi mantido até a progressão da
doença ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário foi a
sobrevida global (SG) definido como o tempo desde a randomização
até a morte por qualquer causa.

Um total de 820 pacientes foi randomizado. A adição de
Bevacizumabe (substância ativa) à quimioterapia à base de
fluoropirimidina resultou em aumento estatisticamente significativo
de sobrevida em pacientes com câncer colorretal metastático que
tenham progredido após o regime de tratamento de primeira linha
contendo Bevacizumabe (substância ativa) (ITT = 819) (vide Tabela
5).

Tabela 5. Resultados de eficácia: estudo
ML18147:

^a 2,5 mg/kg/semana.

Também foi observada melhora estatisticamente significativa na
sobrevida livre de progressão. A taxa de resposta objetiva foi
baixa em ambos os braços de tratamento e não atingiu significância
estatística.

Câncer de pulmão de não pequenas células localmente
avançado, metastático ou recorrente

A segurança e a eficácia de Bevacizumabe (substância ativa) no
tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de
não pequenas células, excluindo histologia predominantemente
escamosa, foram estudadas em associação com quimioterapia à base de
platina nos estudos E4599 e BO17704.

E4599⁶

Estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado para
avaliação de Bevacizumabe (substância ativa) no tratamento de
primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas
células localmente avançado, metastático ou recorrente, excluindo
histologia predominantemente escamosa.

Os pacientes foram randomizados para receber quimioterapia à
base de platina (paclitaxel 200 mg/m² e carboplatina AUC
= 6,0), ambos administrados por infusão IV no dia 1 de cada ciclo
de três semanas, até o total de seis ciclos; ou para o braço com
carboplatina e paclitaxel em associação com Bevacizumabe
(substância ativa), na dose de 15 mg/kg, administrado por infusão
IV no dia 1 de cada ciclo de três semanas.

Após a conclusão dos seis ciclos de quimioterapia com
carboplatina-paclitaxel ou após descontinuação prematura da
quimioterapia, os pacientes no braço de Bevacizumabe (substância
ativa) + carboplatina-paclitaxel continuaram a receber Bevacizumabe
(substância ativa) em monoterapia a cada três semanas até
progressão da doença. Foram randomizados para os dois braços de
tratamento 878 pacientes.

Durante o estudo, dos pacientes que receberam medicação de
ensaio, 32,2% (136 / 422) receberam 7 – 12 administrações de
Bevacizumabe (substância ativa) e 21,1% (89/ 422) receberam 13 ou
mais administrações de Bevacizumabe (substância ativa).

O desfecho primário foi a sobrevida global. Os resultados estão
apresentados na Tabela 6.

Tabela 6. Resultados de eficácia: estudo
E4599:

BO17704^7,8

Estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, com Bevacizumabe
(substância ativa) em associação à cisplatina e gencitabina
versus placebo, cisplatina e gencitabina, em pacientes com
câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, localmente
avançado, metastático ou recorrente e não previamente tratados com
quimioterapia. O desfecho primário foi a sobrevida livre de
progressão (SLP), e os desfechos secundários incluíram a duração da
resposta, sobrevida global e segurança. 

Os pacientes foram randomizados para o braço de quimioterapia à
base de platina, cisplatina 80 mg/m, administrada por infusão IV no
dia 1, e 1.250 mg/m² de gencitabina, administrada por
infusão IV, nos dias 1 e 8 de cada ciclo, a cada três semanas, até
o total de seis ciclos, (CG) com placebo ou para o braço de CG com
Bevacizumabe (substância ativa), na dose de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg,
administrada por infusão IV, no dia 1 de cada ciclo, a cada três
semanas. Nos braços que continham Bevacizumabe (substância ativa),
os pacientes receberam Bevacizumabe (substância ativa) em
monoterapia a cada três semanas até progressão da doença ou
toxicidade inaceitável.

Os resultados do estudo mostraram que 94% (277 / 296) dos
doentes elegíveis continuaram a receber Bevacizumabe (substância
ativa) em monoterapia no ciclo 7. Uma elevada proporção de
pacientes (aproximadamente 62%) continuou a receber uma variedade
de terapias antineoplásicas não especificadas no protocolo, e isso
pode ter impactado a análise da sobrevida global.

Os resultados de eficácia estão apresentados na Tabela 7.

Tabela 7. Resultados de eficácia: estudo
BO17704:

JO2556724

O estudo JO25567 foi um estudo fase II, multicêntrico, aberto,
randomizado, conduzido no Japão para avaliar a segurança e eficácia
de Bevacizumabe (substância ativa) utilizado em associação com
erlotinibe em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas
células, não escamoso com mutações ativadoras de EGFR (com deleção
do éxon 19 ou mutação L858R do éxon 21), que não receberam terapia
sistêmica prévia para o estadio IIIB/IV ou doença recorrente.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP)
baseada na avaliação da revisão independente.

Os desfechos secundários incluíram sobrevida global, taxa de
resposta, taxa de controle da doença, duração da resposta,
segurança e qualidade de vida relacionada à saúde (Health Related
Quality of Life – HRQoL) baseada no questionário FACT-L
(Functional Assessment of Cancer Therapy for Patients with Lung
Cancer). O status da mutação EGFR foi determinado
para cada paciente antes da triagem dos pacientes e 154 pacientes
foram randomizados para receber ambos erlonitibe + Bevacizumabe
(substância ativa) [150 mg de erlonitibe oral diariamente +
Bevacizumabe (substância ativa) (15 mg/kg IV a cada três semanas)]
ou monoterapia de erlotinibe (150 mg oral diariamente) até a
progressão da doença (PD) ou toxicidade inaceitável. Na ausência de
PD, a descontinuação de um componente do tratamento em estudo no
braço erlotinibe + Bevacizumabe (substância ativa) não levou à
descontinuação do outro componente do tratamento em estudo, como
especificado no protocolo do estudo. Os resultados de eficácia do
estudo estão apresentados na Tabela 8.

