Alproxy

Em recém-nascidos com defeitos cardíacos congênitos e defeitos
cardíacos acompanhados de cianose, para manter a patência
temporária do desvio entre a circulação sanguínea pulmonar e a
sistêmica (ducto arterioso de Botalli). A terapia com este produto
medicinal possibilita preencher o intervalo de tempo antes que uma
cirurgia inevitável possa ser realizada para salvar a vida do
paciente.

Defeitos cardíacos congênitos:

• Malformações com circulação sanguínea limitada dos pulmões,
  tais como atresia pulmonar, estenose pulmonar, tetralogia de
  Fallot.
• Malformações com circulação sanguínea sistêmica limitada, tais
  como coartação aórtica, interrupção do arco aórtico com
  estenose da válvula ou atresia do coração esquerdo.
• Transposição dos grandes vasos, com ou sem outros
  defeitos.

No sentido de uma medida emergencial, como terapia adicional de
insuficiência cardíaca crônica grave em candidatos a transplante
cardíaco, que se tornaram extremamente sintomáticos e instáveis,
apesar da medicação usual (inibidores de ECA, bloqueador do
receptor da angiotensina, beta-bloqueadores, diuréticos). Nesses
pacientes, a administração de Alproxy produz melhora cardiovascular
significativa, redução de NT- proBNP (um marcador da probabilidade
de sobrevida) e um aumento da probabilidade de sobrevida de
transplante cardíaco em condições estáveis.

Como este medicamento funciona?

Alproxy causa uma vasodilatação (aumento do calibre dos vasos
sanguíneos) da musculatura lisa do duto arterioso e reabre os dutos
fechados dos recém-nascidos que apresentam malformação cardíaca
para que haja uma perfeita circulação do fluxo sanguíneo.

Contraindicação do Alproxy

Manutenção da patência do ducto arterioso de Botalli em
recém-nascidos:

•  Em casos de síndrome da angústia respiratória
•  Em casos de pressão arterial fortemente reduzida
•  Em casos de ducto arterioso de Botalli que permanece
  espontaneamente aberto

Em candidatos a transplante cardíaco com insuficiência cardíaca
crônica grave:

•  Pacientes com formas insuficientemente tratadas de
  arritmias cardíacas e distúrbio circulatório no músculo
  cardíaco;
•  Pacientes com infarto do miocárdio ou AVC em até 6 meses
  antes do início da terapia;
•  Pacientes com suspeita clínica ou radiológica de acúmulo
  de fluido nos pulmões (edema pulmonar) ou sinais de acúmulo
  incipiente de fluido (congestão de uma seção pulmonar) presentes e
  em casos de distúrbios graves de ventilação pulmonar como
  resultado de constrição crônica da passagem respiratória;
•  Pacientes com sinais de lesão hepática aguda (parâmetros
  hepáticos elevados) ou lesão hepática grave conhecida;
•  Caso se espere a ocorrência de complicações sanguíneas
  (úlceras gástricas ou duodenais recentes, politraumas)
•  Durante a amamentação (consulte a seção gravidez e
  lactação).

Este medicamento é contraindicado em casos de hipersensibilidade
(alergia) a quaisquer dos componentes.

Como usar o Alproxy

Alproxy pode ser administrado apenas por médicos experientes ou
equipe médica que trabalhe sob a supervisão de médicos
experientes.

DOSE:

MANUTENÇÃO DA PATÊNCIA DO DUCTO ARTERIOSO DE
BOTALLI:

Inicialmente 0,05 – 0,1 μg de PGE1/Kg/min.

Após alcançar o efeito, o que em bebês com função pulmonar
comprometida significa melhora do suprimento de oxigênio e em bebês
com fluxo sanguíneo sistêmico comprometido significa melhora da
pressão arterial sistêmica e do pH sanguíneo, a velocidade de
infusão deve ser reduzida na menor dose ainda eficaz. Isso pode ser
alcançado por redução da dose para 0,01 – 0,025
microgramas/Kg/min.

Recomenda-se a administração prematura para evitar o fechamento
do ducto arterioso de Botalli, uma vez que a nova abertura – se
ocorrer – pode ser alcançada somente com uma dose mais alta (gt;
0,1 micrograma/Kg/min).

A dose pode ser aumentada até no máximo 0,4 microgramas/Kg/min.,
casos nos quais o efeito terapêutico foi insuficiente após a
administração de 0,05 – 0,1 micrograma/Kg/min. No entanto,
velocidades de infusão mais altas levam a efeitos mais pronunciados
apenas em casos raros, ainda que frequentemente envolvam efeitos
colaterais sérios.

Em geral, pode-se esperar a ocorrência de abertura do ducto
arterioso de Botalli em crianças cianóticas em 30 minutos até 3
horas após o tratamento inicial com PGE1, ao passo que se pode
perceber o aumento da pressão parcial de oxigênio (pressão parcial
de oxigênio dissolvido no sangue) de 20 – 30 mmHg, em média.

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA GRAVE EM CANDIDATOS A
TRANSPLANTE CARDÍACO:

O tratamento com Alproxy é iniciado pelo médico e pode ser
realizado subsequentemente em casa, com a ajuda de uma enfermeira
ambulatorial e após treinamento apropriado. A terapia com infusão
crônica ambulatorial com Alproxy deve ser monitorada
semanalmente durante o primeiro mês e, depois disso, em intervalos
mensais em um centro de insuficiência cardíaca. Este tipo de uso
crônico de Alproxy requer um alto grau de envolvimento do paciente,
como a preparação asséptica das soluções para infusão, a
autoadministração consciente da infusão, a manipulação cuidadosa do
cateter. É especialmente importante que a dose determinada pelo
médico seja obedecida. Se o efeito terapêutico for insuficiente ou
se o uso de Alproxy estiver relacionado a efeitos adversos, o
médico responsável pelo tratamento deve ser consultado
imediatamente. Não se deve realizar a descontinuação abrupta ou uma
redução maior de Alproxy, uma vez que mesmo interrupções curtas da
infusão contínua podem causar agravamento rápido dos seus sintomas.
O ajuste da velocidade de infusão de Alproxy é permitido apenas em
situações de risco à vida (por exemplo, inconsciência, colapso
etc.) e somente sob solicitação de um médico.

