Forxiga

Forxiga é indicado junto à dieta e à prática de exercícios para
melhorar o controle glicêmico (controle dos níveis de açúcar no
sangue) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Combinação

Forxiga é indicado em pacientes com diabetes mellitus
tipo 2, para melhorar o controle glicêmico, em combinação com
metformina, tiazolidinedionas, sulfonilureias, um inibidor da DPP4
(com ou sem metformina); metformina e uma sulfonilureia ou insulina
(isolada ou com até duas medicações antidiabéticas orais), quando a
terapia existente juntamente com dieta e exercícios não proporciona
controle glicêmico adequado.

Combinação inicial

Forxiga é indicado como terapia de combinação inicial com
metformina, juntamente com dieta e exercícios para melhorar o
controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo
2, quando ambas as terapias com dapagliflozina e metformina são
apropriadas.

Forxiga não é indicado para uso por pacientes com diabetes tipo
1.

Forxiga não deve ser utilizado para o tratamento de cetoacidose
diabética.

Forxiga não deve ser usado em pacientes com disfunção renal
moderada a grave (taxa de filtração glomerular estimada [TFG]
persistentemente lt; 45 mL/min/1,73m2 calculada pela fórmula do
estudo Modificação da Dieta na Doença Renal (do inglês Modified
Diet in Renal Disease [MDRD] ou depuração de creatinina [ClCr]
persistentemente lt; 60 mL/min calculado pela fórmula de
Cockcroft-Gault) ou doença renal em fase terminal (ESRD, da sigla
em inglês).

Como o Forxiga funciona?

Forxiga é um medicamento que bloqueia o cotransportador
sódio-glicose 2 (SGLT2), uma proteína responsável pela reabsorção
da glicose (açúcar) no rim, levando à eliminação do excesso de
glicose na urina, melhorando o controle do diabetes
mellitus tipo 2.

Foi observada redução da quantidade de açúcar no sangue em jejum
após uma semana de tratamento com Forxiga.

Contraindicação do Forxiga

Este medicamento é contraindicado para uso por paciente que
tenha hipersensibilidade (alergia) a dapagliflozina ou a qualquer
um dos componentes do medicamento.

Como usar o Forxiga

A dose recomendada de Forxiga é 10 mg, uma vez ao dia, a
qualquer hora do dia, independentemente das refeições.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Monoterapia e terapia de combinação

A dose recomendada de Forxiga é de 10 mg uma vez ao dia como
monoterapia ou como terapia de combinação com metformina (com ou
sem uma sulfonilureia); tiazolidinedionas (pioglitazona);
sulfonilureias; inibidores da DPP4 (com ou sem metformina); ou
insulina (com ou sem terapia antidiabética oral, terapia dupla com
metformina e insulina ou terapia tripla com insulina incluindo
metformina ou sulfonilureias).

Terapia de combinação inicial

As doses iniciais recomendadas de Forxiga e metformina, quando
usados como terapia de combinação inicial, é de Forxiga 10 mg mais
metformina 500 mg uma vez ao dia. Pacientes com controle glicêmico
inadequado neste esquema posológico devem ter a dose de metformina
aumentada de acordo com avaliação do médico.

Pacientes com disfunção renal

Não é indicado ajuste da dose de Forxiga com base na função
renal.

A eficácia de Forxiga é dependente da função renal. Forxiga não
deve ser utilizado em pacientes com disfunção renal moderada ou
grave ou doença renal em fase terminal (ESRD).

Pacientes com disfunção hepática

Não é necessário ajuste da dose de Forxiga em pacientes com
disfunção hepática leve, moderada ou grave. Pacientes em risco de
depleção de volume Para pacientes em risco de depleção de volume
devido a condições concomitantes, uma dose inicial de 5 mg de
Forxiga pode ser apropriada.

Pacientes pediátricos e adolescentes

A segurança e eficácia de Forxiga em pacientes pediátricos e
adolescentes não foram estabelecidas.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose de Forxiga com base na idade do
paciente.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Forxiga não deve
ser administrado por vias não recomendadas.

A administração deve ser somente pela via
oral.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Forxiga?

Se você deixar de tomar uma dose de Forxiga, tome-a assim que se
lembrar. Se estiver quase na hora da dose seguinte, pule a dose que
esqueceu. Apenas tome a dose seguinte no horário normal. Não tome
duas doses ao mesmo tempo. Converse com seu médico se tiver dúvidas
sobre uma dose que esqueceu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Forxiga

Antes de iniciar o tratamento com Forxiga, informe seu
médico suas condições médicas, inclusive se você:

• Tiver diabetes mellitus tipo 1 – Forxiga não deve ser
  usado no tratamento de pessoas com diabetes mellitus tipo
  1;
• Tiver história ou risco de cetoacidose diabética (acúmulo de
  corpos cetônicos, que são substâncias que deixam o sangue ácido, ou
  seja, com o pH mais baixo do que o normal no organismo). Forxiga
  não deve ser usado no tratamento da cetoacidose diabética;
• Tiver problemas renais;
• Tiver doenças cardiovasculares (doenças que afetam os vasos
  sanguíneos e o coração);
• Estiver tomando um medicamento para pressão alta ou tomando
  diuréticos ou tiver risco de depleção de volume (diminuição
  excessiva na quantidade de líquidos no organismo). Tiver infecções
  do trato urinário (infecções da bexiga, rins ou tubos que
  transportam a urina) com frequência.

Uso em pacientes com risco de depleção de
volume

O efeito diurético (aumento do volume de urina) de Forxiga reduz
o volume intravascular (líquidos dentro dos vasos). Para pacientes
com risco de depleção de volume devido a condições coexistentes, o
médico poderá indicar uma dose menor de Forxiga. Deve-se considerar
a suspensão temporária de Forxiga em pacientes que desenvolverem
depleção de volume.

Cetoacidose

Se você apresentar sinais e sintomas compatíveis com
cetoacidose, como náuseas, vômito, dor abdominal, malestar e falta
de ar, você deve consultar imediatamente seu médico para avaliação
de suspeita de cetoacidose. Em caso de suspeita de cetoacidose, seu
médico pode suspender temporariamente ou interromper o uso de
Forxiga.

Infecções do trato urinário

O tratamento com Forxiga aumenta o risco de infecções no trato
urinário.

Fasciíte necrosante do períneo (Gangrena de
Fournier)

Casos raros, mas que podem levar à morte, de uma infecção na
área genital chamada de fasciíte necrosante ou gangrena de Fournier
foram relatados no período pós-comercialização do produto. Se você
apresentar sintomas como sensibilidade, vermelhidão ou inchaço na
área genital, acompanhados de febre e mal-estar, procure um médico
e pare imediatamente o uso do medicamento.

Uso com medicações conhecidas por causar hipoglicemia
(redução no nível de glicose no sangue)

Insulina e seus secretagogos, tais como sulfonilureias, causam
hipoglicemia. Portanto, o médico poderá indicar uma dose menor de
insulina ou de secretagogos de insulina (medicamentos que aumentam
a liberação de insulina pelo pâncreas, exemplos: glibenclamida,
gliclazida, glimepirida) para reduzir o risco de hipoglicemia
quando usado em combinação com Forxiga.

Desfechos macrovasculares

No estudo de desfechos cardiovasculares (CV) dedicado a
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DECLARE) e em uma
análise de 21 estudos clínicos, o uso de Forxiga não foi associado
com maior risco de ocorrência de eventos adversos
cardiovasculares.

Reações Adversas do Forxiga

As reações adversas relatadas em estudos clínicos^*†
são descritas na tabela abaixo.

As frequências são definidas como:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam
  este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam
  este medicamento);
• Não conhecida (não pode ser estimada com os dados
  disponíveis).

^aIdentificados dos 13 estudos controlados com placebo
com dapagliflozina 10 mg em diabetes mellitus tipo 2
incluindo 3 estudos de monoterapia, 1 estudo de combinação inicial
com metformina, 2 de adição à metformina, 2 de adição à insulina, 1
de adição à pioglitazona, 1 de adição à sitagliptina, 1 de adição à
glimepirida e 2 estudos com combinação de adição de terapia.
^b Múltiplos termos de eventos adversos, informações,
incluindo infecções vulvovaginais e candidíase.
^c Vários termos de eventos adversos, incluindo infecção
do trato geniturinário, cistite, pielonefrite, trigonite, uretrite
e prostatite.
^d Representa vários termos de eventos adversos,
incluindo poliúria, aumento da produção de urina.
^e Identificado a partir do estudo de desfechos
cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2. A freqüência é
baseada na taxa anual.
^f Identificado durante o uso pós-comercialização do
Forxiga. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma
população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com
segurança sua frequência.
^g Erupção cutânea inclui os seguintes termos preferidos,
listados por ordem de frequência em ensaios clínicos: erupção
cutânea, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea pruriginosa,
erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção
cutânea pustular, erupção cutânea vesicular, erupção eritematosa.
Nos ensaios clínicos controlados com fármaco e placebo
(Dapagliflozin, N = 5936, All control, N = 3403), a frequência de
erupção cutânea foi semelhante para Dapagliflozin (1,4%) e All
control (1,4%), respetivamente, correspondendo a frequência
‘Comum’. Reação observada em estudos com uso combinado à
metformina: dor de cabeça.

Reações observadas em estudos com uso combinado à
pioglitazona

Nasofaringite (inflamação da mucosa interna do nariz e faringe)
e diarreia.

Reações observadas durante os estudos
clínicos

Mau funcionamento dos rins, elevação da creatinina no sangue,
diminuição da taxa de filtração glomerular, infecções do trato
urinário, infecção micótica vulvovaginal, aumento da frequência de
fraturas ósseas (em pacientes com problemas renais), relatos de
desidratação, hipovolemia (diminuição do volume sanguíneo),
hipotensão (pressão baixa), infecções genitais, hipoglicemia,
quando associado a uma sulfonilureia ou insulina, câncer de bexiga
e de mama, alterações no hematócrito (exame que mede a relação
entre o volume ocupado pelos glóbulos vermelhos e o volume total do
sangue) e alterações nos níveis de fósforo e lipídeos (colesterol
total, triglicérides, colesterol HDL e colesterol LDL) no sangue,
cetoacidose diabética (acúmulo de corpos cetônicos, que são
substâncias que deixam o sangue ácido, ou seja, com o pH mais baixo
do que o normal no organismo).

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas têm sido identificadas
durante o período de pós-comercialização de Forxiga:

** Em um estudo clínico (DECLARE) incluindo 17160 pacientes, os
pacientes que receberam dapagliflozina apresentaram menos Gangrena
de Fournier em comparação com os pacientes que receberam placebo (1
versus 5).

Atenção:

este produto é um medicamento que possui nova indicação
terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente,
podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.
Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Forxiga

Uso em pacientes com disfunção renal (funcionamento
diminuído dos rins)

A eficácia de Forxiga é dependente do funcionamento normal dos
rins. Forxiga não deve ser usado em pacientes com disfunção renal
moderada ou grave, ou seja, quando o funcionamento renal está
diminuído. Portanto, como em todos os pacientes diabéticos, o
funcionamento renal deve ser avaliado antes do início do tratamento
com Forxiga e periodicamente.

