Aipri Bula

Aipri

O Aripiprazol (substância ativa) é indicado para o tratamento de
esquizofrenia. A eficácia de Aripiprazol (substância ativa) foi
estabelecida em quatro estudos com duração entre 4 e 6 semanas. A
eficácia na manutenção foi demonstrada em um estudo.

1CID F20 – Esquizofrenia.

Transtorno Bipolar2

Monoterapia

O Aripiprazol (substância ativa) é indicado para o tratamento
agudo e de manutenção de episódios de mania e mistos associados ao
transtorno bipolar do tipo I em adultos. A eficácia foi
estabelecida em quatro estudos de monoterapia de 3 semanas. A
eficácia na manutenção foi demonstrada em um estudo de
monoterapia.

Terapia Adjuntiva

Aripiprazol (substância ativa) é indicado como terapia adjuntiva
ao lítio ou valproato para o tratamento agudo de episódios de mania
ou mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I, com ou sem
traços psicóticos. A eficácia foi estabelecida em um estudo de
terapia adjuntiva de 6 semanas.

2CID F31 (exceto F31.3, F31.4, F31.5) – Transtorno
afetivo bipolar.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Aristab.

Contraindicação do Aipri

O Aripiprazol (substância ativa) é contraindicado para pacientes
que são hipersensíveis ao Aripiprazol (substância ativa) ou
qualquer um dos seus excipientes. As reações variaram de
prurido/urticária a anafilaxia.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Aristab.

Como usar o Aipri

Esquizofrenia

A dose de início e a dose-alvo recomendadas para Aripiprazol
(substância ativa) é de 10 mg/dia ou 15 mg/dia uma vez ao dia,
independente das refeições. Aripiprazol (substância ativa) tem sido
avaliado sistematicamente e demonstrou ser eficaz em uma variação
de dose entre 10 mg/dia e 30 mg/dia; no entanto, doses superiores a
10 mg/dia ou 15 mg/dia não foram mais eficazes. Em geral, aumentos
na dosagem não devem ser feitos antes de duas semanas, o tempo
necessário para se atingir o estado de equilíbrio.

Tratamento de Manutenção

A manutenção da eficácia na esquizofrenia foi demonstrada em um
estudo envolvendo pacientes com esquizofrenia que permaneceram com
sintomas estáveis ao receber outros medicamentos antipsicóticos por
períodos de, no mínimo, três meses. Esses pacientes tiveram seus
medicamentos descontinuados, foram randomizados para 15 mg/dia de
Aripiprazol (substância ativa) ou placebo e foram monitorados
quanto à recidiva. Os pacientes devem ser reavaliados
periodicamente para determinar a necessidade de continuar com o
tratamento de manutenção.

Troca de outros antipsicóticos

Não há dados coletados de forma sistemática para avaliar
especificamente pacientes com esquizofrenia que tenham trocado
outros antipsicóticos por Aripiprazol (substância ativa), ou dados
relativos à administração concomitante com outros antipsicóticos.
Ao passo que a descontinuação imediata do tratamento antipsicótico
anterior possa ser aceitável para alguns pacientes com
esquizofrenia, a descontinuação mais gradual pode ser mais adequada
para os demais pacientes. Em todos os casos, o período de
sobreposição da administração dos antipsicóticos deve ser
minimizado.

Transtorno Bipolar

A dose de início e a dose-alvo recomendada é de 15 mg uma vez ao
dia como monoterapia ou como terapia adjuntiva com lítio ou
valproato. Aripiprazol (substância ativa) deve ser administrado
independentemente das refeições. A dose pode ser elevada para 30
mg/dia com base na resposta clínica. A segurança das doses
superiores a 30 mg/dia não foi avaliada em estudos clínicos.

Tratamento de Manutenção

A manutenção da eficácia no transtorno bipolar do tipo I foi
demonstrada em um estudo envolvendo pacientes que permaneceram com
sintomas estáveis ao receberem Aripiprazol (substância ativa) (15
mg/dia ou 30 mg/dia, como monoterapia) por, no mínimo, seis semanas
consecutivas. Esses pacientes tiveram seus medicamentos
descontinuados, foram randomizados para Aripiprazol (substância
ativa) ou placebo na mesma dose em que foram estabilizados e foram
monitorados quanto à recidiva. Os pacientes devem ser reavaliados
periodicamente para determinar a necessidade de continuar com o
tratamento de manutenção.

Ajuste da Dosagem

Ajustes da dosagem em adultos não são habitualmente indicados de
acordo com a idade, sexo, raça ou estado da insuficiência renal ou
hepática.

Ajuste da dosagem para pacientes recebendo Aripiprazol
(substância ativa) concomitantemente a inibidores fortes de
CYP3A4

Quando for indicada a administração concomitante de Aripiprazol
(substância ativa) com inibidores fortes de CYP3A4, como
cetoconazol ou claritromicina, a dose de Aripiprazol (substância
ativa) deve ser reduzida para a metade da dose habitual.

Quando um inibidor de CYP3A4 for retirado da terapia combinada,
a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser então
elevada.

Ajuste da dosagem para pacientes recebendo Aripiprazol
(substância ativa) concomitantemente a inibidores de CYP2D6 em
potencial

Quando ocorrer a administração concomitante de Aripiprazol
(substância ativa) com inibidores de CYP2D6 em potencial, como
quinidina, fluoxetina ou paroxetina, a dose de Aripiprazol
(substância ativa) deve ser reduzida, no mínimo, até a metade de
sua dose normal. Quando um inibidor de CYP2D6 for retirado da
terapia combinada, a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve
ser então elevada.

Ajuste da dosagem para pacientes recebendo indutores de
CYP3A4 em potencial

Quando um indutor de CYP3A4 em potencial, como carbamazepina, é
incluído na terapia com Aripiprazol (substância ativa), a dose de
Aripiprazol (substância ativa) deve ser dobrada. Aumentos
adicionais na dose devem ser baseados na avaliação clínica. Quando
um indutor de CYP3A4 for retirado da terapia combinada, a dose de
Aripiprazol (substância ativa) deve ser reduzida para 10 mg ou 15
mg.

Ajuste de dosagem para pacientes metabolizadores pobres
de substratos de CYP2D6

A dose habitual de aripiprazol deve ser reduzida pela metade em
pacientes metabolizadores pobres de substratos de CYP2D6. Ajustes
adicionais podem ser necessários com base na avaliação clínica.

Não há estudos sobre os efeitos dos comprimidos de Aripiprazol
(substância ativa) administrados por vias não recomendadas. Dessa
forma, para a segurança e eficácia da apresentação farmacêutica, a
administração deve ser feita apenas por via oral.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Aristab.

Precauções do Aipri

Uso em pacientes idosos com psicose associada à
demência

Aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose
associada à demência

Os pacientes idosos com psicose associada à demência tratados
com drogas antipsicóticas correm maior risco de morte. Apesar das
causas das mortes serem variadas, a maioria dos óbitos pareceu ter
natureza cardiovascular (como insuficiência cardíaca, morte súbita)
ou infecciosa (como pneumonia). O Aripiprazol (substância
ativa) não é aprovado para tratamento de pacientes com psicose
associada à demência.​

Eventos adversos cardiovasculares, incluindo
AVC (Acidente Vascular Cerebral)

Nos estudos clínicos, houve uma incidência elevada de eventos
adversos cardiovasculares (como AVC, ataque isquêmico transitório),
incluindo fatalidades (idade média: 84 anos; faixa: 78-88 anos). No
estudo de dose fixa, houve uma relação de resposta à dose
estatisticamente significativa para os eventos adversos
cerebrovasculares em pacientes tratados com Aripiprazol (substância
ativa). O Aripiprazol (substância ativa) não é aprovado para o
tratamento de pacientes com psicose associada à demência.

