Zonovate

Contraindicação do Zonovate

Hipersensibilidade aos componentes do Zonovate.

Como usar o Zonovate

O medicamento deve ser administrado por via
intravenosa.

A dose recomendada é calculada com base na gravidade da
deficiência do fator VIII, da localização e da extensão da
hemorragia e da condição clínica do paciente.

Estabilidade e compatibilidade do
medicamento

O produto é acondicionado em frasco de vidro tipo I incolor de 5
mL e sua embalagem secundária consiste em um cartucho.

Os dados do estudo de estabilidade acelerada e de longa duração
forneceram suporte ao prazo de validade de 9 meses à temperatura
ambiente (entre 15ºC e 30°C).

Os dados do estudo de fotoestabilidade comprovam que o produto
em sua embalagem secundária é fotoestável.

O produto deve ser utilizado imediatamente após a
reconstituição. Se o medicamento reconstituído não for usado
imediatamente, o mesmo pode ser armazenado entre 15ºC e 30°C, por
até 4 horas ou entre 2°C e 8°C por até 24 horas.

Precauções do Zonovate

Conclusões sobre Benefícios e Riscos

A hemofilia A é um distúrbio hemorrágico hereditário, em que
sangramentos recorrentes não tratados levam a artropatia crônica,
atrofia muscular e deformidades. O tratamento de sangramentos
quando eles se manifestam pode atrasar este processo, mas não o
evita. Portanto, a profilaxia primária com injeções regulares de
FVIII iniciadas em idade precoce é considerada o tratamento ótimo
para crianças com hemofilia A e, de acordo com a Federação Mundial
de Hemofilia, a profilaxia deve ser a meta de todos os programas de
tratamento de hemofilia, até que uma cura esteja disponível. Os
benefícios esperados de Zonovate para profilaxia de rotina, para
tratamento de sangramentos e para tratamento peri-operatório na
população alvo de pacientes com hemofilia A foram confirmados no
programa de desenvolvimento clínico.

Um forte efeito profilático de Zonovate foi demonstrado pela
taxa de sangramento anualizada geral durante o tratamento
preventivo de 4,06 (mediana: 2,52) sangramentos/paciente/ano. Isto
se assemelha às taxas de sangramento relatadas para os produtos de
FVIII comercialmente disponíveis e consideravelmente menor que as
taxas de sangramento para os pacientes em tratamento sob demanda. O
efeito profilático de Zonovate foi ainda ilustrado pela
observação de taxas de sangramento aumentadas com o tempo desde a
última dose preventiva. Por fim, o perfil farmacocinético de
Zonovate foi semelhante ao perfil farmacocinético de Advate.
Juntos, todos estes achados comprovam que Zonovate é eficaz no
tratamento profilático de rotina de pacientes com hemofilia A.

Em todos os estudos, Zonovate foi eficaz e semelhante a outros
produtos de FVIII no tratamento de sangramentos. Foi observada taxa
de sucesso durante o tratamento de sangramentos de 85,9% ao se
agrupar os dados de todos os estudos. Excluindo-se os sangramentos
para os quais não houve desfechos relatados (N=28), resultou em uma
taxa de sucesso de 87,7%. Um total de 1244 (90,3%) sangramentos
foram resolvidos com 1-2 infusões de Zonovate. Além do mais, a
hemostasia foi bem sucedida em todas as cirurgias, indicando que
Zonovate tem efeito hemostático significativo durante e após a
cirurgia. Com base nos efeitos da classe farmacológica, riscos
potenciais importantes com o uso Zonovate são reações alérgicas e
desenvolvimento de inibidores de FVIII.

Não foi identificado nenhum sinal de alerta sobre a segurança
clínica de Zonovate nestes aspectos; não foi registrado
desenvolvimento de inibidores em nenhum estudo clínico com Zonovate
e não foi relatado nenhum evento de reações alérgicas com Zonovate,
até 1 de dezembro de 2012. Além do mais, Zonovate foi bem tolerado
em todos os estudos e não foram observados padrões inesperados nos
eventos adversos ou eventos adversos sérios relatados.

O perfil farmacocinético de uma dose única i.v. de Zonovate
demonstrou ser comparável àquele de uma dose única i.v. de Advate.
Portanto, regimes de administração preventiva semelhantes (20-40
UI/kg a cada dois dias ou 20-50 UI/kg 3 vezes por semana em
pacientes adultos) são propostos. No programa de desenvolvimento
clínico, excelente eficácia e nenhuma preocupação de segurança
foram demonstradas utilizando-se estes regimes de administração. De
acordo com os relatos para outros produtos de FVIII, o
clearance de Zonovate tendeu a diminuir com a idade do
paciente e doses discretamente maiores (25-50 UI/kg a cada dois
dias ou 25-60 UI/kg 3 vezes por semana) são, portanto, recomendadas
em pacientes abaixo dos 12 anos de idade, a fim de garantir
cobertura suficiente de FVIII em crianças. Isto se assemelha às
recomendações de administração de produtos de FVIII
comercializados.

Uma vez que o efeito profilático de Zonovate parece diminuir com
o tempo desde a administração e como nenhum sintoma de superdosagem
foi relatado em nenhum estudo clínico, um cronograma de
administração mais frequente poderia ser planejado para fornecer
melhor efeito profilático. Entretanto, a carga do tratamento também
deve ser considerada e os regimes de administração recomendados
durante a profilaxia devem ser escolhidos de forma a equilibrar a
eficácia e conveniência para os pacientes. Em conclusão, o
benefício do tratamento com Zonovate se sobrepõe aos riscos,
justificando a aprovação para comercialização do produto.
Considerando todos os estudos de qualidade, eficácia e segurança
apresentados pela empresa, o posicionamento favorável ao registro
por consultores ad-hoc e o registro por outras autoridades
sanitárias, a ANVISA concluiu que a razão benefício/risco é
positiva para a utilização do produto Zonovate nas indicações
terapêuticas aprovadas.

Reações Adversas do Zonovate

Eventos Adversos

Em geral, Zonovate foi bem tolerado e não foram observados
padrões inesperados nos eventos adversos e eventos adversos sérios
relatados. Uma visão geral de todos os eventos adversos durante a
prevenção e tratamento de sangramentos até a data de corte (1 de
setembro de 2012) é apresentada na Tabela 6.

Tabela 6 – Visão geral dos eventos adversos relatados
durante a prevenção e tratamento de sangramentos: Estudos 3522,
3893, 3600, 3543, 3545 e 3568 agrupados – Conjunto de análise de
segurança

N: Número de pacientes com eventos adversos.
%: Proporção de pacientes com evento adverso.
E: Número de eventos adversos.
R: Número de eventos adversos por paciente-anos de exposição.
Eventos adversos durante cirurgia não estão incluídos.

Os eventos adversos mais comumente relatados foram relacionados
à administração (erros na medicação), cefaleia e nasofaringite. Não
foram observadas diferenças no perfil de segurança de Zonovate
entre crianças e adultos. A taxa geral de eventos adversos diminuiu
ao longo dos meses no tratamento com Zonovate. Um total de 30
eventos adversos em 19 pacientes foi avaliado pelo investigador
como possível ou provavelmente relacionado ao produto do estudo.
Dentre estes, 4 eventos de níveis elevados de enzimas hepáticas em
3 pacientes foram registrados pelo investigador como provável ou
possivelmente relacionado ao produto do estudo. Um total de 21
eventos adversos de parâmetros hepáticos elevados (definidos como
alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina
conjugada, fosfatase alcalina sérica, bilirrubina total,
hiperbilirrubinemia, gama-glutamil transferase e “enzimas hepáticas
elevadas”) foi relatado para 12 pacientes. A maioria (10/12 = 83%)
destes pacientes era positiva para hepatite C ou hepatite A, o que
muito provavelmente explica os valores elevados.