Com base em um estudo clínico recente são recomendadas uma dose
inicial menor e uma dose de manutenção de 2,5 nanogramas/Kg/min.
Devido a esta dose baixa, não é permitido efetuar reduções
adicionais da dose no caso de efeitos colaterais; se ocorrerem
efeitos colaterais, as infusões devem ser descontinuadas.
Se os efeitos colaterais não cessarem em até 24 horas
(especialmente no caso de pressão arterial baixa), pode- se
pressupor que esses efeitos colaterais não estejam relacionados à
dose; deve-se considerar a progressão da doença. Nesses casos, o
tratamento deve continuar após o médico ponderar cuidadosamente os
riscos e benefícios.

Por princípio, é possível realizar ajustes da dose caso você não
responda a essa dose inicial baixa. Em estudos clínicos, a dose
máxima tolerada foi determinada em 5 – 40 nanogramas/Kg/min. Uma
indicação importante é a hipertensão pulmonar reduzida de forma
insuficiente. O aumento significativo do risco de efeitos
colaterais deve ser ponderado pelo médico em relação ao possível
benefício terapêutico.

Ao aumentar a dose, a dose eficaz e tolerável deve ser
determinada para cada paciente individual, utilizando um cateter no
coração direito por 24-72 horas. Antes de iniciar o tratamento e
antes de cada aumento da dose, um check-up cardiovascular completo
(frequência cardíaca, pressão arterial periférica, pressão
pulmonar, pressão venosa central, pressão capilar pulmonar parcial)
deve ser realizado com um cateter cardíaco direito, utilizando
termodiluição e determinação dos valores laboratoriais,
principalmente valores renais (creatinina). Um aumento no índice
cardíaco de pelo menos 20% é considerado um parâmetro hemodinâmico
de sucesso.

CRIANÇAS E ADOLESCENTES

Devido aos dados insuficientes sobre segurança e eficácia, o uso
de Alproxy em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade
não é recomendado.

PACIENTES COM FUNÇÃO RENAL COMPROMETIDA

Alproxy deve ser utilizado com cautela em pacientes com função
renal comprometida, uma vez que os dados clínicos são insuficientes
para uma recomendação de dose definitiva neste grupo de
pacientes.

PACIENTES COM FUNÇÃO HEPÁTICA COMPROMETIDA

Alproxy deve ser utilizado com cautela em pacientes com função
hepática comprometida, uma vez que os dados clínicos são
insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo
de pacientes.

PACIENTES COM FUNÇÃO PULMONAR COMPROMETIDA

Alproxy deve ser utilizado com cautela em pacientes com função
pulmonar comprometida, uma vez que os dados de estudos clínicos são
insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo
de pacientes.

IDOSOS

Alproxy deve ser utilizado com cautela em pacientes idosos, uma
vez que os dados clínicos são insuficientes para uma recomendação
de dose definitiva neste grupo de pacientes.

MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO:

MANUTENÇÃO DA PATÊNCIA DO DUCTO ARTERIOSO DE
BOTALLI

Preferencialmente, Alproxy é administrado por infusão
intravenosa contínua em uma veia grande, utilizando bombas de
infusão automática apropriadas. Alproxy deve ser diluído antes da
administração. As soluções apropriadas para diluição são solução
fisiológica ou solução de glicose a 5%.

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA GRAVE EM CANDIDATOS A TRANSPLANTE
CARDÍACO

Somente após diluição com solventes apropriados para
infusão venosa central contínua, utilizando bombas de infusão
automática adequadas.

Alproxy não deve ser armazenado na forma não diluída em
recipientes plásticos. As soluções apropriadas para diluição são
solução fisiológica ou solução de glicose a 5%.

INSTRUÇÕES PARA DILUIÇÃO

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA GRAVE EM CANDIDATOS A
TRANSPLANTE CARDÍACO

Como regra, 1 mL de Alproxy é diluído com solução de cloreto de
sódio isotônico estéril ou solução aquosa de glicose a 5% em
condições assépticas para produzir um volume final de 100 mL. Esta
solução para infusão é infundida durante um período de 48
horas.

Para uma velocidade de infusão de 2,5 nanogramas/Kg/min., os
seguintes valores são aplicáveis:

Alproxy não deve ser armazenado na forma não diluída em
recipientes plásticos. O contato direto do concentrado com
superfícies plásticas pode levar à lixiviação dos plastificantes.
Isso pode levar à turvação da solução e à descoloração do
recipiente. Nesse caso, o produto e o recipiente devem ser
descartados. Esse fenômeno parece ser dependente da concentração.
Para evitar isso, recomenda-se que o concentrado seja diretamente
adicionado à solução já preparada evitando o contato direto com as
paredes do recipiente.

Soluções preparadas há mais de 24 horas devem ser
descartadas.

DURAÇÃO DO TRATAMENTO

MANUTENÇÃO DA PATÊNCIA DO DUCTO ARTERIOSO DE
BOTALLI

Em geral, Alproxy deve ser aplicado somente 2 a 3 dias antes da
data programada da cirurgia. No entanto, após ponderar
cuidadosamente os riscos e benefícios pelo médico, o tratamento
pode ser prolongado (até 3 semanas) em casos excepcionais.

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA GRAVE EM CANDIDATOS A
TRANSPLANTE CARDÍACO

A duração do tratamento depende das exigências clínicas.

CASO VOCÊ TENHA RECEBIDO MAIS ALPROXY DO QUE
DEVERIA:

EM RECÉM-NASCIDOS E BEBÊS:

Parada respiratória, batimentos cardíacos lentos, febre, pressão
arterial baixa e erupções cutâneas podem ser sinais de
superdosagem.
No caso de parada respiratória e batimentos cardíacos lentos, a
infusão deve ser descontinuada e o tratamento medicamentoso
adequado deve ser iniciado.