Forxiga não foi estudado em pacientes com disfunção renal grave
ou doença renal em fase final, portanto, não deve ser utilizado por
pacientes nestas condições.

Uso na gravidez

Forxiga não deve ser usado no segundo e terceiro trimestres de
gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Uso durante a amamentação

Forxiga não deve ser utilizado em mulheres que estejam
amamentando, pois não se sabe se Forxiga pode passar para o leite
materno.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Forxiga em pacientes pediátricos não
foram estabelecidas.

Uso em idosos

A alteração da dose de Forxiga não é recomendada com base na
idade.

Pacientes mais velhos têm maior probabilidade de apresentar o
funcionamento dos rins prejudicado. As mesmas recomendações para
função renal fornecidas para todos os pacientes também se aplicam a
pacientes idosos.

Composição do Forxiga

Forxiga 5mg

Cada comprimido revestido contém

6,15 mg de dapagliflozina propanodiol, equivalente a 5 mg de
dapagliflozina.

Forxiga 10mg

Cada comprimido revestido contém

12,30 mg de dapagliflozina propanodiol, equivalente a 10 mg de
dapagliflozina.

Excipientes:

celulose microcristalina, lactose, crospovidona, dióxido de
silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de
titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

Apresentação do Forxiga

Forxiga (dapagliflozina) é apresentado na forma
farmacêutica de:

Comprimidos revestidos de 5 mg em embalagens com 30
comprimidos.

Comprimidos revestidos de 10 mg em embalagens com 14 ou 30
comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Forxiga

Em estudos com doses de Forxiga maiores que as recomendadas, não
houve aumento nas taxas de eventos adversos incluindo desidratação
(perda de líquidos) ou hipotensão (queda de pressão arterial) em
pacientes tratados com dapagliflozina e não ocorreram alterações
clinicamente significativas relacionadas aos exames laboratoriais
incluindo eletrólitos séricos (por exemplo, sódio e potássio no
sangue) e indicadores do funcionamento dos rins.

Na ocorrência de uma superdosagem, devem ser iniciados
tratamentos apropriados de suporte, de acordo com o estado clínico
do paciente. A remoção da dapagliflozina por hemodiálise não foi
estudada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Forxiga

Efeitos de outros medicamentos sobre a
dapagliflozina

Em estudos realizados em indivíduos sadios, a farmacocinética
(distribuição e transformação do medicamento no organismo) da
dapagliflozina não foi alterada pela metformina, pioglitazona,
sitagliptina, glimepirida, voglibose, hidroclorotiazida,
bumetanida, valsartana ou sinvastatina. Após o uso concomitante de
dapagliflozina com rifampicina ou ácido mefenâmico, foi observada,
respectivamente, uma diminuição e um aumento nos níveis de
dapagliflozina, mas não houve qualquer efeito clinicamente
significativo na eliminação de glicose na urina em 24 horas, nos
dois casos.

Efeitos da dapagliflozina sobre outros
medicamentos

Em estudos conduzidos em indivíduos sadios, a dapagliflozina não
alterou significativamente a farmacocinética da metformina,
pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida,
valsartana, sinvastatina, digoxina ou varfarina.

Relate a seu médico os medicamentos que estiver tomando,
incluindo medicamentos vendidos com ou sem prescrição médica,
vitaminas e suplementos naturais. Conheça os medicamentos que toma.
Mantenha uma lista de seus medicamentos e mostre-a a seu médico e
farmacêutico quando começar a tomar um novo medicamento.

Avise a seu médico se você estiver tomando outros medicamentos
para o tratamento do diabetes, especialmente sulfonilureias
(medicamentos para controle do diabetes que agem baixando a glicose
por aumento da liberação de insulina pelo pâncreas, exemplos:
glibenclamida, gliclazida, glimepirida), ou insulina e medicamentos
catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina,
procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno,
trimetoprima ou vancomicina).

Outras interações

Os efeitos do fumo, dieta, produtos à base de plantas e uso de
álcool sobre o efeito de Forxiga não foram especificamente
estudados.

Não se espera que Forxiga afete a capacidade de dirigir veículos
e operar máquinas. Não foram realizados estudos sobre os efeitos na
capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Forxiga

Resultados da eficácia

Dapagliflozina foi estudado em monoterapia e em combinação com
metformina, pioglitazona, glimepirida, sitagliptina ou insulina.
Dapagliflozina também foi estudado em pacientes com diabetes tipo 2
e doença cardiovascular e naqueles com diabetes tipo 2 e
hipertensão. Um total de 9630 pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 foram tratados em 17 estudos clínicos
duplo-cego, controlados conduzidos para avaliar a segurança e
eficácia de Dapagliflozina. 6061 pacientes nesses estudos foram
tratados com Dapagliflozina. Catorze estudos tiveram duração de
tratamento de 24 semanas, 2 de 12 semanas e um estudo teve 52
semanas. Dos 17 estudos, 12 tiveram extensões de longo prazo,
variando de 24 a 156 semanas (até uma duração total de 208 semanas
de estudo). Nos 17 estudos clínicos, a idade média foi de 57 anos
(18-92), e a duração média do diabetes foi de 8 anos (lt; 1 – 54
anos). Cinquenta e cinco por cento (55%) dos pacientes eram homens,
83% eram brancos, 10% eram asiáticos,4% eram negros. Oitenta e um
por cento (81%) dos pacientes tinham índice de massa corporal (IMC)
gt; 27 kg/m². Dapagliflozina também foi estudado em
pacientes com insuficiência renal leve (53% da população estudada)
a moderada (12% da população estudada).

O tratamento com Dapagliflozina em monoterapia e em combinação
com metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina ou insulina
proporcionou melhoras clinicamente relevantes e estatisticamente
significativas na alteração média em relação ao basal na semana 24
da hemoglobina A1c (HbA1c), glicose plasmática em jejum (GPJ) e
glicose pós-prandial de 2 horas (GPP) (quando medida) em comparação
ao controle. Esses efeitos glicêmicos clinicamente relevantes foram
mantidos nas extensões de longo prazo de até 208 semanas. Foram
observadas reduções na HbA1c em todos os subgrupos, incluindo sexo,
idade, raça, duração da doença e IMC basal. Adicionalmente, na
semana 24, foram observadas reduções clinicamente relevantes e
estatisticamente significativas nas alterações médias em relação ao
basal do peso corporal nos tratamentos combinados com
Dapagliflozina quando comparado ao controle. As reduções de peso
corporal se mantiveram nas extensões de longo prazo de até 208
semanas. Em um estudo clínico específico, a redução de peso foi
atribuída principalmente a uma redução da massa de gordura corporal
medida por absortometria radiológica de dupla energia (DXA). Em
dois estudos de Dapagliflozina 10 mg em pacientes com diabetes tipo
2 e com doença cardiovascular, houve melhora estatisticamente
significativa na HbA1c e na redução do peso corporal e da pressão
arterial sistólica na posição sentada na semana 24, em pacientes
tratados com Dapagliflozina 10 mg em comparação com pacientes
tratados com placebo. Esses resultados foram sustentados até a
semana 104. Em dois estudos realizados com pacientes com diabetes
tipo 2 e hipertensão, reduções estatisticamente significativas da
média da pressão arterial sistólica na posição sentada também foram
observadas em pacientes que receberam Dapagliflozina 10 mg
combinados a outros tratamentos antidiabéticos orais e tratamentos
anti-hipertensivos comparados àqueles que receberam placebo na
semana 12 (um estudo foi realizado com inibidor de ECA ou BRA e um
estudo foi realizado com inibidor de ECA ou BRA associado a outro
anti-hipertensivo).

Dapagliflozina foi avaliado na dose de 10 mg uma vez ao dia em
15 dos 17 estudos duplo-cego. As doses de dapagliflozina 2,5 mg e
Dapagliflozina 5 mg também foram avaliadas em alguns desses
estudos; a dose 2,5 mg não foi consistentemente efetiva para o
controle glicêmico e 10 mg apresentou eficácia numérica melhor e
segurança comparável a Dapagliflozina 5 mg.

Monoterapia

Um total de 840 pacientes nunca tratados para diabetes tipo 2 e
inadequadamente controlada participou de dois estudos
placebo-controlado para avaliar a eficácia e segurança da
monoterapia com Dapagliflozina.

Em um estudo de monoterapia, um total de 558 pacientes nunca
tratados para diabetes e inadequadamente controlada participou de
um estudo de 24 semanas com um período de extensão de 78 semanas,
controlado e cego. Após um período introdutório de 2 semanas
com placebo, dieta e exercícios, 485 pacientes com HbA1c
gt; 7% e lt; 10% foram randomizados à dapagliflozina 2,5
mg, Dapagliflozina 5 mg ou 10 mg uma vez ao dia, pela manhã (coorte
principal) ou noite, ou placebo apenas pela manhã.

Na semana 24, o tratamento com Dapagliflozina 10 mg uma vez ao
dia pela manhã proporcionou melhora significativa na HbA1c e
glicemia de jejum em comparação com placebo (ver Tabela 1, Figura
1). No geral, a administração noturna de Dapagliflozina apresentou
um perfil de segurança e eficácia comparável à administração de
Dapagliflozina pela manhã. A alteração média ajustada em relação ao
basal de HbA1c e glicemia de jejum foram de −0,61% e −27,0 mg/dL,
respectivamente, na semana 102 no grupo que recebeu o tratamento
uma vez ao dia pela manhã com Dapagliflozina 10 mg, e −0,17% e −6,9
mg/dL, respectivamente, para pacientes tratados com placebo com
base na análise longitudinal de medidas repetidas, excluindo-se os
dados após o resgate.

A proporção de pacientes no coorte principal que foram
resgatados ou descontinuados por ausência de controle glicêmico na
semana 24 (ajustado para HbA1c basal) foi mais alta para o placebo
(12,0%) do que para Dapagliflozina 10 mg (0,0%). Na semana 102
(ajustado em relação ao basal de HbA1c), mais pacientes tratados
com placebo (44,0%) necessitaram de terapia de resgate do que
pacientes tratados com Dapagliflozina 10 mg (35,0%).

Tabela 1: Resultados na semana 24 (LOCF*) em um estudo
placebo-controlado de monoterapia com Dapagliflozina em pacientes
com diabetes tipo 2 (coorte principal – doses pela
manhã)

* LOCF: última observação (antes do resgate dos pacientes)
levada adiante.
^† Todos os pacientes randomizados que tomaram pelo menos
uma dose da medicação do estudo duplo-cego durante o período de
curto prazo duplo-cego.
^‡ Média dos quadrantes mínimos ajustada para o valor
basal.
^§ Valor de p lt;0,0001 versus placebo.
^¶ Não avaliado significância estatística como
resultado do procedimento de teste sequencial para desfechos
secundários.

Figura 1: Média ajustada em relação ao basal ao longo do
tempo (LOCF) de HbA1c (%) em um estudo placebo-controlado de
Dapagliflozina como monoterapia de 24 semanas em pacientes com
diabetes tipo 2 (Grupo 1 – doses pela manhã)

Barras de erros representam 95% do intervalo de confiança para a
alteração de média ajustada do valor basal.