Tabela 8. Resultados de eficácia do estudo
JO25567:

IC, intervalo de confiança; Razão de Risco a partir da análise
de regressão Cox não estratificada.
# Um total de 154 pacientes foram randomizados. No entanto, 2 dos
pacientes randomizados descontinuaram o estudo antes de receber
qualquer um dos tratamentos em estudo.
^ Revisão cega independente (análise primária definida no
protocolo).
* Análise exploratória; análise de sobrevida global atualizada na
data de corte clínico em novembro de 2014, aproximadamente 35% dos
pacientes tinham falecido e, portanto, a sobrevida global é
considerada imatura.

No estudo aberto JO25567, a qualidade de vida relacionada à
saúde (Health Related Quality of Life – HRQoL) foi
avaliada pelas pontuações FACT-L total, índice de resultado do
teste (TOI) e pelos sintomas de câncer de pulmão, como avaliado
pela sub-escala de sintomas de câncer de pulmão FACT-L (LCS).
Durante o período livre de progressão, as pontuações FACT-L médias
da linha de base foram mantidas em ambos braços de tratamento. Não
houve diferenças clinicamente significativas na HRQoL FACT-L
observadas entre os dois braços de tratamento. É importante notar
que pacientes no braço erlonitibe + Bevacizumabe (substância ativa)
foram tratados por mais tempo e receberam administração intravenosa
de Bevacizumabe (substância ativa), em oposição à monoterapia de
erlotinibe oral no braço controle. 

Câncer de mama metastático
(CMM)^9,10

ECOG E2100

Estudo clínico multicêntrico, aberto, randomizado, com controle
ativo, para avaliação de Bevacizumabe (substância ativa) em
combinação com paclitaxel para câncer de mama metastático ou
localmente recorrente em pacientes que não haviam recebido
quimioterapia prévia para doença metastática ou localmente
recorrente. Terapia hormonal prévia para o tratamento de doença
metastática foi permitida. Terapia adjuvante prévia com taxano foi
permitida apenas se completada, pelo menos, 12 meses antes da
inclusão no estudo.

Pacientes foram randomizadas para receber paclitaxel em
monoterapia (90 mg/m², IV, em uma hora, uma vez por
semana, por três a cada quatro semanas) ou em combinação com
Bevacizumabe (substância ativa) (10 mg/kg, infusão IV, a cada duas
semanas). As pacientes deveriam permanecer no estudo até a
progressão da doença. Nos casos em que a quimioterapia foi
descontinuada prematuramente, o tratamento com Bevacizumabe
(substância ativa) em monoterapia foi mantido até a progressão da
doença.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP),
avaliada pelos investigadores.

Adicionalmente, uma revisão, independentemente do desfecho
primário, foi realizada. Das 722 pacientes do estudo, a maioria
tinha doença HER2 negativa (90%). Um pequeno número de pacientes
tinha status HER2 desconhecido (8%) ou positivo (2%).
Pacientes status positivo para HER2 haviam sido
previamente tratadas com trastuzumabe ou foram consideradas
inadequadas para trastuzumabe.

A maioria, 65%, tinha recebido quimioterapia adjuvante,
incluindo 19% que receberam terapia prévia com taxanos e 49% que
receberam terapia prévia com antraciclinas. As características das
pacientes eram similares entre os braços de estudo.

Os resultados desse estudo estão apresentados na Tabela 9.

Tabela 9. Resultados de eficácia do estudo E2100:
pacientes elegíveis:

Bevacizumabe (substância ativa) é indicado exclusivamente em
combinação com paclitaxel e capecitabina para o tratamento de
primeira linha em pacientes com câncer de mama localmente
recorrente ou metastático. No contexto dessa indicação, a
combinação de Bevacizumabe (substância ativa) com docetaxel não
demonstrou a mesma magnitude de efeito, não sendo aprovada para
uso.

AVF3694g^22,23

Estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, placebo
controlado, desenhado para avaliar a eficácia e segurança de
Bevacizumabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia,
comparado com quimioterapia mais placebo como tratamento de
primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático ou
localmente recorrente HER2 negativo.

A quimioterapia foi escolhida a critério do investigador, antes
da randomização na proporção de 2:1 para receber quimioterapia +
Bevacizumabe (substância ativa) ou quimioterapia + placebo.

As escolhas de quimioterapia incluíram taxanos (paclitaxel,
paclitaxel peguilhado ou docetaxel), os agentes antraciclínicos
(doxorrubicina/ciclofosfamida, epirrubicina/ciclofosfamida,
5-fluorouracil/doxorrubicina/ciclofosfamida,
5-fluorouracil/epirrubicina/ciclofosfamida) ou capecitabina
administrados a cada três semanas. Bevacizumabe (substância ativa)
ou placebo foram administrados na dose de 15 mg/kg a cada três
semanas.

Esse estudo incluiu uma fase de tratamento cego, uma fase aberta
opcional pós-progressão e uma nova fase para acompanhamento de
sobrevida. Durante a fase de tratamento cego, os pacientes
receberam quimioterapia e a droga do estudo (Bevacizumabe
(substância ativa) ou placebo), a cada 3 semanas, até progressão da
doença, toxicidade limitante do tratamento ou óbito.

Na progressão documentada da doença, os pacientes que entraram
na fase aberta opcional poderiam receber Bevacizumabe (substância
ativa) juntamente com uma ampla variedade de terapias de segunda
linha. A porcentagem de pacientes em cada braço que recebeu
Bevacizumabe (substância ativa) de forma aberta foi a seguinte:
taxano/antraciclina + placebo: 43,0%; taxano/ antraciclina +
Bevacizumabe (substância ativa): 29,6% e cap + placebo: 51,9%; cap
+ Bevacizumabe (substância ativa): 34,7%.

Os pacientes foram analisados em duas coortes,
dependendo do tratamento recebido, da seguinte forma

• Pacientes recebendo taxano/antraciclina + Bevacizumabe
  (substância ativa)/placebo – Coorte 1;
• Pacientes recebendo capecitabina + Bevacizumabe (substância
  ativa)/placebo – Coorte 2.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão
(SLP), baseada na avaliação do investigador para

• Pacientes recebendo terapia com taxano ou baseada em
  antraciclina (Coorte 1), e;
• Pacientes que recebendo terapia com capecitabina (Coorte
  2).