A maioria destes eventos (17/21 = 81%) foi avaliada pelo
investigador como provavelmente não relacionada ao produto do
estudo. Um paciente de 22 anos de idade, que era negativo para
hepatite C e hepatite A, apresentou 2 eventos adversos de enzimas
hepáticas elevadas (aspartato aminotransferase de gravidade
moderada e alanina aminotransferase de gravidade leve), que foram
avaliados como provavelmente relacionados ao produto do estudo. A
causa destes valores elevados foi desconhecida para o investigador.
O paciente se recuperou de ambos os eventos.

Um total de 6 eventos adversos (parestesia, hemorragia, alergia
a substâncias químicas, artralgia, vômito e hematêmese) foi
registrado em 6 pacientes durante a cirurgia. Todos os eventos
foram avaliados pelo investigador como provavelmente não
relacionados ao produto do estudo.

Óbitos

Até 1 de dezembro de 2012, havia ocorrido uma morte durante os
estudos. Este evento ocorreu no Estudo 3568 e envolveu um paciente
de 27 anos de idade. Este paciente foi trazido ao hospital em
estado inconsciente e estava sangrando pelo lado direito do couro
cabeludo/área temporal direita. A causa do trauma foi alegada como
sendo um assalto e uma tomografia computadorizada (TC) craniana
revelou hemorragia subdural parieto-fronto-temporal direita com
desvio da linha média, densidade mista e edema cerebral. Como
tratamento, o paciente foi submetido a uma craniotomia
descompressiva (direita) de emergência para evacuação do hematoma.
O paciente recebeu a medicação do estudo no pré-operatório e
continuou no pós-operatório, até que foi declarado morto dois dias
após a chegada ao hospital. Não ocorreu nenhum outro evento fatal
durante os estudos.

Outros eventos adversos graves e eventos classificados
como importantes

Até 1 de dezembro de 2012, um total de 31 eventos adversos
sérios foi registrado nos Estudos 3543, 3545 e 3568. Não foi
observada associação entre frequência dos eventos e tempo de
exposição. O desfecho de um dos eventos adversos sérios (hemorragia
subdural) foi fatal. Quatro eventos de hipertensão, taquicardia
sinusal, insônia e enzimas hepáticas elevadas foram avaliados no
momento do evento como possível ou provavelmente relacionados ao
tratamento com Zonovate pelo investigador. Todos os outros eventos
adversos sérios foram avaliados pelo investigador como
provavelmente não relacionados à administração de Zonovate. Não
foram registrados eventos adversos sérios nos Estudos 3522, 3893 ou
3600 (estudos concluídos de farmacocinética) e nenhum evento
adverso sério foi registrado durante cirurgia.

Inibidores de FVIII

Até a data de corte de 1 de dezembro de 2012, nenhum paciente
havia desenvolvido inibidores de FVIII (≥ 0,6 BU). Além do mais, os
resultados de farmacocinética no Estudo 3543 (3-6 meses após a
primeira injeção de Zonovate) foram comparáveis aos resultados
obtidos após a primeira dose de Zonovate no Estudo 3522 e nenhum
paciente apresentou atividade reduzida de FVIII após 3-6 meses da
administração preventiva. Quando agrupados os dados de todos os
estudos, o limite superior do intervalo de confiança unicaudal de
97,5% para a taxa de incidência de inibidor de zero foi igual a
1,77%. No Estudo 3545, um menino brasileiro de 22 meses de idade
apresentou teste de inibidor de FVIII positivo (1,3 BU).
Entretanto, o resultado de uma segunda amostra, coletada
separadamente (10 dias depois), após diversas doses adicionais de
Zonovate terem sido administradas, foi negativo; portanto, o
critério para desenvolvimento de inibidores de FVIII não foi
atendido. Quando o título de 1,3 BU foi conhecido, o investigador
decidiu suspender o tratamento em estudo. Até então, o paciente
teria tido um total de 20 dias de exposição de Zonovate durante a
sua participação no estudo.

Reações de hipersensibilidade tipo alérgica

Até 1 de dezembro de 2012, não foi relatada nenhuma reação de
hipersensibilidade tipo alérgica relacionada ao medicamento como
evento clínico de interesse especial.

Eventos tromboembólicos

Não foram relatados eventos tromboembólicos.

Erros de medicação

Até a data de corte (1 de setembro de 2012), foram registrados
35 erros de medicação. A maioria dos eventos foi relacionada à
administração incorreta, incluindo superdosagem intencional antes
dos períodos de washout de farmacocinética e erros de cálculo. No
total, 3 eventos de superdosagem foram relatados. Estes eventos
envolveram um paciente de 26 anos de idade tratado com dose
profilática de 100 UI/kg em vez de 20 UI/kg, um paciente de 45 anos
de idade tratado com dose profilática de 80 UI/kg em vez de 20
UI/kg e um paciente de 2 anos de idade tratado com 155 UI/kg para
um sangramento em vez da dose proposta de 50 UI/kg. Não foram
relatados eventos adversos adicionais em conexão com estes casos e
não foram relatados sintomas de superdosagem em qualquer estudo
clínico.

Eventos adversos que levaram à retirada

Três pacientes (1,4%) foram retirados devido a eventos adversos.
O desfecho de um dos eventos foi fatal. Além deste paciente, um
paciente foi retirado devido a um evento adverso de fadiga, que
durou cerca de 24 horas após a infusão de Zonovate. O evento foi
avaliado como leve e possivelmente relacionado ao produto do
estudo. O terceiro paciente foi retirado após 368 dias de exposição
devido a esquizofrenia tipo paranoica. Este paciente tinha
histórico de transtornos psiquiátricos antes de entrar no programa
do estudo clínico. Além dos pacientes listados acima, um paciente
foi retirado do Estudo 3568 devido a um evento adverso de enzimas
hepáticas elevadas ao final de seu estudo anterior (Estudo 3543). O
motivo para retirada foi declarado como “outro”. Nenhum paciente
foi retirado devido à falta de eficácia e nenhum paciente foi
retirado durante cirurgia.

Exames clínicos e laboratoriais

Atualmente, a principal preocupação no tratamento de pacientes
com hemofilia A permanece o desenvolvimento de inibidores. A
presença de inibidores compromete ou impede o efeito da terapia de
reposição de FVIII, resultando em risco aumentado de sangramentos e
desenvolvimento de artropatia hemofílica debilitante e atrofias
musculares com consequências graves na qualidade de vida para o
paciente. Em todos os estudos, os pacientes foram examinados para o
desenvolvimento de inibidores de FVIII nas visitas agendadas. Todas
as amostras para testes de inibidor foram coletadas pelo menos 48
horas após a última dose de Zonovate e analisadas pelo laboratório
central. Caso um paciente apresentasse teste de inibidor positivo
(≥ 0,6 unidades Bethesda [BU]), o paciente deveria comparecer a uma
visita não agendada para um teste de inibidor confirmatório em uma
amostra coletada separadamente. O paciente foi considerado como
tendo desenvolvido inibidores apenas se o teste confirmatório foi
positivo. Os testes para inibidores de FVIII foram realizados
utilizando-se o ensaio de Bethesda modificado por Nijmegen.