Outro estudo de monoterapia com duração de 24 semanas que
avaliou dapagliflozina 1 mg, 2,5 mg, e Dapagliflozina 5 mg versus
placebo também mostrou melhora clinicamente relevante e
estatisticamente significativa nos parâmetros glicêmicos e peso
corporal.

Terapia de combinação

Dapagliflozina foi estudado em combinação ao tratamento já
iniciado com metformina, sulfonilureias (glimepirida),
tiazolidinedionas (pioglitazona), inibidores da DPP4 (sitagliptina)
e insulina (com ou sem outras terapias antidiabéticas).

Terapia de combinação à metformina

Foram conduzidos quatro estudos de combinação com metformina.
Dois estudos avaliaram Dapagliflozina em combinação com a
metformina como terapia de combinação inicial, um estudo avaliou o
efeito de Dapagliflozina adicionado à metformina em pacientes já
recebendo metformina e um estudo avaliou o efeito de Dapagliflozina
em combinação com a metformina versus sulfonilureia em combinação
com metformina.

Terapia de combinação inicial com
metformina

Um total de 1241 pacientes nunca tratados para diabetes tipo 2,
inadequadamente controlada (HbA1c gt;7,5% e lt;12%), participou de
dois estudos com controle ativo com duração de 24 semanas para
avaliar a eficácia e segurança da terapia de combinação inicial com
Dapagliflozina 5 mg ou 10 mg e metformina em formulação de
liberação prolongada (XR).

Em um estudo, 638 pacientes foram randomizados a um de três
braços de tratamento após um período introdutório de uma semana:
Dapagliflozina 10 mg mais metformina XR (até 2000 mg por dia),
Dapagliflozina 10 mg mais placebo ou metformina XR (até 2000 mg por
dia) mais placebo. A dose de metformina XR foi titulada
semanalmente com aumento de 500 mg, de acordo com a tolerância, com
uma dose média atingida de 2000 mg.

O tratamento de combinação de Dapagliflozina 10 mg com
metformina XR forneceu melhorias significativas na HbA1c e glicemia
de jejum em comparação a qualquer um dos tratamentos de monoterapia
e reduções significativas no peso corporal em comparação com
metformina XR sozinha (ver Tabela 2 e Figuras 2 e 3).
Dapagliflozina 10 mg como monoterapia também proporcionou melhoria
significativa na glicemia de jejum e redução de peso corporal em
comparação a metformina XR sozinha e foi não inferior à monoterapia
com metformina XR na redução da HbA1c. A proporção de pacientes que
foram resgatados ou descontinuados por falta de controle glicêmico
durante o período de tratamento duplo-cego de 24 semanas (ajustada
para HbA1c basal) foi mais alta no tratamento com metformina
XR mais placebo (13,5%) do que com Dapagliflozina 10 mg mais
placebo e Dapagliflozina 10 mg mais metformina XR (7,8% e 1,4%,
respectivamente).

Tabela 2: Resultados na semana 24 (LOCF*) de um estudo
ativo-controlado da terapia de combinação inicial com
Dapagliflozina com metformina XR

* LOCF: última observação (antes do resgate para pacientes
resgatados) levada adiante.^† Todos os pacientes
randomizados que tomaram pelo menos uma dose da medicação do estudo
duplo-cego durante o período de curto prazo duplo-cego.
^‡ Média dos quadrantes mínimos ajustada para o valor
basal.
^§ Valor de p lt;0,0001.
^¶ Não inferior versus metformina XR.
^# Valor de p lt;0,05.

Figura 2: Alteração média ajustada em relação ao basal
ao longo do tempo (LOCFa) na HbA1c (%) em um estudo de 24 semanas
ativo-controlado de terapia de combinação inicial de Dapagliflozina
com metformina XR

Valores no gráfico representam médias ajustadas e IC 95%
baseados no modelo ANCOVA usando dados LOCF (última observação –
antes do resgate de sujeitos– levados adiante)

Figura 3: Média ajustada de alteração em relação ao
basal ao longo do tempo (LOCFa) no peso corporal total (kg) em um
estudo ativo-controlado de dapagliflozina de 24 semanas como
terapia de combinação inicial com metformina XR

^aLOCF: última observação (antes do resgate de
pacientes) levada adiante.

Barras de erros representam 95% do intervalo de confiança para a
alteração de média ajustada a partir do basal.

Outro estudo de 24 semanas avaliando Dapagliflozina 5 mg mais
metformina XR mostrou melhoras clinicamente relevantes e
estatisticamente significativas nos parâmetros glicêmicos versus
monoterapia com Dapagliflozina 5 mg e monoterapia com metformina
XR.

Combinação à metformina

Um total de 546 pacientes com diabetes tipo 2 com controle
glicêmico inadequado (HbA1c ≥7% e ≤10%) participaram de um estudo
placebo-controlado de 24 semanas com um período de extensão de 78
semanas controlado e cego para avaliar Dapagliflozina em combinação
com metformina. Os pacientes que usavam metformina na dose de pelo
menos 1500 mg por dia foram randomizados após completarem um
período introdutório de 2 semanas simples-cego com placebo. Após o
período introdutório, os pacientes elegíveis foram randomizados com
dapagliflozina 2,5 mg, Dapagliflozina 5 mg ou 10 mg ou placebo em
combinação a suas doses atuais de metformina.

Como tratamento de combinação com metformina, Dapagliflozina 10
mg proporcionou melhora significativas na HbA1c e na glicemia de
jejum, e redução significativa do peso corporal em comparação com
placebo na semana 24 (ver Tabela 3). Na semana 102, a
alteração média ajustada em relação ao basal na HbA1c (ver Figura
4), glicemia de jejum e peso corporal foi −0,78%, −24,5 mg/dL e
−2,81 kg, respectivamente, para pacientes tratados com
Dapagliflozina 10 mg mais metformina e 0,02%, −10,4 mg/dL, e −0,67
kg para pacientes tratados com placebo mais metformina com base na
análise longitudinal de medidas repetidas excluindo-se dados após
resgate. A proporção de pacientes que foram resgatados ou
descontinuaram por falta de controle glicêmico durante o período de
tratamento duplo-cego de 24 semanas (HbA1c ajustada para o basal)
foi mais alta no grupo placebo mais metformina (15,0%) do que no
grupo Dapagliflozina 10 mg mais metformina (4,4%). Na semana 102
(ajustado em relação ao basal de HbA1c), mais pacientes tratados
com placebo mais metformina (60,1%) precisaram de terapia de
resgate do que pacientes tratados com Dapagliflozina 10 mg mais
metformina (44,0%).

Tabela 3: Resultados de um estudo placebo-controlado de
24 semanas (LOCF*) de Dapagliflozina como terapia de combinação com
metformina

* LOCF: última observação (antes do resgate de pacientes) levada
adiante.
^† Todos os pacientes randomizados que tomaram pelo menos
uma dose da medicação do estudo duplo-cego durante o período de
curto prazo duplo-cego.
^‡ Média dos quadrantes mínimos ajustada para o
basal.
^§ Valor de p lt;0,00001 versus placebo + metformina.
^¶  Valor de p lt;0,05 versus placebo +
metformina.

Figura 4: Alteração média ajustada da HbA1c (%) em
relação ao basal ao longo do tempo em um estudo placebo-controlado
de 102 semanas de Dapagliflozina como terapia de combinação com
metformina (análise longitudinal de medidas repetidas, excluindo-se
dados após o resgate)

Estudo de combinação de metformina comparado à glipizida
como controle ativo

Um total de 816 pacientes com diabetes tipo 2 com controle
glicêmico inadequado (HbA1c gt;6,5% e ≤10%) foi randomizado neste
estudo de não inferioridade de 52 semanas, com período de extensão
de 156 semanas, controlado com glipizida, para avaliar
Dapagliflozina em terapia de combinação com metformina. Pacientes
que recebiam metformina em uma dose de pelo menos 1500 mg por dia
foram randomizados, após um período introdutório de 2 semanas com
placebo, para receber glipizida ou dapagliflozina (5 mg ou 2,5 mg,
respectivamente) e as doses foram tituladas de forma crescente ao
longo de 18 semanas para obtenção de efeito glicêmico ótimo
(glicemia de jejum lt;110 mg/dL, lt;6,1 mmol/L) ou até o nível mais
alto de dose (glipizida 20 mg e Dapagliflozina 10 mg) conforme
tolerado pelos pacientes. Deste ponto em diante, as doses foram
mantidas constantes, exceto por titulação decrescente para
prevenção de hipoglicemia. Resgate devido à perda do controle
glicêmico não estava disponível neste estudo até a semana 104, mas
estava disponível entre as semanas 105 e 208.

Ao final do período de titulação, 87% dos pacientes tratados com
Dapagliflozina haviam sido titulados até a dose máxima do estudo
(10 mg) versus 73% dos tratados com glipizida (20 mg).
Dapagliflozina levou a uma redução média similar na HbA1c em
relação ao basal na semana 52, em comparação com glipizida,
demonstrando assim sua não inferioridade (ver Tabela 4). O
tratamento com Dapagliflozina levou a uma redução média de peso
corporal significativa em relação ao basal na semana 52 em
comparação com um aumento médio no peso corporal no grupo que
recebeu glipizida.

Nas semanas 104 e 208, as alterações médias ajustadas em relação
ao basal de HbA1c foram -0,32% e -0,10% e as alterações no peso
corporal foram -3,70kg e -3,95kg, respectivamente, para os
pacientes tratados com Dapagliflozina. As alterações médias
ajustadas em relação ao basal de HbA1c foram -0,14% e 0,20%,
respectivamente e, as alterações no peso corporal foram 1,36 kg e
1,12 kg, respectivamente, para pacientes tratados com glipizida com
base na análise de medidas repetidas longitudinais (Figuras 5 e 6).
A porcentagem de pacientes que atingiram a perda de peso de ≥ 5%
(ajustado) nas semanas 104 e 208 foi de 23,8% e 10,2%,
respectivamente, para os pacientes tratados com Dapagliflozina e
2,8% e 1,8%, respectivamente, para os pacientes tratados com
glipizida.

Nas semanas 52, 104 e 208, a proporção de pacientes que
interrompeu o tratamento ou foram resgatados por falta de controle
glicêmico (ajustado em relação ao basal de HbA1c) foi maior para
glipizida mais metformina (3,6%, 21,6% e 44,9%, respectivamente) do
que para Dapagliflozina mais metformina (0,2%, 14,5% e 39,4%,
respectivamente). Nas semanas 52, 104 e 208, respectivamente, uma
proporção significativamente menor de pacientes tratados com
Dapagliflozina (3,5%, 4,3% e 5,0%) apresentou pelo menos um
episódio de hipoglicemia, em comparação com glipizida (40,8% ,
47,0% e 50%).

Tabela 4: Resultados na semana 52 (LOCF*) de um estudo
ativo-controlado comparando Dapagliflozina à glipizida como adição
à metformina

* LOCF: última observação levada adiante.
^† Pacientes randomizados e tratados com medidas de
eficácia basal e pelo menos uma pós-basal.
^‡ Média dos quadrantes mínimos ajustada para o
basal.
^§ Não inferior a glipizida + metformina.
^¶ Valor de p lt;0,0001.