Cada coorte teve poder independente. Além disso, uma análise
independente do desfecho primário também foi realizada.

Os resultados desse estudo, a partir das análises definidas no
protocolo final para a sobrevida livre de progressão e taxas de
resposta, são apresentados na Tabela 10 (Coorte 1) e Tabela
11 (Coorte 2).

Resultados de uma análise exploratória de sobrevida global, que
inclui um acompanhamento adicional de sete meses, também são
apresentados para ambas as coortes. Nesse ponto, cerca de 45% dos
pacientes em todos os braços de tratamento haviam ido a óbito.

Tabela 10. Resultados de eficácia do estudo AVF3694g:
Coorte 1 – taxano/antraciclina e Bevacizumabe (substância
ativa)/placebo

* A análise estratificada incluiu todos os eventos de progressão
e óbito, exceto aqueles em que terapias antineoplásicas fora de
protocolo (TNP) foram iniciadas antes da progressão documentada:
dados dessas pacientes foram censurados na última avaliação do
tumor antes do início da TNP.
** Não alcançado.

Tabela 11. Resultados de eficácia do estudo AVF3694g:
Coorte 2 – capecitabina e Bevacizumabe (substância ativa)/placebo
(Cap + Bevacizumabe (substância ativa)/Pl):

* A análise estratificada incluiu todos os eventos de progressão
e óbito, exceto aqueles em que terapias antineoplásicas fora de
protocolo (TNP) foram iniciadas antes da progressão documentada;
dados desses pacientes foram censurados na última avaliação do
tumor antes do início da TNP.

Para ambas as coortes, foram realizadas análises não
estratificadas de SLP (avaliação do investigador), que não
censuraram terapias fora do protocolo iniciadas previamente à
progressão da doença. Os resultados dessas análises foram muito
semelhantes aos resultados preliminares de SLP.

Câncer de células renais metastático e / ou avançado
(mRCC)^11,12

BO17705 foi um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de
Bevacizumabe (substância ativa) em combinação com alfainterferona
2a (Roferon) versus alfainterferona 2a em monoterapia como
tratamento de primeira linha em mRCC. Os 649 pacientes randomizados
(641 tratados) tinham RCC de células claras metastático, desempenho
Karnofsky ≥ 70%, ausência de metástases no sistema nervoso
central e função orgânica adequada.

O tratamento fornecido incluiu alfainterferona 2a (9 MUI, três
vezes por semana) mais Bevacizumabe (substância ativa) (10 mg/kg a
cada duas semanas) ou placebo, administrados até a progressão da
doença. Os pacientes foram estratificados de acordo com o país e
escore de Motzer, e os braços de tratamento mostraram ser
equilibrados para os fatores de prognóstico.

O desfecho primário foi a sobrevida global, com desfechos
secundários para o estudo, que incluíam sobrevida livre de
progressão (SLP). A adição de Bevacizumabe (substância ativa) à
alfainterferona 2a aumentou significativamente a SLP e a taxa de
resposta objetiva do tumor. Esses resultados foram confirmados por
meio de revisão radiológica independente. No entanto, o aumento no
desfecho primário de sobrevida global em dois meses não foi
significativo (HR = 0,91).

Uma alta proporção de pacientes (aproximadamente 63% IFN /
placebo, 55% Bevacizumabe (substância ativa) / IFN) recebeu uma
série de terapias anticâncer pós-protocolo não especificadas,
incluindo agentes antineoplásicos, que pode ter impactado na
análise da sobrevida global.

Tabela 12. Resultados de eficácia: estudo
BO17705:

Um modelo de regressão de Cox multivariada exploratória que
utilizou seleção retrógada indicou que os seguintes fatores
prognósticos basais estavam fortemente associados à sobrevida,
independentemente do tratamento: sexo, contagem de glóbulos
brancos, plaquetas, perda de peso nos seis meses antecedentes à
entrada no estudo, número de sítios metastáticos, soma do maior
diâmetro das lesões-alvo e escore de Motzer.

O ajuste para esses fatores basais resultou em razão de risco de
tratamento de 0,78 (95% IC [0,63; 0,96], p = 0,0219), indicando
redução de 22% no risco de morte para os pacientes do braço de
Bevacizumabe (substância ativa) + alfainterferona 2a, em comparação
com o braço de alfainterferona 2a.

Noventa e sete (97) pacientes do braço de alfainterferona 2a e
131 pacientes do braço de Bevacizumabe (substância
ativa) reduziram a dose de alfainterferona 2a de 9 MUI para 6
ou 3 MUI, três vezes por semana, como pré-especificado no
protocolo. A redução da dose de alfainterferona 2a pareceu não
afetar a eficácia do uso combinado de Bevacizumabe (substância
ativa) e alfainterferona 2a, com base nas taxas de SLP livres de
eventos ao longo do tempo, como mostrado por uma análise de
subgrupo. Os 131 pacientes do braço de Bevacizumabe (substância
ativa) + alfainterferona 2a que reduziram e mantiveram a dose de
alfainterferona 2a em 6 ou 3 MUI durante o estudo exibiram, em 6,
12 e 18 meses, taxas de SLP livres de eventos de 73%, 52% e
21%, respectivamente, em comparação a 61%, 43% e 17% na população
total dos pacientes tratados com Bevacizumabe (substância ativa) +
alfainterferona 2a.

AVF2938

Estudo clínico de fase II, randomizado, duplo-cego, para avaliar
Bevacizumabe (substância ativa), 10 mg/kg, em um esquema a cada
duas semanas, com a mesma dose de Bevacizumabe (substância ativa)
em combinação com 150 mg/dia de erlotinibe, em pacientes com RCC de
células claras metastático. Foram randomizados 104 pacientes para o
tratamento nesse estudo, 53 para 10 mg/kg de Bevacizumabe
(substância ativa) a cada duas semanas, mais placebo e 51 para 10
mg/kg de Bevacizumabe (substância ativa) a cada duas semanas, mais
erlotinibe 150 mg/dia.

