Xgeva Bula - Para que Serve?

Xgeva

Como o Xgeva funciona?

Xgeva contém denosumabe, medicamento composto de uma proteína
chamada de anticorpo monoclonal, que interfere na ação de outra
proteína envolvida no processo de ativação da degradação óssea.

Consequentemente, o medicamento determina a redução do número e
da função dos osteoclastos (células presentes nos ossos e
responsáveis pela degradação do tecido ósseo), resultando assim na
redução da reabsorção e da destruição ósseas, comumente induzidas
pelo câncer.

Contraindicação do Xgeva

O uso deste medicamento é contraindicado para pacientes que
apresentam hipersensibilidade clinicamente significativa à
denosumabe ou qualquer componente de Xgeva.

Seu profissional de saúde não administrará Xgeva em você se você
tiver um nível muito baixo de cálcio no sangue que não tenha sido
tratado.

Como usar o Xgeva

A administração deve ser feita por profissional de saúde
adequadamente treinado em técnicas de injeção.

Antes de administrar Xgeva, o profissional deve examinar o
produto para ver se existem partículas e descoloração. A solução
não deve ser utilizada se estiver turva ou descolorida.

Não agite.

Recomenda-se o uso de agulha de calibre 27 na administração do
denosumabe. Não recoloque o produto no frasco.

Deve-se descartar todo produto não utilizado ou material
residual, de acordo com as normas locais.

Este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.

Posologia do Xgeva

A dose recomendada de Xgeva é de 120 mg, administrados como
injeção subcutânea na coxa, no abdome ou no braço, uma vez a
cada 4 semanas.

Os pacientes devem receber suplementos de cálcio e vitamina D
durante o tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Xgeva?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico,
de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Xgeva

Suplementação de cálcio e vitamina D

Você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D enquanto está
sendo tratado com Xgeva, a menos que o seu cálcio no sangue esteja
alto. O seu médico discutirá isso com você. Se o nível de cálcio no
seu sangue está baixo, seu médico pode decidir fornecer a você
suplementos de cálcio antes de iniciar o tratamento com Xgeva.

Baixa quantidade de cálcio no sangue

Seu médico deve acompanhar os níveis de cálcio caso você tenha
predisposição à hipocalcemia.

Xgeva pode diminuir os níveis de cálcio em seu sangue. No
cenário de pós-comercialização, casos de baixos níveis de cálcio
com sintomas graves e morte foram relatados. Por favor informe seu
médico imediatamente se você tiver espasmos, contrações musculares
ou dores nos músculos e/ou dormência ou formigamento nos dedos ou
ao redor da boca durante o tratamento com Xgeva. Você pode ter
baixos níveis de cálcio no sangue.

Informe o seu médico se você tem ou teve problemas renais
graves, insuficiência renal ou necessitou de diálise, o que pode
aumentar o seu risco de obter baixo nível de cálcio no sangue,
especialmente se você não toma suplementos de cálcio.

É importante manter uma boa higiene oral durante o
tratamento com Xgeva.

O seu médico pode recomendar um exame dental antes de iniciar o
tratamento com Xgeva.

Se você estiver sob tratamento dentário ou será submetido a uma
cirurgia dentária, informe o seu dentista e oseu médico que você
está sendo tratado com Xgeva.

Durante o tratamento, os procedimentos dentários invasivos devem
ser evitados, se possível. Se tal procedimento se provar
necessário, o médico responsável pelo tratamento ou o
cirurgião-dentista devem orientar o tratamento.

Problemas com sua boca, dentes ou mandíbula

Houve relatos de casos de osteonecrose de mandíbula (ONM),
doença que acomete os vasos sanguíneos do osso. Converse com
seu médico sobre a necessidade de realizar um exame bucal, assim
como de considerar um exame dentário baseado em odontologia
preventiva apropriada, antes do tratamento com Xgeva.

Por favor, entre em contato o seu médico ou dentista
imediatamente se você tiver algum problema com sua boca ou dentes,
como dentes soltos, dor ou inchaço enquanto estiver sendo tratado
com Xgeva. Os pacientes em quimioterapia, tomando esteroides, em
tratamento dentário, que não recebem cuidados dentários de rotina
ou têm doenças graves nas gengivas, podem ter um risco maior de
desenvolver problemas na mandíbula.

Os pacientes sob suspeita de ONM ou que já desenvolveram essa
condição durante o tratamento com Xgeva devem receber cuidados de
um cirurgião buco-maxilo-facial.