Experiência de segurança em pacientes idosos com psicose
associada ao Mal de Alzheimer

Em três estudos de dez semanas e controlados por placebo de
Aripiprazol (substância ativa) em pacientes idosos com psicose
associada ao mal de Alzheimer (n= 938; idade média: 82,4 anos;
faixa: 56-99 anos), os eventos adversos emergentes do tratamento
que foram relatados com uma incidência ≥ 3% e incidência com o
Aripiprazol (substância ativa) no mínimo duas vezes maior que com
placebo foram letargia [placebo 2%, Aripiprazol (substância ativa)
5%], sonolência (incluindo sedação) [placebo 3%, Aripiprazol
(substância ativa) 8%] e incontinência (principalmente
incontinência urinária) [placebo 1%, Aripiprazol (substância ativa)
5%], salivação excessiva [placebo 0%, Aripiprazol (substância
ativa) 4%] e tontura [placebo 1%, Aripiprazol (substância ativa)
4%].

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM)

Um complexo de sintomas potencialmente fatal ocasionalmente
chamado de Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) pode ocorrer com a
administração de drogas antipsicóticas, incluindo Aripiprazol
(substância ativa). Casos raros de SNM ocorreram durante o
tratamento com Aripiprazol (substância ativa) na base de dados
clínica mundial. As manifestações clínicas da SNM são hipertermia,
rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de
instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular,
taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca).

Sinais adicionais podem incluir creatinofosfoquinase elevada,
mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.

A avaliação diagnóstica dos pacientes com essa síndrome é
complicada. Ao se chegar a um diagnóstico, é importante excluir
casos em que a apresentação clínica inclua enfermidades médicas
sérias (como pneumonia e infecção sistêmica) e sinais e sintomas
extrapiramidais (SEP) não tratados ou tratados de forma inadequada.
Outras considerações importantes no diagnóstico diferencial incluem
toxicidade anticolinérgica central, intermação, febre medicamentosa
e patologia do sistema nervoso central.

O tratamento da SNM deve incluir:

  • Descontinuação imediata de drogas antipsicóticas e outras
    drogas não essenciais à terapia concomitante;
  • Tratamento sintomático intensivo e monitoramento médico;
  • Tratamento de quaisquer problemas médicos sérios concomitantes
    para os quais haja tratamentos específicos. Não há consenso quanto
    a regimes de tratamento farmacológico específicos para SNM não
    complicada. Se um paciente precisar tratamento com droga
    antipsicótica após se recuperar da SNM, deve-se considerar com
    cautela a reintrodução de terapia. O paciente deve ser monitorado
    cuidadosamente, já que recidivas de SNM têm sido relatadas.

Discinesia Tardia

A síndrome de movimentos potencialmente involuntários e
irreversíveis pode ser desenvolvida por pacientes tratados com
drogas antipsicóticas. Apesar de aparentemente haver maior
prevalência dessa síndrome entre idosos, especialmente mulheres
idosas, é impossível confiar em estimativas de prevalência para
prever, na introdução do tratamento antipsicótico, quais pacientes
tem maior chance de desenvolver a síndrome. É desconhecido se
produtos medicamentosos antipsicóticos diferem quanto ao potencial
de causardiscinesia tardia.

Acredita-se que o risco de desenvolver discinesia tardia e a
possibilidade de que ela se torne irreversível aumenta conforme a
duração do tratamento e a dose total acumulada de drogas
antipsicóticas administradas ao paciente aumentem. No entanto,
embora menos comumente, a síndrome pode se desenvolver após
períodos de tratamento relativamente curtos a doses baixas.

Não há tratamentos conhecidos para casos estabelecidos de
discinesia tardia, apesar de que a síndrome pode diminuir parcial
ou completamente se o tratamento antipsicótico for interrompido.
Por si só, o tratamento antipsicótico pode, no entanto, suprimir
total ou parcialmente os sinais e sintomas da síndrome e, assim,
mascarar o processo subjacente. O efeito que a supressão
sintomática possui no processo de longo prazo da síndrome é
desconhecido.

Dadas essas considerações, o Aripiprazol (substância ativa) deve
ser prescrito de forma que seja mais provável minimizar a
ocorrência de discinesia tardia. O tratamento antipsicótico crônico
deve ser geralmente reservado a pacientes que sofrem de uma
enfermidade crônica (1) que se sabe que seja responsiva a drogas
antipsicóticas e (2) para os quais tratamentos alternativos,
igualmente eficazes, mas possivelmente menos danosos, não estejam
disponíveis ou não sejam adequados. Em pacientes que necessitem de
tratamento crônico, a menor dose e a menor duração do tratamento
que produza uma resposta clínica satisfatória devem ser buscadas. A
necessidade de tratamento contínuo deve ser reavaliada
periodicamente.

Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia em um
paciente que esteja recebendo Aripiprazol (substância ativa), a
descontinuação da droga deve ser considerada. No entanto, alguns
pacientes talvez precisem do tratamento com Aripiprazol (substância
ativa), independentemente da presença da síndrome.

Hiperglicemia e Diabetes
Mellitus

Foi relatada hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada
à cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte, em pacientes tratados
com antipsicóticos atípicos. Houve poucos relatos de hiperglicemia
em pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa). Apesar de
menos pacientes terem sido tratados com Aripiprazol (substância
ativa), não é conhecido se essa experiência mais limitada é a única
razão para a falta de relatos desse tipo. A avaliação da relação
entre o uso de antipsicóticos atípicos e anormalidades da glicose é
complicada pela possibilidade de um risco elevado subjacente de
diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e uma
incidência elevada de diabetes mellitus na população em
geral. Dados esses aspectos conflitantes, a relação entre o uso de
antipsicóticos atípicos e eventos adversos relacionados à
hiperglicemia não é totalmente compreendida. No entanto, estudos
epidemiológicos que não incluíam Aripiprazol (substância ativa)
sugerem um risco elevado de eventos adversos emergentes do
tratamento e relacionados à hiperglicemia em pacientes tratados com
antipsicóticos atípicos incluídos nesses estudos.

Em virtude de Aripiprazol (substância ativa) não ser
comercializado no momento em que esses estudos foram realizados,
não se sabe se Aripiprazol (substância ativa) está associado a esse
risco elevado. Estimativas precisas de risco para eventos adversos
relacionados à hiperglicemia em pacientes tratados com
antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.

Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes
mellitus que começaram a receber antipsicóticos atípicos
devem ser monitorados regularmente quanto à piora do controle
glicêmico. Pacientes com fatores de risco para diabetes
mellitus (como obesidade, histórico familiar de diabetes)
que estejam dando início ao tratamento com antipsicóticos atípicos
devem se submeter a testes de glicose sérica em jejum no início do
tratamento e periodicamente durante o tratamento.

Todos os pacientes tratados com antipsicóticos atípicos devem
ser monitorados quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo
polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza. Pacientes que
desenvolverem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com
antipsicóticos atípicos devem se submeter a testes de glicose
sérica em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida
quando o antipsicótico atípico foi descontinuado. No entanto,
alguns pacientes precisaram continuar o tratamento antidiabético,
apesar da descontinuação da droga suspeita.

Comportamentos compulsivos

Relatos de casos pós-comercialização sugerem que pacientes podem
apresentar impulsos intensos e incapacidade de controlar esses
impulsos durante o tratamento com aripiprazol. Outros impulsos
compulsivos, relatados com menos frequência, incluem: impulsos
sexuais, compras, compulsão alimentar e outros comportamentos
impulsivos ou compulsivos. Como os pacientes podem não reconhecer
esses comportamentos como anormais, é importante que o médico
responsável pela prescrição questione aos pacientes ou aos
cuidadores destes pacientes especificamente sobre o desenvolvimento
de desejos anormais, como impulsos intensos por jogos, compulsões
sexuais, por compras, alimentares ou outros impulsos enquanto os
pacientes estiverem em tratamento com o aripiprazol. Deve-se notar
que os sintomas impulsivos também podem estar associados à doença
do paciente. Recomenda-se precaução inclusive do uso deste
medicamento por pacientes com alto risco de comportamentos
incontroláveis, o que inclui pacientes com histórico pessoal ou
familiar de transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de controle
de impulsos, transtorno bipolar, personalidade impulsiva,
alcoolismo, abuso de drogas ou comportamento de vícios. Em alguns
casos, embora não em todos, observou-se que os impulsos cessaram
quando a dose de aripiprazol foi reduzida ou quando o medicamento
foi descontinuado. Comportamentos compulsivos podem resultar em
danos para o paciente e outros, se não forem reconhecidos.
Considere a redução da dose ou a descontinuação do medicamento se
um paciente desenvolver tais impulsos.