A análise do desfecho primário não mostrou diferença entre o
braço de Bevacizumabe (substância ativa) + placebo e o de
Bevacizumabe (substância ativa) + erlotinibe (mediana de SLP de 8,5
versus 9,9 meses). Sete pacientes em cada braço
apresentaram uma resposta objetiva.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal
primário^{13, 14, 15, 16, 17}

Tratamento de primeira linha de câncer de ovário^{13,
14, 15}

A segurança e a eficácia de Bevacizumabe (substância ativa) no
tratamento de primeira linha de pacientes com câncer epitelial de
ovário, tuba uterina e peritoneal primário foram avaliadas em dois
estudos clínicos fase III (GOG-0218 e BO17707) que compararam o
efeito de Bevacizumabe (substância ativa) associado à carboplatina
e paclitaxel em relação ao regime quimioterápico isolado.

GOG-0218¹³

Foi um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo, de três braços, para avaliar o
efeito da adição de Bevacizumabe (substância ativa) a um regime
quimioterápico padrão (carboplatina e paclitaxel) em pacientes com
câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário
estadio III ou IV com citorredução ótima ou subótima.

Um total de 1.873 pacientes foi randomizado em
proporções iguais para os três braços descritos a
seguir

Braço CPP

Placebo em combinação com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175
mg/m²) durante seis ciclos, seguido de placebo isolado,
num total de até 15 meses de terapia;

Braço CPB15

Cinco ciclos de Bevacizumabe (substância ativa) (15 mg/kg, a
cada três semanas) em combinação com carboplatina (AUC 6) e
paclitaxel (175 mg/m²) por seis ciclos (Bevacizumabe
(substância ativa) iniciado no ciclo dois da quimioterapia),
seguido de placebo isolado, num total de até 15 meses de
terapia;

Braço CPB15+

Cinco ciclos de Bevacizumabe (substância ativa) (15 mg/kg, a
cada três semanas) em combinação com carboplatina (AUC 6) e
paclitaxel (175 mg/m²) porseis ciclos (Bevacizumabe
(substância ativa) iniciado no ciclo dois da quimioterapia),
seguido pelo uso continuado de Bevacizumabe (substância ativa) (15
mg/kg, a cada três semanas) em monoterapia, num total de até 15
meses de terapia.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP)
baseada na avaliação radiológica pelo investigador. Adicionalmente,
uma revisão independente do desfecho primário foi realizada.

Os resultados desse estudo são apresentados na Tabela 13.

Tabela 13. Resultados de eficácia: estudo
GOG-0218:

¹ Análise primária de SLP.
² Eventos anteriores ao ciclo 7 dos braços CPB15 e
CPB15+ foram agrupados para as análises.
³ Relativo ao braço controle: razão de risco
estratificada.
⁴ Valor p log-rank unicaudal.
⁵ Sujeito ao limite de p de 0,0116.
⁶ Pacientes com doença mensurável na avaliação
basal.
⁷ Análise final de sobrevida global.

O estudo atingiu o seu desfecho primário de melhora na SLP.
Comparado aos pacientes tratados com quimioterapia isolada
(carboplatina e paclitaxel), os pacientes que receberam
Bevacizumabe (substância ativa) na primeira linha na dose de 15
mg/kg, a cada três semanas, em combinação com quimioterapia,
seguido pelo uso continuado de Bevacizumabe (substância ativa) em
monoterapia, apresentaram aumento clinicamente relevante e
estatisticamente significativo da SLP.

Embora os pacientes que receberam Bevacizumabe (substância
ativa) na primeira linha em combinação com quimioterapia isolada,
mas que não mantiveram o seu uso continuado, tenham apresentado
aumento na SLP, este não foi clinicamente relevante nem
estatisticamente significativo, em comparação aos pacientes que
receberam apenas quimioterapia.

BO17707 (ICON7)^14,15

Foi um estudo fase III, de dois braços, multicêntrico,
randomizado, controlado, aberto comparando os efeitos da associação
de Bevacizumabe (substância ativa) à carboplatina mais paclitaxel
em pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e
peritoneal primário estadios FIGO I ou IIA (grau 3 ou histologia de
células claras somente), ou estádios FIGO IIB – IV (todos os graus
e todos os tipos histológicos), após cirurgia, ou naquelas
pacientes em que nenhuma cirurgia estava planejada antes da
progressão.

Um total de 1.528 pacientes foi randomizado em
proporções iguais para os dois braços descritos a
seguir

• Braço CP carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175
  mg/m²) por seis ciclos;
• Braço CPB7,5+ carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175
  mg/m²) durante seis ciclos, mais Bevacizumabe
  (substância ativa) (7,5 mg, a cada três semanas) por até 18
  ciclos.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP)
avaliada pelo investigador.

Os resultados desse estudo estão resumidos na Tabela 14.

Tabela 14. Resultados de eficácia: estudo BO17707
(ICON7):

¹ Em pacientes com doença mensurável na avaliação
basal.
² Análise de sobrevida global final com 46,7% de
óbitos.

O estudo atingiu o seu desfecho primário de aumento da SLP. Em
comparação aos pacientes tratados com quimioterapia isolada
(carboplatina e paclitaxel), os pacientes tratados com Bevacizumabe
(substância ativa) na dose de 7,5 mg/kg, a cada três semanas, em
combinação com quimioterapia, seguido pelo uso continuado de
Bevacizumabe (substância ativa) por até 18 ciclos, tiveram melhora
estatisticamente significativa da SLP.

Câncer de ovário recorrente^16,
17

AVF4095g

A segurança e a eficácia de Bevacizumabe (substância ativa) no
tratamento de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba
uterina e peritoneal primário, recorrente e sensível à platina que
não receberam quimioterapia prévia para a doença recorrente e não
receberam tratamento com Bevacizumabe (substância ativa) prévio
foram avaliadas em um estudo fase III, randomizado, duplo-cego,
placebo controlado (AVF4095g).

