Abilify

Abilify é indicado para o tratamento de esquizofrenia.

Transtorno Bipolar

Monoterapia

Abilify é indicado para o tratamento agudo e de manutenção de
episódios de mania e mistos associados ao transtorno bipolar do
tipo I.

Terapia Adjuntiva

Abilify é indicado como terapia adjuntiva ao lítio ou
valproato para o tratamento agudo de episódios de mania ou mistos
associados ao transtorno bipolar do tipo I.

Como Abilify funciona?

O mecanismo de ação do aripiprazol, como ocorre com outras
drogas eficazes no tratamento de esquizofrenia e transtorno
bipolar, é desconhecido. No entanto, foi proposto que a eficácia do
aripiprazol é mediada por efeitos em receptores no sistema nervoso
central.

A atividade de Abilify é principalmente devida à droga
inalterada, aripiprazol, e em menor medida ao seu metabólito
principal, dehidro-aripiprazol. 

Contraindicação do Abilify

Você não deve usar Abilify se for hipersensível ao aripiprazol
(substância ativa de Abilify) ou qualquer um dos seus excipientes.
As reações podem variar de prurido/urticária à anafilaxia.

Como usar o Abilify

Esquizofrenia

A dose de início e a dose-alvo recomendadas para Abilify é
de 10 mg/dia ou 15 mg/dia uma vez ao dia, independente das
refeições. Em geral, os aumentos na dosagem não devem ser feitos
antes de duas semanas, o tempo necessário para se atingir o estado
de equilíbrio.

Tratamento de Manutenção:

Seu médico deverá reavaliá-lo periodicamente, para determinar a
necessidade de continuar com o tratamento de manutenção. 

Troca de outros antipsicóticos:

A descontinuação imediata do tratamento antipsicótico anterior
pode ser aceitável para alguns pacientes com esquizofrenia, a
descontinuação mais gradual pode ser mais adequada para os demais
pacientes. Em todos os casos, o período de sobreposição da
administração dos antipsicóticos deve ser minimizado.

Transtorno Bipolar

A dose de início e a dose-alvo recomendada é de 15 mg uma vez ao
dia como monoterapia ou como terapia adjuntiva com lítio ou
valproato. A dose pode ser elevada para 30 mg/dia com base na
resposta clínica. A segurança das doses superiores a 30 mg/dia não
foi avaliada em estudos clínicos.

Tratamento de Manutenção:

Seu médico deverá reavaliá-lo periodicamente para determinar a
necessidade de continuar com o tratamento de manutenção.

Ajuste da Dosagem

Ajustes da dosagem em adultos não são habitualmente indicados de
acordo com a idade, sexo, raça ou estado da insuficiência renal ou
hepática. Seu médico poderá ajustar a dose de Abilify se você
estiver utilizando concomitantemente  outros medicamentos que
alterem a concentração de Abilify no seu organismo.

Atenção: Não há estudos sobre os efeitos dos comprimidos
de Abilify administrados por vias não recomendadas. Dessa forma,
para a segurança e eficácia da apresentação, a administração deve
ser feita apenas por via oral. 

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Abilify?

Se você esqueceu de tomar Abilify, você deve tomá-lo assim que
lembrar, mas não tome duas doses no mesmo dia. Em caso de dúvidas,
procure orientação de seu médico.

Precauções do Abilify

Uso em pacientes idosos com psicose associada à
demência

Aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose
associada à demência

Os pacientes idosos com psicose associada à demência tratados
com drogas antipsicóticas correm maior risco de morte.  Apesar
das causas das mortes serem variadas, a maioria dos óbitos pareceu
ser de natureza cardiovascular (como insuficiência cardíaca, morte
súbita) ou infecciosa (como pneumonia).  

Eventos adversos cardiovasculares, incluindo
AVC

Nos estudos clínicos, houve uma incidência elevada de eventos
adversos cardiovasculares (como AVC, ataque isquêmico transitório),
incluindo fatalidades (idade média: 84 anos; faixa: 78-88
anos). 

Experiência de segurança em pacientes idosos com psicose
associada ao Mal de Alzheimer

Nos estudos, pacientes com idade média de 82,4 anos (faixa:
56-99 anos), os eventos adversos emergentes do tratamento que foram
letargia, sonolência (incluindo sedação) e incontinência
(principalmente incontinência urinária), salivação excessiva e
tontura.  A segurança e a eficácia de Abilify no tratamento de
pacientes com psicose associada à demência não foram estabelecidas.
O médico deverá ter cautela caso decida tratar estes pacientes,
especialmente quanto à ocorrência de dificuldade em engolir ou
sonolência excessiva, o que poderia levar a ferimentos ou aspiração
acidental. 

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM)

Um complexo de sintomas potencialmente fatal ocasionalmente
chamado de Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) pode ocorrer com a
administração de drogas antipsicóticas, incluindo aripiprazol.
Casos raros de SNM ocorreram durante o tratamento com aripiprazol
na base de dados clínica mundial.  As manifestações clínicas
da SNM são hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado e
evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial
irregular, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca).

Sinais adicionais podem incluir creatinofosfoquinase elevada,
mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Se você
precisar de tratamento com uma droga antipsicótica após se
recuperar da SNM, seu médico deverá considerar com cautela a
reintrodução de terapia. Você deverá ser monitorado cuidadosamente,
já que recidivas de SNM tem sido relatadas. 

Discinesia Tardia

A síndrome de movimentos potencialmente involuntários e
irreversíveis pode ser desenvolvida por pacientes tratados com
drogas antipsicóticas. Apesar de aparentemente haver maior
prevalência dessa síndrome entre idosos, especialmente mulheres
idosas, é impossível confiar em estimativas de prevalência para
prever, na introdução do tratamento antipsicótico, quais pacientes
tem maior chance de desenvolver a síndrome. 

Seu médico deve prescrever Abilify de forma que seja mais
provável minimizar a ocorrência de discinesia tardia.

Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia, seu médico
deverá considerar a descontinuação de Abilify. No entanto, alguns
pacientes talvez precisem do tratamento com Abilify,
independentemente da presença da síndrome.

Hiperglicemia (aumento de glicose no sangue) e Diabetes
Mellitus

Foi relatada hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada
à cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte, em pacientes tratados
com antipsicóticos atípicos. Houve poucos relatos de hiperglicemia
em pacientes tratados com Abilify.

A relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e eventos
adversos relacionados à hiperglicemia não é totalmente
compreendida. Estimativas precisas de risco para eventos adversos
relacionados à hiperglicemia em pacientes tratados com
antipsicóticos atípicos não estão disponíveis. 

Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que
começaram a receber antipsicóticos atípicos devem ser monitorados
regularmente quanto à piora do controle glicêmico. Pacientes com
fatores de risco para diabetes mellitus (como obesidade, histórico
familiar de diabetes) que estejam dando início ao tratamento com
antipsicóticos atípicos devem se submeter a testes de glicose
sérica em jejum no início do tratamento e periodicamente durante o
tratamento.

Todos os pacientes tratados com antipsicóticos atípicos devem
ser monitorados quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo
polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza. Pacientes que
desenvolverem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com
antipsicóticos atípicos devem se submeter a testes de glicose
sérica em jejum.

Hipotensão Ortostática

A incidência de eventos relacionados à hipotensão ortostática
nos estudos incluiu  hipotensão ortostática, tontura postural
 e síncope (desmaio).O aripiprazol deve ser usado com cautela
em pacientes com doença cardiovascular conhecida (histórico de
infarto do miocárdio ou doença cardíaca isquêmica, insuficiência
cardíaca ou anormalidades da condução), doença cerebrovascular ou
condições que poderiam predispor os pacientes à hipotensão
(desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos anti-
hipertensivos). 