Hipotensão Ortostática

O Aripiprazol (substância ativa) pode causar hipotensão
ortostática possivelmente em virtude de seu antagonismo ao receptor
α1-adrenérgico. A incidência de eventos relacionados à hipotensão
ortostática em estudos de curta duração e controlados por placebo
em pacientes adultos recebendo Aripiprazol (substância ativa) oral
(n= 2467) incluiu (incidência com Aripiprazol (substância ativa),
incidência com placebo): hipotensão ortostática (1%, 0,3%), tontura
postural (0,5%, 0,3%) e síncope (0,5%, 0,4%).

A incidência de uma alteração ortostática significativa na
pressão arterial (definida como uma redução na pressão arterial
sistólica ≥ 20 mmHg acompanhada de uma elevação na frequência
cardíaca ≥ 25 em comparação entre a posição em pé e a posição
supina) para o Aripiprazol (substância ativa) não foi
significativamente diferente do placebo (incidência com Aripiprazol
(substância ativa), incidência com placebo) em pacientes adultos
tratados com Aripiprazol (substância ativa) oral (4%, 2%).

O Aripiprazol (substância ativa) deve ser usado com cautela em
pacientes com doença cardiovascular conhecida (histórico de infarto
do miocárdio ou doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca
ou anormalidades da condução), doença cerebrovascular ou condições
que poderiam predispor os pacientes à hipotensão (desidratação,
hipovolemia e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos).

Distúrbios vasculares

Casos de tromboembolismo venoso (TEV) foram notificados com
medicamentos antipsicóticos. Uma vez que pacientes tratados com
antipsicóticos apresentam frequentemente fatores de risco
adquiridos para o TEV, todos os possíveis os fatores de riscos para
TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento
comaripiprazol.

Quedas

Os antipsicóticos, incluindo o aripiprazol, podem causar
sonolência, hipotensão postural, instabilidade motora e sensorial,
que podem levar a quedas e, consequentemente, fraturas ou outras
lesões. Para pacientes com doenças, condições ou que estejam
utilizando medicamentos que possam exacerbar esses efeitos, deve-se
avaliar o risco de quedas ao iniciar o tratamento antipsicótico,
assim como avaliar recorrentemente este risco em pacientes em
tratamento com terapia antipsicótica de longo prazo.

Leucopenia, Neutropenia e Agranulocitose

Efeito da classe: em estudos clínicos e/ou experiência
pós-comercialização, têm sido relatados eventos de
leucopenia/neutropenia relacionados temporariamente a agentes
antipsicóticos, incluindo Aripiprazol (substância ativa). Também
foi relatada agranulocitose.

Fatores de risco possíveis para leucopenia/neutropenia incluem
contagem de leucócitos (WBC) preexistente baixa e histórico de
leucopenia/neutropenia induzidas pela droga. Pacientes com
histórico de WBC baixa clinicamente significativa ou
leucopenia/neutropenia induzidas pela droga devem ter
seu hemograma completo (CBC) monitorado frequentemente durante
os primeiros meses de terapia e a descontinuação de Aripiprazol
(substância ativa) deve ser considerada ao primeiro sinal de queda
clinicamente significativa na WBC na ausência de outros fatores
causais. Pacientes com neutropenia clinicamente significativa devem
ser monitorados cuidadosamente quanto à febre ou outros sinais ou
sintomas de infecção e tratados imediatamente, se tais sintomas ou
sinais ocorrerem. Pacientes com neutropenia grave (contagem
absoluta de neutrófilos lt;1000/mm3) devem descontinuar
Aripiprazol (substância ativa) e ter sua WBC monitorada até a
recuperação.

Convulsões

Em estudos de curto prazo e controlados por placebo, convulsões
ocorreram em 0,1% (3/2467) dos pacientes adultos tratados com
Aripiprazol (substância ativa) oral. Como ocorre com outras drogas
antipsicóticas, o Aripiprazol (substância ativa) deve ser utilizado
com cautela em pacientes com histórico de convulsões ou com
condições que reduzam o limiar convulsivo, como no caso de demência
de Alzheimer. Condições que reduzam o limiar convulsivo podem ser
mais predominantes em uma população com idade a partir de 65
anos.

Potencial para comprometimento cognitivo ou
motor

Aripiprazol (substância ativa), como outros antipsicóticos, pode
comprometer potencialmente as habilidades de julgamento, pensamento
ou motoras. Por exemplo, em estudos de curto prazo e controlados
por placebo, a sonolência (incluindo sedação) foi relatada em
pacientes adultos (n= 2467) tratados com Aripiprazol (substância
ativa) oral (incidência com Aripiprazol (substância ativa): 11%,
incidência com placebo: 6%). A sonolência (incluindo sedação) levou
à descontinuação em 0,3% (8/2467) dos pacientes adultos que
recebiam Aripiprazol (substância ativa) em estudos de curto prazo e
controlados por placebo.

Apesar da incidência de aumento relativamente modesta desses
eventos em comparação ao placebo, os pacientes devem ser alertados
sobre o risco de operar máquinas perigosas, incluindo automóveis,
até que eles tenham certeza razoável de que a terapia com
Aripiprazol (substância ativa) não os afeta de modo adverso.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir
veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem
estar prejudicadas.

Regulação da temperatura corporal

A perda da habilidade do corpo em reduzir a temperatura corporal
central tem sido atribuída a agentes antipsicóticos. Recomenda-se
atenção adequada na prescrição de Aripiprazol (substância ativa)
para pacientes que passarão por situações que possam contribuir
para uma elevação na temperatura corporal central (como exercício
extenuante, exposição a calor extremo, administração concomitante
de medicamento com atividade anticolinérgica, ou sujeição à
desidratação).

Suicídio

Uma supervisão cuidadosa de pacientes de alto risco deve ser
realizada durante a terapia. Deve-se prescrever Aripiprazol
(substância ativa) na menor quantidade consistente com o controle
eficaz do paciente de modo a reduzir o risco de superdosagem.

Disfagia

A falta de motilidade do esôfago e aspiração tem sido associadas
ao uso de drogas antipsicóticas, incluindo Aripiprazol (substância
ativa). O Aripiprazol (substância ativa) e outras drogas psicóticas
devem ser utilizados com cuidado em pacientes com risco de
pneumonia por aspiração.

Uso em pacientes com enfermidade
concomitantes

A experiência clínica com Aripiprazol (substância ativa) em
pacientes com certas enfermidades sistêmicas concomitantes é
limitada. O Aripiprazol (substância ativa) não foi avaliado ou
utilizado em uma extensão considerável em pacientes com histórico
recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável.
Pacientes com esses diagnósticos foram excluídos dos estudos
clínicos pré-comercialização.