O estudo comparou o efeito da associação de Bevacizumabe
(substância ativa) à quimioterapia com carboplatina e gencitabina e
a continuação de Bevacizumabe (substância ativa) como agente único
até a progressão da doença a somente carboplatina e
gencitabina.

Um total de 484 pacientes com doença mensurável foi
randomizado em porções iguais

• Carboplatina (AUC4, dia 1) e gencitabina (1.000
  mg/m² nos dias 1 e 8) e placebo concomitantemente a cada
  três semanas por 6 e até 10 ciclos, seguido de somente placebo até
  a progressão da doença ou toxicidade inaceitável;
• Carboplatina (AUC4, dia 1) e gencitabina (1.000
  mg/m² nos dias 1 e 8) e Bevacizumabe (substância ativa)
  (15 mg/kg, dia 1) concomitantemente a cada três semanas por 6 e até
  10 ciclos, seguido de somente Bevacizumabe (substância ativa) (15
  mg/kg, a cada três semanas) até a progressão da doença ou
  toxicidade inaceitável.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP)
com base na avaliação do investigador, utilizando os critérios
RECIST. Desfechos adicionais incluíram resposta objetiva, duração
da resposta, segurança e sobrevida global.

Uma revisão independente do desfecho primário foi conduzida
também.

Os resultados desse estudo estão resumidos na Tabela 15.

Tabela 15. Resultados de eficácia: estudo
AVF4095g:

* Análise primária.
** Análise final de sobrevida global realizada com,
aproximadamente, 73% de óbitos.

MO22224 (AURELIA)^18,19

O estudo MO22224 avaliou a eficácia e a segurança de
Bevacizumabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia
para câncer de ovário recorrente e resistente à platina. O MO22224
é um estudo de fase III, aberto, randomizado, de dois braços para
avaliar Bevacizumabe (substância ativa) mais quimioterapia (QT +
BV) versus quimioterapia isolada (QT).

Um total de 361 pacientes foi randomizado neste estudo para
receber quimioterapia (paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina
lipossomal peguilada) isolada ou em combinação com Bevacizumabe
(substância ativa):

Braço QT (quimioterapia isolada)

• Paclitaxel 80 mg/m² via infusão intravenosa por 1
  hora nos Dias 1, 8, 15, e 22 a cada 4 semanas;
• Topotecana 4 mg/m² via infusão intravenosa por 30
  minutos nos Dias 1, 8, e 15 a cada 4 semanas. Como alternativa, uma
  dose de 1,25 mg/m² pode ser administrada por 30 minutos
  nos Dias 1-5 a cada 3 semanas;
• Doxorrubicina lipossomal peguilada 40 mg/m² via
  infusão intravenosa 1 mg/min no Dia 1 somente a cada 4 semanas.
  Após o Ciclo 1, a droga pode ser administrada via infusão por 1
  hora.

Braço QT + BV (quimioterapia mais Bevacizumabe
(substância ativa))

A quimioterapia escolhida foi combinada com Bevacizumabe
(substância ativa) 10 mg/kg IV a cada 2 semanas (ou Bevacizumabe
(substância ativa) 15 mg/kg a cada 3 semanas se usado em combinação
com topotecana 1,25 mg/m² nos Dias 1-5 a cada 3
semanas).

As pacientes elegíveis tinham câncer de ovário que progrediu
dentro de 6 meses da terapia anterior com platina. Se a paciente já
havia sido incluída em um estudo cego com um agente
anti-angiogênico, ela foi randomizada no mesmo estrato daquelas
pacientes as quais era sabido que tinham recebido previamente um
agente anti-angiogênico.

As pacientes deveriam apresentar expectativa de vida ≥ 12
semanas e não ter recebido radioterapia prévia para pelve ou
abdome. A maioria das pacientes apresentavam os estádios FIGO IIIC
ou IV. A maioria das pacientes em ambos braços apresentaram
status de desempenho (SD) ECOG de 0 (QT: 56,4%
vs. QT + BV: 61,2%). A porcentagem de pacientes com SD
ECOG de 1 ou ≥ 2 foi 38,7% e 5,0% no braço QT, e 29,8% e 9,0% no
braço QT + BV.

Informação sobre raça existe para 29,3% das pacientes e quase
todas eram brancas. A idade mediana das pacientes foi 61,0 (faixa:
25 – 84) anos. Um total de 16 pacientes (4,4%) tinha gt; 75 anos.
As taxas globais de descontinuação devido aos eventos adversos
foram 8,8% no braço QT e 43,6% no braço QT + BV (a maioria devido
aos eventos adversos graus 2 – 3) e o tempo mediano para
descontinuação no braço QT + BV foi 5,2 meses, comparado com 2,4
meses no braço QT.

As taxas de descontinuação devido aos eventos adversos no
subgrupo de pacientes gt; 65 anos foram 8,8% no braço QT e 50,0% no
braço QT + BV. A razão de risco de SLP foi 0,47 (IC 95%: 0,35;
0,62) e 0,45 (IC 95%: 0,31; 0,67) para os subgrupos lt; 65 anos e ≥
65 anos, respectivamente.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão,
incluindo desfechos secundários como a taxa de resposta objetiva e
a sobrevida global. Os resultados são apresentados na Tabela
16.

Tabela 16. Resultados de eficácia: estudo MO22224
(AURELIA):

Todas as análises apresentadas nessa tabela são análises
estratificadas.
*Pacientes randomizadas com doença basal mensurável
**No momento da análise final de sobrevida global (25 Janeiro
2013), 266 pacientes (73,7%) haviam falecido nos dois braços de
tratamento.

O estudo atingiu seu objetivo primário de melhora na SLP. Em
comparação às pacientes tratadas com quimioterapia (paclitaxel,
topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada) isolada no regime
recorrente e resistente à platina, as pacientes que receberam
Bevacizumabe (substância ativa) na dose de 10 mg/kg a cada 2
semanas (ou Bevacizumabe (substância ativa) 15 mg/kg a cada 3
semanas, se usado em combinação com topotecana 1,25
mg/m² nos Dias 1-5 a cada 3 semanas) em combinação com
quimioterapia e continuaram a receber Bevacizumabe (substância
ativa) até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável,
apresentaram melhora estatisticamente significante na SLP.