Fraturas incomuns do osso da coxa

Algumas pessoas desenvolveram fraturas incomuns em seus ossos da
coxa. Entre em contato com o seu médico se você tiver uma dor
nova ou incomum no quadril, na virilha ou na coxa.

Foram relatadas fraturas atípicas no fêmur (osso localizado na
coxa) em pacientes recebendo Xgeva. Essas fraturas podem ocorrer
com mínimo ou nenhum trauma em algumas regiões do fêmur e podem
ocorrer nos dois lados (em cada fêmur, nas duas coxas). Exames de
RX da coxa caracterizam este evento.

Também foram relatadas fraturas atípicas no fêmur em pacientes
com certas doenças (por exemplo, deficiência de vitamina
D, artrite reumatoide, hipofosfatemia) e com o uso de alguns
medicamentos (por exemplo, bisfosfonatos, glicocorticóides,
inibidores da bomba de prótons). Esses eventos também ocorreram sem
terapia que impede a reabsorção.

Informe ao seu médico se durante o tratamento com Xgeva você
sentir dores novas ou incomuns na coxa, quadril ou virilha.

Altos níveis de cálcio no sangue após a interrupção do
tratamento com Xgeva

Alguns pacientes com tumor ósseo de células gigantes e alguns
pacientes que ainda estão em fase de crescimento durante o
tratamento com Xgeva (populações de pacientes para as quais Xgeva
não é indicado), desenvolveram altos níveis de cálcio no sangue
semanas a meses após a interrupção do tratamento.

Após a interrupção do seu tratamento o médico irá monitorá-lo
para sinais e sintomas de altos níveis de cálcio.

Risco de ossos quebrados na coluna após a interrupção do
tratamento com Xgeva

Não pare de tomar Xgeva sem antes falar com o seu médico. Após a
interrupção do tratamento com Xgeva, pode haver um risco aumentado
de ter ossos quebrados em sua coluna, especialmente em pessoas que
tiveram uma fratura ou que tiveram osteoporose (uma condição em que
os ossos se tornam finos e frágeis).

Insuficiência renal

Com base nos dados disponíveis sobre segurança e eficácia,
concluiu-se não ser necessário nenhum ajuste de dose em pacientes
com insuficiência renal.

Os pacientes com insuficiência renal grave ou que se submetem a
diálise correm maior risco de desenvolver hipocalcemia. A ingestão
adequada de cálcio e de vitamina D é importante nesses casos.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de Xgeva nos pacientes com
insuficiência hepática não foram estudadas.

Interações medicamentosas

Por favor, informe seu médico ou farmacêutico se você está
tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo
medicamentos obtidos sem uma prescrição.

Você não deve tomar Xgeva junto com outros medicamentos contendo
denosumabe ou bisfosfonatos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Xgeva

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos
secundários, no entanto, nem todos os tem.

As reações adversas identificadas nos ensaios clínicos e na
experiência de pós-comercialização com Xgeva são apresentadas
abaixo.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Dor óssea, articular e/ou muscular²;
Dispneia (falta de ar).

Reações comuns (ocorrem entre 1% a 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Hipocalcemia^1,2 (baixa quantidade de cálcio no
sangue);
Hipofosfatemia (baixa concentração de fosfato no sangue);
Diminuição do apetite;
Dor persistente ou não cicatrização de feridas na boca ou
mandíbula¹;
Dor nas costas²;
Dor na mandíbula;
Dor nas extremidades (dor no braço ou na perna);
Cansaço;
Fraqueza generalizada;
Febre;
Enjoo;
Diarreia;
Prisão de ventre;
Vômito;
Aumento de creatinina (uma medida da função renal) no
sangue;
Dor de cabeça;
Anemia (baixa quantidade de células vermelhas no sangue).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% a 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Hipercalcemia (altos níveis de cálcio no sangue) após
descontinuação do tratamento em pacientes com tumor ósseo de
células gigantes (população de pacientes para a qual Xgeva não está
indicado).

Reações raras (ocorrem entre 0,01% a 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Reações alérgicas (por exemplo, erupções cutâneas, urticária ou
em casos raros, inchaço do rosto, lábios, língua, garganta ou
dificuldade em respirar);
Altos níveis de cálcio no sangue (hipercalcemia) após a
interrupção do tratamento em pacientes que ainda estão em fase de
crescimento durante o tratamento com Xgeva;
Fraturas incomuns do osso da coxa (fraturas atípicas no
fêmur);
Ossos quebrados em sua coluna após a interrupção do tratamento
com Xgeva.