Deve-se ter cautela quando o tratamento continuar. No caso de
febre ou pressão arterial baixa, a velocidade de infusão deve ser
reduzida até que os sintomas cessem.
As erupções cutâneas normalmente são causadas por um cateter
arterial inserido de forma inadequada e podem ser remediadas
alterando-se a posição da ponta do cateter.

EM ADULTOS:

Os efeitos colaterais podem ocorrer com maior frequência em
adultos; especificamente, pode ocorrer uma redução da pressão
arterial e uma frequência cardíaca reflexa acelerada (pulso
elevado) em resposta aos efeitos vasodilatadores do
medicamento.
Você deve informar seu médico imediatamente caso esses sintomas
ocorram.

NO CASO DE ESQUECIMENTO DA ADMINISTRAÇÃO DE
ALPROXY:

Sua condição cardiovascular pode piorar. Nesses casos, entre em
contato com um médico imediatamente.

CASO A ADMINISTRAÇÃO DE ALPROXY SEJA
INTERROMPIDA:

Sua condição cardiovascular pode piorar. Nesses casos, entre em
contato com um médico imediatamente. Se você tiver qualquer dúvida
sobre o uso deste produto, pergunte ao seu médico ou
farmacêutico.

INSTRUÇÕES PARA DILUIÇÃO

MANUTENÇÃO DA PATÊNCIA DO DUCTO ARTERIOSO DE
BOTALLI:

Em geral, 1 mL de Alproxy é diluído com solução de cloreto de
sódio isotônico estéril ou solução aquosa de glicose a 5% em
condições assépticas para produzir um volume final de 100 – 250 mL.
A solução preparada contém 500 microgramas de PGE1.
Para uma velocidade de infusão de 50 nanogramas/Kg/min., os
seguintes valores são aplicáveis:

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA GRAVE EM CANDIDATOS A
TRANSPLANTE CARDÍACO

Em geral, 1 mL de Alproxy é diluído com solução de cloreto de
sódio isotônico estéril ou solução aquosa de glicose a 5% em
condições assépticas para produzir um volume final de 100 mL. Esta
solução para infusão é infundida durante um período de 48
horas.

Para uma velocidade de infusão de 2,5 nanogramas/Kg/min., os
seguintes valores são aplicáveis:

O contato direto do concentrado com superfícies plásticas deve
ser evitado. Dessa forma, recomenda-se adicionar Alproxy
diretamente na solução já preparada após a retirada do volume
análogo evitando, assim, o contato direto com as paredes do
recipiente.

Soluções preparadas há mais de 24 horas devem ser
descartadas.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este
medicamento?

Este produto é de uso exclusivo hospitalar, com indicações
estritas e só deve ser utilizado por pessoal especializado em
situações especificas em Terapia Intensiva em neonatologia. Deste
modo, é responsabilidade do médico verificar cuidadosamente a
prescrição do produto, e do pessoal de enfermagem a correta e
cuidadosa administração do mesmo.

Precauções do Alproxy

Alproxy deve ser administrado a recém-nascidos para manter a
patência do ducto arterioso de Botalli somente em clínicas
pediátricas que possuem instalações para diagnóstico cardiológico e
tratamento pediátrico intensivo.

Os parâmetros a seguir devem ser monitorados
regularmente em crianças com defeitos cardíacos
congênitos:

• Medição da distribuição gasosa de oxigênio e dióxido de carbono
  no sangue (gases sanguíneos arteriais P02, PCO2)
• Medição do pH no sangue (pH do sangue arterial)
• Pressão arterial
• Eletrocardiograma
• Frequência cardíaca
• Frequência respiratória
• Monitoramento inicialmente contínuo da respiração (status
  respiratório)

Em crianças com anomalias do arco aórtico (uma parte da
aorta), os seguintes parâmetros também devem ser
monitorados:

• Pressão arterial (a ser medida na aorta descendente ou na
  extremidade inferior)
• Palpação do pulso femoral (artéria femoral)
• Medição da eliminação renal

Em crianças com fluxo sanguíneo pulmonar reduzido, o aumento da
ligação ao oxigênio (oxigenação) é inversamente proporcional aos
níveis de oxigênio sanguíneo medidos (valores de pO2 basais). Uma
resposta melhor à terapia foi observada em pacientes com baixos
valores basais de pO2 (lt; 40 mmHg). Em pacientes com valores
basais de pO2 elevados (gt; 40 mmHg), foi possível observar somente
uma resposta inferior à terapia.

De acordo com estudos clínicos, o sucesso do tratamento diminui
com a idade do recém-nascido ou bebê. A parada respiratória
(apneia) ocorre principalmente em recém-nascidos cianóticos com
peso ao nascer inferior a 2 Kg durante as primeiras horas da
infusão. Está descrito que 10% a 12% das crianças com defeitos
cardíacos congênitos são afetadas. As opções de intubação e
aspiração crônica devem estar disponíveis. Isso se aplica também a
eventuais transportes. Caso a redução da dose não seja tolerada
antes do transporte, deve- se considerar a realização de intubação
antes do transporte.

Crianças com peso ao nascer inferior a 2 Kg são especialmente
vulneráveis aos seguintes efeitos colaterais: efeitos colaterais
cardiovasculares, depressão respiratória (enfraquecimento da
respiração); crianças cianóticas são especialmente vulneráveis a um
enfraquecimento da respiração (depressão respiratória). Da mesma
maneira, existe esse risco quando uma infusão é administrada por
mais de 48 horas (efeitos colaterais cardiovasculares e do
sistema nervoso central) e a um pH de 7,1 ou menos (efeitos
colaterais do sistema nervoso central).

Em recém-nascidos que recebem este medicamento durante um
período de mais de 5 dias, o possível surgimento de um espessamento
dose-dependente da mucosa gástrica no tubo estomacal ou do
fechamento do tubo estomacal devem ser monitorados com cuidado. O
surgimento desse efeito colateral é descrito em 7% dos
pacientes.