Figura 5: Alteração média ajustada da HbA1c (%) em
relação ao basal ao longo do tempo em um estudo ativo-controlado de
208 semanas comparando Dapagliflozina à glipizida em adição à
metformina (medidas repetidas longitudinais, excluindo dados após
resgate)

Barras de erros representam IC 95% para a alteração.

Figura 6: Alteração média ajustada do peso corporal (kg)
em relação ao basal ao longo do tempo em um estudo ativo-controlado
de 208 semanas comparando Dapagliflozina e glipizida em adição à
metformina (medidas repetidas longitudinais, excluindo dados após
resgate)

Barras de erros representam IC 95% para a alteração média
ajustada do basal.

Tratamento de combinação com outros Agentes
Antidiabéticos

Tratamento de combinação com sulfonilureia

Um total de 597 pacientes com diabetes tipo 2 e controle
glicêmico inadequado (HbA1c ≥7% e ≤10%) foi randomizado neste
estudo placebo-controlado de 24 semanas com um período de extensão
de 24 semanas para avaliar Dapagliflozina em combinação com
glimepirida (uma sulfonilureia).

Pacientes recebendo pelo menos metade da dose máxima recomendada
de glimepirida como monoterapia (4 mg) por pelo menos 8 semanas de
período introdutório foram randomizados a dapagliflozina 2,5 mg,
Dapagliflozina 5 mg ou 10 mg ou placebo em adição a
glimepirida 4 mg por dia. Foi permitida titulação decrescente de
glimepirida para 2 mg ou 0 mg na ocorrência de hipoglicemia durante
o período de tratamento. Não foi permitida titulação crescente de
glimepirida.

Em combinação com glimepirida, o tratamento com Dapagliflozina
10 mg proporcionou melhora significativa na HbA1c, glicemia de
jejum, GPP de 2 horas e redução significativa de peso corporal em
comparação com placebo mais glimepirida na semana 24 (Tabela 5 e
Figura 7). Na semana 48, a alteração média ajustada em relação ao
basal na HbA1c, glicemia de jejum e peso corporal foi −0,73%, −28,8
mg/dL e −2,41 kg, respectivamente, para pacientes tratados com
Dapagliflozina 10 mg mais glimepirida e −0,04%, 2,6 mg/dL, e −0,77
kg para pacientes tratados com placebo mais glimepirida na semana
48 com base na análise longitudinal de medidas repetidas,
excluindo-se dados do período após o resgate.

Na semana 24, a proporção de pacientes que foi resgatada ou
descontinuada por falta de controle glicêmico (HbA1c ajustada para
o basal) foi mais alta para o grupo placebo mais glimepirida
(16,2%) do que no grupo Dapagliflozina 10 mg mais glimepirida
(2,0%). Na semana 48 (ajustado em relação ao basal de HbA1c), mais
pacientes no grupo que recebeu placebo mais glimepirida (52,1%)
necessitaram de terapia de resgate do que pacientes que receberam
Dapagliflozina 10 mg mais glimepirida (18,4%).

Tratamento de combinação com uma
tiazolidinediona

Um total de 420 pacientes com diabetes tipo 2 com controle
glicêmico inadequado (HbA1c≥7% e 10.5%) participou deste estudo de
24 semanas, placebo-controlado, com um período de extensão de 24
semanas para avaliar Dapagliflozina em combinação com pioglitazona
(uma tiazolidinediona) isolada. Pacientes recebendo uma dose
estável de pioglitazona de 45 mg por dia (ou 30 mg por dia, se 45
mg por dia não fosse tolerado) por 12 semanas foram randomizados
após um período introdutório de 2 semanas para receber 5 mg ou 10
mg de Dapagliflozina ou placebo em combinação às suas doses
correntes de pioglitazona. Não foi permitida titulação da dose de
Dapagliflozina ou pioglitazona durante o estudo.

Em combinação com pioglitazona, o tratamento com Dapagliflozina
10 mg proporcionou melhora significativa na HbA1c, GPP de 2 horas,
glicemia de jejum, na proporção de pacientes que alcançou HbA1c
lt;7% e na redução significativa do peso corporal em comparação com
placebo mais pioglitazona (ver Tabela 5 e Figura 8) na semana 24. O
tratamento com Dapagliflozina 10 mg mais pioglitazona levou a
redução significativa na circunferência da cintura em comparação
com o grupo que recebeu placebo mais pioglitazona. Na semana 48, as
alterações médias ajustadas em relação ao basal na HbA1c, glicemia
de jejum e peso corporal foram −1,21%, −33,1 mg/dL, e 0,69 kg,
respectivamente, para pacientes tratados com Dapagliflozina 10 mg
mais pioglitazona, e −0,54%, −13,1 mg/dL, e 2,99 kg para pacientes
tratados com placebo com base na análise longitudinal de medidas
repetidas, excluindo- se os dados após resgate.

A proporção de pacientes resgatados ou descontinuados por falta
de controle glicêmico (HbA1c ajustada para o basal) foi mais alta
no grupo do placebo mais pioglitazona (11,6%) do que no grupo
Dapagliflozina 10 mg mais pioglitazona (3,7%) na semana 24. Na
semana 48 (ajustado em relação ao basal), mais pacientes tratados
com placebo mais pioglitazona (33,8%) necessitaram de terapia de
resgate do que pacientes tratados com Dapagliflozina 10 mg mais
pioglitazona (11,8%).

Tratamento de combinação com insulina

Um total de 808 pacientes com diabetes tipo 2 com controle
glicêmico inadequado (HbA1c ≥7,5% e ≤10,5%) foi randomizado neste
estudo de 24 semanas, placebo-controlado com um período de extensão
de 80 semanas, para avaliar Dapagliflozina como tratamento de
combinação à insulina. Pacientes recebendo um regime estável de
insulina, com uma dose média de pelo menos 30 UI de insulina
injetável por dia, por um período de pelo menos 8 semanas antes da
inclusão e recebendo no máximo 2 medicações antidiabéticas orais
(ADOs), incluindo metformina, foram randomizados após completarem
um período de inclusão de 2 semanas para receber dapagliflozina 2,5
mg, Dapagliflozina 5 mg ou 10 mg ou placebo em adição a sua dose
corrente de insulina e outras ADOs quando aplicável. Os pacientes
foram estratificados de acordo com a presença ou ausência de
antidiabéticos orais de base. A titulação crescente ou decrescente
de insulina só foi permitida durante a fase de tratamento em
pacientes que não atingissem metas glicêmicas específicas.
Modificações de dose da medicação cega do estudo ou ADOs não foram
permitidas durante a fase de tratamento, com exceção de redução de
antidiabéticos orais quando houvesse preocupações relativas à
hipoglicemia após o término do tratamento com insulina.

No início do estudo, 50% dos pacientes estavam recebendo
monoterapia com insulina em valores basais, enquanto 50% estavam
recebendo 1 ou 2 antidiabéticos orais em adição à insulina. Na
semana 24, a dose de 10 mg de Dapagliflozina forneceu melhora
significativa na HbA1c e dose média de insulina, e uma
significativa redução no peso corporal em comparação com placebo em
combinação com insulina, com ou sem até 2 antidiabéticos orais (ver
Tabela 5). O efeito de Dapagliflozina sobre a HbA1c foi similar em
pacientes recebendo insulina isolada e pacientes recendo insulina
mais antidiabéticos orais.

Nas semanas 48 e 104, a alteração média ajustada em relação ao
basal de HbA1c foi −0,93% e −0,71%, a alteração na glicemia de
jejum foi −21,5 mg/dL e −18,2 mg/dL e a alteração no peso corporal
foi −1,79 kg e -1,97 kg, respectivamente, para pacientes tratados
com Dapagliflozina 10 mg mais insulina; a alteração média ajustada
em relação ao basal de HbA1c foi −0,43% e -0,06%, a alteração na
glicemia de jejum foi −4,4 mg/dL e -11,2 mg/dL e a alteração no
peso corporal foi −0,18 kg e 0,91 kg, respectivamente, para
pacientes tratados com placebo mais insulina (ver Figura 9).

Na semana 24, uma proporção significativamente mais alta de
pacientes recebendo Dapagliflozina 10 mg reduziu a dose de insulina
em pelo menos 10% em comparação com placebo. A proporção de
pacientes que necessitou de titulação crescente de sua dose de
insulina ou descontinuou devido falta de controle glicêmico (HbA1c
ajustada em relação ao basal) foi mais alta para placebo mais
insulina (29,2%) do que para Dapagliflozina 10 mg mais insulina
(9,7%). Nas semanas 48 e 104, a dose de insulina permaneceu estável
em pacientes tratados com Dapagliflozina 10 mg com uma média de
dose de 76 UI/dia, mas continuou a aumentar (aumento médio de 10,5
UI e 18,3 UI, respectivamente, em relação ao basal) nos pacientes
tratados com placebo. Nas semanas 48 e 104 (ajustado em relação ao
basal de HbA1c), mais pacientes tratados com placebo precisaram de
titulação crescente com insulina para manter os níveis glicêmicos
ou descontinuaram devido à falta de controle glicêmico (42,8% e
50,4%, respectivamente) em comparação com pacientes tratados com
Dapagliflozina 10 mg (15,3% e 25,5% respectivamente).

Tabela 5: Resultados dos estudos placebo-controlados de
24 semanas de Dapagliflozina em terapia de combinação com agentes
antidiabéticos

* LOCF: última observação (antes do resgate de pacientes) levada
adiante.
^† Pacientes randomizados e tratados com medidas basais e
pelo menos 1 medida pós-basal de eficácia.
^‡ Média dos quadrantes mínimos ajustada para o
valor basal.
^§ Valor de p lt;0,0001 versus placebo.
^¶ Nível de GPP de 2 horas como resposta a um teste
de tolerância oral à glicose de 75 g (TTOG).
^# Todos os pacientes randomizados que tomaram pelo
menos uma dose da medicação duplo-cega do estudo durante o
período de curto-prazo, duplo-cego.
** Valor de p lt;0,05 versus placebo.
^†† LOCF: última observação (após o resgate) levada
adiante.
^‡‡ ALMR: análise longitudinal de medidas
repetidas

Figura 7: Alteração média ajustada da HbA1c (%) em
relação ao basal ao longo do tempo (LOCF) em um estudo
placebo-controlado de Dapagliflozina em terapia de combinação com
sulfonilureia (glimepirida)

Figura 8: Alteração média ajustada da HbA1c (%) em
relação ao basal ao longo do tempo (LOCF) em um estudo
placebo-controlado 24 semanas com Dapagliflozina em terapia de
combinação com uma tiazolidinediona (pioglitazona)

Figura 9: Alteração média ajustada da HbA1c (%) em
relação ao basal ao longo do tempo em um estudo placebo-controlado
de 104 semanas com Dapagliflozina em terapia de combinação com
insulina com ou sem até duas terapias antidiabéticas orais
excluindo os dados após a titulação crescente das doses de
insulina

Barras de erros representam IC 95% para a alteração de média
ajustada do basal.