Leucopenia, Neutropenia e Agranulocitose

Nos estudos e também após comercialização, têm sido relatados
eventos de leucopenia/neutropenia (diminuição das células brancas
no sangue) relacionados temporariamente a agentes antipsicóticos,
incluindo Abilify. Também foi relatada agranulocitose. Fatores de
risco possíveis incluem contagem de leucócitos preexistente baixa e
histórico de leucopenia/neutropenia induzidas pela droga.

Seu médico deve monitorar  seu hemograma completo (CBC)
frequentemente durante os primeiros meses de terapia e se houver
queda clinicamente significativa de células brancas, poderá
interromper a terapia. Pacientes com neutropenia devem ser
monitorados quanto à febre ou outros sinais ou sintomas de infecção
e tratados imediatamente, se tais sintomas ou sinais ocorrerem.
Pacientes com neutropenia grave devem descontinuar Abilify.

Convulsões

Como ocorre com outras drogas antipsicóticas, o aripiprazol deve
ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de
convulsões.

Potencial para comprometimento cognitivo ou motor

Abilify, como outros antipsicóticos, pode comprometer
potencialmente as habilidades de julgamento, pensamento ou motoras.
Sonolência foi relatada nos estudos. Não utilize máquinas
perigosas, incluindo automóveis, até que você tenha certeza
razoável de que a terapia com Abilify não o prejudica. 

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir
veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem
estar prejudicadas. 

Regulação da temperatura corporal

Recomenda-se atenção adequada na prescrição de aripiprazol para
pacientes que passarão por situações que possam contribuir para uma
elevação na temperatura corporal central como exercício extenuante,
exposição a calor extremo, administração concomitante de
medicamento com atividade anticolinérgica, ou sujeição à
desidratação. 

Suicídio

Uma supervisão cuidadosa de pacientes de alto risco deve ser
realizada durante a terapia. Deve-se prescrever Abilify na menor
quantidade consistente com o controle eficaz do paciente de modo a
reduzir o risco de superdosagem.

Disfagia

A falta de motilidade do esôfago e aspiração tem sido associadas
ao uso de drogas antipsicóticas, incluindo Abilify. O aripiprazol e
outras drogas psicóticas devem ser utilizados com cuidado em
pacientes com risco de pneumonia por aspiração. 

Uso em pacientes com enfermidades
concomitantes

A experiência clínica com Abilify em pacientes com certas
enfermidades sistêmicas concomitantes é limitada. ABilify não
foi avaliado ou utilizado em uma extensão considerável em pacientes
com histórico recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca
instável. 

Abuso e dependência

Aripiprazol não foi estudado sistematicamente em humanos com
relação ao seu potencial de abuso, tolerância ou dependência
física. Em estudos de dependência física em macacos, sintomas de
abstinência foram observados mediante a interrupção abrupta da
administração.  

Gravidez

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.
É desconhecido se aripiprazol pode causar danos ao feto quando
administrado a uma mulher grávida ou se pode afetar a capacidade
reprodutiva.

Se a mãe de um recém nascido utilizou medicamentos
antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez, ele
apresenta o risco para sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência
 após o parto. Pacientes devem informar ao médico se
engravidarem ou se pretendem engravidar durante o tratamento com
aripiprazol. Abilify deve ser utilizado durante a gravidez
apenas se os benefícios potenciais esperados compensarem o possível
risco ao feto. 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. 

Trabalho de parto 

O efeito de aripiprazol no trabalho de parto em humanos é
desconhecido. 

Uso por lactantes

Aripiprazol é excretado no leite materno humano.  As
pacientes devem ser avisadas para não amamentarem caso estejam em
tratamento com aripiprazol.

Uso pediátrico

Não há indicação aprovada para o uso de ABILIFY em pacientes
pediátricos.

Uso geriátrico

Não há recomendação de ajuste de dose para pacientes idosos.

Interações Medicamentosas

Em virtude dos efeitos principais de aripiprazol sobre o sistema
nervoso central, deve-se ter cautela quando Abilify for
administrado em combinação com álcool ou outras drogas com ação
central. Aripiprazol possui o potencial de intensificar os efeitos
de certos agentes anti-hipertensivos.

Potencial de outras drogas afetarem
Abilify 

As enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são as moléculas do fígado
responsáveis pelo metabolismo de aripiprazol. Os agentes indutores
(que aumentam a atividade) de CYP3A4 (como carbamazepina) podem
causar uma elevação no clearance  (retirada do sangue) de
aripiprazol e redução no sangue. Inibidores (diminuem a atividade)
de CYP3A4 (como cetoconazol) ou CYP2D6 (como quinidina, fluoxetina
ou paroxetina) podem inibir a eliminação de aripiprazol e causar
elevação no sangue. Seu médico poderá alterar a dose de
Abilify quando houver coadministração com estes
medicamentos.

Potencial de Abilify afetar outras
drogas

Não foram observados efeitos de aripiprazol sobre a
farmacocinética de lítio ou valproato.

Álcool

Como ocorre com a maior parte dos medicamentos psicoativos, os
pacientes devem ser alertados para evitar ingerir álcool durante o
tratamento com Abilify.

Drogas sem interações clinicamente importantes com
Abilify

Famotidina:

Não é necessário ajuste na dosagem de aripiprazol quando
administrado concomitantemente a famotidina.

Valproato, lítio, varfarina, omeprazol, lamotrigina e
dextrometorfano:

Não é necessário ajuste na dosagem quando administrados
concomitantemente ao aripiprazol.

Anormalidades em testes laboratoriais

Nos estudos, não houve diferenças medicamente importantes entre
os grupos de aripiprazol e placebo nas proporções de pacientes
apresentando alterações potencial e clinicamente significativas nos
parâmetros de rotina de bioquímica sérica, hematologia ou análise
de urina. De maneira semelhante, não foram observadas diferenças
entre aripiprazol e placebo na incidência de descontinuações em
razão de alterações na bioquímica sérica, hematologia ou análise de
urina em pacientes adultos. Não foram observadas diferenças
medicamente importantes entre os pacientes recebendo
aripiprazol e aqueles recebendo placebo na alteração média a partir
da linha basal nos valores de prolactina, glicose em jejum,
triglicérides, HDL, LDL ou colesterol total.

Alterações no ECG

Nos estudos não houve alterações potencialmente importantes nos
parâmetros do ECG. Aripiprazol foi associado a uma elevação mediana
na frequência cardíaca de duas batidas por minuto, em comparação à
ausência de elevação entre pacientes recebendo placebo. 

Interação com nicotina

A avaliação farmacocinética (metabolismo) na população que
recebeu aripiprazol não revelou diferenças significativas entre
fumantes e não fumantes. 

Interação com alimentos

Abilify pode ser administrado com ou sem alimentos. 

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde. 

Reações Adversas do Abilify

As reações adversas mais comuns em pacientes adultos em estudos
clínicos (≥ 10%) foram náusea, vômito, constipação, cefaleia,
vertigem, acatisia, ansiedade, insônia e inquietação. 

Os eventos adversos durante a exposição foram obtidos por meio
da coleta voluntária de eventos adversos, bem como resultados de
exames físicos, sinais vitais, pesos, análises laboratoriais e
ECG. 

As frequências declaradas das reações adversas representam a
proporção de indivíduos que apresentaram no mínimo uma vez o evento
adverso emergente do tratamento do tipo listado. Um evento foi
considerado emergente do tratamento se ocorreu pela primeira vez ou
piorou enquanto o paciente recebia a terapia após a avaliação da
linha basal. Não se procurou utilizar as avaliações de causalidade
segundo o investigador, ou seja, todos os eventos que atendiam aos
critérios, independentemente da causalidade segundo o investigador,
foram incluídos.

As reações adversas são relatadas ao longo desta seção. São
eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao
uso de Abilify (reações medicamentosas adversas), com base na
avaliação abrangente das informações disponíveis sobre o evento
adverso. Uma associação causal com Abilify geralmente não pode
ser estabelecida com segurança em casos individuais. 