¹ Ver “Precauções”.
² Ver “Dados pós-comercialização”.

Dados pós-comercialização

Hipocalcemia grave

Houve relatos de hipocalcemia grave com sintomas, incluindo
casos fatais.

Reações de hipersensibilidade

Hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas.

Dor musculoesquelética

Foi relatada dor musculoesquelética, incluindo casos graves, em
pacientes recebendo Xgeva.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis,
mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe
seu médico ou cirurgião-dentista. Informe também a empresa através
do seu serviço de atendimento.

População Especial do Xgeva

Crianças

Xgeva não é recomendado para crianças e adolescentes abaixo de
18 anos de idade. O uso de Xgeva não foi estudado em crianças e
adolescentes com outros tipos de câncer que se espalham para o
osso.

Idosos

Com base nos dados disponíveis sobre segurança e eficácia,
concluiu-se não ser necessário nenhum ajuste de dose em idosos.

Gravidez

Xgeva não foi testado em mulheres grávidas. É importante dizer
ao seu médico se você está grávida, acha que pode estar grávida ou
planeja engravidar. Xgeva não é recomendado para uso se você está
grávida.

Se você engravidar durante o tratamento com Xgeva ou antes de 5
meses após a interrupção do tratamento com Xgeva, por favor,
informe seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação do médico ou
cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se o Xgeva é excretado no leite materno. É
importante dizer ao seu médico se você está amamentando ou planeja
fazê-lo. Seu médico então ira ajudá-la a decidir se deve parar de
amamentar ou se deve parar de receber Xgeva, considerando o
benefício da amamentação para o bebê e o benefício do Xgeva para a
mãe.

Se você estiver amamentando durante o tratamento com Xgeva, por
favor, informe seu médico.

Peça conselho do seu médico ou farmacêutico antes de
tomar qualquer medicamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de
operar máquinas

Xgeva não possui ou possui influência insignificante na
capacidade de dirigir e operar máquinas.

Composição do Xgeva

Apresentações

Solução injetável 120 mg em embalagens com 1 frasco-ampola de
1,7 mL.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Composição

Cada 1,7 mL contém:

Denosumabe 120 mg.

Excipientes:

sorbitol, ácido acético glacial, hidróxido de sódio e água para
injetáveis.

Superdosagem do Xgeva

Não há experiência com superdosagem em estudos clínicos com
seres humanos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Xgeva

Denosumabe (substância ativa) não afeta a farmacocinética de
midazolam, que é metabolizado pelo citocromo P450 34A (CYP34A) o
que indica que Denosumabe (substância ativa) não deve afetar
a farmacocinética de medicamentos metabolizados por essa
enzima.

Ação da Substância Xgeva

Resultados de eficácia

Tratamento da osteoporose pós-menopáusica

A eficácia e a segurança do Denosumabe (substância ativa) no
tratamento de osteoporose pós-menopáusica foram demonstradas no
Freedom, um estudo multinacional randomizado, duplo-cego,
controlado com placebo, com duração de 3 anos. O estudo demonstrou
que o Denosumabe (substância ativa) foi eficaz, em comparação com
placebo, na redução de novas fraturas vertebrais, não
vertebrais e de quadril em mulheres na fase de pós-menopausa com
osteoporose. Foram recrutadas 7.808 mulheres com 60 a 91 anos
de idade, das quais 23,6% tinham principalmente fraturas
vertebrais.

As mulheres foram randomizadas para receber injeções subcutâneas
de placebo (n = 3.906) ou Denosumabe (substância ativa) 60 mg (n =
3.902) uma vez a cada 6 meses.

Receberam suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e
vitamina D (pelo menos 400 UI). A variável de eficácia primária foi
a incidência de novas fraturas vertebrais. As variáveis de eficácia
secundárias incluíram a incidência de fraturas não vertebrais e de
quadril, avaliadas após 3 anos.

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o
risco de novas fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril, em
comparação com placebo. Os 3 desfechos de eficácia em fraturas
atingiram o nível de significância estatística (p lt; 0,05), com
base no esquema predefinido de testes sequenciais.

Efeito sobre fraturas vertebrais

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o
risco de novas fraturas vertebrais (desfecho primário), em 68%
(relação de risco de 0,32; p lt; 0,0001), em 3 anos.