As análises exploratórias de SLP e SG por coorte de
quimioterapia (paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal
peguilada) estão resumidas na Tabela 17.

Tabela 17. Análises exploratórias de SLP e SG por coorte
de quimioterapia:

Câncer de colo do útero

GOG-0240

A eficácia e a segurança de Bevacizumabe (substância ativa)
em combinação com quimioterapia (paclitaxel e cisplatina ou
paclitaxel e topotecana), como tratamento de pacientes com câncer
de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, foram
avaliadas no estudo GOG-0240, um estudo fase III, multicêntrico,
randomizado, de quatro braços.

Um total de 452 pacientes foi randomizado para
receber

• Paclitaxel 135 mg/m² IV durante 24 horas no Dia 1 e
  cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 2, a cada três semanas; ou
  paclitaxel 175 mg/m² IV, durante 3 horas no Dia 1 e
  cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 2, a cada três semanas; ou
  paclitaxel 175 mg/m² IV durante 3 horas no Dia 1 e
  cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 1, a cada três
  semanas;
• Paclitaxel 135 mg/m² IV durante 24 horas no Dia 1 e
  cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 2 + Bevacizumabe
  (substância ativa) 15 mg/kg IV no Dia 2, a cada três semanas; ou
  paclitaxel 175 mg/m² IV durante 3 horas no Dia 1 e
  cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 2 + Bevacizumabe
  (substância ativa) 15 mg/kg IV no Dia 2, a cada três semanas; ou
  paclitaxel 175 mg/m² IV durante 3 horas no Dia 1 e
  cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 1 e Bevacizumabe
  (substância ativa) 15 mg/kg IV no Dia 1, a cada três semanas;
• Paclitaxel 175 mg/m² durante 3 horas no Dia 1 e
  topotecana 0,75 mg/m² durante 30 minutos nos Dias 1 – 3,
  a cada três semanas;
• Paclitaxel 175 mg/m² durante 3 horas no Dia 1 e
  topotecana 0,75 mg/m² durante 30 minutos nos Dias 1 – 3
  + Bevacizumabe (substância ativa) 15 mg/kg IV no Dia 1, a cada três
  semanas.

Os pacientes elegíveis apresentavam carcinoma de células
escamosas, carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinoma cervical
persistente, recorrente ou metastático não passível de tratamento
curativo com cirurgia e/ou radioterapia.

O desfecho de eficácia primário foi a sobrevida global (SG). Os
desfechos de eficácia secundários incluíram a sobrevida livre de
progressão (SLP) e a taxa de resposta objetiva (TRO). Os resultados
estão apresentados na Tabela 18.

Tabela 18. Eficácia geral do tratamento com Bevacizumabe
(substância ativa) (população intenção de tratamento) a partir do
estudo GOG-0240:

¹ Estimativas de Kaplan-Meier.
² Pacientes com melhor taxa de resposta completa ou
parcial confirmadas.
³ IC 95% para uma amostra binomial, utilizando método
Pearson-Clopper.
⁴ Aproximadamente IC 95% para a diferença de duas taxas,
utilizando método Hauck-Anderson.
⁵ Teste log-rank (estratificado).
⁶ Análise primária realizada com a data de corte de
12/12/2012, a qual é considerada a análise final.
⁷ Análise de acompanhamento realizada com a data de
corte de 07/03/2014.
⁸ valor de p apresentado apenas com propósito
descritivo.

Tabela 19. Resultado de eficácia: dupla com platina
versus dupla sem platina:

^a Estimativas de Kaplan-Meier.

A razão de risco para SG com cisplatina + paclitaxel +
Bevacizumabe (substância ativa) comparado com cisplatina +
paclitaxel sozinho foi 0,72 (IC 95%: 0,51;1,02). A razão de risco
para SG com topotecana + paclitaxel + Bevacizumabe (substância
ativa) comparado com topotecana + paclitaxel sozinho foi 0,76 (IC
95%: 0,55;1,06).

Tabela 20. Análise estratificada de sobrevida global
(SG) e livre de progressão (SLP) por tipo de
tratamento:

¹ Análise primária realizada com a data de corte de
12/12/2012, a qual é considerada a análise final.
² Análise de acompanhamento realizada com a data de
corte de 07/03/2014; todos os valores de p estão apresentados
apenas com propósito descritivo.
* Embora a mediana de SG tenha sido numericamente maior no grupo de
quimioterapia contendo platina, comparado com o grupo de
quimioterapia sem platina, para ambas comparações (com e sem a
adição de Bevacizumabe (substância ativa)), os valores de p
log-rank não foram estatisticamente significativos para ambas
comparações, indicando que o regime de quimioterapia com topotecana
não foi superior ao regime de platina.
** A comparação das razões de risco Cis + Pac versus Top +
Pac e Cis + Pac + Bv versus Top+ Pac+ Bv foram 1,20 (IC
95%: 0,90; 1,60; valor de p = 0,2135) e 1,34 (IC 95%: 1,00; 1,79;
valor de p = 0,0513), respectivamente, que não são estatisticamente
significativos.

A Tabela 19 apresenta uma redução de 24% no risco de morte no
braço Top+ Pac+ Bv, comparado com o braço Top + Pac (RR = 0,76 [IC
95%: 0,55; 1,06]; 14,9 versus 11,9 meses, p = 0,1061), e
foi observada uma redução de 28% no risco de morte no braço
Cis+Pac+Bv, comparado com o braço Cis + Pac (RR = 0,72 [IC 95%:
0,51; 1,02]; 17,5 versus 14,3 meses, p = 0,0609).