Segurança em grupos e situações especiais

O perfil de segurança não clínica de Zonovate não identificou
quaisquer preocupações de segurança em relação ao uso humano. Os
únicos achados adversos nos estudos de toxicidade de dose repetida
foram relacionados à hemofilia adquirida devido a anticorpos
neutralizantes com reação cruzada com FVIII. Esta formação de
anticorpos contra uma proteína estranha era esperada, uma
vez que foi documentada em estudos não clínicos conduzidos com
outros produtos de FVIII comercializados. A natureza imunogênica de
uma proteína completamente humana em animais não é considerada
preditiva das potenciais reações em humanos.

Conclusões sobre Segurança Clínica

Em geral, Zonovate foi bem tolerado e não foi observado nenhum
padrão inesperado nos eventos adversos e eventos adversos sérios
relatados. Não foram observadas diferenças no perfil de segurança
de Zonovate entre crianças e adultos. A taxa geral de eventos
adversos diminuiu com o tempo de tratamento, indicando que não há
risco aumentado com a maior duração da exposição ao Zonovate. Até 1
de dezembro de 2012, nenhum paciente desenvolveu inibidores de
FVIII (≥ 0,6 BU).

Dados pós-comercialização

Dados de experiência pós-comercialização já estão disponíveis,
uma vez que o produto já é comercializado fora do Brasil há quase 2
anos.

População Especial do Zonovate

Uso na Gravidez e lactação

Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Zonovate.
Com base na rara ocorrência da hemofilia A em mulheres, a
experiência em relação ao uso do fator VIII durante a gravidez e a
amamentação não está disponível. Portanto, Zonovate só deve ser
usado durante a gravidez e a lactação se claramente indicado.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas
ou prejuízo da habilidade mental

Zonovate não tem influência sobre a capacidade de dirigir
veículos e utilizar máquinas.

Composição do Zonovate

Apresentação

Solução estéril injetável, nas concentrações 250 UI, 500 UI,
1000 UI, 1500 UI, 2000 UI ou 3000 UI, na vigência da RDC
55/2010.

Uso adulto e pediátrico.

Composição

Cada frasco contém:

250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI ou 3000 UI de fator
VIII de coagulação recombinante (rDNA), alfaturoctocogue.

Após reconstituição, Zonovate contém:

Aproximadamente 62,5 UI/mL, 125 UI/mL, 250 UI/mL, 375 UI/mL, 500
UI/mL ou 750 UI/mL de fator VIII de coagulação recombinante (rDNA),
alfaturoctocogue, respectivamente.

Excipientes:

 Pó liofilizado (cloreto de sódio, L-histidina, sacarose,
polissorbato 80, L-metionina, cloreto de cálcio dihidratado,
hidróxido de sódio e ácido clorídrico); Diluente (cloreto de
sódio, água para injetáveis).

Interação Medicamentosa do Zonovate

Nenhum estudo de interações medicamentosas foi realizado com
Zonovate.

Ação da Substância Zonovate

Resultados de Eficácia

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação para Alfaturoctocogue (substância ativa) se
baseia na reposição de FVIII em pacientes com hemofilia A. Após
lesão à parede do vaso, a cascata de coagulação é ativada. Ao repor
o FVIII endógeno, Alfaturoctocogue (substância ativa) age como um
importante cofator na ativação do FX na cascata de coagulação
humana, levando à geração de trombina e formação de um plugue
hemostático estável.

Estudos não clínicos

Introdução

O Fator VIII é essencial para a coagulação sanguínea, e
pacientes com hemofilia A, que não possuem o FVIII, sofrem de
episódios de sangramento recorrentes. O FVIII ativado pela trombina
(FVIIIa) age como cofator para o fator IXa (FIXa) na superfície das
plaquetas ativadas, onde o complexo FVIIIa/FIXa converte o Fator X
em Fator X ativado (FXa), que por sua vez, ativa a protrombina em
trombina, levando à formação de um plugue hemostático estável. O
FVIII é uma glicoproteína grande e complexa que é sintetizada no
fígado e o FVIII circula em um complexo não covalente com o Fator
de von Willebrand (vWF). O complexo com vWF protege o FVIII de se
ligar aos receptores de eliminação e superfícies fosfolipídicas. A
meia-vida plasmática do FVIII em complexo com vWF é de
aproximadamente 12 horas em humanos, enquanto que na ausência de
ligação ao vWF, a meia-vida do FVIII é muito curta (menos de 2
horas).

O gene do FVIII humano codifica um precursor de 2351 resíduos de
aminoácidos com uma estrutura de domínio de peptídeo
sinal-A1-A2-B-A3-C1-C2. Durante a secreção, o peptídeo sinal é
clivado e o processamento converte o precursor em uma molécula de
duas cadeias, consistindo de uma cadeia pesada (HC) [A1-A2-B] e uma
cadeia leve (LC) [A3-C1-C2]. As duas cadeias são mantidas juntas
por íons metálicos (por exemplo, Ca++). A molécula de FVIII circula
em uma heterogênea coleção de formas parcialmente clivadas
resultantes de diferentes clivagens no domínio B. A menor das
formas naturalmente circulantes de FVIII consiste de uma cadeia
pesada com resíduo de 740 aminoácidos em complexo com uma cadeia
leve com resíduo de 684 aminoácidos. Embora seja intensivamente
estudado, o domínio B não parece ser necessário para a função do
FVIII e sua estabilidade, uma vez que as moléculas de FVIII com
grandes truncamentos do domínio B (por exemplo, Alfaturoctocogue
(substância ativa)) ou perda do domínio B possuem atividade
biológica completa.

Para que o FVIII seja um cofator eficaz para FIXa, a ativação a
FVIIIa pela trombina é necessária; uma reação que resulta na
formação de um heterotrímero composto dos domínios A1, A2 (HC) e
domínios A3, C1 e C2 (LC). Independente do domínio B, a estrutura
da forma ativada (FVIIIa) é a mesma. Alfaturoctocogue (substância
ativa) é produzido em células de ovário de hamster chinês. A
molécula consiste de uma cadeia pesada de 87 kDa, incluindo um
resíduo de 21 aminoácidos truncado no domínio B e uma cadeia leve
de 79 kDa. As duas cadeias são mantidas juntas por interações não
covalentes. Duas variantes da cadeia pesada estão presentes no
produto purificado, com e sem o ligante com o domínio B. Este
ligante é removido após a ativação do Alfaturoctocogue (substância
ativa) pela trombina, resultando no Alfaturoctocogue (substância
ativa) ativado (FVIIIa), uma molécula semelhante ao FVIIIa derivado
do FVIII com domínio B completo (Figura 1).