As taxas dessas fraturas foram de 7,2% no grupo de placebo e
2,3% no de Denosumabe (substância ativa) (redução de risco absoluto
não ajustada de 4,8%). Também se observaram as reduções obtidas em
1 ano (redução de risco relativo de 61%; redução de risco absoluto
não ajustada de 1,4%) e em 2 anos (redução de risco relativo de
71%; redução de risco absoluto não ajustada de 3,5%) (para todos, p
lt; 0,0001).

O Denosumabe (substância ativa) também reduziu, em 3 anos, o
risco de outras categorias de fratura predefinidas. São elas: novas
fraturas vertebrais ou agravamento de fraturas vertebrais (redução
do risco relativo de 67%, redução do risco absoluto não ajustada de
4,8%), novas fraturas vertebrais múltiplas (redução do risco
relativo de 61%, redução do risco absoluto não ajustada de
1,0%) e fraturas vertebrais clínicas (redução do risco relativo de
69%, redução do risco absoluto não ajustada de 1,8%).

As reduções do risco de novas fraturas vertebrais pelo
Denosumabe (substância ativa) durante 3 anos foram persistentes e
significativas, independentemente do risco basal de fraturas
osteoporóticas graves em 10 anos, avaliado pelo Frax(algoritmo de
avaliação do risco de fraturas da OMS), e do fato de as mulheres
terem fratura vertebral prevalente ou histórico de fratura não
vertebral. A idade na avaliação basal, a DMO, a remodelação óssea e
o uso prévio de produto medicinal para osteoporose também não
influíram nessas reduções.

Em mulheres na fase de pós-menopausa e com mais de 75 anos, o
Denosumabe (substância ativa) reduziu a incidência de novas
fraturas vertebrais (64%) e não vertebrais (16%).

Efeito sobre todas as fraturas clínicas

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o
risco de fraturas não vertebrais (desfecho secundário), em 20%
(razão de risco de 0,80; p = 0,0106), em 3 anos. As taxas dessas
fraturas foram de 8,0% no grupo de placebo e 6,5% no de Denosumabe
(substância ativa) (redução do risco absoluto não ajustada de
1,5%). Este medicamento também diminuiu o risco de fraturas
clínicas (redução de risco relativo de 30%, redução do risco
absoluto não ajustada de 2,9%), fraturas não vertebrais graves
(redução de risco relativo de 20%, redução do risco absoluto não
ajustada de 1,2%) e fraturas osteoporóticas graves (redução de
risco relativo de 35%, redução do risco absoluto não ajustada de
2,7%) em 3 anos.

Em mulheres com pontuação T basal de DMO do colo do fêmur ≤
-2,5, o Denosumabe (substância ativa) reduziu a incidência de
fraturas não vertebrais (redução de risco relativo de 35%, redução
do risco absoluto não ajustada de 4,1%, p lt; 0,001) em 3 anos.
Tais reduções ocorreram independentemente de ter sido observada à
entrada no estudo a probabilidade de ocorrência de fratura
osteoporótica grave em 10 anos, de acordo com o Frax.

Efeito sobre as fraturas de quadril

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o
risco de fraturas de quadril (desfecho secundário), em 40% (razão
de risco de 0,60; p = 0,0362), em 3 anos. As taxas dessas
fraturas foram de 1,2% no grupo de placebo e de 0,7% no de
Denosumabe (substância ativa) (redução do risco absoluto não
ajustada de 0,5%). Tais reduções foram constantes e significativas
e ocorreram independentemente de ter sido observada à entrada no
estudo a probabilidade de ocorrência de fratura de quadril em 10
anos, de acordo com o Frax.

Em mulheres com alto risco de fraturas, conforme definido acima
por idade basal, DMO e fratura vertebral prevalente, observou-se
redução de 48% no risco relativo com o Denosumabe (substância
ativa) (redução do risco absoluto não ajustada de 1,1%).

Em análise post-hoc em mulheres na fase de
pós-menopausa, com osteoporose e idade acima de 75 anos, o
Denosumabe (substância ativa) reduziu a incidência de fraturas de
quadril (62%).