Estudos clínicos demonstraram que, para o tratamento crônico,
50% a 60% dos pacientes desenvolvem proliferação óssea dos ossos
longos dos braços e pernas (hiperostose), distúrbios de
mineralização dos ossos de proteção (ossos cerebrais e faciais) e
aumento na fosfatase alcalina (enzima que pode fornecer evidências
de doenças hepáticas e esqueléticas), que foram resolvidos após a
descontinuação do produto. A maioria das alterações regrediu em 6 a
12 semanas; em alguns casos, pareceram persistir por 38 semanas. A
frequência e a gravidade da formação óssea adicional foram
associadas à duração do tratamento e à dose total; no entanto, não
foi determinada nenhuma associação com a administração.

Além disso, a lesão ao ducto arterioso de Botalli, à artéria
pulmonar ou à aorta (enfraquecimento da parede com formação de
inchaço, ruptura e/ou alargamento), bem como diarreia resistente à
terapia foram observados histologicamente com o tratamento crônico.
Essas incidências mostraram ser dose-dependentes.

Em recém-nascidos com síndrome da angústia respiratória, a
aplicação de PGE1 deve ser absolutamente evitada. Em todas as
situações, a síndrome da angústia respiratória precisa ser avaliada
em cada caso, para evitar confusão com defeito cardíaco congênito.
Caso não seja possível efetuar uma avaliação diagnóstica rápida e
completa, o diagnóstico clínico deve ser feito utilizando cianose
(pO2 lt; 40 Torr), bem como o diagnóstico radiológico utilizando o
fluxo sanguíneo pulmonar reduzido.

Recém-nascidos com tendência a sangramento devem ser
rigorosamente monitorados. PGE1 deve ser utilizada com cautela
especial, uma vez que a agregação plaquetária diminui
significativamente.

Durante o tratamento, a pressão arterial deve ser rigorosamente
monitorada em intervalos cateter da artéria umbilical ou artéria
radial (A. radialis), ausculta ou ultrassonografia (transdutor de
Doppler). Se ocorrer hipotensão arterial considerável, a velocidade
de infusão deve ser diminuída imediatamente.

Considerando a incidência mais alta de infecções secundárias
durante o tratamento com Alproxy, recomenda- se tratamento
profilático com antibióticos.

A maior parte dos efeitos colaterais é dose-dependente.
Insuficiência respiratória, vermelhidão da pele, febre,
hiperexcitação, diminuição da frequência cardíaca e/ou diminuição
da pressão arterial são sinais de efeito excessivo de
prostaglandina e da necessidade de redução da dose.

A administração de Alproxy a candidatos a transplante cardíaco
com insuficiência cardíaca crônica grave é restrita a centros
médicos com experiência apropriada no tratamento de candidatos a
transplante cardíaco e unidades de processamento para pacientes de
monitoramento intensivo (monitoramento hemodinâmico invasivo)
durante um período de 48 a 72 horas e fornecendo aos pacientes
ambulatoriais instruções individuais para terapia crônica por
infusão.

Se o paciente responder à administração de Alproxy, a terapia
crônica por infusão é justificada, contanto que também seja
tolerada de forma simultânea e subjetiva. Para fins da infusão, é
implantado um cateter permanente venoso central que é conectado a
uma bomba portátil automática. A terapia crônica por infusão de
pacientes ambulatoriais com Alproxy deve ser monitorada
semanalmente durante o primeiro mês e, subsequentemente, a cada
mês, em um centro médico equipado para insuficiência cardíaca. Nos
primeiros dias do tratamento inicial em casa, um enfermeiro
ambulatorial deve ser consultado.

Este tipo de aplicação prolongada de Alproxy requer um alto grau
de aderência em nome do paciente, por exemplo, preparação asséptica
das soluções para infusão, autoadministração consciente da infusão,
manipulação cuidadosa do cateter. É absolutamente necessário que o
médico lhe forneça instruções adequadas sobre o treinamento no
uso seguro e os sinais de possíveis infecções do cateter
permanente. O preparo da solução para infusão de forma asséptica é
especificamente de grande importância.

A infusão estável e contínua com Alproxy é absolutamente
necessária. Mesmo breves interrupções da infusão contínua levarão a
uma deterioração rápida de seus sintomas.
É frequentemente necessário que o tratamento prossiga sem
interrupções e durante um período mais longo de tempo. Isso exige
que você tenha um alto grau de responsabilidade pessoal, caso você
aceite esta forma de terapia.

Uma vez que não há dados sobre o uso de Alproxy em mulheres
grávidas, Alproxy não deve ser utilizado durante a gravidez, a
menos que claramente necessário. Em todas as etapas da
insuficiência cardíaca deve-se utilizar contracepção eficaz e
confiável, por motivos médicos.

Alproxy deve ser utilizado com cautela em pacientes com
insuficiência renal, uma vez que estudos clínicos fornecem dados
insuficientes a respeito de uma recomendação clara sobre a dose.
Embora efeitos positivos de PGE1 em termos de melhora da função
renal sejam descritos, pode ocorrer uma limitação na produção
urinária devido à dilatação dos vasos sanguíneos.

Reações Adversas do Alproxy

Da mesma forma que todos os medicamentos, Alproxy pode causar
efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas apresentem esses
efeitos.
Se qualquer efeito colateral se tornar sério ou se você perceber
qualquer efeito colateral não listado nesta bula, informe seu
médico ou farmacêutico.

As terminologias a seguir foram utilizadas para classificar a
ocorrência de efeitos indesejáveis

Efeitos colaterais muito comuns e comuns, tais como parada
respiratória, vermelhidão da pele, febre, frequência cardíaca lenta
e pressão arterial lenta são efeitos dose-dependentes.

EM CRIANÇAS COM DEFEITOS CARDÍACOS CONGÊNITOS GRAVES
FORAM OBSERVADOS OS SEGUINTES EFEITOS COLATERAIS:

DISTÚRBIOS DO SANGUE E SISTEMA LINFÁTICO

• COMUNS:
  • Coagulação sanguínea excessivamente forte, na qual são
    consumidos fatores coagulantes, ocasionalmente resultando em
    tendência a sangramento (coagulação intravascular
    disseminada).
• INCOMUNS:
  • Anemia, perfusão excessiva dos vasos sanguíneos, diminuição de
    plaquetas, sangramento, aumento de proteína C reativa (indicando
    doença inflamatória)
• RAROS:
  • Alterações no número de leucócitos, aumento de plaquetas.