Figura 1 – Estrutura e ativação do FVIII

O programa de avaliação da segurança não clínica de
Alfaturoctocogue (substância ativa) foi desenhado de acordo com a
diretriz para produtos farmacêuticos derivados de biotecnologia
fornecida pela Conferência Internacional em Harmonização (ICH), ICH
S6(R1), 2011 e as partes relevantes para biofármacos da ICH M3
(R2), 2009 , para corroborar o uso clínico em homens com
deficiência congênita de FVIII. Os estudos de segurança in
vivo foram conduzidos em duas espécies farmacologicamente
responsivas, rato e macaco Cynomolgus por até 2 semanas.
No início, foi utilizada uma única espécie, macaco
Cynomolgus, para dar suporte ao desenvolvimento
clínico.

Com base em um conselho da Agência Japonesa de Dispositivos
Farmacêuticos e Médicos (PMDA), a toxicidade também foi investigada
em uma segunda espécie, o rato. A via de administração nos estudos
não clínicos foi intravenosa, uma vez que esta é a via de
administração clínica. Todos os estudos de segurança pivotais foram
conduzidos de acordo com as Boas Práticas Laboratoriais (BPL).
Estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade não foram
considerados relevantes, dada à natureza da molécula e regime
terapêutico e, consequentemente, não foram realizados. Da mesma
forma, os estudos de toxicidade do Desenvolvimento e Reprodução e
Toxicidade Juvenil não foram realizados.

A tolerância local foi avaliada como parte dos estudos de
toxicidade de dose repetida em rato e macaco e em um estudo
dedicado em coelhos. A indicação pretendida de Alfaturoctocogue
(substância ativa) é o tratamento e prevenção de episódios de
sangramento em pacientes com hemofilia A. A dose recomendada é de
20-50 UI/kg de peso corporal, administrada como uma injeção
intravenosa em bolus, três vezes por semana, para
prevenção de sangramentos ou até 200 UI/kg de peso corporal para
tratamento de sangramentos. Ao longo da parte não clínica do
documento, todas as doses e valores farmacocinéticos são fornecidos
em Unidades Internacionais (UI). Um miligrama da proteína
Alfaturoctocogue (substância ativa) tem atividade de cerca de 8.000
UI. Em alguns dos relatórios, Alfaturoctocogue (substância ativa) é
denominado N8, NN7008 ou NNC 0155- 0000-0004.

Farmacologia

As propriedades farmacológicas de Alfaturoctocogue (substância
ativa) foram investigadas in vitro e in vivo.

A caracterização in vitro incluiu desempenho em ensaios
de atividade (ensaios de coagulação e cromatogênicos), geração de
trombina em modelos baseados em células, interação com Fator de von
Willebrand (vWF) e ligação a diferentes anticorpos monoclonais de
FVIII. Em todos os estudos, Alfaturoctocogue (substância ativa) foi
comparado aos produtos de FVIII comercialmente disponíveis (por
exemplo, Haemate, Advate e ReFacto) e as características foram
indistinguíveis. O efeito hemostático in vivo de
Alfaturoctocogue (substância ativa) foi testado em um modelo de
camundongo de hemofilia A (camundongos F8 knockout)
utilizando-se um modelo de sangramento em cauda e lesão no joelho.
Os efeitos foram comparados ao efeito de Advate. Em ambos os
modelos, Alfaturoctocogue (substância ativa) demonstrou ser eficaz
na indução da hemostasia e comparável ao Advate.

Em cães com hemofilia A, Alfaturoctocogue (substância ativa) foi
tão eficaz quanto Advate na correção da coagulação
comprometida em sangue total, medida como tempo de coagulação do
sangue total (WBCT) e por tromboelastografia. Em resumo, a
caracterização da atividade funcional de Alfaturoctocogue
(substância ativa) em vários estudos in vitro e em dois
modelos estabelecidos in vivo de hemofilia A mostra que o
Alfaturoctocogue (substância ativa) demonstra eficácia hemostática
clara. Os efeitos observados com Alfaturoctocogue (substância
ativa) são comparáveis aos de Advate e outros produtos de
FVIII.

Farmacologia de segurança

Não foram identificadas preocupações de segurança nas
investigações de farmacologia de segurança realizadas em macacos
Cynomolgus, uma vez que não houve efeitos em nenhum dos
parâmetros de farmacologia de segurança, por exemplo, sem efeitos
na frequência ou profundidade respiratória, sem efeitos nas
medições comportamentais, autônomas ou neurológicas e sem efeito do
tratamento na frequência cardíaca, intervalos ou formato de onda no
ECG e o nível sem efeito adverso observado (NOAEL) foi de 5000
UI/kg, a maior dose testada.

Farmacocinética

Para a avaliação não clínica, a farmacocinética e toxicocinética
de Alfaturoctocogue (substância ativa) foram investigadas em
camundongos F8 knockout, ratos Sprague Dawley, cães com
hemofilia A e macacos Cynomolgus após administração
intravenosa (i.v.) única e repetida (vide Tabela 1 para uma visão
geral dos parâmetros de farmacocinética). Os principais parâmetros
de farmacocinética calculados por análise não compartimental foram
concentração plasmática inicial (C0,25h) ou concentração máxima
(C_max), meia-vida terminal (t_½), área sob a
curva a partir do tempo zero ao infinito (AUC), clearance
corporal total (CL), volume de distribuição após uma dose única
(Vz) ou volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss). Foram
desenvolvidos vários bioensaios para avaliar a farmacocinética (PK)
de Alfaturoctocogue (substância ativa). Nos estudos de PK, as
amostras de plasma foram analisadas para atividade coagulante de
FVIII (FVIII:C) por um ensaio cromogênico de dois estágios (COA),
enquanto que a concentração de antígeno (ag) foi determinada por um
Ensaio Imunoabsorvente Ligado à Enzima (ELISA).

Para a toxicocinética pivotal em ratos e macacos, um ensaio
cromogênico foi validado e utilizado. Os ensaios de anticorpos
anti-Alfaturoctocogue (substância ativa) ligantes e neutralizantes
foram validados para os estudos de toxicidade pivotais em ratos e
macacos. A farmacocinética de Alfaturoctocogue (substância ativa)
foi comparada àquela de outros produtos de FVIII recombinantes,
ReFacto e Advate, em camundongos F8 knockout (modelo
de hemofilia A) e cães com hemofilia A e demonstrou ser comparável.
A meia-vida terminal para Alfaturoctocogue (substância ativa),
ReFacto e Advate em camundongos F8 knockout foi
de 7 – 8 horas com base na atividade cromogênica. Em cães com
hemofilia A, a meia-vida terminal para Alfaturoctocogue (substância
ativa) e Advate foi na faixa de 7 a 11 horas, enquanto que a
AUC e clearance para Alfaturoctocogue (substância ativa) e
Advate foram semelhantes em cada cão individualmente. A
meia-vida terminal após uma dose única em ratos foi de 4-5 horas em
machos e fêmeas, enquanto que a meia-vida terminal em macacos foi
na faixa de 5 a 12 horas ao longo das faixas de dose avaliadas.

Foi observada proporcionalidade da dose em um estudo de
farmacocinética em camundongos F8 knockout, mas não em um
estudo de toxicidade em macacos, onde um aumento menos que
proporcional à dose foi observado na exposição. Devido à alta
atividade de FVIII endógena em ratos, não puderam ser gerados dados
suficientes para permitir conclusões em relação à linearidade da
dose. Em ratos e macacos, foi observada redução na exposição após a
administração repetida, provavelmente devido à formação de
anticorpos neutralizantes. Um estudo de distribuição com
125I-Alfaturoctocogue (substância ativa) em camundongos C57B1
demonstrou distribuição bem perfundida nos tecidos, conforme
esperado para uma proteína da hemostasia. Em conclusão, as
propriedades farmacocinéticas de Alfaturoctocogue (substância
ativa) foram bem caracterizadas e demonstraram-se semelhantes
àquelas dos produtos de FVIII recombinante Advate e
ReFacto.