Os valores nas tabelas e tabulações não podem ser utilizados
para prever a incidência de efeitos colaterais no decorrer da
prática médica normal, em que características do paciente e outros
fatores diferem daqueles que prevaleceram em estudos clínicos. De
forma semelhante, as frequências mencionadas não podem ser
comparadas aos valores obtidos a partir de outras investigações
clínicas envolvendo outros tratamentos, utilizações e
investigadores. No entanto, os valores mencionados de fato fornecem
ao médico responsável pela prescrição algum fundamento para a
estimativa da contribuição relativa de fatores medicamentosos e não
medicamentosos à incidência de reações adversas na população
estudada.

Experiência de estudos clínicos

Esquizofrenia

Reações adversas comumente observadas

A única reação adversa mais frequentemente observada e associada
ao uso de aripiprazol em pacientes com esquizofrenia foi acatisia
(inquietação interna).

Mania Bipolar – Monoterapia

As reações adversas mais frequentemente observadas associadas ao
uso de aripiprazol em pacientes com mania bipolar foram:

Acatisia, sedação, inquietação, tremores e distúrbio
extrapiramidal.  

Reações adversas menos comuns que ocorreram durante a
terapia aguda (até seis semanas em esquizofrenia e até três semanas
em mania bipolar) foram:

Distúrbios oculares:

Visão embaçada.

Distúrbios gastrointestinais:

Náusea, constipação, vômito, dispepsia, boca seca, dor de dente,
desconforto abdominal e desconforto estomacal.

Distúrbios gerais:

Fadiga e dor.

Distúrbio musculoesquelético e do tecido
conjuntivo:

Rigidez musculoesquelética, dor nas extremidades, mialgia e
espasmos musculares.

Distúrbios do sistema nervoso:

Cefaléia, vertigem, acatisia, sedação, distúrbio extrapiramidal,
tremores e sonolência.

Transtornos psiquiátricos:

Agitação, insônia, ansiedade e inquietação.

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais:

Dor faringolaríngea e tosse.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma
evidência clara de incidência diferencial de reação adversa com
relação à idade, sexo ou raça. 

Terapia adjuntiva com mania bipolar 

As reações medicamentosas adversas mais comuns associadas à
descontinuação em pacientes tratados com aripiprazol em terapia
adjuntiva, em comparação a pacientes tratados com placebo em
terapia adjuntiva, foram acatisia e tremores.

As reações adversas mais frequentemente observadas
associadas ao aripiprazol em terapia adjuntiva e lítio ou valproato
em pacientes com mania bipolar foram:

Acatisia, insônia e distúrbio extrapiramidal.

As reações adversas que ocorreram durante a terapia
aguda (até seis semanas), incluindo apenas aquelas reações que
ocorreram em, no mínimo, 2% dos pacientes tratados com aripiprazol
em terapia adjuntiva e lítio ou valproato foram: 

Distúrbios gastrointestinais:

Náusea, vômito, hipersecreção salivar e boca seca.

Infecções e infestações:

Nasofaringite Investigações: aumento de peso.

Distúrbios do sistema nervoso:

Acatisia, tremores, distúrbio extrapiramidal, vertigem e
sedação.

Transtornos psiquiátricos:

Insônia, ansiedade e inquietação. 

Reações adversas relacionadas à dose

Esquizofrenia

A única reação adversa possivelmente relacionada à dose, e mais
notável apenas com 30 mg, foi sonolência [incluindo sedação].

Sintomas extrapiramidais

Esquizofrenia

Em estudos de esquizofrenia em adultos foram relatados eventos
relacionados à síndrome extrapiramidal e eventos relacionados à
acatisia para pacientes tratados com aripiprazol.

Mania Bipolar

Em estudos de mania bipolar em adultos foram relatados eventos
relacionados à síndrome extrapiramidal e eventos relacionados à
acatisia para pacientes tratados com aripiprazol, tanto na
monoterapia quanto na terapia adjuntiva.

Distonia

Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de
conjuntos de músculos, podem ocorrer em indivíduos susceptíveis
durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas da distonia
incluem: espasmos nos músculos do pescoço, algumas vezes
progredindo para compressão da garganta, dificuldade em engolir,
dificuldade em respirar e/ou protrusão da língua. Embora estes
sintomas possam ocorrer em doses baixas, eles ocorrem mais
frequentemente e com maior gravidade sobconcentrações maiores e
doses mais altas de drogas antipsicóticas de primeira geração. Um
risco elevado de distonia aguda é observado em grupos de homens e
indivíduos mais jovens.

Ganho de Peso

Em estudos de quatro a seis semanas em adultos com
esquizofrenia, houve uma leve diferença no ganho de peso médio
entre pacientes recebendo aripiprazol e placebo (+0,7 kg versus
-0,05 kg,respectivamente) e também foi observada diferença na
proporção de pacientes que atendiam ao critério de ganho de peso ≥
7% do peso corporal [aripiprazol (8%) comparado a placebo (3%)]. Em
estudos de três semanas de monoterapia de aripiprazol em adultos
com mania, o ganho de peso médio para pacientes recebendo
aripiprazol e placebo foi de 0,1 kg versus 0,0 kg, respectivamente.
A proporção de pacientes que atenderam ao critério de ganho de peso
≥ 7% do peso corporal foi de 2% com aripiprazol em comparação a 3%
com placebo. No estudo de seis semanas em Mania com aripiprazol
como terapia adjuntiva com lítio ou valproato, o ganho de peso
médio para os pacientes recebendo aripiprazol e placebo foi de 0,6
kg versus 0,2 kg, respectivamente. A proporção de pacientes que
atenderam ao critério de ganho de peso ≥ 7% do peso corporal foi de
3% com aripiprazol em comparação a 4% com placebo em terapia
adjuntiva.

Achados adicionais observados em estudos
clínicos

Reações adversas em estudo de longo prazo

As reações adversas relatadas em um estudo de 26 semanas,
comparando Abilify e placebo em pacientes com esquizofrenia,
foram em geral consistentes com aquelas relatadas em outros estudos
de curto prazo e controlados por placebo, exceto por uma incidência
maior de tremores. Neste estudo, a maioria dos casos de tremores
teve intensidade leve, ocorreu no início da terapia  e
apresentou duração limitada. Em casos raros, os tremores levaram à
descontinuação (lt;1%) de Abilify. Ademais, em um estudo de longo
prazo (52 semanas), ocorreu tremores em 5% dos indivíduos (40/859)
para Abilify Um perfil semelhante foi observado em um estudo
de longo prazo com transtorno bipolar. 

Outras reações adversas observadas durante a avaliação
pré-comercialização de aripiprazol

Abaixo pode ser encontrada uma relação das reações adversas
relatadas por pacientes tratados com aripiprazol durante qualquer
fase de um estudo no banco de dados de 13.543 pacientes adultos.
Todos os eventos avaliados como possíveis reações adversas foram
incluídos, exceto pelos eventos mais frequentes. Além disso,
reações adversas médica ou clinicamente significativas, em especial
aquelas provavelmente mais úteis para o médico responsável pela
prescrição, ou que apresentam plausibilidade farmacológica, também
foram incluídas. Eventos já listados em outras partes da bula foram
excluídos. Apesar de as reações relatadas terem ocorrido durante o
tratamento com aripiprazol, elas não foram necessariamente causadas
pelo medicamento. 

Os eventos são, ainda, categorizados pela classe de
sistemas de órgãos e listados em frequência decrescente de acordo
com as definições abaixo:

• Comum (frequente): Ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
  utilizam este medicamento (apenas aqueles ainda não listados nos
  resultados tabelados de estudos controlados por placebo aparecem
  nessa relação);
• Incomum (infrequente): Ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes
  que utilizam este medicamento;
• Raro: ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam
  este medicamento. 