Efeito sobre a densidade mineral óssea
(DMO)

O Denosumabe (substância ativa) aumentou significativamente a
DMO, em relação ao tratamento com placebo, em todos os locais
clínicos medidos após 1, 2 e 3 anos. O aumento em 3 anos foi
de 9,2% na coluna lombar, 6,0% no quadril, 4,8% no colo do fêmur,
7,9% no trocânter no quadril, 3,5% no terço distal do rádio e 4,1%
no corpo inteiro. Na DMO da coluna lombar, do quadril e do
trocânter do quadril, a alteração foi observada no período de um
mês após a dose inicial. O Denosumabe (substância ativa) aumentou a
DMO da coluna lombar em relação à avaliação basal em 96% em
mulheres pós menopáusicas após 3 anos. Observaram-se efeitos
consistentes sobre a DMO da coluna lombar, independentemente de
idade basal, raça, peso/IMC, DMO e nível de remodelação óssea.

Histologia óssea

As avaliações da histologia mostraram ossos com arquitetura e
qualidade normais, bem como a redução esperada de remodelação óssea
em relação ao tratamento com placebo. Não houve evidências de
defeitos de mineralização, osso trançado (não lamelar) ou fibrose
de medula.

Estudo de extensão aberto no tratamento de osteoporose
pós-menopáusica

Um total de 4.550 pacientes que concluíram o estudo
Freedom (N = 7.808) foi recrutado para um estudo de
extensão multinacional, multicêntrico, aberto e de braço único, com
7 anos de duração, conduzido para avaliar a segurança e a eficácia
em longo prazo de Denosumabe (substância ativa). Todos os pacientes
no estudo de extensão receberam Denosumabe (substância ativa) a
cada 6 meses em dose única de 60 mg por via subcutânea, bem como
suplemento diário de cálcio (pelo menos 1 g) e vitamina D (pelo
menos 400 UI).

Com base nos dados obtidos nos primeiros dois anos do estudo de
extensão referentes aos pacientes que receberam Denosumabe
(substância ativa) no estudo Freedom e continuaram em
tratamento (anos 4 e 5 de tratamento com Denosumabe (substância
ativa)), a taxa geral de incidência de eventos adversos e de
eventos adversos sérios relatados foi semelhante à observada
nos primeiros três anos do estudo Freedom.

Para os pacientes que passaram a receber Denosumabe (substância
ativa) após placebo no estudo Freedom, a taxa geral de
incidência de eventos adversos e de eventos adversos sérios
relatados também foi semelhante à observada nos primeiros três anos
do estudo Freedom. Foram observados dois casos de
osteonecrose de mandíbula, ambos solucionados.

O tratamento com Denosumabe (substância ativa) manteve baixa
incidência de novas fraturas vertebrais e não vertebrais nos anos 4
e 5 (2,8% dos pacientes apresentaram pelo menos uma nova fratura
vertebral até o mês 24, 2,5% dos pacientes apresentaram fratura não
vertebral).

O tratamento com Denosumabe (substância ativa) continuou a
aumentar a DMO na coluna lombar (3,3%), quadril total (1,3%), colo
femoral (1,2%) e trocânter (1,8%) nos anos 4 e 5. O aumento
percentual na DMO em relação ao período inicial do estudo original
Freedom (ou seja, após 5 anos de tratamento), no grupo em
longo prazo, foi de 13,8% na coluna lombar, 7,0% no quadril
total, 6,2% no colo femoral e 9,7% no trocânter.

Dados clínicos comparativos com os de alendronato em
mulheres pós-menopáusicas com baixa massa óssea

Em 2 estudos randomizados, duplo-cegos e controlados com ativo,
um em mulheres não submetidas a tratamento anterior e outro em
mulheres previamente tratadas com alendronato, o Denosumabe
(substância ativa) mostrou aumentos significativamente maiores da
DMO e reduções dos marcadores de remodelação óssea (por exemplo,
CTX sérico), em comparação com alendronato.

Observaram-se aumentos consistentemente maiores da DMO de coluna
lombar, quadril, colo do fêmur, trocânter e terço distal do rádio
em mulheres tratadas com o Denosumabe (substância ativa), em
comparação com as que continuaram a receber alendronato (para
todos, p lt; 0,05).

Eficácia clínica do tratamento da perda óssea associada
com ablação hormonal

Tratamento da perda óssea associada com privação
androgênica

A eficácia e a segurança do Denosumabe (substância ativa) no
tratamento da perda óssea associada com privação androgênica foram
avaliadas em um estudo multinacional randomizado, duplo-cego,
controlado com placebo, com duração de 3 anos, em 1.468 homens com
câncer de próstata não metastático e idade de 48 a 97 anos.

Os homens com menos de 70 anos também tinham pontuação T de DMO
da coluna lombar, do quadril ou do colo do fêmur lt; -1,0 ou
histórico de fratura osteoporótica.