O aumento da SG para cada comparação não atingiu significância
estatística, contudo o estudo não foi desenhado para essas
comparações e as razões de risco para os braços Cis + Pac
versus Cis+Pac+Bv e Top + Pac versus Top+Pac+Bv
indicam que a adição de Bevacizumabe (substância ativa) teve
magnitude semelhante de benefício, quando adicionado a qualquer um
dos regimes quimioterápicos.

Características Farmacológicas

Bevacizumabe (substância ativa) é o nome comercial de
Bevacizumabe (substância ativa), um anticorpo monoclonal humanizado
recombinante, produzido por tecnologia de DNA recombinante em um
sistema de expressão de célula de mamífero de ovário de hamster
chinês, em meio nutriente que contém o antibiótico gentamicina, o
qual é purificado por um processo que inclui inativação viral
específica e etapas de remoção.

Gentamicina é detectável no produto final em ≤ 0,35 ppm. O
Bevacizumabe (substância ativa) é constituído de 214 aminoácidos e
tem peso molecular de, aproximadamente, 149 mil dáltons.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Bevacizumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal
humanizado recombinante que se liga e neutraliza seletivamente a
atividade biológica do fator de crescimento do endotélio vascular
humano (VEGF). O Bevacizumabe (substância ativa) contém regiões
estruturais humanas, com regiões ligantes de antígenos de um
anticorpo murino humanizado, que se liga ao VEGF. Bevacizumabe
(substância ativa) inibe a ligação de VEGF a seus receptores, Flt-1
e KDR, na superfície das células endoteliais.

A neutralização da atividade biológica do VEGF reduz a
vascularização de tumores, inibindo, assim, o crescimento
tumoral.

A administração de Bevacizumabe (substância ativa) (ou de seu
anticorpo murino original) a modelos de xenoenxerto de câncer em
camundongos resultou em atividade antitumoral extensa em cânceres
humanos, incluindo câncer colorretal, mama, pâncreas e próstata. A
progressão da doença metastática foi inibida, e a permeabilidade
microvascular foi reduzida.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Bevacizumabe (substância ativa) foi
caracterizada em pacientes com diversos tipos de tumores sólidos.
As doses testadas foram 0,1 – 10 mg/kg a cada semana, em fase I; 3
– 20 mg/kg a cada duas ou três semanas, em fase II; 5 mg/kg a cada
duas semanas, ou 15 mg/kg a cada três semanas, em fase III. Em
todos os estudos clínicos, Bevacizumabe (substância ativa) foi
administrado em infusão intravenosa (IV).

Como observado com outros anticorpos, as propriedades
farmacocinéticas de Bevacizumabe (substância ativa) são bem
representadas por um modelo bicompartimental.

De modo geral, com base nos estudos clínicos, a distribuição de
Bevacizumabe (substância ativa) foi caracterizada por baixa
depuração, volume limitado do compartimento central (Vc) e
meia-vida de eliminação prolongada. Isso permite que os níveis
séricos terapêuticos desejados de Bevacizumabe (substância ativa)
sejam mantidos com uma variação do esquema de administração (tal
como uma administração a cada duas ou três semanas).

Na análise farmacocinética populacional de Bevacizumabe
(substância ativa), não foi constatada diferença significativa na
farmacocinética de Bevacizumabe (substância ativa) em relação à
idade (nenhuma correlação entre a depuração de Bevacizumabe
(substância ativa) e a idade do paciente [a mediana foi de 59 anos,
com IC 95% de 37 a 76 anos]).

Grande impacto clínico da doença e hipoalbuminemia são
geralmente indicativos de sua gravidade. A depuração de
Bevacizumabe (substância ativa) foi, aproximadamente, 30% maior em
pacientes com níveis baixos de albumina sérica e 7% maior em
pacientes com maior impacto clínico da doença, em comparação a
pacientes com valores medianos de albumina e impacto clínico da
doença.

Distribuição

O valor do volume do compartimento central (Vc) foi de 2,73
litros e 3,28 litros para mulheres e homens, respectivamente, sendo
essa a faixa descrita para IgGs e outros anticorpos
monoclonais.

O valor do volume periférico (Vp) foi de 1,69 litro e 2,35
litros para mulheres e homens, respectivamente, quando Bevacizumabe
(substância ativa) é coadministrado com agentes antineoplásicos.
Após a correção para o peso corporal, os homens apresentaram Vc
maior (+ 20%) que as mulheres.

Metabolismo

A avaliação do metabolismo de Bevacizumabe (substância ativa) em
coelhos após dose única IV de I – Bevacizumabe (substância ativa)
indicou que seu perfil metabólico foi semelhante ao esperado para
uma molécula de IgG original que não se liga ao VEGF.

O metabolismo e a eliminação de Bevacizumabe (substância ativa)
são similares ao da IgG endógena, ou seja, dão-se, principalmente,
por meio do catabolismo proteolítico em todo o corpo, inclusive nas
células endoteliais, e não dependem fundamentalmente da eliminação
por meio dos rins e do fígado. A ligação da IgG ao receptor FcRn a
protege do metabolismo celular e resulta na meia-vida terminal
longa.

Eliminação

A farmacocinética de Bevacizumabe (substância ativa) é linear em
doses de 1,5 até 10 mg/kg/semana.

O valor para a depuração é, em média, igual a 0,188 L/dia para
mulheres e 0,220 L/dia para homens. Após a correção para o peso
corporal, os homens apresentaram depuração de Bevacizumabe
(substância ativa) maior (+ 17%) que as mulheres. Conforme o modelo
bicompartimental, a meia-vida de eliminação é de 18 dias para um
típico paciente feminino e de 20 dias para um típico paciente
masculino.

Farmacocinética em populações especiais

As farmacocinéticas populacionais foram analisadas para avaliar
os efeitos das características demográficas. Os resultados
mostraram não haver diferenças significativas na farmacocinética de
Bevacizumabe (substância ativa) em relação à idade.

Crianças e adolescentes

A farmacocinética de Bevacizumabe (substância ativa) foi
estudada em um número limitado de pacientes pediátricos. Os dados
farmacocinéticos resultantes sugerem que o volume de distribuição e
a depuração de Bevacizumabe (substância ativa) foram comparáveis
aos de adultos com tumores sólidos.