Distúrbios do sistema linfático e
sanguíneo:

Incomuns

Leucopenia (diminuição de um tipo de células brancas do sangue),
neutropenia (diminuição de um tipo de células brancas do sangue),
trombocitopenia (diminuição das plaquetas no sangue).

Distúrbios cardíacos:

Incomuns

Bradicardia (frequência cardíaca baixa), palpitações,
insuficiência cardiopulmonar, infarto do miocárdio, parada
cardiorrespiratória, bloqueio atrioventricular, extrassístoles,
taquicardia sinusal, fibrilação atrial, angina pectoris, isquemia
miocárdica.

Raros

Flutter atrial, taquicardia supraventricular,
taquicardia ventricular. 

Distúrbios oculares:

Incomuns

Fotofobia (sensibilidade excessiva à luz), diplopia (visão
dupla), edema na pálpebra, fotopsia (visão de traços luminosos não
existentes).

Distúrbios gastrointestinais:

Incomuns

Diarreia, doença do refluxo gastroesofágico, língua inchada,
esofagite.

Raro

Pancreatite.

Distúrbios gerais e condições no local de
administração:

Comuns

Astenia (fraqueza), edema periférico, dor no peito, pirexia
(febre), irritabilidade.

Incomuns

Edema facial, angioedema, sede.

Raro

Hipotermia (temperatura corpórea abaixo do normal).

Distúrbios hepatobiliares:

Raros

Hepatite, icterícia (coloração amarelada de pele e mucosas).

Distúrbios do sistema imunológico:

Incomum

Hipersensibilidade.

Lesões, intoxicação e complicações do
procedimento.

Comum

Queda.

Incomum

Automutilação.

Raro

Insolação.

Investigações:

Comuns

Redução do peso, creatinofosfoquinase elevada.

Incomuns

Enzima hepática elevada, glicose sérica elevada, prolactina
sérica elevada, ureia sérica elevada, prolongamento do QT no
eletrocardiograma, creatinina sérica elevada, bilirrubina sérica
elevada.

Raros

Lactato desidrogenase sérico elevado, hemoglobina glicosilada
elevada, gama glutamil transferase elevada.

Distúrbios metabólicos e nutricionais:

Comum

Apetite reduzido.

Incomuns

Hiperlipidemia, anorexia (disfunção alimentar), diabetes
mellitus (incluindo insulina sérica elevada, tolerância a
carboidratos reduzida, diabetes mellitus não dependente de
insulina, tolerância à glicose prejudicada, glicosúria, glicose na
urina, glicose presente na urina, hiperglicemia (aumento da glicose
no sangue), hipocalemia (diminuição do  potássio no sangue),
hiponatremia (diminuição do sódio no sangue), hipoglicemia
(diminuição da glicose no sangue), polidipsia (sede excessiva.

Raro

Cetoacidose diabética (acúmulo de certos ácidos no
organismo). 

Distúrbio musculoesquelético e do tecido
conjuntivo:

Incomuns

Rgidez muscular, fraqueza muscular, compressão muscular,
mobilidade reduzida.

Raro

Rabdomiólise (destruição muscular).

Distúrbios do sistema nervoso:

Comuns

Coordenação anormal, discinesia (dificuldade nos movimentos
voluntários).

Incomuns

Distúrbio na fala, parkinsonismo, comprometimento da memória,
rigidez de roda dentada, acidente vascular cerebral, hipocinesia
(lentificação de movimentos involuntários), discinesia tardia
(movimentos repetitivos involuntários), hipotonia (diminuição do
tônus muscular), mioclonia (contração muscular brusca, involuntária
e de brevíssima duração), hipertonia (aumento anormal do tônus
muscular), acinesia (perda completa dos movimentos involuntários),
bradicinesia (movimentos lentos ou retardados).

Raros

Convulsão de grande mal, coreoatetose (associação de movimentos
involuntários).

Transtornos psiquiátricos:

Comum

Ideação suicida. 

Incomuns

Agressividade, perda da libido, tentativa de suicídio,
hostilidade, libido elevada, raiva, anorgasmia, delírios,
automutilação intencional, suicídio concluído, tique, ideação
homicida.

Raros

Catatonia, sonambulismo.

Distúrbios renais e urinários:

Incomuns

Retenção urinária, poliúria (aumento do volume de urina),
noctúria (eliminação excessiva de urina durante a noite). 

Distúrbios do sistema reprodutor e das
mamas:

Incomuns

Menstruação irregular, disfunção erétil, amenorreia (ausência de
menstruação), dor nas mamas.

Raros

Ginecomastia (crescimento das mamas nos homens), priapismo
(ereção persistente).

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais:

Comuns

Congestão nasal, dispneia (falta de ar), pneumonia por
aspiração.

Distúrbios cutâneos e subcutâneos:

Comuns

Rash (incluindo rash eritematoso, esfoliativo,
generalizado, macular, maculopapular, papular; dermatite
acneiforme, alérgica, de contato, esfoliativa, seborréica,
neurodermatite e erupção medicamentosa), hiperidrose (transpiração
anormalmente aumentada).

Incomuns

Prurido, reação fotossensível, alopecia (queda dos cabelos),
urticária.

Distúrbios vasculares:

Comum

Hipertensão (aumento da pressão arterial).

Incomum

Hipotensão (pressão arterial baixa).

Experiência pós-comercialização

As reações adversas abaixo foram identificadas durante o uso
após a aprovação de Abilify. Em razão de essas reações serem
relatadas voluntariamente por uma população de tamanho
indeterminado, nem sempre é possível estabelecer uma relação causal
com a exposição à droga: ocorrências raras de reação alérgica
(reação anafilática, angioedema, laringoespasmo, prurido/urticária
ou espasmo orofaríngeo) e oscilação da glicose sérica.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à
empresa através do seu serviço de atendimento.

Composição do Abilify

Cada comprimido 10 mg contém:

10 mg de aripipraz.

Excipientes: Lactose monoidratada, amido,
celulose microcristalina, hiprolose e estearato de magnésio.

Corante: Óxido férrico
(vermelho). 

Cada comprimido 15 mg contém:

15 mg de aripipraz.

Excipientes: Lactose monoidratada, amido,
celulose microcristalina, hiprolose e estearato de magnésio.

Corante: Óxido férrico
(amarelo). 

Cada comprimido 20 mg contém:

20 mg de aripipraz.

Cada comprimido 30 mg contém:

30 mg de aripipraz.

Excipientes: Lactose monoidratada, amido,
celulose microcristalina, hiprolose e estearato de magnésio.

Corante: Óxido férrico
(vermelho). 

Superdosagem do Abilify

As reações adversas comuns (relatadas em, no mínimo, 5% de todos
os casos de superdosagem) relatadas na superdosagem de aripiprazol
(isolado ou combinado a outras substâncias) incluem vômito,
sonolência e tremores. Outros sinais e sintomas incluem acidose,
agressividade, aspartato aminotransferase elevado, fibrilação
atrial, bradicardia, coma, estado de confusão, convulsão,
creatinofosfoquinase sérica elevada, nível de consciência
deprimido, hipertensão, hipocalemia, hipotensão, letargia, perda de
consciência, prolongamento do complexo QRS, prolongamento do QT,
pneumonia por aspiração, parada respiratória, condição epiléptica e
taquicardia.

Não há informações específicas sobre o tratamento da
superdosagem com aripiprazol. Deve ser realizado um
eletrocardiograma em caso de superdosagem. Se houver prolongamento
do intervalo QT, deve-se fazer o monitoramento cardíaco. De outra
forma, a conduta em caso de superdosagem deve se concentrar em
terapia de apoio, mantendo as vias aéreas adequadas, oxigenadas e
ventiladas, além de tratar os sintomas. Deve-se manter uma
supervisão e um monitoramento médico rigoroso até a recuperação do
paciente.