DISTÚRBIOS METABÓLICOS E NUTRICIONAIS

• MUITO COMUNS:
  • Aumento da fosfatase alcalina (enzima encontrada no sistema
    esquelético, fígado e dutos biliares) no caso de tratamento
    crônico.
• INCOMUM:
  • Aumento da concentração de dióxido de carbono no sangue, níveis
    elevados ou baixos de potássio sérico, níveis baixos de cálcio
    sérico, níveis baixos de açúcar no sangue, aumento de corpos
    cetônicos (“corpos cetônicos” é um termo para determinadas
    substâncias, tais como acetona e acetaldeído, que são produzidas
    como produto intermediário durante a decomposição das gorduras)
    quando administrado a recém-nascidos de um diabético.

DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

• MUITO COMUNS:
  • Febre, superaquecimento do organismo.
• COMUNS:
  • Convulsões cerebrais (originadas no cérebro), contração do
    músculo convulsivo, dores de cabeça.
• INCOMUNS:
  • Estiramento excessivo do pescoço, irritabilidade, nervosismo,
    letargia, tontura, parestesia (por exemplo, formigamento) nas mãos
    e nos pés.
• RAROS:
  • Confusão.

DISTÚRBIOS CARDÍACOS

• COMUNS:
  • Pressão arterial baixa, frequência cardíaca mais lenta ou
    acelerada, paradas cardíacas.
• INCOMUNS:
  • Choque, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias cardíacas,
    acúmulo de fluidos nos pulmões devido à insuficiência cardíaca, dor
    torácica, palpitações cardíacas, tontura.

DISTÚRBIOS VASCULARES

• MUITO COMUNS:
  • Vermelhidão da pele.
• COMUNS:
  • Pressão arterial baixa.
• DESCONHECIDO:
  • No caso de lesão ao ducto arterioso de Botalli, à artéria
    pulmonar ou à aorta devido ao tratamento crônico (enfraquecimento
    da parede com acúmulo de fluido, ruptura e/ou alargamento dos vasos
    sanguíneos).

DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS, TORÁCICOS E
MEDIASTINAIS

• MUITO COMUNS:
  • Insuficiência respiratória (dose-dependente).
• INCOMUNS:
  • Acúmulo repentino de fluido nos pulmões, respiração lenta ou
    rápida, falta de ar, incluindo enfraquecimento da respiração.

DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS

• COMUNS:
  • Diarreia, espessamento da mucosa gástrica no tubo estomacal ou
    fechamento do tubo estomacal no caso de tratamento crônico
    (dose-dependente).
• INCOMUNS:
  • Doença inflamatória do esôfago, a qual é causada por um refluxo
    anormalmente longo do ácido estomacal, com sintomas mais comuns de
    azia e peritonite, enterocolite necrosante (doença inflamatória do
    intestino delgado e grosso, com destruição da mucosa
    intestinal).

DISTÚRBIOS HEPATOBILIARES

• INCOMUNS:
  • Valores hepáticos aumentados (bilirrubina e
    transaminases).

DISTÚRBIOS DA PELE E DO TECIDO SUBCUTÂNEO

• COMUNS:
  • Vermelhidão, inchaço.
• RAROS:
  • Reações alérgicas (incluindo erupção cutânea, prurido, febre,
    sensação de calor, calafrios, sudorese).

DISTÚRBIOS MUSCULOESQUELÉTICOS E DO TECIDO
CONJUNTIVO

• MUITO COMUNS:
  • Formação óssea aumentada de ossos longos, distúrbios de
    mineralização óssea dos ossos de proteção (ossos cerebrais e
    faciais) no caso de tratamento crônico.
• INCOMUNS:
  • Dor articular.

DISTÚRBIOS RENAIS E URINÁRIOS

• INCOMUNS:
  • Insuficiência renal, produção de urina muito reduzida ou
    ausente, urina contendo sangue.

DISTÚRBIOS GERAIS E CONDIÇÕES NO LOCAL DE
ADMINISTRAÇÃO

• MUITO COMUNS:
  • Febre.
• COMUNS:
  • Intoxicação do sangue (sepse).
• INCOMUNS:
  • Infecções, hipotermia, urticária, desenvolvimento de
    tolerância, ardor, inchaço, dor, edema localizado no local de
    administração, vermelhidão da veia de infusão, dor vascular,
    inflamação dos vasos sanguíneos.
  • Esses efeitos são, em grande parte, reversíveis e podem
    melhorar com a redução da dose.
• RAROS:
  • Coágulos sanguíneos (trombose) na ponta do cateter e
    sangramento local.
• MUITO RAROS:
  • Reações alérgicas (hipersensibilidade) que podem estar
    associadas à redução na pressão arterial, tontura e náusea.

Recém-nascidos com peso ao nascer de menos de 2 Kg apresentam
predisposição a alguns efeitos colaterais (efeitos colaterais
cardiovasculares, enfraquecimento da respiração); bebês cianóticos
ao enfraquecimento da respiração.

Da mesma forma, existe risco para períodos de infusão de mais de
48 horas (efeitos colaterais cardiovasculares e do sistema nervoso
central) e para acidez excessiva (valores de pH de 7,1 ou menos)
(sistema nervoso central).

TRATAMENTO CRÔNICO

Para o tratamento crônico, 50% a 60% dos pacientes desenvolvem
formação óssea aumentada de ossos longos (hiperostose), distúrbios
de mineralização dos ossos de proteção (ossos cerebrais e faciais)
e aumento de determinados valores laboratoriais (fosfatase
alcalina), os quais foram reversíveis após a descontinuação do
produto.