Tratamento de combinação com sitagliptina isolada ou em
adição à metformina

Um total de 452 pacientes com diabetes tipo 2 que era virgem de
tratamento, ou que foi tratado inicialmente com metformina ou um
inibidor da DPP4 isoladamente ou em combinação, e que apresentava
controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥7,0% e ≤10,0% na
randomização), participou do estudo de 24 semanas, controlado com
placebo e com um período de extensão de 24 semanas para avaliar
Dapagliflozina em combinação com sitagliptina (um inibidor da DPP4)
isoladamente ou em combinação com metformina.

Os pacientes elegíveis foram agrupados com base na presença ou
ausência de tratamento anterior com metformina (≥1500 mg/dia) e
dentro de cada grupo, foram randomizados para Dapagliflozina 10 mg
em adição à sitagliptina 100 mg, uma vez ao dia, ou placebo em
adição à sitagliptina 100 mg uma vez ao dia. Os desfechos do estudo
foram avaliados para Dapagliflozina 10 mg em comparação ao placebo
independente do grupo (sitagliptina com ou sem metformina) e para
cada grupo (sitagliptina isolada ou sitagliptina com metformina).
Trinta e sete por cento (37%) dos pacientes eram virgens de
tratamento, 32% estavam em tratamento com metformina isolada, 13%
estavam em tratamento com um inibidor da DPP4 isolado, e 18%
estavam em tratamento com um inibidor da DPP4 com metformina. A
titulação da dose de Dapagliflozina, sitagliptina ou metformina não
foi permitida durante o estudo.

Em combinação com a sitagliptina (com ou sem metformina),
Dapagliflozina 10 mg proporcionou melhora significativa na HbA1c,
HbA1c nos pacientes com HbA1c ≥8% no basal, glicemia de jejum, e
redução significativa do peso corporal comparado com o tratamento
de placebo em adição à sitagliptina (com ou sem metformina) na
semana 24 (ver Tabela 6).

Estas melhoras também foram observadas no grupo de pacientes que
recebeu Dapagliflozina 10 mg em adição à sitagliptina isolada
(n=110) em comparação aos que receberam placebo em adição à
sitagliptina isolada (n=111), e no grupo de pacientes que recebeu
Dapagliflozina 10 mg em adição à sitagliptina e metformina (n=113)
em comparação aos que receberam placebo em adição à sitagliptina e
metformina (n=113) (Tabela 6).

Na semana 48, a variação da média ajustada em relação ao basal
na HbA1c , em pacientes com HbA1c ≥8% no basal, Glicemia de jejum,
Glicemia Pós Prandial e peso corporal foi de −0,30%, −0,72 %, −19,7
mg/dL, −43,0 mg/dL, e −2,03 kg, respectivamente, para os pacientes
tratados com Dapagliflozina 10 mg em adição à sitagliptina com ou
sem metformina, e 0,38%, 0,26 %, 13,4 mg/dL, −12,1 mg/dL, e 0,18 kg
para os pacientes tratados com placebo mais sitagliptina com ou sem
metformina com base na análise de medidas repetidas longitudinais,
excluindo os dados após o resgate. Na semana 48 para o grupo de
pacientes sem metformina, a variação da média ajustada em relação
ao basal na HbA1c para pacientes tratados com Dapagliflozina 10 mg
em adição à sitagliptina foi 0,00% e para os pacientes tratados com
placebo em adição à sitagliptina foi de 0,85%. Para o grupo de
pacientes com metformina, a variação da média ajustada para
pacientes tratados com Dapagliflozina 10 mg em adição à
sitagliptina foi -0,44% e para os pacientes tratados com placebo em
adição à sitagliptina foi de 0,15% com base na análise de medidas
repetidas longitudinais, excluindo os dados após o resgate.

A proporção de pacientes que foram resgatados ou que
interromperam o tratamento nas semanas 24 e 48 por falta de
controle glicêmico (ajustada para HbA1c basal) foi maior para
sitagliptina com ou sem metformina (41,5% e 56,6%) em comparação ao
Dapagliflozina 10 mg com ou sem metformina (18,8% e 32,7%,
respectivamente).

Tabela 6: Resultados de um Estudos Controlado com
Placebo de 24 Semanas (LOCF*) de tratamento com Dapagliflozina em
Adição Combinada à sitagliptina com ou sem metformina (análise
total e dos grupos com ou sem metformina)

HbA1c: hemoglobina glicada. GPP: glicemia pós prandial; PAS:
pressão arterial sistólica.
* LOCF: última observação (antes do resgate nos pacientes
resgatados) levada adiante.
^† Pacientes randomizados e tratados com medida basal e
pelo uma medida de eficácia pós-basal.
^‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor
basal.
^§ valor de p lt;0,0001 versus placebo.
^¶ Nível de GPP de 2 horas como resposta ao teste de
tolerância oral de à 75 gramas de glicose (TOTG).

Estudos de suporte

Uso em paciente com diabetes tipo 2 e
hipertensão

Em 2 estudos de 12 semanas, controlado por placebo, um total de
1062 pacientes com diabetes tipo 2 e hipertensão inadequadamente
controlados foram tratados com Dapagliflozina 10 mg ou placebo. Os
pacientes com hipertensão inadequadamente controlada (pressão
arterial sistólica sentada ≥140 e lt;165 mmHg, pressão arterial
diastólica sentada ≥85 e lt;105 mmHg e pressão arterial média de 24
horas ≥130/80 mmHg) apesar de tratamento prévio estável com
inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou
bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA) – (isoladamente –
estudo 1 – ou em combinação com terapia anti-hipertensiva adicional
– estudo 2), bem como com controle glicêmico inadequado (HbA1c
≥7,0% e ≤10.5%) apesar de tratamento prévio estável com terapia
antidiabética oral ou insulina (isoladamente ou em combinação)
antes do início do estudo, foram elegíveis para esses estudos.
Durante os estudos, não foi permitido ajuste na terapia
antidiabética ou anti-hipertensiva. Nestes 2 estudos, 527 pacientes
foram tratados com Dapagliflozina 10 mg e 535 com placebo. Os
pacientes tratados com Dapagliflozina 10 mg ou placebo também
receberam as seguintes medicações para controle da pressão
sanguínea, que foram balanceadas entre os grupos de tratamento:
inibidores da ECA (64%), BRAs (36%), diuréticos tiazídicos (16%),
bloqueadores dos canais de cálcio (9%) e beta-bloqueadores
(6%).

Na semana 12, em ambos os estudos, o tratamento com
Dapagliflozina 10 mg em adição ao tratamento habitual promoveu
melhora significativa nos valores de HbA1c e reduções
significativas na pressão arterial sistólica sentada em comparação
com o tratamento com placebo, em adição ao tratamento habitual
(Tabela 7). Foram observadas reduções consistentes na média de 24
horas da pressão arterial sistólica ambulatorial em pacientes
tratados com Dapagliflozina 10 mg em comparação com o tratamento
com placebo. Foi observado também uma pequena redução na pressão
arterial diastólica sentada em pacientes tratados com
Dapagliflozina 10 mg que não foi estatisticamente significativa
comparado com o placebo.

Tabela 7: Resultados de 2 Estudos de 12 Semanas
Controlados com Placebo de tratamento com Dapagliflozina em
pacientes com diabetes tipo 2 e hipertensão

* ALMR: análise longitudinal de medidas repetidas.
^† Todos os pacientes randomizados que receberam pelo
menos uma dose da medicação do estudo duplo-cego durante o período
duplo-cego curto.
^‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor
basal.
^§ p-value lt;0,0001.
^¶ P-value lt;0,05.
^# LOCF: última observação avançada

Pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal
moderada

Um estudo em pacientes com diabetes tipo 2 com insuficiência
renal moderada foi concluído para avaliar os parâmetros glicêmico e
de segurança nessa população. O tratamento com Dapagliflozina não
foi associado às melhoras clinicamente relevantes ou
estatisticamente significativas na HbA1c comparado com placebo na
população em geral estudada na semana 24. Resultados similares
foram observados na semana 104.

Absortometria radiológica de dupla energia em pacientes
com diabetes tipo 2

Devido ao mecanismo de ação de Dapagliflozina, foi realizado um
estudo para avaliar a composição corporal e adensidade mineral
óssea em 182 pacientes com diabetes tipo 2. O tratamento com
Dapagliflozina 10 mg em adição à metformina por um período de 24
semanas proporcionou melhora significativa em comparação com
placebo mais metformina, respectivamente, no peso corporal
(alteração média em relação ao basal: −2,96 kg versus −0,88 kg),
circunferência da cintura (alteração média em relação ao basal:
−2,51 cm versus −0,99 cm) e massa de gordura corporal medida por
DXA (alteração média em relação ao basal −2,22 kg vs. −0,74 kg) em
vez de perda de tecido magro ou fluido. O tratamento com
Dapagliflozina mais metformina mostrou uma redução numérica no
tecido adiposo visceral em comparação com o tratamento com placebo
mais metformina (322,6 cm³ vs. 8,7 cm³) em um
subestudo com ressonância magnética (RNM). A semana 24 foi
analisada usando a última observação conduzida incluindo a análise
dos dados após o resgate (LOCF).

Na semana 24, dois pacientes (2,2%) do grupo placebo mais
metformina e nenhum paciente de Dapagliflozina 10 mg mais
metformina foram resgatados por falta de controle glicêmico.

Nas semanas 50 e 102, houve sustentação da melhora no grupo de
Dapagliflozina 10 mg em adição à metformina em comparação com o
grupo placebo mais metformina para o peso corporal (alteração média
ajustada em relação ao basal na semana 50: -4,39 kg vs. -2,03 kg,
alteração média ajustada em relação ao basal na semana 102: -4,54
kg vs. -2,12 kg), circunferência da cintura (alteração média
ajustada em relação ao basal na semana 50: -5,0 cm vs. -3,0 cm;
alteração média ajustada em relação ao basal na semana 102: -5,0 cm
vs. – 2,9 centímetros) e massa de gordura corporal medida por DXA
na semana 102 (alteração média em relação ao basal: -2,80 kg vs.
-1,46 kg) com base na análise das medidas repetidas longitudinais
incluindo dados após resgate. Em um subestudo de ressonância
magnética nas semanas 50 e 102, o tratamento com Dapagliflozina e
metformina mostraram uma diminuição numérica do tecido adiposo
visceral em comparação com o tratamento com placebo mais metformina
(alteração média ajustada em relação ao basal na semana 50: -120,0
cm3 vs. 61,5 cm3; alteração média ajustada em relação ao basal na
semana 102: -214,9 cm³ vs. -22.3cm³).

A proporção de pacientes na semana 50 (não ajustada em relação
ao basal de HbA1c) e semana 102 (ajustada em relação ao basal de
HbA1c), que foram resgatados ou descontinuados por falta de
controle da glicemia foi maior no grupo placebo mais metformina
(6,6% e 33,2%, respectivamente) do que no grupo de Dapagliflozina
10 mg mais metformina (2,2% e 13,5%, respectivamente).