Tabela 1 – Visão geral dos parâmetros de PK para
Alfaturoctocogue (substância ativa) após dose única, com base na
atividade cromogênica de FVIII (COA)

DKPF070802 (camundongos F8 knockout); MiE070601 (Cão
com hemofilia A); 211030 (dose repetida em rato), 207402 (dose
única em macaco), 208012 (dose repetida em macaco).
^a : perfis compostos, camundongos: 3-4 animais por
timepoint, 3 timepoints por animal e 9 animais
por perfil e rato: 3 animais por timepoint, 2
timepoints por animal e 9 animais por perfil.
^b : n=2: para valores individuais de cães apresentados,
para macacos os valores são a média de 2 animais (estudo 207402);
exceto por ^c : apenas um animal.
*: animal possivelmente com anticorpos neutralizadores contra FVIII
antes do início do estudo.
^d : estudo de dose repetida em macaco (208012), n =
9. 
^e : C_max geralmente observada no primeiro
timepoint de amostragem após a administração: 0,08 h para
camundongo e cão e 0,25h para rato e macaco.
NC: não calculável. NR: não relatado.

Toxicologia

Foram realizados estudos de toxicidade em duas espécies
farmacologicamente responsivas, rato e macaco Cynomolgus.
No início, uma única espécie, macaco Cynomolgus, foi
utilizada para dar suporte ao desenvolvimento clínico. Com base no
aconselhamento da Agência Japonesa de Dispositivos Farmacêuticos e
Médicos (PMDA), a toxicidade também foi investigada em uma segunda
espécie, o rato. O macaco Cynomolgus foi considerado a
espécie mais relevante com base em uma alta (93,8%) homologia de
aminoácidos entre a sequência da proteína FVIII humana e do macaco,
evidências da responsividade farmacológica pela geração de trombina
in vitro em plasma pobre em plaquetas de macacos
Cynomolgus, uma similaridade geralmente alta no sistema de
coagulação entre macacos e humanos e faixa comparável de tempo de
tromboplastina parcial ativada (TTPA), um dos biomarcadores mais
relevantes utilizados clinicamente em pacientes com Hemofilia A, no
macaco Cynomolgus e em humanos. Além do mais, as análises
de dois biomarcadores comuns da coagulação, complexos
Trombina-Antitrombina (TAT) e dímeros D (DDM) são bem estabelecidos
em macaco. Uma visão geral dos estudos de toxicidade não clínica
(duração e espécie) incluindo status BPL, é listada na Tabela
2.

Tabela 2 – Visão geral dos estudos de
toxicidade

NA: Não se aplica.

Toxicidade de dose única

Doses únicas de Alfaturoctocogue (substância ativa) variando de
50 a 5000 UI/kg foram administradas via intravenosa a macacos
Cynomolgus machos para avaliar a toxicidade e
toxicocinética. Não houve achados relacionados ao tratamento e
o NOAEL foi 5000 UI/kg.

Toxicidade de doses repetidas

Os estudos de toxicidade de dose repetida foram realizados em
ratos Sprague Dawley e macacos Cynomolgus por até 2
semanas de duração com administração diária de 0-1250 UI/kg em rato
e 0- 5000 UI/kg em macaco. Em rato, Alfaturoctocogue (substância
ativa) foi em geral bem tolerado sem evidências de toxicidade local
ou sistêmica até 1250 UI/kg/dia. Compatível com a natureza estranha
do FVIII humano em ratos,houve desenvolvimento de anticorpos
anti-Alfaturoctocogue (substância ativa) em quase todos os animais
tratados, juntamente com exposição equilibrada reduzida a partir do
dia 8 até o final da administração. Foi observado prolongamento
significativo do TTPA nos animais em recuperação, provavelmente
refletindo a natureza de reatividade cruzada dos anticorpos. O
NOAEL não imunogênico foi identificado em 1250 UI/kg/dia.

Em macaco, Alfaturoctocogue (substância ativa) administrado i.v.
por até 5000 UI/kg/dia foi bem tolerado. Compatível com a natureza
estranha do Alfaturoctocogue (substância ativa) em macacos, houve
desenvolvimento de anticorpos anti-Alfaturoctocogue (substância
ativa) na maioria dos animais tratados e foram em sua maioria
neutralizantes. Isto se refletiu em prolongamento do TTPA em todos
os animais com anticorpos neutralizantes a partir do dia 10-14.
Hemofilia adquirida, representada por aumento da hemorragia,
ocorreu em todos os grupos de tratamento de forma relacionada à
dose e refletiu o desenvolvimento de anticorpos
antiAlfaturoctocogue (substância ativa) com reação cruzada ao FVIII
endógeno e neutralizando o efeito hemostático fisiológico do FVIII
endógeno. Um animal sofreu eutanásia no período de recuperação, por
motivos humanitários, devido à hemofilia adquirida. Todos os
macacos que receberam Alfaturoctocogue (substância ativa)
apresentaram exposição reduzida e altamente variável, quando
comparados o início e o final do período de tratamento.

Não houve desenvolvimento de anticorpos até aproximadamente o
dia 6-10 de administração, e até este ponto, os animais haviam sido
completamente expostos ao Alfaturoctocogue (substância ativa). Além
da imunogenicidade, não houve sinais de efeitos adversos
relacionados ao Alfaturoctocogue (substância ativa). O NOAEL para
toxicidade não relacionada à imunogenicidade foi considerado 5000
UI/kg/dia.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade. De acordo com
a diretriz ICH S6, bioensaios padrão são em geral inapropriados
para fármacos derivados de biotecnologia. Avaliando-se os dados
disponíveis de Advate e ReFacto (produtos de FVIII
recombinante) e a literatura, não foi identificada qualquer causa
para preocupação com um potencial carcinogênico de rFVIII. Não há
dados mecanísticos para sugerir potencial mutagênico ou
proliferativo de rFVIII, que também foi utilizado por anos em
pacientes com hemofilia A. Não há evidências in vitro ou
in vivo de que rFVIII possua propriedades biológicas além
daquelas semelhantes ao FVIII endógeno. Por este motivo, a Novo
Nordisk não realizou estudos de carcinogenicidade para o
Alfaturoctocogue (substância ativa).

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Não foram realizados estudos de Toxicidade na Reprodução e
Desenvolvimento. Não foram realizados estudos dedicados de
fertilidade. A fertilidade foi avaliada por histopatologia dos
órgãos reprodutores no estudo de toxicidade de dose repetida
utilizando-se ratos machos e fêmeas sexualmente maduros. Não foram
observados efeitos nos órgãos reprodutores. Hemofilia A é uma
doença hereditária relacionada ao sexo, que geralmente afeta apenas
os homens. FVIII derivado de plasma e rFVIII foram amplamente
utilizados clinicamente por muitos anos e não foram relatados
efeitos adversos de preocupação com a fertilidade. Portanto, não
foram conduzidos testes reprodutivos para Alfaturoctocogue
(substância ativa).