Carvão vegetal:

A administração precoce de carvão vegetal pode ser útil para
evitar parcialmente a absorção de aripiprazol.

Hemodiálise:

É improvável que a hemodiálise seja útil na resolução da
superdosagem, já que aripiprazol tem grande afinidade com as
proteínas séricas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações. 

Interação Medicamentosa do Abilify

Em virtude dos efeitos principais de Aripiprazol (substância
ativa) sobre o sistema nervoso central, deve-se ter cautela quando
Aripiprazol (substância ativa) for administrado em combinação com
álcool ou outras drogas com ação central.

Devido ao seu antagonismo do receptor alfa adrenérgico,
Aripiprazol (substância ativa) possui o potencial de intensificar
os efeitos de certos agentes anti-hipertensivos.

Potencial de outras drogas afetarem Aripiprazol
(substância ativa)

Aripiprazol (substância ativa) não é um substrato das enzimas
CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2E1.
Aripiprazol (substância ativa) também não sofre glicuronidação
direta. Isto sugere que uma interação de Aripiprazol (substância
ativa) com inibidores ou indutores dessas enzimas, ou outros
fatores, como tabagismo, seja improvável.

CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pelo metabolismo de Aripiprazol
(substância ativa). Os agentes indutores de CYP3A4 (como
carbamazepina) podem causar uma elevação no clearance de
Aripiprazol (substância ativa) e redução nos níveis séricos.
Inibidores de CYP3A4 (como cetoconazol) ou CYP2D6 (como quinidina,
fluoxetina ou paroxetina) podem inibir a eliminação de Aripiprazol
(substância ativa) e causar elevação nos níveis séricos.

Cetoconazol e outros inibidores de CYP3A4

A coadministração de cetoconazol (200 mg/dia por quatorze dias)
com uma dose única de 15 mg de Aripiprazol (substância ativa)
elevou a AUC de Aripiprazol (substância ativa) e de seu metabólito
ativo em 63% e 77%, respectivamente. O efeito de uma dose mais alta
de cetoconazol (400 mg/dia) não foi estudado. Quando cetoconazol é
administrado concomitantemente com Aripiprazol (substância ativa),
a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser reduzida para a
metade de sua dose normal. Espera-se que outros inibidores fortes
de CYP3A4 (itraconazol) tenham efeitos similares e necessitem de
reduções semelhantes na dose; inibidores moderados (eritromicina,
suco de toranja [grapefruit, em inglês]) não foram estudados.
Quando um inibidor de CYP3A4 for retirado da terapia combinada, a
dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser elevada.

Quinidina e outros inibidores de CYP2D6

A coadministração de uma dose única de 10 mg de Aripiprazol
(substância ativa) com quinidina (166 mg/dia por treze dias), um
potente inibidor de CYP2D6, elevou a AUC de Aripiprazol (substância
ativa) em 112%, mas reduziu a AUC de seu metabólito ativo,
dehidro-Aripiprazol (substância ativa), em 35%. A dose de
Aripiprazol (substância ativa) deve ser reduzida para a metade de
sua dose normal quando quinidina for administrada concomitantemente
com Aripiprazol (substância ativa). Espera-se que outros inibidores
significativos de CYP2D6, como fluoxetina ou paroxetina, tenham
efeitos similares e levem a reduções semelhantes da dose. Quando um
inibidor de CYP2D6 for retirado da terapia combinada, a dose de
Aripiprazol (substância ativa) deve ser elevada.

Carbamazepina e outros indutores de CYP3A4

A coadministração de carbamazepina (200 mg, duas vezes ao dia),
um indutor potente de CYP3A4, com Aripiprazol (substância ativa)
(30 mg/dia) resultou em uma redução aproximada de 70% nos valores
da C_máx e AUC de Aripiprazol (substância ativa) e seu
metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol (substância ativa). Quando
carbamazepina é adicionada à terapia com Aripiprazol (substância
ativa), a dose deste deve ser dobrada. Aumentos adicionais na dose
devem ser baseados na avaliação clínica. Quando carbamazepina for
retirada da terapia combinada, a dose de Aripiprazol (substância
ativa) deve ser reduzida.

Potencial de Aripiprazol (substância ativa) afetar
outras drogas

Há baixa probabilidade de Aripiprazol (substância ativa) causar
interações farmacocinéticas clinicamente importantes com drogas
metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450. Em estudos in
vivo, doses entre 10 mg/dia e 30 mg/dia de Aripiprazol
(substância ativa) não apresentaram efeito significativo no
metabolismo por substratos de CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9
(varfarina), CYP2C19 (omeprazol, varfarina) e CYP3A4
(dextrometorfano). Além disso, Aripiprazol (substância ativa) e
dehidro-Aripiprazol (substância ativa) não apresentaram potencial
para alterar o metabolismo mediado por CYP1A2 in
vitro.

Não foram observados efeitos de Aripiprazol (substância ativa)
sobre a farmacocinética de lítio ou valproato.

Álcool

Não houve diferença significativa entre Aripiprazol (substância
ativa) administrado concomitantemente com etanol e placebo
coadministrado com etanol sobre o desempenho das habilidades
motoras totais ou sobre as respostas a estímulos em indivíduos
saudáveis. Como ocorre com a maior parte dos medicamentos
psicoativos, os pacientes devem ser alertados para evitar ingerir
álcool durante o tratamento com Aripiprazol (substância ativa).

Drogas sem interações clinicamente importantes com
Aripiprazol (substância ativa)

Famotidina

A coadministração de Aripiprazol (substância ativa) (em uma dose
única de 15 mg) com uma dose única de 40 mg do antagonista de H2,
famotidina, um bloqueador potente do ácido gástrico, reduziu a
solubilidade de Aripiprazol (substância ativa) e, consequentemente,
sua taxa de absorção, reduzindo em 37% e 21% a C_máx de
Aripiprazol (substância ativa) e dehidro-Aripiprazol (substância
ativa), respectivamente, e em 13% e 15% a extensão de absorção
(AUC), respectivamente.

Não é necessário ajuste na dosagem de Aripiprazol (substância
ativa) quando administrado concomitantemente a famotidina.

Valproato

Quando valproato (500 mg/dia – 1500 mg/dia) e Aripiprazol
(substância ativa) (30 mg/dia) foram administrados
concomitantemente, a C_máx e a AUC de Aripiprazol
(substância ativa) no estado de equilíbrio foram reduzidas em 25%.
Não é necessário ajuste na dosagem de Aripiprazol (substância
ativa) quando administrado concomitantemente ao valproato. Quando
Aripiprazol (substância ativa) (30 mg/dia) e valproato (1000
mg/dia) foram administrados concomitantemente, no estado de
equilíbrio não houve alterações clinicamente significativas na
C_máx ou AUC de valproato. Não é necessário ajuste na
dosagem de valproato quando administrado concomitantemente ao
Aripiprazol (substância ativa).

Lítio

Uma interação farmacocinética entre Aripiprazol (substância
ativa) e lítio é improvável em virtude deste último não se ligar a
proteínas plasmáticas, não ser metabolizado e ser quase que
totalmente excretado inalterado na urina. A coadministração de
doses terapêuticas de lítio (1200 mg/dia – 1800 mg/dia) por vinte e
um dias com Aripiprazol (substância ativa) (30 mg/dia) não resultou
em alterações clinicamente significativas na farmacocinética de
Aripiprazol (substância ativa) ou de seu metabólito ativo,
dehidro-Aripiprazol (substância ativa) (C_máx e AUC
tiveram elevação inferior a 20%).

Não é necessário ajuste na dosagem de Aripiprazol (substância
ativa) quando administrado concomitantemente a lítio. A
coadministração de Aripiprazol (substância ativa) (30 mg/dia) com
lítio (900 mg/dia) não resultou em alterações clinicamente
significativas na farmacocinética do lítio. Não é necessário ajuste
na dosagem de lítio quando administrado concomitantemente ao
Aripiprazol (substância ativa).