Em uma extensão desse estudo para a semana 50, não houve
alterações na densidade mineral óssea para coluna lombar, colo do
fêmur, ou quadril observado em qualquer dos grupos de tratamento
(redução média em relação ao basal para todas as regiões anatômicas
lt;0,5%). Não houve alteração na densidade mineral óssea em ambos
os grupos de tratamento até a semana 102 (redução média em relação
ao basal para todas as regiões anatômicas lt; 1,0%. Não houve
alterações clinicamente significativas nos marcadores de reabsorção
óssea ou formação óssea.

Pacientes com diabetes e doença
cardiovascular

Em dois estudos placebo controlado de 24 semanas com extensão de
prazo de 80 semanas, um total de 1887 pacientes com diabetes tipo 2
e doença cardiovascular foram tratados com Dapagliflozina 10 mg ou
placebo.

Os pacientes com doenças cardiovasculares estabelecidas, e
controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 7,0% e 10,0%), apesar
de tratamento estável pré-existente com antidiabéticos orais ou
insulina (isoladamente ou em combinação) antes da entrada no
estudo, foram elegíveis para estes estudos e estratificados de
acordo a idade (lt; 65 anos ou 65 anos), uso de insulina (sim ou
não), e data do evento cardiovascular mais recente qualificado (gt;
1 ano ou lt; 1 ano antes da inscrição). Ao longo dos 2 estudos, 942
pacientes foram tratados com Dapagliflozina 10 mg e 945 com
placebo. Noventa e seis por cento (96%) dos pacientes tratados com
Dapagliflozina 10 mg entre os 2 estudos tinham hipertensão na
entrada do estudo e a maioria por mais de 10 anos de duração. O
evento cardiovascular qualificado mais comum de foi doença cardíaca
coronariana (75%) ou acidente vascular cerebral (22%).
Aproximadamente 19% dos pacientes receberam diuréticos de alça na
entrada e 15% tinham insuficiência cardíaca congestiva (2% tinham
NYHA Classe III). Aproximadamente 37% dos pacientes tratados com
Dapagliflozina 10 mg também receberam metformina e um antidiabético
oral adicional (sulfonilureia, tiazolidinediona, inibidor DPP4 ou
outro antidiabético oral, com ou sem insulina na entrada), 39%
receberam insulina e mais pelo menos um antidiabético oral e 18%
receberam apenas insulina.

Na semana 24 para ambos os estudos, quando adicionado aos
tratamentos antidiabéticos pré-existentes, o tratamento com
Dapagliflozina 10 mg proporcionou melhora significativa para os
desfechos coprimários de HbA1c e somou benefício clínico em
comparação ao placebo. O benefício clínico combinado foi definido
como a proporção de pacientes com queda absoluta do basal de 0,5%
em HbA1c, uma queda relativa do peso corporal total do basal de
pelo menos 3% e uma queda absoluta da pressão arterial sistólica na
posição sentado quando comparado ao valor basal de pelo menos 3
mmHg (Tabela 8). Reduções significativas no peso corporal total e
pressão arterial sistólica na posição sentado também foram
observados em pacientes tratados com Dapagliflozina em comparação
com o placebo.

Na semana 52 e 104 para o estudo 1, a alteração da média
ajustada em relação ao basal em HbA1c, a pressão arterial sistólica
na posição sentado e alteração da porcentagem de ajuste em relação
ao basal do peso corporal foram -0,44% e -0,41%, -3,40 e -2,64
mmHg, e -2,89% e -3,53%, respectivamente, para os pacientes
tratados com Dapagliflozina 10 mg mais tratamento habitual com base
na análise de medidas repetidas longitudinais. Os números
correspondentes para pacientes tratados com placebo mais o
tratamento habitual foram de 0,22% e 0,50%, 0,18 mmHg e 1,54 mmHg,
e -0,29% e -0,02%. Na semana 52 e semana 104, a composição
percentual de benefício clínico foi ainda mais elevada no grupo
Dapagliflozina 10 mg (6,6% e 3,8%) do que no grupo placebo (0,7% e
0,5%).

Nas semanas 24, 52 e 104 do estudo 1, a proporção de pacientes
que foram resgatados por falta de controle glicêmico (ajustado em
relação ao basal de HbA1c) foi maior no grupo placebo mais
tratamento habitual (24,0%, 51,8% e 57,3 %, respectivamente) do que
com Dapagliflozina 10 mg mais grupo de tratamento habitual (7,8%,
24,6% e 31,8%, respectivamente).

Na semana 52 e 104 para o estudos 2, a alteração da média
ajustada em relação ao basal em HbA1c, a pressão arterial sistólica
na posição sentado e alteração da porcentagem de ajuste em relação
ao basal do peso corporal foram -0,47% e -0,37%, -3,56 e -1,96
mmHg, e -3,20% e -3,51%, respectivamente, para os doentes tratados
com Dapagliflozina 10 mg mais tratamento habitual com base na
análise de medidas repetidas longitudinais. Os números
correspondentes para pacientes tratados com placebo mais o
tratamento habitual foram de 0,03% e -0,18%, -0,91 mmHg e -0,37
mmHg, e -1,12% e -0,65%. Na semana 52 e semana 104, a composição
percentual de benefício clínico foi ainda mais elevada no grupo
Dapagliflozina 10 mg (10,6% e 4,2%) do que no grupo placebo (3,1% e
1,1%).

Nas semanas 24, 52 e 104 do estudo 2, a proporção de pacientes
que foram resgatados por falta de controle glicêmico (ajustado em
relação ao basal de HbA1c) foi maior no grupo placebo mais
tratamento habitual (22,3%, 43,6% e 50,5%, respectivamente) do que
com Dapagliflozina 10 mg mais grupo de tratamento habitual (7,6%,
18,7% e 27,5%, respectivamente).

Tabela 8: Resultados na semana 24 (LOCF*) em dois
estudos placebo-controlados comparando Dapagliflozina a placebo em
pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular

* LOCF: última observação (antes do resgate de pacientes) levada
adiante.
^† Pacientes randomizados e tratados com medidas
basais e pelo menos 1 medida pós-basal de eficácia.
^‡ Média dos quadrantes mínimos ajustada para o
basal.
^§ Valor de p lt; 0,0001.
^¶ Valor de p lt; 0,05.

Na semana 24, os pacientes tratados com Dapagliflozina 10 mg nos
grupos etários pré-definidos (lt;65 e 65 anos de idade) também
apresentaram melhoras significativas nos desfechos coprimários de
HbA1c e benefício clínico combinado em comparação com o placebo nos
dois estudos. Uma redução significativa no peso corporal total
também foi observada em ambos os grupos etários e uma redução
significativa da pressão arterial sistólica em posição sentado em
pacientes com menos de 65 anos tratados com Dapagliflozina 10 mg,
comparado com o placebo na semana 24. Esses efeitos foram mantidos
nas semanas 52 e 104.

Pressão sanguínea

Na semana 24 de 11 estudos clínicos, o tratamento com
Dapagliflozina 10 mg diminuiu a pressão arterial sistólica
placebo-corrigida em média de 1,3 a 5,3 mmHg do basal em todos os
estudos de monoterapia e terapia de combinação
placebo-controlada.

Nos dois estudos específicos em pacientes com diabetes tipo 2 e
doença cardiovascular, o tratamento com Dapagliflozina 10 mg
diminuiu significativamente a pressão arterial sistólica
placebo-corrigida em média de 2,0 a 3,0 mmHg do basal na semana 24
(ver Tabela 8) e manteve durante a semana 104.

Nos 2 estudos realizados em pacientes com diabetes tipo 2 e
hipertensão, o tratamento com Dapagliflozina 10 mg diminuiu
significativamente a pressão arterial sistólica em 3.0 a 4.0 mmHg
em média do valor basal (valor corrigido,considerando o efeito do
placebo) na semana 12 (Tabela 7).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Descrição

Dapagliflozina (dapagliflozina) é um inibidor potente, altamente
seletivo e ativo por via oral, do cotransportador sódio-glicose 2
(SGLT2) renal humano, o principal transportador responsável pela
reabsorção da glicose renal. 

A dapagliflozina é descrita quimicamente como D-glucitol,
1,5-anidro-1-C-[4-cloro-3-[(4- ethoxifenil)metil]fenil]-, (1S)-,
conjugado a (2S)-1,2-propanodiol, hidrato (1:1:1). A fórmula
empírica é C₂₁H₂₅ClO₆
•C₃H₈O₂ •H₂O e o peso
molecular é 502,98. A fórmula estrutural é:

Mecanismo de Ação

A dapagliflozina é um inibidor altamente potente, seletivo e
reversível do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) que melhora o
controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo
2 reduzindo a reabsorção renal de glicose e levando à excreção do
excesso dessa glicose na urina (glicosúria). Dapagliflozina é
disponibilizado para uso por via oral e requer administração uma
vez ao dia.

SGLT2 é expresso seletivamente nos rins, sem expressão detectada
em mais de 70 outros tecidos, incluindo fígado, músculo
esquelético, tecido adiposo, mama, bexiga e cérebro. SGLT2 é o
transportador predominantemente responsável pela reabsorção de
glicose do filtrado glomerular de volta para a circulação. Apesar
da presença de hiperglicemia no diabetes mellitus tipo 2,
a reabsorção da glicose filtrada continua. A dapagliflozina reduz o
transporte tubular máximo de glicose em 55% e reduz a reabsorção
renal da glicose de tal modo que esta aparece na urina em níveis
normais de glicose no plasma. Dessa forma a dapagliflozina melhora
tanto os níveis de glicose em jejum como pós-prandiais por redução
da reabsorção da glicose renal levando a excreção urinária do
excesso de glicose. Essa excreção de glicose (efeito glicosúrico) é
observada após a primeira dose, continua ao longo do intervalo de
24 horas entre doses e se mantém ao longo de todo o tratamento. A
quantidade de glicose removida pelo rim por esse mecanismo é
dependente da concentração de glicose no sangue e da taxa de
filtração glomerular (TFG). Assim, em sujeitos sadios com glicose
normal, dapagliflozina apresenta baixa propensão para causar
hipoglicemia. A dapagliflozina não prejudica a produção normal
endógena de glicose em resposta à hipoglicemia. A dapagliflozina
age independentemente da secreção e da ação da insulina. Ao longo
do tempo, a melhoria na função das células beta (HOMA-2) tem sido
observada em estudos clínicos com dapagliflozina.

A glicosúria induzida pela dapagliflozina é associada à perda
calórica e redução do peso. A maior parte da redução de peso é
devida à perda de gordura corporal, incluindo gordura visceral, e
não de tecido magro ou perda de fluidos, conforme demonstrado pela
DXA e RNM. A inibição do cotransporte de sódio-glicose pela
dapagliflozina também é associada à diurese leve e natriuerese
transitória.

A dapagliflozina não inibe outros transportadores importantes de
glicose no que diz respeito ao transporte de glicose para os
tecidos periféricos e é maior que 1400 vezes mais seletivo para
SGLT2 versus SGLT1, o principal transportador no intestino para
absorção de glicose.