Tolerabilidade local e outros estudos de
toxicidade

A tolerância local ao Alfaturoctocogue (substância ativa) foi
avaliada nos estudos de dose repetida em rato e macaco e em um
estudo que examinou a tolerância local após injeção i.v. e injeções
não pretendidas (intraarterial e perivenosa) em coelhos. Não foram
observados efeitos de toxicidade local em nenhuma das espécies.
Para avaliar a duração ótima do estudo pivotal de toxicidade de
dose repetida em rato, foi realizado um estudo de imunogenicidade
não BPL de 4 semanas. A formação de anticorpos antiAlfaturoctocogue
(substância ativa) com evidências de reatividade cruzada em direção
ao FVIII endógeno foi observada dentro de 14 dias de administração
de Alfaturoctocogue (substância ativa). Como consequência, a
administração de Alfaturoctocogue (substância ativa) a ratos por
mais de 2 semanas foi considerada improvável de produzir dados de
relevância para a segurança humana e a duração 2 semanas foi
selecionada para o estudo pivotal de toxicidade de dose repetida em
rato.

Impurezas

O teor de impurezas (HMWPS e formas oxidadas de rFVIII) nos
lotes não clínicos foi em geral menor que os limites de
especificação sugeridos para o final da validade. Entretanto, com
base nos níveis de dose maiores administrados nos estudos não
clínicos de NOAEL em macacos (100 vezes a dose clínica para
prevenção de sangramento e 25 vezes a dose máxima sob demanda), as
impurezas são consideradas adequadamente qualificadas em comparação
com a exposição máxima de impurezas na dose clínica recomendada na
especificação ao final da validade. Agregados e impurezas
relacionadas ao produto podem alterar a imunogenicidade do produto.
Portanto, a imunogenicidade de Alfaturoctocogue (substância ativa)
foi avaliada nos estudos clínicos, uma vez que a imunogenicidade
não clínica não é considerada preditiva para imunogenicidade
clínica.

Discussões e conclusões sobre os Estudos não
clínicos

Foram realizados vários estudos de farmacologia e
farmacocinética e estes estudos confirmaram a comparabilidade das
propriedades farmacológicas e farmacocinéticas de Alfaturoctocogue
(substância ativa) aos produtos de FVIII comercialmente
disponíveis. Os estudos de segurança não clínica realizados
demonstraram que Alfaturoctocogue (substância ativa) é bem tolerado
em ratos e macacos em doses de até, e incluindo, 1250 e 5000
UI/kg/dia, respectivamente, as maiores doses testadas. Os únicos
achados adversos nos estudos de toxicidade de dose repetida foram
observados em macacos e foram relacionados ao desenvolvimento de
hemofilia adquirida devido à reação cruzada de anticorpos
neutralizantes e FVIII endógeno. Esta formação de anticorpos contra
uma proteína de espécie estranha foi prevista, uma vez que também
foi documentada em estudos não clínicos conduzidos com outros
produtos de FVIII comercializados.

Com base nos achados de hemofilia adquirida devido aos
anticorpos neutralizantes e de reação cruzada em macacos e o
desenvolvimento de anticorpos neutralizantes em ratos também,
conclui-se que os estudos de toxicidade de Alfaturoctocogue
(substância ativa) de duração maior que 2 semanas não forneceriam
informações relevantes adicionais ou contribuiriam para a avaliação
de segurança dando suporte ao uso humano. Além da imunogenicidade
prevista, não houve sinais de efeitos adversos relacionados ao
Alfaturoctocogue (substância ativa). Não se espera que
Alfaturoctocogue (substância ativa) seja genotóxico ou mutagênico,
uma vez que Alfaturoctocogue (substância ativa) é uma proteína
recombinante. A avaliação dos dados disponíveis de Advate e
ReFacto e da literatura não identificou qualquer causa para
preocupação com um potencial genotóxico, mutagênico ou
carcinogênico de Alfaturoctocogue (substância ativa). Não há dados
mecanísticos para sugerir potencial mutagênico ou
proliferativo de rFVIII, que foi utilizado por anos em pacientes
com hemofilia A. Não há evidências in vitro ou in
vivo de que rFVIII tenha propriedades biológicas além daquelas
semelhantes ao FVIII endógeno. Por estes motivos, e de acordo com a
diretriz ICH S6, estudos de genotoxicidade, mutagenicidade e
carcinogenicidade não foram conduzidos. Não foram conduzidos testes
de reprodução para Alfaturoctocogue (substância ativa).

Hemofilia A é uma doença hereditária ligada ao sexo, que
geralmente afeta apenas os homens. FVIII derivado de plasma e
rFVIII foram amplamente utilizados clinicamente por muitos anos e
não foram relatados efeitos adversos de preocupação com a
fertilidade. Não foram conduzidos estudos de segurança ou
farmacologia de segurança não clínica adicionais em animais jovens,
uma vez que os estudos não clínicos não revelaram nenhum efeito de
farmacologia de segurança e os únicos achados nos estudos de
toxicidade foram relacionados ao desenvolvimento de anticorpos
neutralizantes com reação cruzada. Como o FVIII é uma proteína de
espécie estranha para macacos, esta observação foi prevista em
macaco e não é preditiva de potenciais efeitos em humanos. Com base
nisso, estudos não clínicos em animais jovens não foram
considerados justificáveis. Em conclusão, o perfil não clínico de
farmacologia, farmacocinética e segurança de Alfaturoctocogue
(substância ativa) demonstrou comparabilidade com outros produtos
de FVIII comercializados e não identificou nenhuma preocupação de
segurança em relação ao uso humano.

Estudos clínicos

Introdução

O programa de desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue
(substância ativa) foi iniciado em março de 2009 para obter as
indicações de “controle e tratamento de episódios de sangramento em
pacientes com hemofilia A”, “tratamento peri-operatório de
pacientes com hemofilia A” e “profilaxia de rotina em pacientes com
hemofilia A”. Uma visão geral do programa de desenvolvimento
clínico para Alfaturoctocogue (substância ativa) é apresentada na
Tabela 3 e o fluxo de pacientes no programa é apresentado na Figura
2. Em todos os estudos clínicos, os pacientes tratados
anteriormente (definidos como pacientes com ≥ 150 dias de exposição
[pacientes ≥ 12 anos] ou ≥ 50 dias de exposição [pacientes lt; 12
anos] a qualquer produto de FVIII) com hemofilia A grave (atividade
de FVIII ≤ 1%) sem inibidores foram incluídos. Os pacientes
entraram no programa através dos Estudos Clínicos 3522, 3543, 3545
(ou 4015). Os pacientes do primeiro estudo clínico de dose humana
(Estudo Clínico 3522) poderiam continuar o tratamento preventivo no
estudo clínico pivotal (Estudo Clínico 3543).

Os Estudos Clínicos 3893 e 3600 foram estudos clínicos de
farmacocinética, incluindo um subconjunto de pacientes do Estudo
Clínico 3542. Todos os pacientes dos Estudos Clínicos 3543, 3545,
3600 e 3893 tiveram a oportunidade de continuar no estudo clínico
de extensão (Estudo Clínico 3568). Um estudo clínico de fase 3 em
pacientes não tratados anteriormente (Estudo Clínico 3809) e um
estudo clínico de fase 1 de farmacocinética (Estudo Clínico 4015)
estão em andamento. Até 1 de dezembro de 2012, 1 paciente havia
sido exposto ao Alfaturoctocogue (substância ativa) no Estudo
Clínico 3809, enquanto que nenhum paciente havia sido exposto no
Estudo Clínico 4015. É planejado um estudo clínico de fase 4 de
segurança pós-autorização (Estudo Clínico 3553).