Os pacientes receberam injeções subcutâneas de Denosumabe
(substância ativa) 60 mg (n = 734) ou placebo (n = 734) uma vez a
cada 6 meses, além de suplementos diários de cálcio (pelo menos
1.000 mg) e vitamina D (pelo menos 400 UI).

Observaram-se aumentos significativos da DMO de coluna lombar,
quadril e colo do fêmur e trocânter do quadril no período de 1 mês
após a dose inicial. O Denosumabe (substância ativa) aumentou a DMO
da coluna lombar em 7,9%, do quadril em 5,7%, do colo do fêmur em
4,9%, do trocânter do quadril em 6,9%, do terço distal do rádio em
6,9% e do corpo inteiro em 4,7%, no período de 3 anos, em relação a
placebo (p lt; 0,0001).

Os efeitos do tratamento sobre a DMO da coluna lombar foram
persistentes independentemente dos dados basais relativos a idade,
raça, região geográfica, peso/IMC, DMO, nível de remodelação óssea,
duração da privação androgênica e presença de fratura
vertebral.

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o
risco de novas fraturas vertebrais, em 62% (razão de risco de 0,38;
p lt; 0,0063), em 3 anos. Também foram observadas as reduções
obtidas em 1 ano (redução do risco relativo de 85%; redução do
risco absoluto de 1,6%) e 2 anos (redução do risco relativo de 69%;
redução do risco absoluto de 2,2%) (para todos, p lt; 0,01). Este
medicamento reduziu ainda em 72% a incidência de mais de uma
fratura osteoporótica em um mesmo paciente, em qualquer local, em 3
anos, com relação a placebo (taxa de 2,5% com placebo
versus 0,7% com Denosumabe (substância ativa); p =
0,0063).

Tratamento da perda óssea em mulheres sob tratamento com
inibidores da aromatase para câncer de mama

A eficácia e a segurança do Denosumabe (substância ativa) no
tratamento da perda óssea decorrente da terapia adjuvante com
inibidores da aromatase foram avaliadas em um estudo
multinacional randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com
duração de 2 anos, em 252 mulheres com câncer de mama não
metastático e idade de 35 a 84 anos. As pacientes tinham pontuações
T basais de DMO de -1,0 a -2,5 na coluna lombar, no quadril ou no
colo do fêmur.

Foram randomizadas para receber injeções subcutâneas de
Denosumabe (substância ativa) 60 mg (n = 127) ou placebo (n = 125)
uma vez a cada 6 meses. Receberam suplementos diários de cálcio
(pelo menos 1.000 mg) e vitamina D (pelo menos 400 UI). A variável
de eficácia primária foi a alteração percentual da DMO da coluna
lombar.

O Denosumabe (substância ativa) aumentou significativamente a
DMO em todos os locais clínicos medidos, em relação ao tratamento
com placebo, após 2 anos: 7,6% na coluna lombar, 4,7% no
quadril, 3,6% no colo do fêmur, 5,9% no trocânter do quadril, 6,1%
no terço distal do rádio e 4,2% no corpo inteiro. Os aumentos da
DMO da coluna lombar já foram significativos 1 mês após a dose
inicial.

Os efeitos do tratamento sobre a DMO da coluna lombar foram
persistentes independentemente de idade inicial, duração da terapia
com inibidores da aromatase, peso/IMC, quimioterapia prévia, uso
prévio de moduladores dos receptores seletivos de estrogênio (SERM)
e tempo desde a menopausa.

Tratamento da osteoporose em homens

A eficácia e a segurança do Denosumabe (substância ativa) no
tratamento de homens com osteoporose foram demonstradas em um
estudo multinacional, controlado com placebo, duplo-cego,
randomizado, com duração de 1 ano, em homens com baixa massa óssea,
que apresentaram pontuação T basal de DMO entre -2,0 e -3,5 na
coluna lombar ou no colo do fêmur. Homens com pontuação T basal de
DMO entre -1,0 e -3,5 na coluna lombar ou no colo do fêmur e com
histórico de fratura anterior por fragilidade também foram
inscritos. Homens com outras doenças (tais como artrite reumatoide,
osteogênese imperfeita e doença de Paget) ou em terapias capazes de
afetar os ossos foram excluídos deste estudo.

Os 242 homens inscritos no estudo tinham idades na faixa de 31 a
84 anos e foram randomizados para receber injeções subcutâneas de
placebo (n = 121) ou de Denosumabe (substância ativa) 60 mg (n =
121) uma vez a cada 6 meses. Os pacientes também receberam pelo
menos 1.000 mg de cálcio e pelo menos 800 UI de suplemento de
vitamina D diariamente.