Geral

Foram observadas elevações na quantidade de glicose excretada na
urina em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 após a administração da dapagliflozina
(Figura 10). Aproximadamente 70 g de glicose foi excretada na urina
por dia (correspondendo a 280 kcal/dia) com uma dose de 10 mg/dia
de dapagliflozina em pacientes com diabetes mellitus tipo
2 por 12 semanas. Esta taxa de eliminação de glicose chegou à
máxima excreção observada com 20 mg/dia de dapagliflozina. Foram
observadas evidências de excreção prolongada de glicose em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que receberam
dapagliflozina 10 mg/dia por até 2 anos.

Essa excreção urinária de glicose com dapagliflozina também
resulta em diurese osmótica e aumentos no volume urinário. Volume
urinário aumentado em pacientes com diabetes mellitus tipo
2 tratados com Dapagliflozina 10 mg ainda estava presente em 12
semanas e chegou a aproximadamente 375 mL/dia. O aumento no volume
urinário foi associado a um aumento pequeno e transitório na
excreção urinária de sódio não associado com alterações nas
concentrações séricas de sódio.

A excreção urinária de ácido úrico também aumentou
transitoriamente (por 3-7 dias) e foi acompanhada por uma redução
na concentração de ácido úrico sérico. Em 24 semanas, as reduções
nas concentrações séricas de ácido úrico variaram de 0,33 mg/dL a
0,87 mg/dL.

Figura 10: Gráfico de dispersão e eixo ajustado da
alteração em relação ao basal da quantidade de glicose urinária em
24 horas vs dose de dapagliflozina em indivíduos sadios e
indivíduos com DMT2 (Plotagem semi-logarítmica)

Eletrofisiologia Cardíaca

A dapagliflozina não foi associada ao prolongamento clinicamente
significativo do intervalo QTc em doses diárias de até 150 mg (15
vezes a dose recomendada) em um estudo com sujeitos sadios. Além
disso, não foi observado efeito clinicamente significativo sobre o
intervalo QTc após doses únicas de até 500 mg (50 vezes a dose
recomendada) de dapagliflozina em indivíduos sadios.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A dapagliflozina é rapidamente bem absorvida após a
administração oral e pode ser administrada na presença ou ausência
de alimentos. As concentrações plasmáticas máximas de
dapagliflozina (C_max) são usualmente alcançadas dentro
de 2 horas após a administração em jejum. Os valores de
C_max e área sob a curva (AUC) aumentaram em proporção
direta ao incremento na dose de dapagliflozina. A
biodisponibilidade oral absoluta da dapagliflozina após a
administração da dose de 10 mg é de 78%. Os alimentos possuem
efeitos relativamente modestos sobre a farmacocinética da
dapagliflozina em sujeitos sadios. A administração com refeições
ricas em gordura reduz a C_max da dapagliflozina em até
50% e prolonga o T_max em aproximadamente 1 hora, mas não
altera a AUC em comparação com a administração em jejum. Essas
alterações não são consideradas clinicamente significativas.

Distribuição

Aproximadamente 91% de dapagliflozina liga-se a proteínas. A
ligação proteica não é alterada em vários estados patológicos (por
exemplo, insuficiência renal ou hepática).

Metabolismo

A dapagliflozina é um glicosídeo ligado a carbono, significando
que o componente aglicona é ligado à glicose por uma ligação
carbono-carbono, conferindo, assim, estabilidade contra a enzima
glicosidase. A meia-vida plasmática terminal média
(t_1/2) para a dapagliflozina é de 12,9 horas após uma
dose oral única de Dapagliflozina 10 mg a indivíduos sadios. A
dapagliflozina é extensamente metabolizada, primariamente para
liberar dapagliflozina 3-O-glicuronídeo que é um metabólito
inativo. A dapagliflozina 3-O-glicuronídeo foi responsável por 61%
de uma dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozina e é o componente
predominante relacionado à droga no plasma humano, correspondendo
por 42% [com base na ASC (0-12 h)] da radioatividade plasmática
total, similar à contribuição de 39% pela droga-mãe. Com base na
AUC, nenhum outro metabólito representa radioatividade total no
plasma gt; 5%. Nenhum outro metabólito correspondeu por mais que 5%
da radioatividade plasmática total em nenhuma das medidas
avaliadas. A dapagliflozina 3-O-glicuronídeo ou outros metabólitos
não contribuem com os efeitos redutores de glicemia. A formação de
dapagliflozina 3-O-glicuronídeo é mediada pela UGT1A9, uma enzima
presente no fígado e nos rins, e o metabolismo mediado pela CYP é
uma via de depuração pouco representativa em seres humanos.

Eliminação

A dapagliflozina e os metabólitos relacionados são eliminados
primariamente via excreção urinária, dos quais menos de 2% são
dapagliflozina inalterada. Após a administração de uma dose de 50
mg de [14C]-dapagliflozina, 96% é recuperado, 75% na urina e 21%
nas fezes. Nas fezes, aproximadamente 15% da dose é excretada na
forma de droga inalterada.

Populações Específicas

Com base nas análises farmacocinéticas, não são recomendados
ajustes de dose para insuficiência renal leve ou moderada;
insuficiência hepática leve, moderada ou grave; idade, sexo, raça e
peso corporal.

Insuficiência renal

Dapagliflozina não deve ser usado em pacientes com insuficiência
renal moderada a grave (TFGe persistentemente lt; 45
mL/min/1,73m² ou ClCr persistentemente lt; 60 mL/min).
Em estado de equilíbrio (20 mg de dapagliflozina uma vez ao dia por
7 dias), pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal leve,
moderada ou grave (de acordo com a determinação pela depuração do
iohexol) apresentaram exposições sistêmicas médias à dapagliflozina
32%, 60% e 87% mais altas, respectivamente, do que os pacientes com
diabetes tipo 2 e função renal normal. Com dapagliflozina na dose
de 20 mg uma vez ao dia, a exposição sistêmica mais alta à
dapagliflozina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e
insuficiência renal não resultou em uma depuração de glicose ou
excreção de glicose proporcionalmente mais alta em 24 horas. A
depuração renal de glicose e excreção de glicose em 24 horas foram
mais baixas em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave
do que em pacientes com função renal normal e insuficiência renal
leve. A excreção urinária de glicose em 24 h em estado de
equilíbrio foi altamente dependente da função renal e 85, 52, 18 e
11 g de glicose/dia foram excretados pelos pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 e função renal normal ou insuficiência
renal leve, moderada ou grave, respectivamente. Não se observaram
diferenças na ligação proteica da dapagliflozina entre os grupos de
insuficiência renal ou em comparação a sujeitos sadios. O impacto
da hemodiálise sobre a exposição à dapagliflozina não é
conhecido.

Insuficiência Hepática

Para as recomendações de dose a pacientes com insuficiência
hepática moderada ou grave ver item Posologia.

Um estudo de farmacologia clínica de dose única (10 mg) de
dapagliflozina foi conduzido em pacientes com insuficiência
hepática leve, moderada ou grave (Child-Pugh classes A, B e C,
respectivamente) e controles sadios correspondentes para comparação
das características farmacocinéticas da dapagliflozina entre essas
populações. Não se observaram diferenças na ligação proteica da
dapagliflozina entre pacientes com insuficiência hepática em
comparação a pacientes sadios. Em pacientes com insuficiência
hepática leve ou moderada, C_max e ASC médios da
dapagliflozina foram até 12% e 36% mais altas, respectivamente, em
comparação aos pacientes sadios controle correspondentes. Essas
diferenças não foram consideradas clinicamente significativas e não
é proposto ajuste de dose da dapagliflozina de dose usual de 10 mg
uma vez ao dia para essas populações. Em pacientes com
insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C), C_max
e ASC médios da dapagliflozina foram até 40% e 67% mais altas do
que os controles sadios correspondentes, respectivamente. Não é
necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática
grave. Entretanto, o risco-benefício para o uso de dapagliflozina
em pacientes com insuficiência hepática grave deve ser avaliado
individualmente, uma vez que a segurança e a eficácia da
dapagliflozina não foram estudadas especificamente nessa
população.

Idosos

Não é recomendado ajuste na dose de 10 mg de dapagliflozina uma
vez ao dia com base na idade. O efeito da idade (jovens: ≥18 a
lt;40 anos [n=105] e idosos: ≥ 65 anos [n=224]) foi avaliado como
uma covariável em um modelo de farmacocinética populacional e
comparado a pacientes com ≥40 a lt; 65 anos utilizando-se dados de
estudos com indivíduos sadios e pacientes. A exposição sistêmica
média à dapagliflozina (ASC) em pacientes jovens foi estimada como
sendo 10,4% mais baixa que no grupo de referência [IC 90%: 87,9,
92.2%] e 25% mais alta em pacientes idosos em comparação com o
grupo de referência [IC 90%: 123, 129%]. Essas diferenças na
exposição sistêmica não foram consideradas clinicamente
significativas.

Pediatria e adolescência

A farmacocinética na população pediátrica e adolescente não foi
estudada.

Sexo

Não é recomendado ajuste na dose de 10 mg de dapagliflozina uma
vez ao dia com base no sexo do paciente. O sexo do paciente foi
avaliado como uma co-variável em um modelo farmacocinético
populacional utilizando-se dados de indivíduos sadios e estudos em
pacientes. A AUC média da dapagliflozina em mulheres (n=619) foi
estimada como sendo 22% mais alta do que em homens (n=634) [IC 90%:
117,124].

Raça

Não é recomendado ajuste na dose de 10 mg de dapagliflozina uma
vez ao dia com base na raça. A raça (branca, negra ou asiática) foi
avaliada como uma co-variável em um modelo de farmacocinética
populacional utilizando- se dados de estudos com indivíduos sadios
e com pacientes. As diferenças nas exposições sistêmicas entre
essas raças foram pequenas. Em comparação com brancos (n=1147),
indivíduos asiáticos (n=47) não mostraram diferenças na média
estimada de exposições sistêmicas a dapagliflozina [faixa IC 90%;
3,7% inferior, 1% superior]. Em comparação com brancos, indivíduos
negros (n=43) apresentaram média estimada de exposições sistêmicas
4,9% mais baixas [faixa IC 90%; 7,7% inferior, 3,7% inferior].

Peso Corporal

Não são recomendados ajustes na dose proposta de 10 mg de
dapagliflozina uma vez ao dia com base no peso.

Em uma análise de farmacocinética populacional utilizando dados
de estudos com indivíduos sadios e com pacientes, as exposições
sistêmicas em indivíduos com alto peso corporal (≥120 kg, n=91)
foram estimadas em 78,3% [IC 90%; 78,2%, 83,2%] daqueles dos
indivíduos de referência com peso corporal entre 75 e 100 kg. Esta
diferença é considerada pequena e, portanto, não é recomendado
ajuste de dose para a dose proposta de 10 mg de dapagliflozina uma
vez ao dia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com
alto peso corporal (≥ 120kg).

Indivíduos com baixo peso corporal (lt;50 kg) não foram bem
representados nos estudos com indivíduos sadios e com pacientes
usados na análise farmacocinética populacional. Portanto, as
exposições sistêmicas à dapagliflozina foram simuladas com um
grande número de indivíduos. As exposições sistêmicas médias
simuladas em indivíduos com baixo peso corporal foram estimadas
como sendo 29% mais altas do que em indivíduos com o peso corporal
do grupo de referência. Esta diferença é considerada pequena e com
base nesses achados, não se recomenda ajuste de dose para a dose
proposta de 10 mg de dapagliflozina uma vez ao dia em pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 com baixo peso corporal (lt;50
kg).