Tabela 3 – Visão geral dos estudos clínicos

UI: unidades internacionais.
^aEstudos Clínicos 3600 e 3893: a avaliação de
farmacocinética de dose única foi precedida uma administração
preventiva de acordo com o regime de dose no Estudo Clínico 3543
(período de washout ≥ 4 dias antes da sessão de
farmacocinética).
^bAté a data de corte de 1 de setembro de 2012.
^cAté a data de corte para eventos adversos sérios,
inibidores e reações de hipersensibilidade em estudos clínicos em
andamento (1 de dezembro de 2012).

Figura 2 – Fluxo de pacientes no programa de
desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue (substância
ativa)

Inclusão de dados de estudos clínicos em
andamento

O Estudo Clínico 3568 estava em andamento no momento do preparo
deste documento. Uma data de corte (1 de setembro de 2012) foi
definida para os dados incluídos a partir deste estudo clínico. As
informações sobre tratamento de sangramentos e eventos adversos não
sérios foram obtidas dos diários dos pacientes a cada visita. A fim
de não subestimar a taxa destes eventos, foi definida uma data de
corte como a última visita antes da data de corte de 1 de setembro
de 2012. A taxa de sangramentos e eventos adversos foi calculada
com base nos anos de tratamento, definidos como tempo a partir da
inclusão no estudo clínico e até a data de corte individual. Além
do mais, as informações sobre eventos adversos sérios, inibidores e
reações de hipersensibilidade até 1 de dezembro de 2012 a partir de
estudos clínicos em andamento (Estudos Clínicos 3568, 3809 e 4015)
são incluídas.

Análise Biofarmacêutica

Não foram realizados estudos biofarmacêuticos específicos (isto
é, estudos de biodisponibilidade ou bioequivalência), uma vez que
Alfaturoctocogue (substância ativa) é administrado por via
intravenosa. A composição de Alfaturoctocogue (substância ativa)
reconstituído examinado em todos os estudos clínicos é idêntica à
do produto a ser comercializado. Embora o Estudo Clínico 3522 não
tenha sido desenhado especialmente para testar a bioequivalência,
os critérios para bioequivalência entre Alfaturoctocogue
(substância ativa) e Advate foram avaliados.

Farmacocinética

O perfil farmacocinético de Alfaturoctocogue (substância ativa)
foi investigado e comparado ao perfil de Advate no Estudo
Clínico 3522 (N=23). Com exceção de um, os pacientes tiveram uma
segunda avaliação farmacocinética realizada após 3-6 meses da
administração preventiva com Alfaturoctocogue (substância ativa) no
Estudo Clínico 3543 (N=22). A farmacocinética de Alfaturoctocogue
(substância ativa) foi investigada em pacientes pediátricos no
Estudo Clínico 3545 (N=28) e em pacientes japoneses no Estudo
Clínico 3600 (N=6). O Estudo Clínico 3893 foi realizado para
fornecer dados de farmacocinética de dois lotes de produção
adicionais de Alfaturoctocogue (substância ativa) (N=4). Consultar
a Tabela 3 para uma visão geral dos estudos clínicos que contribuem
para a avaliação farmacocinética de Alfaturoctocogue (substância
ativa). Uma dose única intravenosa (i.v.) de 50 UI/kg foi utilizada
para a avaliação farmacocinética de Alfaturoctocogue (substância
ativa).

Todos os pacientes foram tratados anteriormente. Antes de todas
as sessões de farmacocinética, houve um período de washout de pelo
menos 3-4 dias. Os pacientes deveriam estar sem sangramento nas
sessões de farmacocinética. A faixa de idade dos pacientes com
avaliação farmacocinética foi de 1 – 54 anos. A maioria dos
pacientes era branca (23/33 adultos e adolescentes, 23/28 crianças)
e de etnia não hispânica/não latina. Um estudo clínico de fase 1 em
pacientes japoneses foi conduzido.

Métodos analíticos

A atividade de FVIII foi determinada utilizando-se dois ensaios,
um ensaio de um estágio de tempo de tromboplastina parcial ativada
(ensaio de coagulação) e um ensaio de dois estágios de substrato
cromogênico (ensaio cromogênico). O limite inferior de
quantificação foi de 0,0125 UI/mL para ambos os ensaios.

Proporcionalidade de dose e
tempo-dependência

A farmacocinética de dose única em pacientes adolescentes e
adultos (≥12 anos de idade) foi examinada no estudo de
farmacocinética pivotal (Estudo Clínico 3522). Após o final da
infusão de Alfaturoctocogue (substância ativa), o nível de
atividade do FVIII declinou exponencialmente. Em 17 dos 23
pacientes, a atividade de FVIII foi mensurável por até 48 horas
após a administração de Alfaturoctocogue (substância ativa). Os
parâmetros de farmacocinética para Alfaturoctocogue (substância
ativa) em pacientes adultos e adolescentes são apresentados na
Tabela 4. O perfil farmacocinético de uma dose única i.v. de
Alfaturoctocogue (substância ativa) demonstrou ser comparável
àquele de uma dose única i.v. de Advate.

Os resultados de farmacocinética obtidos 3 – 6 meses após a
primeira injeção de Alfaturoctocogue (substância ativa) (Estudo
Clínico 3543) foram comparáveis aos resultados obtidos após a
primeira dose de Alfaturoctocogue (substância ativa) (Estudo
Clínico 3522) e nenhum paciente apresentou exposição menor ao FVIII
após 3 – 6 meses da administração preventiva.

Tabela 4 – Farmacocinética de dose única de
Alfaturoctocogue (substância ativa) em crianças jovens (0 a lt; 6
anos), crianças mais velhas (6 a lt; 12 anos) e
adultos/adolescentes (≥ 12 anos) – Conjunto de análise completa,
dose ajustada e excluindo discrepâncias

Observação:

Dose: 50 UI/kg de Alfaturoctocogue (substância ativa) (dose
única i.v.). Os dados de pacientes adultos e adolescentes (≥12
anos) são do estudo farmacocinético pivotal (Estudo Clínico 3522) e
os dados sobre crianças (0 5% (possivelmente indicando washout
inadequado), a dose administrada desviou em mais de 20% da dose
pretendida e perfis que não foram indicativos de administração i.v.
em bolus normal.

Abreviações:

AUC: área sob a curva; CL: clearance; h: horas; UI =
unidades internacionais; t_½: meia-vida terminal; DP:
desvio padrão.