Abuso e dependência

Aripiprazol (substância ativa) não foi estudado sistematicamente
em humanos com relação ao seu potencial de abuso, tolerância ou
dependência física. Em estudos de dependência física em macacos,
sintomas de abstinência foram observados mediante a interrupção
abrupta da administração. Enquanto estudos clínicos não revelaram
qualquer tendência para comportamento de busca pela droga, essas
observações não foram sistemáticas e não é possível prever com base
nessa experiência limitada até que ponto uma droga que age no
sistema nervoso central será mal utilizada, usada com fins
recreativos e/ou excessivamente utilizada, uma vez que seja
comercializada. Consequentemente, os pacientes devem ser avaliados
cuidadosamente quanto a um histórico de abuso de drogas. Tais
pacientes devem ser rigorosamente observados com relação a sinais
de mau uso ou abuso (como desenvolvimento de tolerância, aumento na
dose, comportamento de busca pela droga).

Carcinogênese

Estudos de carcinogênese foram conduzidos em camundongos ICR e
ratos Sprague-Dawley (SD) e F344. O Aripiprazol (substância ativa)
foi administrado por dois anos na dieta a doses de 1 mg/kg/dia, 3
mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia a camundongos ICR, e 1
mg/kg/dia, 3 mg/kg/dia e 10 mg/kg/dia a ratos F344 (0,2 vezes a 5
vezes e 0,3 vezes a 3 vezes a dose humana máxima recomendada [DHMR]
em mg/m2, respectivamente).

Ademais, os ratos SD receberam doses orais por dois anos a 10
mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia, 40 mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia (3 vezes a 19
vezes a DHMR em mg/m2). O Aripiprazol (substância ativa)
não induziu tumores em camundongos ou ratos machos. Em camundongos
fêmeas, as incidências de adenomas na glândula pituitária e
adenocarcinomas e adenoacantomas das glândulas mamárias foram altas
a doses de 3 mg/kg/dia a 30 mg/kg/dia na dieta (0,1 vez a 0,9 vez a
exposição humana à DHRM em mg/m2). Em ratos fêmeas, a
incidência de fibroadenomas nas glândulas mamárias foi elevada a
uma dose de 10/mg/kg/dia na dieta (0,1 vez a exposição humana à
DHRM com base na AUC e 3 vezes a DHRM em mg/m2); e as
incidências de carcinomas adrenocorticais e adenomas/carcinomas
adrenocorticais combinados foram elevadas a uma dose oral de 60
mg/kg/dia (14 vezes a exposição humana à DHRM com base na AUC e 19
vezes a DHRM em mg/m2).

Alterações proliferativas na glândula mamária e pituitária de
roedores têm sido observadas após a administração crônica de outros
agentes antipsicóticos e são consideradas mediadas pela prolactina.
A prolactina sérica não foi medida nos estudos de carcinogenicidade
de Aripiprazol (substância ativa). No entanto, elevações nos níveis
séricos de prolactina foram observados em camundongos fêmeas em um
estudo de treze semanas nas doses associadas aos tumores pituitário
e da glândula mamária. A prolactina sérica não foi elevada em ratos
fêmeas em estudos de dieta de quatro e treze semanas na dose
associada a tumores na glândula mamária. A relevância para o risco
em humanos dos achados de tumores endócrinos mediados pela
prolactina em roedores é desconhecida.

Mutagênese

O potencial mutagênico de Aripiprazol (substância ativa) foi
testado no ensaio in vitro de mutação reversa bacteriana,
ensaio in vitro de reparo de DNA bacteriano, ensaio in
vitro
de mutação genética sequencial de células de linfoma de
camundongos, ensaio in vitro de aberração cromossômica em
células de pulmão de hamster chinês (CHL, em inglês), ensaios
in vivo de micronúcleos de camundongos e em estudo de
síntese não programado de DNA em ratos. O Aripiprazol (substância
ativa) e um metabólito (2,3-DCPP) foram clastogênicos em ensaios
in vitro de aberração cromossômica em células CHL com e
sem ativação metabólica. O metabólito 2,3-DCPP produziu elevações
no número de aberrações no ensaio in vitro nas células CHL
na ausência de ativação metabólica. Uma resposta positiva foi
obtida no ensaio in vivo de micronúcleos de camundongos;
no entanto, a resposta foi devida a um mecanismo não considerado
relevante em humanos.

Comprometimento da Fertilidade

Ratos fêmeas foram tratados com doses orais de 2 mg/kg/dia, 6
mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia (0,6 vez, 2 vezes e 6 vezes a dose humana
recomendada máxima [DHRM] em mg/m2) de Aripiprazol
(substância ativa) duas semanas antes do acasalamento até o dia 7
de gestação. Irregularidades no ciclo estrogênico e aumento do
corpo lúteo foram observados em todas as doses, mas não foi
observado comprometimento da fertilidade. Aumento nas perdas de
pré-implantação foi observado nas doses de 6 mg/kg e 20 mg/kg, e
diminuição do peso fetal foi observada na dose de 20 mg/kg.

Ratos machos foram tratados com doses orais de 20 mg/kg/dia, 40
mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia (6 vezes, 13 vezes e 19 vezes a DHRM em
mg/m2) de Aripiprazol (substância ativa) nove semanas
antes do acasalamento e durante o acasalamento. Distúrbios na
espermatogênese foram observados na dose de 60 mg/kg, e atrofia na
próstata foi observada nas doses 40 mg/kg e 60 mg/kg, mas não foi
observado comprometimento da fertilidade.

Uso em populações específicas

Gravidez

Categoria C.

Em estudos com animais, o Aripiprazol (substância ativa)
demonstrou toxicidade do desenvolvimento, incluindo possíveis
efeitos teratogênicos em ratos e coelhos.

Ratas prenhes foram tratadas com doses orais de 3 mg/kg/dia, 10
mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia (1 vez, 3 vezes e 10 vezes a dose humana
recomendada máxima [DHRM] em mg/m2) de Aripiprazol
(substância ativa) durante o período de organogênese. A gestação
foi levemente prolongada a 30 mg/kg. O tratamento causou um leve
atraso no desenvolvimento fetal, conforme evidenciado pelo peso
fetal reduzido (30 mg/kg), testículos retidos (30 mg/kg) e atraso
na ossificação esquelética (10 mg/kg e 30 mg/kg). Não houve efeitos
adversos na sobrevivência embriofetal ou do filhote. A prole
nascida apresentou peso corporal reduzido (10 mg/kg e 30 mg/kg) e
incidências elevadas de nódulos hepatodiafragmáticos e hérnia
diafragmática a 30 mg/kg (os outros grupos de dose não foram
examinados com relação a esses achados). Também foi observada baixa
incidência de hérnia diafragmática em fetos expostos a 30
mg/kg.

No período pós-natal, foi observada abertura vaginal tardia a 10
mg/kg e 30 mg/kg e desempenho reprodutivo comprometido (redução da
taxa de fertilidade, de corpo lúteo, de implantes e de fetos vivos,
e aumento na perda pós-implantação, provavelmente mediada por
efeitos na prole feminina) foi observado a 30 mg/kg. Foi observada
certa toxicidade materna a 30 mg/kg. No entanto, não houve
evidências que sugiram que esses efeitos no desenvolvimento foram
secundários à toxicidade materna.

Coelhas prenhes foram tratadas com doses orais de 10 mg/kg/dia,
30 mg/kg/dia e 100 mg/kg/dia (2 vezes, 3 vezes e 11 vezes a
exposição humana da DHRM com base na AUC e 6 vezes, 19 vezes e 65
vezes a DHRM em mg/m2) de Aripiprazol (substância ativa)
durante o período de organogênese. Foram observados redução no
consumo alimentar materno e elevação nos abortos a 100 mg/kg. O
tratamento causou elevação na mortalidade fetal (100 mg/kg), peso
fetal reduzido (30 mg/kg e 100 mg/kg), incidência elevada de uma
anormalidade esquelética (sternebrae fundida a 30 mg/kg e 100
mg/kg) e variações esqueléticas de menor relevância (100
mg/kg).