Lamotrigina

A coadministração entre 10 mg/dia e 30 mg/dia de doses orais de
Aripiprazol (substância ativa) por quatorze dias a pacientes com
transtorno bipolar do tipo I não apresentou efeitos sobre a
farmacocinética no estado de equilíbrio entre 100 mg/dia e 400
mg/dia de lamotrigina, um substrato da UDP –
glucuronosiltransferase 1A4. Não é necessário ajuste na dosagem de
lamotrigina quando Aripiprazol (substância ativa) for incluído na
terapia com lamotrigina.

Dextrometorfano

Aripiprazol (substância ativa) a doses entre 10 mg/dia e 30
mg/dia por quatorze dias não apresentou efeito sobre a
O-dealquilação de dextrometorfano ao seu metabólito principal,
dextrorfano, uma via dependente da atividade de CYP2D6. Aripiprazol
(substância ativa) também não apresentou efeito sobre a
N-demetilação de dextrometorfano ao seu metabólito
3-metoximorfinano, uma via dependente da atividade de CYP3A4. Não é
necessário ajuste na dosagem de dextrometorfano quando administrado
concomitantemente a Aripiprazol (substância ativa).

Varfarina

A dose de 10 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) por
quatorze dias não apresentou efeito sobre a farmacocinética de
R-varfarina e S-varfarina ou sobre o ponto final da farmacodinâmica
da Razão Normalizada Internacional, indicando ausência de efeito
clinicamente relevante de Aripiprazol (substância ativa) sobre o
metabolismo de CYP2C9 e CYP2C19 ou sobre a ligação de varfarina à
proteínas plasmáticas de alta afinidade. Não é necessário ajuste na
dosagem de varfarina quando administrada concomitantemente a
Aripiprazol (substância ativa).

Omeprazol

A dose de 10 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) por quinze
dias não apresentou efeito sobre a farmacocinética de uma dose
única de 20 mg de omeprazol, um substrato de CYP2C19, em indivíduos
saudáveis. Não é necessário ajuste na dosagem de omeprazol quando
administrado concomitantemente a Aripiprazol (substância
ativa).

Anormalidades em testes laboratoriais

Uma comparação entre grupos em estudos de três a seis semanas e
controlados por placebo em adultos não revelou diferenças
medicamente importantes entre os grupos de Aripiprazol (substância
ativa) e placebo nas proporções de pacientes apresentando
alterações potencial e clinicamente significativas nos parâmetros
de rotina de bioquímica sérica, hematologia ou análise de urina. De
maneira semelhante, não foram observadas diferenças entre
Aripiprazol (substância ativa) e placebo na incidência de
descontinuações em razão de alterações na bioquímica sérica,
hematologia ou análise de urina em pacientes adultos.

Em um estudo de longo prazo (26 semanas) controlado por placebo,
não foram observadas diferenças medicamente importantes entre os
pacientes recebendo Aripiprazol (substância ativa) e aqueles
recebendo placebo na alteração média a partir da linha basal nos
valores de prolactina, glicose em jejum, triglicérides, HDL, LDL ou
colesterol total.

Alterações no ECG

Comparações entre grupos para a análise conjunta de estudos
controlados por placebo em pacientes com esquizofrenia e mania
bipolar não revelaram diferenças significativas entre Aripiprazol
(substância ativa) oral e placebo na proporção de pacientes
apresentando alterações potencialmente importantes nos parâmetros
do ECG.

Aripiprazol (substância ativa) foi associado a uma elevação
mediana na frequência cardíaca de duas batidas por minuto, em
comparação à ausência de elevação entre pacientes recebendo
placebo.

Interação com nicotina

A avaliação farmacocinética da população não revelou diferenças
farmacocinéticas significativas entre fumantes e não fumantes.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Aristab.

Interação Alimentícia do Abilify

Aripiprazol (substância ativa) pode ser administrado com ou
sem alimentos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Aristab.

Ação da Substância Abilify

Resultados de Eficácia

Esquizofrenia

A eficácia de Aripiprazol (substância ativa) no tratamento de
esquizofrenia foi avaliada em cinco estudos de curta duração (4 e 6
semanas), controlados por placebo, em pacientes hospitalizados com
recidiva aguda, os quais predominantemente atendiam os critérios do
DSM-III/IV para esquizofrenia. Quatro dos cinco estudos foram
capazes de distinguir Aripiprazol (substância ativa) do placebo,
exceto por um estudo (o menor). Três desses estudos também incluíam
um grupo de controle ativo consistindo em risperidona (um estudo)
ou haloperidol (dois estudos). No entanto, eles não foram
desenhados para permitir uma comparação entre Aripiprazol
(substância ativa) e os comparadores ativos.

Nos quatro estudos positivos para Aripiprazol (substância
ativa), quatro medidas primárias foram utilizadas para avaliar os
sinais e sintomas psiquiátricos. A Escala da Síndrome Positiva e
Negativa (PANSS) é um inventário com múltiplos itens de
psicopatologia geral utilizados para avaliar os efeitos do
tratamento sobre a esquizofrenia. A subescala positiva da PANSS é
um subconjunto de itens na PANSS que classifica sete sintomas
positivos de esquizofrenia (delírios, desorganização conceitual,
comportamento alucinatório, excitação, grandiosidade,
desconfiança/perseguição e hostilidade).

A subescala negativa da PANSS é um subconjunto de itens na PANSS
que classifica sete sintomas negativos de esquizofrenia
(embotamento afetivo, apatia, relacionamento insatisfatório,
afastamento social passivo, dificuldade de pensamento abstrato,
falta de espontaneidade/fluência no discurso, pensamento
estereotipado). A avaliação da Impressão Clínica Global (CGI)
reflete a impressão de um observador qualificado e totalmente
familiar com manifestações de esquizofrenia acerca do estado
clínico geral do paciente.

Em um estudo de quatro semanas (n= 414) para comparação de duas
doses fixas de Aripiprazol (substância ativa) (15 mg/dia ou 30
mg/dia) ao placebo, as doses de Aripiprazol (substância ativa)
foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS,
subescala positiva da PANSS e classificação de gravidade da CGI.
Além disso, a dose de 15 mg foi superior ao placebo na subescala
negativa da PANSS.

Em um estudo de quatro semanas (n= 404) para comparação de duas
doses fixas de Aripiprazol (substância ativa) (20 mg/dia ou 30
mg/dia) ao placebo, as doses de Aripiprazol (substância ativa)
foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS,
subescala positiva da PANSS, subescala negativa da PANSS e
classificação de gravidade da CGI. Em um estudo de seis semanas (n=
420) para comparação de três doses fixas de Aripiprazol (substância
ativa) (10 mg/dia, 15 mg/dia ou 20 mg/dia) ao placebo, as doses de
Aripiprazol (substância ativa) foram superiores ao placebo na
classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e
subescala negativa da PANSS.

Em um estudo de seis semanas (n= 367) para comparação de três
doses fixas de Aripiprazol (substância ativa) (2 mg/dia, 5 mg/dia
ou 10 mg/dia) ao placebo, a dose de 10 mg de Aripiprazol
(substância ativa) foi superior ao placebo na classificação total
da PANSS, a medição primária do resultado do estudo. As doses de 2
mg e 5 mg não demonstraram superioridade ao placebo na medição
primária do resultado.

Em um quinto estudo, um estudo de quatro semanas (n= 103) para
comparação de Aripiprazol (substância ativa) na faixa entre 5
mg/dia e 30 mg/dia ao placebo, o Aripiprazol (substância ativa) foi
diferente do placebo de forma significativa apenas em uma análise
de pacientes responsivos com base na classificação de gravidade da
CGI, um resultado primário para aquele estudo.