Além disso, a lesão do ducto arterioso de Botalli, da artéria
pulmonar ou da aorta (enfraquecimento da parede com acúmulo de
fluido, ruptura e/ou alargamento), bem como diarreia resistente à
terapia foram observadas com o tratamento crônico.

No tratamento crônico, pode ocorrer espessamento da mucosa
gástrica no tubo estomacal ou o fechamento do tubo estomacal em
casos isolados. O surgimento deste efeito colateral é observado em
7% de todos os pacientes.

EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA GRAVE
FORAM OBSERVADOS OS SEGUINTES EFEITOS COLATERAIS:

DISTÚRBIOS DO SANGUE E SISTEMA LINFÁTICO

• DESCONHECIDOS:
  • Aumento de plaquetas, alterações no número de leucócitos,
    aumento de proteína C reativa (indicando doença inflamatória).

DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

• MUITO COMUNS:
  • Dores de cabeça, febre.
• DESCONHECIDOS:
  • Parestesia (formigamento) nos membros, tontura, confusão.

DISTÚRBIOS CARDÍACOS

• COMUNS:
  • Frequência cardíaca acelerada.
• DESCONHECIDOS:
  • Insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca com batimentos
    cardíacos rápidos, palpitação cardíaca, dor torácica, tontura.

DISTÚRBIOS VASCULARES COMUNS:

• Queda da pressão arterial.

DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS, TORÁCICOS E
MEDIASTINAIS

• DESCONHECIDOS:
  • Acúmulo agudo de fluido nos pulmões (edema).

DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS

• MUITO COMUNS:
  • Vômito.
• COMUNS:
  • Diarreia, dor abdominal.
• DESCONHECIDOS:
  • Náusea, perda de apetite.

DISTÚRBIOS HEPATOBILIARES

• DESCONHECIDOS:
• Inflamação da vesícula biliar, aumento das válvulas hepáticas
  (transaminases).

DISTÚRBIOS DA PELE E DO TECIDO SUBCUTÂNEO

• MUITO COMUNS:
  • Rubor.
• COMUNS:
  • Vermelhidão inflamatória da pele.
• DESCONHECIDOS:
  • Reações alérgicas (hipersensibilidade), prurido.

DISTÚRBIOS MUSCULOESQUELÉTICOS E DO TECIDO
CONJUNTIVO

• MUITO COMUNS:
  • Dor articular e muscular.
• DESCONHECIDOS:
  • Dificuldade articular, aumento da formação óssea (hiperostose)
    nos ossos longos dos braços e pernas no caso de tratamento
    crônico.

DISTÚRBIOS RENAIS E URINÁRIOS

• COMUNS:
  • Valor renal comprometido (aumento na creatinina sérica).

DISTÚRBIOS GERAIS E CONDIÇÕES NO LOCAL DE
ADMINISTRAÇÃO

• MUITO COMUNS:
  • Agitação, febre, mal-estar.
• COMUNS:
  • Calafrios, infecções do cateter venoso central.
• DESCONHECIDOS:
  • Intoxicação sanguínea (sepse), sensação de calor, sudorese,
    fadiga.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Alproxy

GRAVIDEZ E AMAMENTAÇÃO

Informe seu médico antes de utilizar o medicamento se você
estiver grávida ou amamentando. Peça a recomendação do seu médico
ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

GRAVIDEZ

Uma vez que não há dados suficientes que se aplicam a humanos,
Alproxy não deve ser administrado durante a gravidez, a menos que
absolutamente necessário. Em todas as etapas da insuficiência
cardíaca deve-se utilizar contracepção confiável, por motivos
médicos.

AMAMENTAÇÃO

Uma vez que não há experiência com o uso de Alproxy durante a
lactação, a amamentação deve ser descontinuada antes da
administração de Alproxy.

FERTILIDADE

Não há dados disponíveis a respeito do efeito sobre a
fertilidade durante o tratamento com Alproxy.

EFEITOS NA CAPACIDADE DE DIRIGIR E OPERAR
MÁQUINAS

Não foram realizados estudos sobre os possíveis efeitos de
Alproxy na capacidade de dirigir e utilizar máquinas em pacientes
com insuficiência cardíaca crônica grave. Uma condição de
insuficiência cardíaca crônica já existente ou seu tratamento pode
levar a um comprometimento da capacidade de dirigir e operar
máquinas.

O médico deverá decidir, para cada caso individual, se tal
comprometimento deve ser pressuposto.

INFORMAÇÕES IMPORTANTES SOBRE O USO DOS COMPONENTES DE
ALPROXY

Este produto medicinal contém 790 mg de etanol (álcool) por mL,
ou seja, até 1 mL de cerveja ou 0,4 mL de vinho por Kg/hora para a
dose única máxima indicada para patência do ducto arterioso de
Botalli, ou até 2,3 mL de cerveja ou 1 mL de vinho por Kg/ 24 horas
para a dose única máxima indicada para insuficiência cardíaca
crônica grave. Este medicamento é prejudicial para pacientes que
sofrem de alcoolismo. O medicamento deve ser considerado em
grávidas ou lactantes, crianças e grupos de alto risco, tais como
pacientes com doença hepática ou epilepsia.

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA GRAVE EM CANDIDATOS A
TRANSPLANTE CARDÍACO

Para assegurar um efeito hemodinâmico ideal na circulação total
com PGE1, deve-se assegurar um equilíbrio positivo de fluidos com
monitoramento hemodinâmico simultâneo.
Doze horas após a administração contínua da dose de manutenção
individual ideal, deve-se realizar uma nova avaliação hemodinâmica.
Nesse momento, a manutenção do aumento agudo do índice cardíaco em
ao menos 20% em comparação ao valor basal (antes da administração
de PGE1) e, se necessário, a redução da resistência vascular
pulmonar para ao menos 4 unidades Wood são consideradas melhoras
hemodinâmicas suficientes. Cálculo das unidades Wood:

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Composição do Alproxy

Alproxy

alprostadil

APRESENTAÇÃO

Solução Injetável 500 mcg/mL Caixa com 1 ampola de 1 mL Caixa
com 5 ampolas de 1 mL

USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada ampola de 1 mL contém:

• Princípio Ativo: alprostadil- 500 mcg
• Excipiente: álcool etílico.