Em um estudo no qual ratos foram tratados com doses orais de 3
mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia (1 vez, 3 vezes e 10 vezes a
DHRM em mg/m2) de Aripiprazol (substância ativa) no
pré-natal e no pós-natal (do dia 17 de gestação até o dia 21
pós-parto), toxicidade materna leve e gestação levemente prolongada
foram observadas a 30 mg/kg. Uma elevação no número de natimortos e
reduções no peso dos filhotes (persistindo durante a idade adulta)
e na sobrevivência foram observadas nessa dose.

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.
É desconhecido se Aripiprazol (substância ativa) pode causar danos
ao feto quando administrado a uma mulher grávida ou se pode afetar
a capacidade reprodutiva. Recém nascidos que foram expostos à
fármacos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez
apresentam o risco para sintomas extrapiramidais e/ou de
abstinência após o parto. Há relatos de agitação, hipertonia,
hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbio
alimentar nestes recém nascidos. Essas complicações variaram em
gravidade; enquanto que em alguns casos os sintomas foram auto
limitados, em outros foi requerido suporte da unidade de terapia
intensiva (UTI) e de hospitalização prolongada.

Existem relatos muito raros desses eventos com a exposição
ao Aripiprazol (substância ativa). As pacientes devem avisar
ao médico se engravidarem ou se pretendem engravidar durante o
tratamento com Aripiprazol (substância ativa). Aripiprazol
(substância ativa) deve ser utilizado durante a gravidez apenas se
os benefícios potenciais compensarem o possível risco ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Trabalho de parto

O efeito de Aripiprazol (substância ativa) no trabalho de parto
em humanos é desconhecido.

Uso por lactantes

Aripiprazol (substância ativa) é excretado no leite materno
humano. As pacientes devem ser avisadas para não amamentarem caso
estejam em tratamento com Aripiprazol (substância ativa).

Uso pediátrico

Não há indicação aprovada para o uso de Aripiprazol (substância
ativa) em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Em estudos formais de farmacocinética de dose única (com
Aripiprazol (substância ativa) administrado em dose única de 15
mg), o clearance do Aripiprazol (substância ativa) foi 20%
menor em indivíduos idosos (≥ 65 anos) em comparação a indivíduos
adultos mais jovens (18 a 64 anos). No entanto, não houve efeito
detectável atribuível à idade na análise de farmacocinética da
população de pacientes esquizofrênicos. Além disso, a
farmacocinética de Aripiprazol (substância ativa) após múltiplas
doses em pacientes idosos aparentou ser semelhante à observada em
indivíduos saudáveis e jovens. Não há recomendação de ajuste de
dose para pacientes idosos.

Dos 13.543 pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa)
oral em estudos clínicos, 1.073 (8%) tinham no mínimo 65 anos de
idade e 799 (6%) tinham no mínimo 75 anos de idade. A maior parte
(81%) dos 1.073 pacientes foi diagnosticada com Demência do tipo de
Alzheimer.

Estudos de Aripiprazol (substância ativa) controlados por
placebo em esquizofrenia e mania bipolar não incluíram uma
quantidade suficiente de indivíduos com no mínimo 65 anos de idade
para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos
mais jovens.

Estudos em pacientes idosos com psicose associada ao Mal de
Alzheimer sugeriram que possa haver um perfil de tolerância
diferente nessa população em comparação a pacientes mais jovens com
esquizofrenia. A segurança e a eficácia de Aripiprazol (substância
ativa) no tratamento de pacientes com psicose associada ao Mal de
Alzheimer não foram estabelecidas. Se for decidido tratar tais
pacientes com Aripiprazol (substância ativa), deve-se ter
cautela.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Aristab.

Reações Adversas do Aipri

As reações adversas mais comuns em pacientes adultos em estudos
clínicos (≥ 10%) foram náusea, vômito, constipação, cefaléia,
vertigem, acatisia, ansiedade, insônia e inquietação.

Aripiprazol (substância ativa) foi avaliado quanto à segurança
em 13.543 pacientes adultos que participaram de estudos clínicos de
doses múltiplas em esquizofrenia, transtorno bipolar, Transtorno
Depressivo Maior, Demência do tipo de Alzheimer, mal de Parkinson e
alcoolismo, os quais tiveram uma exposição de aproximadamente 7619
pacientes/ano a Aripiprazol (substância ativa). Um total de 3390
pacientes foi tratado com Aripiprazol (substância ativa) por, no
mínimo, 180 dias e 1933 pacientes tratados com Aripiprazol
(substância ativa) oral tiveram, no mínimo, um ano de
exposição.

As condições e a duração do tratamento com Aripiprazol
(substância ativa) (monoterapia e terapia adjuntiva com
antidepressivos ou estabilizadores de humor) incluiu (em categorias
de sobreposição) estudos duplo-cegos, abertos, comparativos e não
comparativos, estudos com pacientes hospitalizados ou
ambulatoriais, estudos com dose fixa ou variável e exposição com
prazos mais longos e mais curtos.

Os eventos adversos durante a exposição foram obtidos por meio
da coleta voluntária de eventos adversos, bem como resultados de
exames físicos, sinais vitais, pesos, análises laboratoriais e ECG.
Experiências adversas foram registradas pelos investigadores
clínicos com a terminologia de sua própria escolha. Nas tabelas e
tabulações a seguir, a terminologia do dicionário MedDRA foi
utilizada para classificar eventos adversos relatados em uma
quantidade menor de categorias padronizadas de eventos, de modo a
fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos
que apresentaram eventos adversos.

As freqüências declaradas das reações adversas representam a
proporção de indivíduos que apresentaram no mínimo uma vez o evento
adverso emergente do tratamento do tipo listado. Um evento foi
considerado emergente do tratamento se ocorreu pela primeira vez ou
piorou enquanto o paciente recebia a terapia após a avaliação da
linha basal. Não se procurou utilizar as avaliações de causalidade
segundo o investigador, ou seja, todos os eventos que atendiam aos
critérios, independentemente da causalidade segundo o investigador,
foram incluídos.

As reações adversas são relatadas ao longo desta seção. São
eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao
uso de Aripiprazol (substância ativa) (reações medicamentosas
adversas), com base na avaliação abrangente das informações
disponíveis sobre o evento adverso. Uma associação causal com
Aripiprazol (substância ativa) geralmente não pode ser estabelecida
com segurança em casos individuais.

Os valores nas tabelas e tabulações não podem ser utilizados
para prever a incidência de efeitos colaterais no decorrer da
prática médica normal, em que características do paciente e outros
fatores diferem daqueles que prevaleceram em estudos clínicos. De
forma semelhante, as freqüências mencionadas não podem ser
comparadas aos valores obtidos a partir de outras investigações
clínicas envolvendo outros tratamentos, utilizações e
investigadores. No entanto, os valores mencionados de fato fornecem
ao médico responsável pela prescrição algum fundamento para a
estimativa da contribuição relativa de fatores medicamentosos e não
medicamentosos à incidência de reações adversas na população
estudada.

Experiência de estudos clínicos

Esquizofrenia

Os achados abaixo são baseados em uma combinação de cinco
estudos controlados por placebo (quatro de 4 semanas e um de 6
semanas), nos quais Aripiprazol (substância ativa) foi administrado
em doses que variaram entre 2 mg/dia e 30 mg/dia.

Reações adversas associadas à descontinuação do
tratamento

No geral, houve pouca diferença na incidência de descontinuação
devida a reações adversas em pacientes tratados com Aripiprazol
(substância ativa) (7%) e aqueles tratados com placebo (9%). Os
tipos de reações adversas que levaram à descontinuação foram
semelhantes para os pacientes tratados com Aripiprazol (substância
ativa) e os tratados com placebo.

Reações adversas comumente observadas

A única reação adversa mais frequentemente observada associada
ao uso de Aripiprazol (substância ativa) em pacientes com
esquizofrenia (incidência de, no mínimo, 5% e incidência do
Aripiprazol (substância ativa) pelo menos o dobro da incidência do
placebo) foi acatisia (Aripiprazol (substância ativa) 8%; placebo
4%).