A variável primária de eficácia foi o percentual de mudança na
DMO da coluna lombar em 1 ano. As variáveis secundárias de eficácia
incluíram o percentual de mudança na DMO do quadril total, do
trocânter do quadril, do colo do fêmur e do terço do rádio distal
em 1 ano e mudança no telopeptídeo C (CTX) no dia 15.

O tratamento com Denosumabe (substância ativa) aumentou
significativamente a DMO a partir do momento basal na coluna lombar
e em todas as regiões esqueléticas (fêmur proximal, rádio distal)
em 1 ano. O Denosumabe (substância ativa) aumentou a DMO da coluna
lombar em 4,8%, a DMO do quadril total em 2,0%, do trocânter do
quadril em 2,3%, a DMO do colo do fêmur em 2,2% e a DMO do terço
rádio distal em 0,9%, em comparação com o placebo.

Aumentos na DMO da coluna lombar, do quadril total e do
trocânter do quadril foram observados em até 6 meses. Denosumabe
(substância ativa) aumentou a DMO da coluna lombar a partir do
momento basal em 94,7% dos homens em 1 ano.

Foram observados efeitos consistentes na DMO da coluna lombar
independentemente da idade, da raça, do peso/índice de massa
corporal (IMC), da DMO e de remodelação óssea.

Histologia e histomorfometria do osso

Foi obtido um total de 29 amostras de biópsia da crista óssea da
região transilíaca de homens com osteoporose em 12 meses (17
amostras do grupo Denosumabe (substância ativa), 12 amostras do
grupo placebo). As avaliações histológicas qualitativas mostraram
arquitetura normal e qualidade sem evidências de defeitos de
mineralização, de osso não lamear ou de fibrose medular em
pacientes tratados com Denosumabe (substância ativa).

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O Denosumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal humano
(IgG2) que tem como alvo o RANKL, ao qual se liga com grande
afinidade e especificidade, impedindo que o ligante ative seu único
receptor, o RANK, na superfície dos osteoclastos e seus
precursores, independentemente da superfície óssea. A prevenção da
interação RANKL/RANK inibe a formação, a função e a sobrevivência
de osteoclastos. O Denosumabe (substância ativa), portanto, reduz a
reabsorção óssea e aumenta a massa e a resistência dos ossos
corticais e trabeculares.

Efeitos farmacodinâmicos

Em estudos clínicos, o tratamento com 60 mg de Denosumabe
(substância ativa) resultou em rápida redução (de aproximadamente
70%) do marcador de reabsorção óssea tipo 1 no soro, o telopeptídeo
C (CTX), no período de 6 horas após a administração subcutânea,
atingindo-se cerca de 85% de redução em 3 dias. As reduções do CTX
se mantiveram ao longo do intervalo de administração de 6 meses. Ao
final de cada intervalo, eram parcialmente atenuadas, com máxima ≥
87% e mínima ≥ 45% (faixa de 45% a 80%), o que reflete a
reversibilidade dos efeitos do Denosumabe (substância ativa) sobre
a remodelação óssea assim que os níveis séricos diminuem.
Esses efeitos foram mantidos com a continuação do tratamento. De
maneira condizente com o acoplamento fisiológico de formação e
reabsorção óssea na remodelação esquelética, observaram-se reduções
dos marcadores de formação óssea (por exemplo, fosfatase alcalina
específica dos ossos [BSAP] e propetídeo N-terminal sérico do
colágeno de tipo 1 [P1NP]), iniciadas 1 mês após a primeira dose do
Denosumabe (substância ativa).

De modo geral, os marcadores de remodelação óssea (marcadores de
reabsorção e formação óssea) atingiram os níveis pré-tratamento no
período de 9 meses após a última dose subcutânea de 60 mg. A cada
retomada do tratamento, o grau de inibição de CTX obtido com o
Denosumabe (substância ativa) foi similar ao observado no uso
inicial desse medicamento.

Em um estudo clínico em mulheres pós-menopáusicas com baixa
massa óssea (N = 504) que haviam recebido alendronato pelo período
mediano de 3 anos, as pacientes que passaram a ser tratadas com
Denosumabe (substância ativa) apresentaram reduções adicionais do
CTX sérico, em comparação às que continuaram recebendo alendronato.
Nesse estudo, as alterações dos níveis séricos de cálcio foram
similares entre os 2 grupos.