Superdosagem do Alproxy

No caso de sintomas de superdosagem, a dose de Alproxy deve ser
reduzida ou a terapia precisa ser interrompida. O tratamento dos
sintomas de superdosagem deverá ser sintomático; no entanto, devido
ao rápido metabolismo da substância, geralmente não é necessário
administrar tratamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure
rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800.722.6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Alproxy

O potencial de interações farmacocinéticas fármaco-fármaco entre
Alprostadil (substância ativa) e outros agentes não
foi totalmente estudado. Nos estudos clínicos, o uso
concomitante de fármacos anti-hipertensivos, diuréticos,
antidiabéticos (inclusive insulina) ou anti-inflamatórios não
hormonais não interferiu na segurança ou eficácia
de Alprostadil (substância ativa). A segurança e a eficácia da
combinação de Alprostadil (substância ativa) com outros agentes
vasoativos não foram sistematicamente estudadas.

Incompatibilidades

Alprostadil (substância ativa) não deve ser misturado ou
administrado com quaisquer outros produtos para o tratamento da
disfunção erétil.

A presença de álcool benzílico no meio de reconstituição diminui
o grau de aderência às superfícies do frasco.

Portanto, quando se utiliza água para injetáveis que contenha
álcool benzílico, obtém-se uma apresentação mais consistente.
Apenas o diluente que acompanha o produto ou água para injetáveis
com álcool benzílico deve ser usado na reconstituição de
Alprostadil (substância ativa).

Ação da Substância Alproxy

Resultados de Eficácia

Em estudos clínicos, os pacientes foram tratados com Alprostadil
(substância ativa) em doses que variam de 0,2-140 microgramas, no
entanto, uma vez que 99% de pacientes receberam doses de 60
microgramas ou menos, as doses acima de 60 microgramas não são
recomendadas. Em geral, a menor dose eficaz deve ser sempre
empregada. Em estudos clínicos, mais de 80% dos pacientes
apresentaram uma ereção suficiente para relação sexual, após a
injeção intracavernosa de aprostadil.

Em um estudo dose resposta com 296 homens, todas as doses de
Alprostadil (substância ativa) foram superiores a placebo e houve
uma significante relação dose-resposta (P lt; / = 0.001),
resultando em maiores taxas de resposta com o aumento de doses de
Alprostadil (substância ativa) (de 2,5 para 20 mcg). Em um estudo
de titulação da dose com 201 homens, a menor dose efetiva foi a
dose lt; / = 2 mcg em 23, 20, 38 e 23 % dos homens com disfunção
erétil neurogênica, vasculogênica, psicogênica ou causa mista,
respectivamente. Em um estudo de autoaplicação com 683 homens, os
participantes reportaram estarem aptos para atividade sexual após
cerca de 94% das injeções. Os homens e suas parceiras relataram a
atividade sexual como satisfatória após 87 e 85% das injeções,
respectivamente. Dor peniana, geralmente moderada, ocorreu em 50%
dos homens após algum tempo, mas apenas em 11% das injeções.
Ereções prolongadas ocorreram em 5% dos homens, priapismo em 1%,
complicações fibróticas em 2% e, hematoma ou equimose em 8%.

Tratamento progressivo com injeção intracavernosa com aumento
das combinações complexas de medicamentos vasoativos em pacientes
com doença cardiovascular que falharam ou tinham contraindicações
para o tratamento com sildenafila, foi imediatamente efetivo com
Alprostadil (substância ativa) em 94,3% e, após 1 ano em 96% dos
casos.

Baixas doses de início (2,5 a 5 mcg) devem ser utilizadas e deve
ser realizada a titulação lenta para determinar a resposta efetiva
para cada paciente, independente da origem étnica ou idade ou
duração da disfunção erétil do paciente.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O Alprostadil (substância ativa) é a forma natural de
prostaglandina E1 (PGE₁). O Alprostadil (substância
ativa) tem uma grande variedade de ações farmacológicas; a
vasodilatação e a inibição da agregação de plaquetária são os mais
notáveis entre esses efeitos.

Na maioria das espécies animais testadas, Alprostadil
(substância ativa) relaxa o retrator do pênis e o corpo cavernoso
da uretra in vitro. O Alprostadil (substância ativa)
também relaxa as partes isoladas do corpo humano cavernoso e
esponjoso, bem como segmentos arteriais cavernosos contraídos por
noradrenalina ou PGF2α in vitro. Nos macacos
rabo-de-porco (macaca nemestrina), o Alprostadil (substância
ativa) aumentou o fluxo sanguíneo arterial cavernoso in
vivo. O grau e duração do relaxamento do músculo liso
cavernoso neste modelo animal foi dose dependente.

O Alprostadil (substância ativa) induz a ereção com o
relaxamento do músculo liso trabecular e pela dilatação das
artérias cavernosas. Isto leva à expansão dos espaços lacunares e
aprisionamento de sangue por compressão das vénulas contra a túnica
albugínea, um processo referido como o mecanismo veno-oclusivo
corporal.

Propriedades Farmacocinéticas

ADME (Absorção, Distribuição, Metabolismo e
Eliminação)

Absorção

Para o tratamento de disfunção eréctil, o Alprostadil
(substância ativa) é administrado por injeção no corpo cavernoso. A
biodisponibilidade absoluta de Alprostadil (substância ativa) não
foi determinada.

Distribuição

Após a injeção intracavernosa de 20 microgramas de Alprostadil
(substância ativa), as concentrações plasmáticas médias periféricas
de Alprostadil (substância ativa) aos 30 e 60 minutos após a
injeção (89 e 102 picogramas/mililitro, respectivamente) não foram
significativamente maiores do que os níveis basais de Alprostadil
(substância ativa) endógeno (96 picogramas/mililitro). O
Alprostadil (substância ativa) está ligado ao plasma,
principalmente à albumina (81% ligação) e em menor grau IV-4 fração
α-globulina (55% ligação). Nenhuma ligação significativa a
eritrócitos ou glóbulos brancos foi observada.