Mania Bipolar

Monoterapia

Os achados abaixo foram baseados em uma combinação de estudos de
três semanas, controlados por placebo, de mania bipolar, nos quais
Aripiprazol (substância ativa) foi administrado a doses de 15
mg/dia ou 30 mg/dia.

Reações adversas associadas à descontinuação do
tratamento

No geral, houve pouca diferença na incidência de descontinuação
devida a reações adversas em pacientes com mania bipolar tratados
com Aripiprazol (substância ativa) (11%) e tratados com placebo
(10%). Os tipos de reações adversas que levaram à descontinuação
foram semelhantes entre os pacientes tratados com Aripiprazol
(substância ativa) e os tratados com placebo.

Reações adversas comumente observadas

As reações adversas mais frequentemente observadas associadas ao
uso de Aripiprazol (substância ativa) em pacientes com mania
bipolar (incidência de, no mínimo, 5% e incidência do Aripiprazol
(substância ativa) pelo menos o dobro da incidência do placebo) são
apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1: Reações adversas comumente observadas em
estudos de curto prazo e controlados por placebo em pacientes com
mania bipolar tratados com monoterapia oral de Aripiprazol
(substância ativa)​

Porcentagem de pacientes que relataram
reação

Termo Preferencial

Aripripazol

(n = 917)

Placebo

(n = 753)

Acatisia

13 4

Sedação

8 3

Inquietação

6 3

Tremores

6 3

Distúrbio Extrapiramidal

5 2

Reações Adversas Menos Comuns

A Tabela 2 enumera a incidência combinada, arredondada para o
percentual mais próximo, de reações adversas que ocorreram durante
a terapia aguda (até seis semanas em esquizofrenia e até três
semanas em mania bipolar), incluindo apenas aquelas reações que
ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com Aripiprazol
(substância ativa) (doses ≥ 2 mg/dia) e cuja incidência em
pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) foi superior
à incidência em pacientes tratados com placebo no conjunto de dados
combinado.

Tabela 2: Reações adversas em estudos de curto prazo e
controlados por placebo em pacientes tratados com Aripiprazol
(substância ativa)​

Porcentagem de pacientes que relataram
reaçãoa

Classe de sistemas de
órgãos / Termo preferencial

Aropiprazol

(N = 1843)

Placebo

(N = 1166)

Distúrbios Oculares

Visão embaçada 3 1

Distúrbios gastrintestinais

Náusea 15 11
Constipação 11 7
Vômito 11 6
Dispepsia 9 7
Boca seca 5 4
Dor de dente 4 3
Desconforto
abdominal
3 2
Desconforto
estomacal
3 2

Distúrbios gerais

Fadiga 6 4
Dor 3 2

Distúrbio musculoesquelético e do tecido
conjuntivo

Rigidez
musculoesquelética
4 3
Dor na extremidade 4 2
Mialgia 2 1
Espasmos musculares 2 1

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia 27 23
Vertigem 10 7
Acatisia 10 4
Sedação 7 4
Dísturbio
estrapiramidal
5 3
Tremores 5 3
Sonolência 5 3

Transtornos psiquiátricos

Agitação 19 17
Insônia 18 13
Ansiedade 17 13
Inquietação 5 3

Distúrbios respiratórios

,

 Torácicos e mediastinais

Dor faringolaríngea 3 2
Tosse 3 2

a Reações adversas relatadas por, no mínimo 2% doa
pacientes tratados com aripiprazol, exceto por reações adversas com
incidência menor ou igual ao placebo.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma
evidência clara de incidência diferencial de reação adversa com
relação à idade, sexo ou raça.

Terapia adjuntiva com mania bipolar

Os achados abaixo são baseados em um estudo controlado por
placebo em pacientes adultos com transtorno bipolar nos quais o
Aripiprazol (substância ativa) foi administrado a doses de 15
mg/dia ou 30 mg/dia como terapia adjuntiva ao lítio ou
valproato.

Reações adversas associadas à descontinuação do
tratamento

Em um estudo com pacientes que já toleravam lítio ou valproato
como monoterapia, as taxas de descontinuação devida a reações
adversas foram de 12% para pacientes tratados com Aripiprazol
(substância ativa) em terapia adjuntiva, em comparação a 6% dos
pacientes tratados com placebo em terapia adjuntiva.

As reações medicamentosas adversas mais comuns associadas à
descontinuação em pacientes tratados com Aripiprazol (substância
ativa)em terapia adjuntiva, em comparação a pacientes tratados com
placeboem terapia adjuntiva, foram acatisia (5% e 1%,
respectivamente) e tremores (2% e 1%, respectivamente).

Reações adversas comumente observadas

As reações adversas mais frequentemente observadas associadas ao
Aripiprazol (substância ativa) em terapia adjuntiva e lítio ou
valproato em pacientes com mania bipolar (incidência de, no mínimo,
5% e incidência de pelo menos o dobro no placebo em terapia
adjuntiva) foram: acatisia, insônia e distúrbio extrapiramidal.

Reações adversas menos comuns em pacientes sob terapia
adjuntiva em mania bipolar

A Tabela 3 enumera a incidência, arredondada para o percentual
mais próximo, de reações adversas que ocorreram durante a terapia
aguda (até seis semanas), incluindo apenas aquelas reações que
ocorreram em, no mínimo, 2% dos pacientes tratados com Aripiprazol
(substância ativa) em terapia adjuntiva (doses de 15 mg/dia ou 30
mg/dia) e lítio ou valproato, e cuja incidência em pacientes
tratados com essa combinação foi superior à incidência nos
pacientes tratados com placebo mais lítio ou valproato.

Tabela 3: Eventos adversos em estudo de curto prazo e
controlado por placebo sobre a terapia adjuntiva em pacientes com
transtorno bipolar

 

Porcentagem de pacientes que relataram
reaçãoa

Classe de sistemas de
órgãos / Termo preferencial

Aropiprazol + Li ou Val*

(N = 253)

Placebo + Li ou Val*

(N = 130)

Distúrbios gastrintestinais

Náusea 8 5
Vômito 4 0
Hipersecreção
Salivar
4 2
Boca Seca 2

1

Infecções e Infestações

Nasofaringite 3 2

Investigações

Aumento de peso 2 1

Distúrbios do Sitema Nervoso

Acatisia 19 5
Tremores 9 6
Distúrbio
Extrapiramidal
5 1
Vertigem 4 1
Sedação 4 2

Transtornos Psiquiátricos

Insônia 8 4
Ansiedade 4 1
Inquietação 2 1

Reações adversas relatadas por, no mínimo, 2%
dos pacientes tratamos com Aripiprazol (substância ativa), exceto
por reações adversas com incidência menor ou igual ao placebo.
*Lítio ou Valproato.

Reações adversas relacionadas à dose

Esquizofrenia

As relações de resposta à dose para a incidência de eventos
adversos emergentes do tratamento foram avaliadas a partir de
quatro estudos em pacientes adultos com esquizofrenia comparando
doses fixas variadas (2 mg/dia, 5 mg/dia, 10 mg/dia, 15 mg/dia, 20
mg/dia e 30 mg/dia) de Aripiprazol (substância ativa) ao placebo.
Essa análise, estratificada por estudo, indicou que a única reação
adversa possivelmente relacionada à dose, e mais notável apenas com
30 mg, foi sonolência [incluindo sedação]; (incidências para o
placebo: 7,1%; 10 mg, 8,5%; 15 mg, 8,7%; 20 mg, 7,5%; 30 mg,
12,6%).

Sintomas Extrapiramidais

Esquizofrenia

Em estudos de curto prazo e controlados por placebo em
esquizofrenia em adultos, a incidência de eventos relacionados à
síndrome extrapiramidal relatados, exceto por eventos relacionados
àacatisia, para pacientes tratados com Aripiprazol (substância
ativa), foi de 13% versus 12% para placebo. A incidência de eventos
relacionados à acatisia para pacientes tratados com Aripiprazol
(substância ativa) foi de 8% versus 4% para placebo.