Desta maneira, a eficácia das doses diárias de 10 mg, 15 mg, 20
mg e 30 mg foi estabelecida em dois estudos para cada dose. Entre
essas doses, não houve evidência de que os grupos de doses mais
altas ofereceram qualquer vantagem sobre o grupo de dose mais baixa
desses estudos.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma
evidência clara de resposta diferenciada com relação à idade, sexo
ou raça.

Um estudo de longo prazo incluiu 310 pacientes hospitalizados ou
ambulatoriais que atendiam os critérios do DSM-IV para
esquizofrenia e que eram estáveis com relação ao histórico e aos
sintomas com o uso de outros medicamentos antipsicóticos pelo
período de 3 meses ou mais. Esses pacientes tiveram seus
medicamentos antipsicóticos descontinuados e foram randomizados
para 15 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) ou placebo por até
26 semanas de observação para recidiva. A recidiva durante a fase
duplo-cega foi definida como uma pontuação de melhora da CGI ≥ 5
(piora mínima), pontuações ≥ 5 (moderadamente grave) nos itens de
hostilidade ou atitude não cooperativa da PANSS, ou aumento ≥ 20%
na pontuação total da PANSS. Os pacientes que receberam 15 mg/dia
de Aripiprazol (substância ativa) apresentaram um tempo
significativamente maior até a recidiva nas 26 semanas
subsequentes, em comparação àqueles que receberam placebo.

Transtorno Bipolar

Monoterapia

A eficácia de Aripiprazol (substância ativa) no tratamento agudo
de episódios maníacos foi estabelecida em quatro estudos de três
semanas controlados por placebo em pacientes hospitalizados que
atendiam os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I
com episódios de mania ou mistos. Esses estudos incluíram pacientes
com ou sem traços psicóticos, e dois dos estudos incluíram também
pacientes cicladores rápidos ou não.

O instrumento primário utilizado na avaliação de sintomas
maníacos foi a escala de classificação de sintomas maníacos Y-MRS
(Young Mania Rating Scale), uma escala com 11 itens para
classificação clínica utilizada tradicionalmente na avaliação do
grau de sintomatologia maníaca (irritabilidade, comportamento
agressivo/disruptivo, sono, euforia, fala, atividade aumentada,
interesse sexual, transtorno da fala/pensamento, conteúdo de
pensamento, aparência e discernimento) em uma variação entre 0 (sem
traços maníacos) e 60 (pontuação máxima). Um instrumento secundário
fundamental foi a classificação da Impressão Clínica Global –
Bipolar (CGI-BP).

Em quatro estudos positivos de três semanas, controlados por
placebo (n= 268; n= 248; n= 480; n= 485), os quais avaliaram
Aripiprazol (substância ativa) na faixa entre 15 mg e 30 mg uma vez
ao dia (com uma dose inicial de 15 mg/dia em dois estudos e 30
mg/dia nos outros dois estudos), Aripiprazol (substância ativa) foi
superior ao placebo na redução da pontuação total da Y- RS e da
pontuação da Escala de Gravidade da Doença pela CGI-BP (mania). Em
dois estudos com uma dose inicial de 15 mg/dia, 48% e 44% dos
pacientes recebiam 15 mg/dia no endpoint. Em dois estudos
com uma dose inicial de 30 mg/dia, 86% e 85% dos pacientes recebiam
30 mg/dia no endpoint.

Foi conduzido um estudo em pacientes que atendiam os critérios
do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I com um episódio maníaco
ou misto recente, que haviam sido estabilizados no Aripiprazol
(substância ativa) aberto e que mantiveram uma resposta clínica
por, no mínimo, seis semanas. A primeira fase desse estudo foi um
período de estabilização aberta no qual pacientes hospitalizados e
ambulatoriais foram estabilizados clinicamente e então mantidos em
Aripiprazol (substância ativa) aberto (15 mg/dia ou 30 mg/dia, com
uma dose inicial de 30 mg/dia) por, no mínimo, seis semanas
consecutivas. 161 pacientes ambulatoriais foram randomizados a
seguir de maneira duplo-cega para a mesma dose de Aripiprazol
(substância ativa) recebida enquanto estavam no final do período de
estabilização e manutenção, ou para placebo.

Eles foram então monitorados quanto a recidivas maníacas ou
depressivas. Durante a fase de randomização, o Aripiprazol
(substância ativa) foi superior ao placebo no tempo até o número de
recidivas afetivas combinadas (maníacas e depressivas), desfechos
primários para esse estudo. A maioria dessas recidivas foi
decorrente mais de sintomas maníacos do que de depressivos. Não há
dados suficientes para saber se Aripiprazol (substância ativa) é
eficaz em retardar o tempo até a ocorrência de depressão em
pacientes com transtorno bipolar do tipo I.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma
evidência clara de resposta diferencial com relação à idade e sexo;
no entanto, houve quantidade insuficiente de pacientes de cada um
dos grupos étnicos para avaliar de forma adequada as diferenças
intergrupais.

Terapia Adjuntiva

A eficácia de Aripiprazol (substância ativa) adjuntiva com lítio
ou valproato concomitantes no tratamento de episódios maníacos ou
mistos foi estabelecida em um estudo de seis semanas, controlado
por placebo (n= 384), com uma fase de duas semanas de monoterapia
com introdução de estabilizador de humor em pacientes adultos que
atendem os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I.
Esse estudo incluiu pacientes com episódios maníacos ou mistos, e
com ou sem traços psicóticos.

Os pacientes foram introduzidos no lítio (0,6 mEq/L a 1,0 mEq/L)
ou valproato (50 μg/mL a 125 μg/mL) abertos a níveis séricos
terapêuticos e permaneceram em doses estáveis por duas semanas. No
final de duas semanas, os pacientes que demonstravam resposta
inadequada (melhora na pontuação total da YMRS ≥16 e ≤25%) a lítio
ou valproato foram randomizados para receber Aripiprazol
(substância ativa) (15 mg/dia ou elevação para 30 mg/dia logo no
dia 7) ou placebo como terapia adjuntiva ao lítio ou valproato
abertos.

Na fase controlada por placebo de seis semanas, o Aripiprazol
(substância ativa) adjuntivo iniciado a 15 mg/dia com lítio ou
valproato concomitante (em uma faixa terapêutica de 0,6 mEq/L a 1,0
mEq/L ou 50 μg/mL a 125 μg/mL, respectivamente) foi superior ao
lítio ou valproato com placebo adjuntivo na redução da pontuação
total da Y-MRS e na pontuação da Gravidade da Enfermidade pela
CGI-BP (mania). 71% dos pacientes que receberam valproato
concomitantemente e 62% pacientes que receberam lítio da mesma
forma estavam na dose de 15 mg/dia no endpoint de seis
semanas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Aristab.

Características Farmacológicas

Descrição

O Aripiprazol (substância ativa) é o
7-[4-4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi]-3,4-dihidrocarbostiril.
A fórmula empírica é C23H27Cl2N3O2 e seu peso molecular é 448,38.
Sua estrutura química é:

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação do Aripiprazol (substância ativa), como
ocorre com outras drogas eficazes no tratamento de esquizofrenia e
transtorno bipolar, é desconhecido. No entanto, foi proposto que a
eficácia do Aripiprazol (substância ativa) é mediada por uma
combinação da atividade agonista parcial nos receptores D2 e 5-HT1A
e da atividade antagonista nos receptores 5-HT2A. Interações com
outros receptores fora D2, 5-HT1A e 5-HT 2A podem explicar alguns
dos outros efeitos clínicos de Aripiprazol (substância ativa) (por
ex., hipotensão ortostática observada com o Aripiprazol (substância
ativa) pode ser explicada por sua atividade antagonista nos
receptores adrenérgicos alfa-1).