Pacientes com disfunção renal

Não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética
de Bevacizumabe (substância ativa) em pacientes com disfunção
renal, já que os rins não são os principais órgãos do metabolismo e
de excreção de Bevacizumabe (substância ativa).

Pacientes com disfunção hepática

Não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética
de Bevacizumabe (substância ativa) em pacientes com disfunção
hepática, já que o fígado não é o principal órgão do metabolismo e
da excreção de Bevacizumabe (substância ativa).

Dados de segurança pré-clínica

Desenvolvimento epifisário

Em estudos com até 26 semanas de duração em macacos
cynomolgus, Bevacizumabe (substância ativa) esteve
associado à displasia epifisária, caracterizada principalmente por
espessamento da cartilagem da placa de crescimento, formação de
placa óssea subcondral e inibição de invasão vascular da placa de
crescimento. Esse efeito ocorreu em doses ≥ 0,8 vez a dose
terapêutica humana e níveis de exposição discretamente abaixo da
exposição clínica humana esperada, com base em concentrações
séricas médias. Deve-se notar, no entanto, que a displasia
epifisária ocorreu apenas em animais em crescimento ativo, com
placas de crescimento abertas.

Cicatrização de feridas

Os efeitos de Bevacizumabe (substância ativa) sobre cicatrização
de feridas circulares foram estudados em coelhos. A reepitelização
de feridas foi retardada em coelhos após cinco doses de
Bevacizumabe (substância ativa) de 2 a 50 mg/kg, durante duas
semanas. Foi observada tendência a relação dose dependente. A
magnitude do efeito sobre a cicatrização de feridas foi semelhante
à observada com a administração de corticoides. Ao cessar o
tratamento com 2 ou 10 mg/kg de Bevacizumabe (substância ativa), as
feridas fecharam-se completamente.

A menor dose, 2 mg/kg, foi equivalente, aproximadamente, à dose
terapêutica proposta. Um modelo mais sensível de cicatrização de
ferida linear também foi estudado em coelhos. A administração de
três doses de Bevacizumabe (substância ativa), variando de 0,5 a 2
mg/kg, reduziu, de forma dose dependente e significativamente, a
tensão da ferida, o que foi compatível com o retardo da
cicatrização da ferida. A menor dose, 0,5 mg/kg, foi cinco vezes
menor que a dose terapêutica proposta.

Como foram observados efeitos sobre cicatrização de feridas em
coelhos com doses abaixo da dose terapêutica proposta, a capacidade
de Bevacizumabe (substância ativa) exercer impacto adverso sobre
cicatrização de feridas no homem deve ser considerada.

Em macacos cynomolgus, os efeitos de Bevacizumabe
(substância ativa) sobre a cicatrização de incisão linear foram
altamente variáveis, e a relação entre a dose e a resposta não
ficou evidente.

Função renal

Em macacos cynomolgus normais, Bevacizumabe (substância
ativa) não apresentou nenhum efeito mensurável sobre a função
renal, quando administrado uma ou duas vezes por semana, durante
até 26 semanas, e não se acumulou nos rins de coelhos depois de
duas doses de até 100 mg/kg (aproximadamente 80 vezes maior que a
dose terapêutica proposta).

Estudos de pesquisa de toxicidade em coelhos, usando os modelos
de disfunção renal, mostraram que Bevacizumabe (substância ativa)
não exacerbou a lesão glomerular renal induzida por albumina de
soro bovino ou a lesão tubular renal induzida por cisplatina.

Albumina

Em macacos cynomolgus machos, Bevacizumabe (substância
ativa), administrado em doses de 10 mg/kg, duas vezes por semana,
ou 50 mg/kg, uma vez por semana, durante 26 semanas, foi associado
à redução estatisticamente significativa da albumina, da razão
entre albumina e globulina e aumento da globulina.

Esses efeitos foram reversíveis com a interrupção da exposição.
Como os parâmetros permaneceram dentro do intervalo de referência
normal de valores para esses desfechos, essas alterações não foram
consideradas clinicamente significativas.

Hipertensão

Em doses de até 50 mg/kg, duas vezes por semana, em macacos
cynomolgus, Bevacizumabe (substância ativa) não apresentou
nenhum efeito sobre a pressão arterial.

Hemostasia

Estudos de toxicologia não clínica de até 26 semanas em macacos
cynomolgus não encontraram alterações hematológicas ou nos
parâmetros de coagulação, incluindo número de plaquetas, tempo de
protrombina e tromboplastina parcial ativada. Um modelo de
hemostasia em coelhos, usado para pesquisar o efeito de
Bevacizumabe (substância ativa) sobre a formação de trombos, não
demonstrou alteração na velocidade de formação de trombos ou nenhum
outro parâmetro hematológico, em comparação ao tratamento com
veículo de Bevacizumabe (substância ativa).

Cuidados de Armazenamento do Avastin

Antes de aberto, Avastin deve ser mantido em refrigerador,
em temperaturas de 2 a 8ºC, protegido da luz até o momento da
utilização.

O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento
depois de aberto.

Não congelar. Não agitar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Característica física

Avastin em seu frasco-ampola original é um líquido estéril
incolor ou de coloração levemente castanho-clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ ou com data
de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado.
Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte
em lixo doméstico deve ser evitado.

Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se
disponível.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Avastin

MS – 1.0100.0637.

Farm. Resp.:
Tatiana Tsiomis Díaz.
CRF-RJ nº 6942.

Fabricado para:
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça.

Por: 
Genentech Inc, South San Francisco, EUA.

Ou

Por:
Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha.

Ou

Por:
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça.

Ou

Por:
Genentech Inc., Hillsboro, EUA.

Embalado por:
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça.

Ou

Por:
Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha.

Registrado, importado e distribuído no Brasil
por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2.020 CEP 22775-109 – Rio de Janeiro –
RJ.
CNPJ: 33.009.945/0023-39.

SAC – 0800 7720 289.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Avastin, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.