Farmacocinética

Após a administração subcutânea, o Denosumabe (substância ativa)
exibiu farmacocinética não linear com as doses em uma grande
variedade delas, além de aumentos de exposição proporcionais à dose
a partir de 60 mg (ou 1 mg/kg).

Absorção

Após dose subcutânea do Denosumabe (substância ativa), a
biodisponibilidade foi de 61% e as concentrações séricas máximas
(C_máx), de 6 mcg/mL (faixa de 1 a 17 mcg/mL), ocorreram
em 10 dias (faixa de 2 a 28 dias). Em seguida à C_máx os
níveis séricos diminuíram, sendo a meia-vida de 26 dias (faixa de 6
a 52 dias) durante o período de 3 meses (faixa de 1,5 a 4,5 meses).
Cinquenta e três por cento dos pacientes não apresentaram
quantidades mensuráveis do Denosumabe (substância ativa) 6 meses
pós-dose.

Distribuição

Nem acúmulo nem alteração da farmacocinética do Denosumabe
(substância ativa) foram observados com o passar do tempo após
doses múltiplas de 60 mg por via subcutânea 1 vez a cada 6
meses.

Metabolismo

O Denosumabe (substância ativa) é composto unicamente de
aminoácidos e carboidratos, como imunoglobulina nativa. Com base em
dados não clínicos, espera-se que o metabolismo do Denosumabe
(substância ativa) siga as vias de eliminação da imunoglobulina,
resultando em degradação para pequenos peptídeos e aminoácidos
individualizados.

Eliminação

O Denosumabe (substância ativa) é composto unicamente de
aminoácidos e carboidratos, como imunoglobulina nativa, e não se
prevê que sejam eliminados por meio de mecanismos metabólicos
hepáticos (como enzimas do citocromo P450, ou CYP). Tomando-se por
base os dados não clínicos, prevê-se que a eliminação do Denosumabe
(substância ativa) seguirá as vias de eliminação da imunoglobulina,
resultando em degradação para pequenos peptídeos e aminoácidos
individualizados.

Interações medicamentosas

Em um estudo com 17 mulheres na fase pós-menopausa com
osteoporose, foi administrado midazolam (oral, 2 mg) duas semanas
após uma dose única de Denosumabe (substância ativa) (subcutâneo,
60 mg), que corresponde ao tempo máximo de efeitos farmacodinâmicos
de Denosumabe (substância ativa). O Denosumabe (substância ativa)
não afetou a farmacocinética de midazolam que é metabolizado pelo
citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Isto indica que Denosumabe (substância
ativa) não altera a farmacocinética de medicamentos metabolizados
pelo CYP3A4.

Idosos (a partir de 65 anos de idade)

A idade não foi considerada um fator significativo na
farmacocinética do Denosumabe (substância ativa) em uma análise
farmacocinética da população de pacientes de 28 a 87 anos.

Crianças e adolescentes (até 18 anos de
idade)

Não há dados farmacocinéticos disponíveis sobre pacientes
pediátricos.

Raça

A farmacocinética do Denosumabe (substância ativa) não foi
afetada pelo fator raça em mulheres na fase de pós-menopausa nem em
pacientes com câncer de mama sob tratamento de ablação
hormonal.

Insuficiência renal

Em um estudo com 55 pacientes que apresentavam graus variados de
função renal, incluindo-se os que se submetiam a diálise, o grau de
insuficiência renal não teve nenhum efeito sobre a farmacocinética
nem sobre a farmacodinâmica do Denosumabe (substância ativa).
Portanto, não é necessário ajuste de dose para pacientes com
insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos clínicos para avaliar o efeito da
insuficiência hepática sobre a farmacocinética do Denosumabe
(substância ativa).

Cuidados de Armazenamento do Xgeva

O produto deve ser armazenado sob refrigeração (2°C a 8°C).
Proteger da luz. Não congelar.

Deve-se manter o frasco-ampola na embalagem original até o
momento do uso para proteger o produto da luz direta.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Não agite o produto.

Aspecto físico/características
organolépticas

Solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada. Pode conter
pequenas quantidades de partículas proteicas translúcidas ou
brancas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Xgeva

MS: 1.0244.0009

Farm. Resp.:

Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:

Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.
Rua Patrícia Lúcia de Souza, 146.
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:

Amgen Manufacturing Limited
Juncos – Porto Rico

Venda sob prescrição médica.

Xgeva, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.