Farmacodinâmica

O Aripiprazol (substância ativa) apresenta grande afinidade com
os receptores D2 e D3 de dopamina, e 5-HT1A e 5-HT2A de serotonina
(valores Ki de 0,34 nM, 0,8 nM, 1,7 nM e 3,4 nM, respectivamente),
afinidade moderada com os receptores D4 de dopamina, 5-HT2C e 5-HT7
de serotonina, alfa-1 adrenérgico e H1 de histamina (valores Ki de
44 nM, 15 nM, 39 nM, 57 nM e 61 nM, respectivamente) e afinidade
moderada com os sítios de recaptação da serotonina (Ki=98 nM). O
Aripiprazol (substância ativa) não apresenta afinidade relevante
com os receptores muscarínicos colinérgicos (CI50 gt; 1000 nM).
Aripiprazol (substância ativa) age como agonista parcial dos
receptores D2 de dopamina e 5-HT1A de serotonina e como antagonista
do receptor 5-HT2A de serotonina.

Farmacocinética

A atividade de Aripiprazol (substância ativa) é principalmente
devida à droga inalterada, Aripiprazol (substância ativa), e em
menor medida ao seu metabólito principal, dehidro-Aripiprazol
(substância ativa), que demonstrou afinidade com os receptores D2
similar à da droga inalterada, representando 40% da exposição da
droga inalterada no plasma. As meias-vidas médias de eliminação são
de aproximadamente 75 horas e 94 horas para o Aripiprazol
(substância ativa) e dehidro-Aripiprazol (substância ativa),
respectivamente. As concentrações no estado de equilíbrio são
atingidas em até 14 dias da dosagem das duas porções ativas. O
acúmulo de Aripiprazol (substância ativa) é previsível a partir da
farmacocinética de dose única. No estado de equilíbrio, a
farmacocinética do Aripiprazol (substância ativa) é proporcional à
dose. A eliminação de Aripiprazol (substância ativa) é feita
predominantemente por meio do metabolismo hepático envolvendo duas
isoenzimas P450, CYP2D6 e CYP3A4.

Absorção

O Aripiprazol (substância ativa) é bem absorvido após a
administração do comprimido, com concentrações de pico no plasma
ocorrendo entre 3 e 5 horas; a biodisponibilidade oral absoluta da
formulação do comprimido é de 87%. Aripiprazol (substância ativa)
pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração do
comprimido de Aripiprazol (substância ativa) 15 mg com uma refeição
padrão com alto teor de gordura não afetou de modo significativo a
C_máx ou AUC (Área Sob a Curva) de Aripiprazol
(substância ativa) ou seu metabólito ativo dehidro-Aripiprazol
(substância ativa), mas retardou o T_máx em 3 horas para
o Aripiprazol (substância ativa) e 12 horas para o
dehidro-Aripiprazol (substância ativa).

Distribuição

O volume da distribuição no estado de equilíbrio de Aripiprazol
(substância ativa) após a administração intravenosa é alto (404 L
ou 4,9 L/kg), indicando distribuição extravascular extensiva. Em
concentrações terapêuticas, a ligação do Aripiprazol (substância
ativa) e seu metabólito principal a proteínas séricas,
principalmente albumina, é superior a 99%. Em voluntários humanos
adultos que receberam entre 0,5 mg/dia e 30 mg/dia de Aripiprazol
(substância ativa) por 14 dias, houve uma ocupação do receptor D2
dependente da dose, indicando penetração cerebral do Aripiprazol
(substância ativa) em humanos.

Metabolismo e Eliminação

O Aripiprazol (substância ativa) é metabolizado principalmente
por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e
N-dealquilação. Com base em estudos in vitro, as enzimas
CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação
de Aripiprazol (substância ativa), e a N-dealquilação é catalisada
pela CYP3A4. O Aripiprazol (substância ativa) é a porção ativa
predominante da droga na circulação sistêmica. No estado de
equilíbrio, o dehidro-Aripiprazol (substância ativa), o qual é o
metabólito ativo, representa cerca de 40% da AUC de Aripiprazol
(substância ativa) no plasma.

Aproximadamente 8% dos caucasianos não apresentam capacidade
para metabolizar os substratos de CYP2D6 e são classificados como
metabolizadores “pobres” (MP), enquanto que os demais são
metabolizadores extensivos (ME). Os MPs apresentam um aumento de
aproximadamente 80% na exposição do Aripiprazol (substância ativa)
e redução de cerca de 30% na exposição ao metabólito ativo em
comparação aos MEs, resultando em uma exposição aproximadamente 60%
superior às porções ativas totais de uma dose determinada de
Aripiprazol (substância ativa) em comparação aos MEs. A
coadministração de Aripiprazol (substância ativa) com inibidores
conhecidos de CYP2D6 nos MEs, como quinidina ou fluoxetina,
praticamente dobra a exposição plasmática do Aripiprazol
(substância ativa), e é necessário um ajuste da dose. As
meias-vidas médias de eliminação são de aproximadamente 75 horas e
146 horas para Aripiprazol (substância ativa) nos MEs e MPs,
respectivamente. O Aripiprazol (substância ativa) não inibe ou
induz a via da CYP2D6.

Após uma dose oral única de Aripiprazol (substância ativa)
marcado com [¹⁴C], aproximadamente 25% e 55% da
radioatividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes,
respectivamente. Menos de 1% de Aripiprazol (substância ativa)
inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 18% da dose
oral foi recuperada inalterada nas fezes.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência Renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance
da creatinina lt;30 mL/min), a C_máx de Aripiprazol
(substância ativa) (administrado em uma dose única de 15 mg) e de
dehidro-Aripiprazol (substância ativa) aumentou em 36% e 53%,
respectivamente, mas a AUC foi 15% menor para o Aripiprazol
(substância ativa) e 7% maior para o dehidro-Aripiprazol
(substância ativa). A excreção renal de Aripiprazol (substância
ativa) e dehidro-Aripiprazol (substância ativa) inalterados é
inferior a 1% da dose. Não é necessário ajuste da dose em
indivíduos com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática

Em um estudo de dose única (15 mg de Aripiprazol (substância
ativa)) em indivíduos com graus variáveis de cirrose hepática
(Classes Child-Pugh A, B e C), a AUC de Aripiprazol (substância
ativa), em comparação a indivíduos saudáveis, aumentou em 31% na
insuficiência hepática leve, 8% na insuficiência hepática moderada
e diminuiu 20% na insuficiência hepática grave. Não foi necessário
ajuste da dose em nenhuma dessas diferenças.

Sexo

A C_máx e a AUC de Aripiprazol (substância ativa) e
seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol (substância ativa), são
de 30% a 40% maiores em mulheres do que em homens e,
equivalentemente, o clearance oral aparente de Aripiprazol
(substância ativa) é menor nas mulheres. No entanto, essas
diferenças são explicadas basicamente pelas diferenças no peso
corporal (25%) entre homens e mulheres. Não há recomendação de
ajuste de dose com base no sexo.

Raça

Apesar de não ter sido conduzido um estudo farmacocinético
específico para investigar os efeitos da raça sobre a disposição de
Aripiprazol (substância ativa), a avaliação farmacocinética da
população não revelou evidência de diferenças relacionadas à raça
clinicamente significativas na farmacocinética de Aripiprazol
(substância ativa). Não há recomendação de ajuste de dose com base
na raça.

Tabagismo

Com base em estudos com enzimas hepáticas humanas in
vitro, o Aripiprazol (substância ativa) não é um substrato
para CYP1A2 e também não sofre glicuronidação direta. Por isso, o
tabagismo não deve apresentar efeito sobre a farmacocinética de
Aripiprazol (substância ativa). De forma consistente com esses
resultados in vitro, a avaliação farmacocinética da
população não revelou diferenças significativas na farmacocinética
entre fumantes e não fumantes. Não há recomendação de ajuste de
dose com base no tabagismo.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Aristab.

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