Populações especiais

Farmacocinética de dose única em pacientes pediátricos
(0 a lt; 12 anos)

A farmacocinética de uma dose única de Alfaturoctocogue
(substância ativa) em 28 crianças (0 a lt; 12 anos de idade) com
hemofilia A grave foi investigada no Estudo Clínico 3545. Os
parâmetros farmacocinéticos foram comparáveis entre crianças jovens
(0 a lt; 6 anos de idade) e crianças mais velhas (6 a lt; 12 anos
de idade); vide Tabela 4. Entretanto, a AUC média em crianças foi
menor que em adultos (crianças jovens: 30% menor [ensaio de
coagulação], crianças mais velhas: 22% menor [ensaio de
coagulação], crianças jovens: 35% menor [ensaio cromogênico] e
crianças mais velhas: 23% menor [ensaio cromogênico]). Os perfis
farmacocinéticos de Alfaturoctocogue (substância ativa) foram
semelhantes aos perfis de farmacocinética dos produtos de FVIII
anteriores do paciente, que incluíram uma ampla gama de produtos de
FVIII derivados do plasma e recombinantes. Em geral, a AUC e
t_½ tenderam a aumentar com a idade (Estudos Clínicos
3522, 3545, 3893 e 3600), enquanto que não houve influência clara
da idade na recuperação incremental. A associação entre idade e
desfechos de farmacocinética é compatível com os relatos para
outros produtos de FVIII.

Farmacocinética de dose única em pacientes
japoneses

As propriedades farmacocinéticas após uma dose única i.v. de
Alfaturoctocogue (substância ativa) em seis pacientes japoneses com
hemofilia A grave foram investigadas no Estudo Clínico 3600. Níveis
maiores de atividade média de FVIII foram medidos no Estudo Clínico
3600 em comparação com o estudo clínico 3522 (AUC média 63% maior
com ensaio de coagulação e AUC média 57% maior com o ensaio
cromogênico). Considera-se que a diferença na idade dos pacientes
nestes dois estudos (idade média 33 anos no Estudo Clínico 3600 e
idade média de 24 anos no Estudo Clínico 3522) tenha contribuído
para as diferenças nos desfechos de farmacocinética.

Informações de segurança baseadas na
exposição

Sabe-se que a atividade de FVIII se correlaciona com a eficácia
clínica dos produtos de FVIII. Portanto, a atividade de FVIII
observada é considerada um desfecho substitutivo para a eficácia
clínica de Alfaturoctocogue (substância ativa). O perfil
farmacocinético de uma dose única i.v. de Alfaturoctocogue
(substância ativa) foi comparável a uma dose única i.v. de Advate.
Além do mais, os perfis farmacocinéticos para Alfaturoctocogue
(substância ativa) e os produtos de FVIII anteriores dos pacientes
foram semelhantes em crianças. Estes resultados farmacocinéticos
corroboram que a eficácia de Alfaturoctocogue (substância ativa) é
semelhante à eficácia dos produtos comercializados.

Análise de Farmacologia Clínica

Farmacodinâmica

Os parâmetros farmacocinéticos de Alfaturoctocogue (substância
ativa) foram baseados na atividade de FVIII. Sabe-se que este
parâmetro se correlaciona à eficácia clínica de produtos de FVIII.
Assim, a atividade de FVIII é considerada de natureza
farmacodinâmica, refletindo a resposta biológica ao
Alfaturoctocogue (substância ativa). Desta forma, nenhum outro
desfecho farmacodinâmico específico foi avaliado no programa de
desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue (substância ativa).
Estudos in vitro foram realizados com sangue e plasma
humanos normais e deficientes em FVIII e maiores detalhes são
encontrados na seção 3.2.2.

Análise de Eficácia Clínica

Introdução

A eficácia de Alfaturoctocogue (substância ativa) na prevenção,
tratamento de sangramentos e durante cirurgia foi investigada em
três estudos clínicos multicêntricos, abertos, não controlados e de
fase 3 em pacientes tratados anteriormente com hemofilia A grave
(atividade de FVIII ≤ 1%): Tabela 5.

Tabela 5 – Visão geral dos estudos clínicos que fornecem
evidências da eficácia clínica

Estudos de dose-resposta

Estudos de Fase 2 não foram conduzidos. Conforme diretrizes da
EMA sobre a investigação clínica de produtos de fator VIII
recombinante e derivados de plasma humano, estudos de dose-resposta
não são requeridos.

Estudo principal

O estudo principal é o estudo pivotal 3543, brevemente descrito
nas tabelas 3 e 5.

Conclusões sobre Eficácia Clínica

Um total de 180 pacientes recebeu tratamento preventivo com
Alfaturoctocogue (substância ativa) por pelo menos 12 meses. Não
foi observado aumento na taxa de sangramento anualizada ao longo do
tempo e a eficácia de Alfaturoctocogue (substância ativa) foi
mantida ao longo de todo o período de tratamento. Um forte efeito
profilático de Alfaturoctocogue (substância ativa) foi demonstrado
pela taxa de sangramento anualizada geral durante o tratamento
preventivo com Alfaturoctocogue (substância ativa) de 4,06
(mediana: 2,52) sangramentos/paciente/ano. Isto é semelhante às
taxas de sangramento relatadas para os produtos de FVIII
comercialmente disponíveis e consideravelmente menores que as taxas
de sangramento dos pacientes em tratamento sob demanda. O efeito
profilático de Alfaturoctocogue (substância ativa) também foi
ilustrado pela observação de taxas de sangramento aumentadas com o
tempo desde a última dose preventiva. Juntos, estes achados
corroboram o fato de que Alfaturoctocogue (substância ativa) é
eficaz no tratamento profilático de rotina de pacientes com
hemofilia A.

Uma taxa de sucesso para o tratamento de sangramentos de 85,9%
foi observada ao se agrupar os dados de todos os estudos.
Excluindo-se os sangramentos para os quais não houve resultado
avaliado, obteve-se taxa de sucesso de 87,7%. No total, 1244
(90,3%) de sangramentos foram resolvidos com 1-2 infusões de
Alfaturoctocogue (substância ativa), indicando que a eficácia
clínica de Alfaturoctocogue (substância ativa) no tratamento de
sangramentos é semelhante àquela de outros produtos de FVIII. Além
do mais, a hemostasia foi bem sucedida em todas as cirurgias,
indicando que Alfaturoctocogue (substância ativa) tem efeito
hemostático significativo durante e após a cirurgia.

Análise de Segurança Clínica

Introdução

A avaliação de segurança foi baseada nas informações de todos os
cinco estudos clínicos concluídos, bem como as informações de
segurança dos Estudos 3568, 4015 e 3809 até 1 de setembro de 2012
(eventos adversos não sérios) e 1 de dezembro de 2012 (eventos
adversos sérios, inibidores e reações de hipersensibilidade). Todos
os pacientes que receberam o produto do estudo foram incluídos nas
análises de segurança. Todos os estudos, com exceção do estudo de
primeira dose em humanos (Estudo 3522) foram estudos de braço
único, o que impede a comparação e análise de taxas de eventos
adversos contra um tratamento comparador. Devido às similaridades
no desenho do estudo, as informações de exposição e dados sobre a
taxa de eventos adversos foram agrupados para os Estudos 3522,
3893, 3600, 3543, 3545 e 3568. Este agrupamento de dados é referido
como “prevenção e tratamento de sangramentos” e todas as
informações sobre exposição e segurança, exceto para informações
sobre segurança durante cirurgia, estão incluídas neste
agrupamento. As informações de segurança para pacientes submetidos
a cirurgia (Estudos 3543 e 3568) são apresentadas
separadamente.

Dizeres Legais do Zonovate

Venda sob prescrição médica.

Os locais envolvidos na fabricação do medicamento estão
descritos a seguir:

O Certificado de Boas Práticas de Fabricação para a
linha/ forma farmacêutica do medicamento, emitido pela Anvisa,
estava válido no momento da concessão do registro.

Zonovate, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.