Dados coletados objetivamente a partir desses estudos foram
reunidos na Escala de Classificação de Simpson Angus (para síndrome
extrapiramidal), Escala de Acatisia de Barnes (paraacatisia) e nas
Avaliações das Escalas de Movimento Involuntário (para discinesia).
Em estudos de esquizofrenia em adultos, os dados coletados
objetivamente não apresentaram uma diferença entre Aripiprazol
(substância ativa) e placebo, exceto pela Escala de Acatisia de
Barnes (Aripiprazol (substância ativa), 0,08; placebo, -0,05).

De maneira semelhante, em um estudo de longo prazo (26 semanas),
controlado por placebo, de esquizofrenia em adultos, os dados
coletados objetivamente na Escala de Classificação de Simpson Angus
(para síndrome extrapiramidal), Escala de Acatisia de Barnes (para
agitação motora) e nas Avaliações das Escalas de Movimento
Involuntário (para discinesia) não apresentaram diferença entre
Aripiprazol (substância ativa) e placebo.

Mania Bipolar

Em estudos de curto prazo e controlados por placebo em mania
bipolar em adultos, a incidência de eventos relacionados à síndrome
extrapiramidal relatados, exceto por eventos relacionados à
acatisia, para pacientes tratados com Aripiprazol (substância
ativa) em monoterapia, foi de 16% versus 8% para placebo. A
incidência de eventos relacionados à acatisia para pacientes
tratados com Aripiprazol (substância ativa) em monoterapia foi de
13% versus 4% para placebo. Em um estudo de seis semanas,
controlado por placebo, em mania bipolar para terapia adjuntiva com
lítio ou valproato, a incidência de eventos relacionados à síndrome
extrapiramidal relatados, exceto por eventos relacionados à
acatisia, para pacientes tratados com Aripiprazol (substância
ativa) em terapia adjuntiva, foi de 15% versus 8% para placebo em
terapia adjuntiva. A incidência de eventos relacionados à acatisia
para pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) em
terapia adjuntiva foi de 19% versus 5% para placebo em terapia
adjuntiva.

Nos estudos de monoterapia de Aripiprazol (substância ativa) em
adultos com mania bipolar, a Escala de Classificação de Simpson
Angus e a Escala de Acatisia de Barnes demonstraram uma diferença
significativa entre Aripiprazol (substância ativa) e placebo
(Aripiprazol (substância ativa), 0,50; placebo, -0,01 e Aripiprazol
(substância ativa), 0,21; placebo, -0,05). As alterações nas
Avaliações das Escalas de Movimento Involuntário foram semelhantes
para os grupos de Aripiprazol (substância ativa) e placebo. Em
estudos de mania bipolar com Aripiprazol (substância ativa) como
terapia adjuntiva com lítio ou valproato, a Escala de Classificação
de Simpson Angus e a Escala de Acatisia de Barnes demonstraram uma
diferença significativa entre Aripiprazol (substância ativa) e
placebo em terapia adjuntiva (Aripiprazol (substância ativa), 0,73;
placebo, 0,07 e Aripiprazol (substância ativa), 0,30; placebo,
0,11). As alterações nas Avaliações das Escalas de Movimento
Involuntário foram semelhantes para os grupos de Aripiprazol
(substância ativa) e placebo em terapia adjuntiva.

Distonia

Efeito da Classe: Sintomas de distonia, contrações anormais
prolongadas de conjuntos de músculos, podem ocorrer em indivíduos
susceptíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas
da distonia incluem: espasmos nos músculos do pescoço, algumas
vezes progredindo para compressão da garganta, dificuldade em
engolir, dificuldade em respirar e/ou protrusão da língua. Esses
sintomas podem ocorrer a doses baixas, mas sua frequência e sua
gravidade aumentam com uma concentração maior e a doses mais altas
da primeira geração de drogas antipsicóticas. Um risco elevado de
distonia aguda é observado em grupos de homens e indivíduos mais
jovens.

Ganho de Peso

Em estudos de quatro a seis semanas em adultos com
esquizofrenia, houve uma leve diferença no ganho de peso médio
entre pacientes recebendo Aripiprazol (substância ativa) e placebo
(+0,7 kg versus -0,05 kg, respectivamente) e também foi observada
diferença na proporção de pacientes que atendiam ao critério de
ganho de peso ≥7% do peso corporal [Aripiprazol (substância ativa)
(8%) comparado a placebo (3%)]. Em estudos de três semanas de
monoterapia de Aripiprazol (substância ativa) em adultos com mania,
o ganho de peso médio para pacientes recebendo Aripiprazol
(substância ativa) e placebo foi de 0,1 kg versus 0,0 kg,
respectivamente. A proporção de pacientes que atenderam ao critério
de ganho de peso ≥ 7% do peso corporal foi de 2% com Aripiprazol
(substância ativa) em comparação a 3% com placebo. No estudo de
seis semanas em Mania com Aripiprazol (substância ativa) como
terapia adjuntiva com lítio ou valproato, o ganho de peso médio
para os pacientes recebendo Aripiprazol (substância ativa) e
placebo foi de 0,6 kg versus 0,2 kg, respectivamente. A proporção
de pacientes que atenderam ao critério de ganho de peso ≥ 7% do
peso corporal foi de 3% com Aripiprazol (substância ativa) em
comparação a 4% com placebo em terapia adjuntiva.

A Tabela 6 fornece os resultados na alteração de peso de um
estudo de longo prazo (26 semanas), controlado por placebo, de
Aripiprazol (substância ativa) em adultos com esquizofrenia, a
alteração média a partir da linha basal e as proporções de
pacientes que atenderam ao critério de ganho de peso ≥ 7% o peso
corporal relativo à linha basal, categorizado pelo índice de massa
corporal (IMC) na linha basal. Apesar de não haver aumento no peso
médio, o grupo de Aripiprazol (substância ativa) tendeu a
apresentar mais pacientes com um ganho de peso ≥ 7%.

Tabela 4. Resultados na alteração de peso categorizads
pelo índice de massa corporal na linha basal: estudo controlado por
placebo em esquizofrenia, amostra de segurança

Tabela 4. Resultados na alteração de peso categorizads
pelo índice de massa corporal na linha basal: estudo controlado por
placebo em esquizofrenia, amostra de segurança

IMC lt;23

IMC 23-27 IMC
gt;27

Placebo 
(n=54)

Aripiprazol (substância
ativa) 
(n=59)
Placebo 
(n=48)
Aripiprazol (substância
ativa) 
(n=39)

Placebo 
(n=49)

Aripiprazol (substância ativa) 
(n=53)

Alteração média a partir da linha basal (kg)

2,6 1,4     -1,2  

% com aumento gt; 7% o peso corporal

30% 19%     8%  

A Tabela 5 fornece os resultados na alteração de peso de um
estudo de longo prazo (52 semanas) de Aripiprazol (substância
ativa) em adultos com esquizofrenia, a alteração média a partir da
linha basal e as proporções de pacientes que atenderam ao critério
de ganho de peso ≥ 7% o peso corporal relativo à linha basal,
categorizado pelo índice de massa corporal (IMC) na linha
basal.