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogênese, Mutagênese e Redução da
Fertilidade

A dapagliflozina não induziu tumores em camundongos ou ratos em
qualquer das doses avaliadas em estudos de carcinogenicidade de 2
anos. As doses orais a camundongos consistiram de 5, 15 e 40
mg/kg/dia em machos e 2, 10 e 20 mg/kg/dia em fêmeas e as doses
orais em ratos foram 0,5, 2 e 10 mg/kg/dia tanto para machos como
para fêmeas. As doses mais altas avaliadas em camundongos foram
equivalentes a ASC de exposições múltiplas de aproximadamente 72
vezes (machos) e 105 vezes (fêmeas) a ASC em humanos na dose máxima
recomendada para humanos (MRHD – sigla em inglês) de 10 mg por dia.
Em ratos, as exposições da ASC foram aproximadamente 131 vezes
(machos) e 186 vezes (fêmeas) a ASC humana na MRHD.

A dapagliflozina foi negativa no ensaio de mutagenicidade de
Ames e foi positiva em um ensaio in vitro de
clastogenicidade, mas apenas na presença de ativação S9 e em
concentrações ≤100  µg/mL. É importante ressaltar que a
dapagliflozina foi negativa para clastogenicidade in vivo em uma
série de estudos avaliando micronúcleos ou reparo de DNA em ratos
em exposições múltiplas mais que 2100 vezes a exposição humana na
MRHD. Esses estudos, juntamente com a ausência de achados tumorais
nos estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos, dão
suporte à afirmação de que a dapagliflozina não representa risco
genotóxico a seres humanos.

Mudanças de transcrição de genes relacionados à dapagliflozina
foram avaliadas nos rins, fígado, tecido adiposo, músculo
esquelético de ratos ZDF (do inglês, Zucker Diabetic Fatty)
tratados diariamente com dapagliflozina durante 5 semanas. Estes
órgãos foram especificamente selecionados visto que representam os
órgãos-alvo no tratamento da diabetes. Não houve evidência de
que a dapagliflozina causa alterações na transcrição que são
preditivos de promotores de tumor.

A dapagliflozina e seu principal metabólito humano
(3-O-glucuronida) não aumentaram o crescimento in vitro de
seis linhas celulares humanas de carcinomas de células
transicionais (TCC, da sigla em inglês) de bexiga urinária em
concentrações ≥ 100 × C_max humano no MRHD. Em um estudo
de xenoenxerto, a administração diária da dapagliflozina em
camundongos nus machos e fêmeas implantados com tumores de TCC
humanos não apresentou aumento significativo no tamanho dos tumores
em até 75 × e até 0,9 × de exposição clínica no MRHD para
dapagliflozina e seu metabólito 3-O-glucuronida, respectivamente.
Estes estudos fornecem evidências de que dapagliflozina e seu
principal metabólito humano não aumentam o crescimento de tumor da
bexiga urinária. 

Em um estudo de fenotipagem de 15 meses, não havia nenhuma
evidência de qualquer diferença na sobrevivência, peso corporal,
parâmetros de patologia clínica ou achados histopatológicos entre
camundongos SGLT2 KO e seus homólogos do tipo selvagem (WT).
Camundongos SGLT2 KO tiveram glicosúria, ao contrário dos
camundongos WT. Apesar de um tempo de vida de glicosúria, não houve
evidência de qualquer alteração da função renal ou de alterações
proliferativas observadas nos rins ou bexigas urinárias dos
camundongos SGLT2 KO. Estes dados sugerem fortemente que níveis
elevados de glicose urinária não provocam tumores do trato urinário
ou aceleram a patologia do trato urinário relacionada à idade.

Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário
inicial em ratos foram administradas doses de 15, 75 ou 300/210
mg/kg/dia de dapagliflozina em machos (a dose de 300 mg/kg/dia foi
reduzida para 210 mg/kg/dia após 4 dias) e doses de 3, 15 ou 75
mg/kg/dia foram administradas a fêmeas. A dapagliflozina não teve
efeitos sobre o acasalamento, fertilidade ou desenvolvimento
embrionário inicial em machos e fêmeas tratados com qualquer das
doses testadas (em exposições múltiplas 1708 vezes e 998 vezes a
MRHD em machos e fêmeas, respectivamente). Entretanto, na dose de
300/210 mg/kg/dia, os pesos das vesículas seminais e do epidídimo
foram reduzidos, a motilidade espermática e a contagem de esperma
foram reduzidos e se observou baixos números de esperma
morfologicamente anormal.

Teratogenicidade e prejuízo do desenvolvimento
precoce

Administração direta de dapagliflozina aos ratos jovens
desmamados e exposição indireta no final da gravidez e lactação
(período correspondente ao segundo e terceiro trimestre de gestação
no que diz respeito à maturação renal humana) está associada ao
aumento da incidência e/ou gravidade da dilatação renal pélvica e
tubular na progênie.

Em um estudo de toxicidade juvenil, quando a dapagliflozina foi
administrada diretamente em ratos jovens desde o dia 21 pós-natal
(DPN) até o DPN 90 em doses de 1, 15 ou 75 mg/kg/dia, foram
relatadas dilatações renal pélvica e tubulares em todas as
doses. Exposições de filhotes à menor dose testada foram ≥ 15 vezes
o MRHD. Estes resultados foram associados com aumentos
dose-dependentes no peso dos rins e ampliação macroscópica dos rins
observada em todas as doses. As dilatações renal pélvica e tubular
observadas em animais jovens não reverteram totalmente dentro do
período de recuperação de aproximadamente 1 mês.

Em um estudo separado de desenvolvimento pré e pós-natal, as
ratas prenhes foram tratadas desde o sexto dia de gestação (DG) até
o DPN 21 (também com 1, 15 ou 75 mg/kg/dia), e os filhotes foram
indiretamente expostos no útero e durante a lactação. Um estudo
satélite foi conduzido para avaliar as exposições da dapagliflozina
no leite e filhotes. Aumento da incidência ou gravidade da
dilatação da pélvica renal foi novamente observado na prole adulta
de fêmeas tratadas, embora apenas com 75 mg/kg/dia (exposições
associadas das fêmeas e filhotes à dapagliflozina foram 1415 vezes
e 137 vezes, respectivamente, os valores humanos de MRHD).
Desenvolvimento adicional de toxicidade foi limitado a reduções
dose-dependentes nos pesos corporais dos filhotes e observados
apenas em doses ≥ 15 mg/kg/dia (associados com exposições aos
filhotes que são ≥ 29 vezes os valores humanos na MRHD). A
toxicidade materna foi evidente apenas na dose de 75 mg/kg/dia, e
limitada a uma redução transitória do peso corporal e consumo de
alimentos no início dose. O nível sem efeitos adversos (NOAEL) para
toxicidade no desenvolvimento, 1 mg/kg/dia, está associado a uma
exposição materna sistêmica múltipla, que é aproximadamente 19
vezes o valor humano de MRHD.

Em estudos adicionais de desenvolvimento embrionário-fetal em
ratos e coelhos, dapagliflozina foi administrada por intervalos
coincidentes com os períodos principais de organogênese em cada
espécie. Não foi observada toxicidade materna nem de
desenvolvimento em coelhos, em qualquer dose testada (20, 60 ou 180
mg/kg/dia). A dose de 180 mg/kg/dia está associada a uma exposição
sistêmica múltipla de aproximadamente 1191 vezes o MRHD. Em ratos,
a dapagliflozina não foi embrioletal ou teratogênica nas doses de
até 75 mg/kg/dia (1441 vezes o MRHD). Doses ≥ 150 mg/kg/dia (≥ 2344
vezes os valores humanos de MRHD) foram associados com toxicidade
materna e de desenvolvimento. Toxicidade materna, incluiu a
mortalidade, sinais clínicos adversos e decréscimo no peso corporal
e consumo de alimentos. Toxicidade de desenvolvimento consistiu em
aumento de letalidade embrio-fetal, aumento da incidência de
malformações fetais e alterações esqueléticas, e redução do peso
corporal do feto. As malformações incluíram uma incidência baixa de
malformações de grandes vasos, costelas e vértebras fundidas e
manúbrio e esterno duplicados. As variações foram primariamente
ossificações reduzidas.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal

A maior parte dos efeitos observados nos estudos pivotais de
toxicidade de doses repetidas, tanto em ratos como em cães, foram
considerados secundários às elevações farmacologicamente mediadas
na glicose urinária e incluíram redução e/ou aumento dos pesos
corporais, aumento do consumo de alimentos e aumentos nos volumes
urinários devido à diurese osmótica. A dapagliflozina foi bem
tolerada quando administrada por via oral a ratos por até 6
meses em doses ≤ 25 mg/kg/dia (≥346 vezes as exposições na MRHD) e
em cães por até 12 meses em doses ≤120 mg/kg/dia (≥3200 vezes as
exposições humanas na MRHD). Ainda, estudos de dose única com
dapagliflozina indicaram que o metabólito da dapagliflozina
3-O-glicuronídeo teria sido formado nos estudos de toxicidade,
tanto de ratos como de cães, em níveis de exposição (ASC)
aproximadamente iguais ou maiores que as exposições previstas em
seres humanos à dapagliflozina 3-O-glucuronídeo após a
administração de dapagliflozina na MRHD. Em ratos, o achado de
toxicidade não clínica mais importante de aumento da mineralização
trabecular óssea e tecidual (associada a um aumento do cálcio
sérico), foi apenas observado em exposições múltiplas elevadas
(≥2100 vezes com base nas exposições humanas na MRHD). Apesar de
serem atingidas em múltiplas exposições ≥3200 vezes a exposição
humana na MRHD, não foram identificadas toxicidades dose-limitantes
ou de órgão alvo no estudo de 12 meses em cães.

Cuidados de Armazenamento do Forxiga

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15º e
30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Forxiga 5mg

Os comprimidos revestidos de Forxiga 5 mg são amarelos,
biconvexos, redondos, com “5” gravado de um lado e “1427” no
outro.

Forxiga 10mg

Os comprimidos revestidos de Forxiga 10 mg são amarelos,
biconvexos, em formato de losangos, com “10” gravado de um lado e
“1428” no outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Forxiga

Reg. MS – 1. 1618. 0259

Farm. Resp.:

Dra. Gisele H. V. C. Teixeira
CRF-SP nº 19.825

Fabricado por:

AstraZeneca Pharmaceuticals LP
Mount Vernon, Indiana – Estados Unidos

Embalado por:

Bristol-Myers Squibb S.r.L.
Anagni (Frosinone) – Itália

Importado por:

AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9
Cotia – SP
CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00

Ou

Fabricado por:

AstraZeneca Pharmaceuticals LP
Mount Vernon, Indiana – Estados Unidos

Embalado por:

AstraZeneca Pharmaceuticals LP
Newark, Delaware – Estados Unidos

Importado por:

AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9
Cotia – SP
CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00

Venda sob prescrição médica.

Todas as marcas nesta embalagem são propriedade do grupo
de empresas AstraZeneca.

Forxiga, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.