Metabolismo

O Alprostadil (substância ativa) é rapidamente convertido em
compostos que são metabolizados antes da sua excreção. Após a
administração intravenosa, aproximadamente 80% do Alprostadil
(substância ativa) em circulação é metabolizado em uma única
passagem pelos pulmões, principalmente por beta e ômega oxidação.
Então, qualquer Alprostadil (substância ativa) que entrar na
circulação sistêmica após injeção intracavernosa é muito
rapidamente metabolizado. Os metabólitos principais do Alprostadil
(substância ativa) 15-ceto-PGE₁ , 15-ceto-13,14
dihidro-PGE₁ e 13,14-dihidro-PGE₁. Em
contraste ao 15-ceto-PGE₁ e
15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁, que não tem atividade
biológica quase completa, o 13,14-dihidro-PGE₁ mostrou
baixar a pressão arterial e inibir a agregação plaquetária. Após a
administração intravenosa ou intra-arterial do Alprostadil
(substância ativa), os níveis deste metabolito estavam na mesma
ordem de grandeza que aqueles de PGE₁, enquanto os
níveis de 15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁, o principal
metabólito em circulação, foram mais de 10 vezes superiores. O
15-ceto-PGE₁ no plasma permaneceu indetectável ao longo
do período de observação. Após a injeção intracavernosa de 20
microgramas de Alprostadil (substância ativa), os níveis
periféricos do principal metabólito em circulação,
13,14-dihidro-15-oxo-PGE₁, aumentaram para atingir o
pico 30 minutos após a injeção e retornaram aos níveis pré-dose aos
60 minutos após a injeção enquanto os níveis periféricos de
Alprostadil (substância ativa) não foram significativamente maiores
que os níveis basais. As concentrações de
13,14-dihidro-PGE₁ no plasma não foram determinadas.

Eliminação

Os metabólitos de Alprostadil (substância ativa) são excretados
principalmente pelos rins, com quase 90% da dose administrada
intravenosa excretada na urina nas 24 horas após a dose. O restante
da dose é excretada nas fezes. Não há evidência de retenção de
Alprostadil (substância ativa) no tecido ou de seus metabólitos
após a administração intravenosa. Em homens saudáveis, 70% a 90% do
Alprostadil (substância ativa) é extensivamente extraído e
metabolizado em uma única passagem pelos pulmões, resultando em uma
meia-vida metabólica de menos de um minuto.

Farmacocinética em subpopulações

Efeitos da idade ou raça

O potencial efeito da idade ou raça na farmacocinética de
Alprostadil (substância ativa) após o uso intracavernoso não foi
avaliado.

Efeitos da insuficiência renal ou hepática

O metabolismo pulmonar de primeira passagem é o principal fator
que influencia o clearance sistêmico de Alprostadil
(substância ativa). Embora a farmacocinética de Alprostadil
(substância ativa) não tenha sido formalmente examinada em
pacientes com insuficiência renal ou hepática, não se espera que
alterações na função renal ou hepática tenham grande influência
sobre a farmacocinética de Alprostadil (substância ativa).

Dados de Segurança Pré-clínica

Farmacologia / Toxicologia

Um estudo de irritação de 1 ano foi realizado em macacos
Cynomolgus injetados intracavernosamente duas vezes por semana com
veículo ou com 3 ou 8,25 microgramas de Alprostadil (substância
ativa) por injeção. Macacos adicionais foram injetados, como
descrito anteriormente, além de receberem doses múltiplas durante
as semanas 44, 48 e 52. Os macacos de cada grupo foram mantidos por
um período de recuperação de 4 semanas. Não houve evidência de
irritação peniana relacionada com ao medicamento ou lesões
teciduais não penianas, o que pode estar diretamente relacionado ao
Alprostadil (substância ativa). A irritação observada para macacos
de controle e macacos tratados foi considerada um resultado do
próprio procedimento de injeção e quaisquer lesões observadas
mostraram ser reversíveis. No final do período de recuperação
de 4 semanas, as alterações histológicas no pênis tinham
regredido.

Carcinogenicidade / Mutagenicidade

Os estudos de carcinogenicidade de longo prazo não foram
conduzidos. As seguintes baterias de testes de mutagenicidade não
revelaram potencial para mutagênese: mutação bacteriana (Ames),
eluição alcalina, micronúcleo em ratos, troca de cromátides
pareadas, mutação genética precoce em células mamárias CHO/HGPRT e
síntese não programada de DNA (UDS).

Redução na fertilidade / efeito na
reprodução

Estudos de reprodução com ratos indicam que Alprostadil
(substância ativa) em doses de até 2,0 miligramas/kg/dia (via
subcutânea) não afetam ou alteram adversamente a espermatogênese de
ratos.

Cuidados de Armazenamento do Alproxy

Conservar o produto sob-refrigeração em temperatura entre 2°C e
8°C. Observar o prazo de validade, que é de 24 meses, após a data
de fabricação.
Controlar cuidadosamente a temperatura de armazenamento do produto,
pois o armazenamento em condições inadequadas pode interferir
deleteriamente sobre as propriedades do produto.

Não use Alproxy se você perceber o seguinte: turvação da solução
ou descoloração do recipiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em
sua embalagem original. Após aberto, descartar qualquer quantidade
remanescente no frasco.

Após preparo, este medicamento pode ser utilizado em 24
horas.
Líquido incolor, sem evidência visível de contaminação.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Alproxy

MS 1.2748.0029
Responsável Técnico: Raisa Ogawa Cavalcanti CRF-SP 67.679

Registrado e Importado por:
Opem Representação Importadora Exportadora e Distribuidora Ltda Rua
Frei Caneca 356 – Consolação –São Paulo – SP – Cep: 01307000 CNPJ:
38.909.503/0001-57
SAC 0800-774-0119

Fabricado por:
Bag Health Care GmbH Amtsgerichtsstrasse 1-5, 35423 Lich –
Alemanha

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS

Alproxy, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.