Tabela 5. Resultados na alteração de peso categorizados
pelo índice de massa corporal na linha basal: estudo controlado
ativamente em esquizofrenia, amostra de segurança

IMC lt;23
(n=314)

IMC 23-27
(n=265)
IMCgt;27
(n=260)

Alteração média a partir da linha basal (kg)

2,6 1,4 -1,2

% com aumento gt; 7% o peso corporal

30% 19% 8%

Achados adicionais observados em estudos
clínicos

Reações adversas em estudo de longo prazo, duplo-cegos e
controlados por placebo

As reações adversas relatadas em um estudo duplo-cego de 26
semanas, comparando Aripiprazol (substância ativa) e placebo em
pacientes com esquizofrenia, foram em geral consistentes com
aquelas relatadas em estudos de curto prazo e controlados por
placebo, exceto por uma incidência maior de tremores [8% (12/153)
para Aripiprazol (substância ativa) versus 2% (3/153) para
placebo]. Neste estudo, a maioria dos casos de tremores teve
intensidade leve (8/12 leve e 4/12 moderada), ocorreu no início da
terapia (9/12 ≤ 49 dias) e apresentou duração limitada (7/12 ≤ 10
dias). Em casos raros, os tremores levaram à descontinuação (lt;1%)
de Aripiprazol (substância ativa). Ademais, em um estudo de longo
prazo (52 semanas), controlado por medicamento ativo, a incidência
de tremores foi de 5% (40/859) para Aripiprazol (substância ativa).
Um perfil semelhante foi observado em um estudo de longo prazo com
transtorno bipolar.

Outras reações adversas observadas durante a avaliação
pré-comercialização de Aripiprazol (substância ativa)

Abaixo pode ser encontrada uma relação dos termos do MedDRA que
refletem as reações adversas como definidas em reações adversas,
relatadas por pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa)
oral em doses múltiplas ≥ 2 mg/dia durante qualquer fase de um
estudo no banco de dados de 13.543 pacientes adultos.

Todos os eventos avaliados como possíveis reações adversas foram
incluídos, exceto pelos eventos mais frequentes. Além disso,
reações adversas médica ou clinicamente significativas, em especial
aquelas provavelmente mais úteis para o médico responsável pela
prescrição, ou que apresentam plausibilidade farmacológica, também
foram incluídas. Eventos já listados em outras partes de reações
adversas, ou aqueles mencionados em advertências e precauções ou
superdose foram excluídos.

Apesar de as reações relatadas terem ocorrido durante o
tratamento com Aripiprazol (substância ativa), elas não foram
necessariamente causadas pelo medicamento.

Os eventos são, ainda, categorizados pela classe de
sistemas de órgãos e listados em frequência decrescente de acordo
com as definições abaixo:

  • Comum (frequente) – Ocorreram em ≥ 1/100 e lt; 1/10 dos
    pacientes (apenas aqueles ainda não listados nos resultados
    tabelados de estudos controlados por placebo aparecem nessa
    relação);
  • Incomum (infrequente) – Ocorreram em ≥ 1/1000 e lt; 1/100 dos
    pacientes;
  • Raro – Ocorreram em ≥ 1/10000 e lt; 1/1000 dos pacientes.

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo

Incomuns

Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Distúrbios cardíacos

Incomuns

Bradicardia, palpitações, insuficiência cardiopulmonar, infarto
do miocárdio, parada cardiorrespiratória, bloqueio
atrioventricular, extrassístoles, taquicardia sinusal, fibrilação
atrial, angina pectoris, isquemia miocárdica.

Raros

Flutter atrial, taquicardia supraventricular, taquicardia
ventricular.

Distúrbios oculares

Incomuns

Fotofobia, diplopia, edema na pálpebra, fotopsia.

Distúrbios gastrintestinais

Incomuns

Diarreia, doença do refluxo gastroesofágico, edema de língua,
esofagite.

Raro

Pancreatite.

Distúrbios gerais e condições no local de
administração

Comuns

Astenia, edema periférico, dor no peito, pirexia,
irritabilidade; Incomuns – edema facial, angioedema, sede.

Raro

Dipotermia.

Distúrbios hepatobiliares

Raros

Hepatite, icterícia.

Distúrbios do sistema imunológico

Incomum

Hipersensibilidade.

Lesões, intoxicação e complicações do
procedimento

Comum

Queda.

Incomum

Automutilação.

Raro

Insolação.

Investigações

Comuns

Redução do peso, creatinofosfoquinase elevada.

Incomuns

Enzima hepática elevada, glicose sérica elevada, prolactina
sérica elevada, ureia sérica elevada, prolongamento do QT no
eletrocardiograma, creatinina sérica elevada, bilirrubina sérica
elevada.

Raros

Lactato desidrogenase sérico elevada, hemoglobina glicosilada
elevada, gama glutamil transferase elevada.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Comum

Apetite reduzido.

Incomuns

Hiperlipidemia, anorexia, diabetes mellitus (incluindo
insulina sérica elevada, tolerância a carboidratos reduzida,
diabetes mellitus não dependente de insulina, tolerância à
glicose prejudicada, glicosúria, glicose na urina, glicose presente
na urina), hiperglicemia, hipocalemia, hiponatremia, hipoglicemia,
polidipsia.

Raro

Cetoacidose diabética.

Distúrbio musculoesquelético e do tecido
conjuntivo

Incomuns

Rigidez muscular, fraqueza muscular, compressão muscular,
mobilidade reduzida.

Raro

Rabdomiólise.

Distúrbios do sistema nervoso

Comum

Coordenação anormal, discinesia.

Incomuns

Distúrbio na fala, parkinsonismo, comprometimento da memória,
rigidez de roda dentada, acidente vascular cerebral, hipocinesia,
discinesia tardia, hipotonia, mioclonia, hipertonia, acinesia,
bradicinesia.

Raros

Convulsão de grande mal, coreoatetose.

Transtornos psiquiátricos

Comum

Ideação suicida.

Incomuns

Agressividade, perda da libido, tentativa de suicídio,
hostilidade, libido elevada, raiva, anorgasmia, delírios,
automutilação intencional, suicídio concluído, tique, ideação
homicida.

Raros

Catatonia, sonambulismo.

Distúrbios renais e urinários

Incomuns

Retenção urinária, poliúria, noctúria.

Distúrbios do sistema reprodutor e das
mamas

Incomuns

Menstruação irregular, disfunção erétil, amenorreia, dor nas
mamas.

Raros

Ginecomastia, priapismo.

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais

Comuns

Congestão nasal, dispneia, pneumonia por aspiração.

Distúrbios cutâneos e subcutâneos

Comuns

Rash (incluindo rash eritematoso, esfoliativo,
generalizado, macular, maculopapular, papular; dermatite
acneiforme, alérgica, de contato, esfoliativa, seborréica,
neurodermatite e erupção medicamentosa), hiperidrose.

Incomuns

Prurido, reação fotossensível, alopecia, urticária.

Distúrbios vasculares

Comum

Hipertensão.

Incomum

Hipotensão.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas abaixo foram identificadas durante o uso
após a aprovação de aripiprazol. Em razão de essas reações serem
relatadas voluntariamente por uma população de tamanho
indeterminado, nem sempre é possível estabelecer uma relação causal
com a exposição à droga: ocorrências raras de reação alérgica
(reação anafilática, angioedema, laringoespasmo, prurido/urticária
ou espasmo orofaríngeo), gripe, crise oculogírica (movimentos
involuntários dos olhos), dor testicular, depressão, dor esofágica,
apetite aumentado, tendinite, arrepios, perturbação afetiva, mal
estar, doença de Parkinson, leucocitose (aumento da contagem de
leucócitos no sangue), disgeusia (alteração do paladar), eructação
(arrotos), irritação na garganta, comportamento anormal,
tromboembolismo venoso, oscilação da glicose sérica e
comportamentos compulsivos relacionados à jogos, alimentação,
compras e sexo. Estes comportamentos compulsivos são raros, ocorrem
em especial no início ou aumento de dose do medicamento e cessaram
com a redução da dose ou interrupção do tratamento.

Os profissionais de saúde devem monitorar e alertar os pacientes
e cuidadores sobre a possibilidade de ocorrência de comportamento
compulsivo. Deve ser considerada a redução de dose ou a interrupção
do tratamento com aripiprazol, caso o paciente apresente este
comportamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em

Aipri, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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