Zelboraf

Como o Zelboraf funciona?

Zelboraf é uma molécula que inibe a ação de algumas enzimas
no tumor, diminuindo a multiplicação e a sobrevida de suas
células.

O tempo mediano observado para resposta ao tratamento com
Zelboraf foi de 1,45 mês (variação de 1,0 a 5,5).

Contraindicação do Zelboraf

Você não deverá usar Zelboraf se tiver alergia ao princípio
ativo (vemurafenibe) ou às substâncias usadas na fabricação do
comprimido revestido.

Como usar o Zelboraf

A dose recomendada de Zelboraf é de 960 mg (quatro
comprimidos de 240 mg), duas vezes por dia, totalizando oito
comprimidos ao dia.

A primeira dose deve ser tomada pela manhã, e a segunda, à
noite, com um intervalo de, aproximadamente, 12 horas entre as duas
doses. As doses podem ser tomadas com ou sem alimentos.

Os comprimidos devem ser engolidos com um copo de água. Os
comprimidos não podem ser esmagados nem mastigados.

O tratamento deverá continuar até que apareça progressão da
doença ou até que apareça efeito colateral intolerável.

Se ocorrerem efeitos colaterais da medicação que provoquem
sintomas ou o aumento do intervalo QT no eletrocardiograma, pode
ser necessário reduzir a dose ou descontinuar Zelboraf. Não são
recomendáveis reduções para menos de 480 mg duas vezes por dia. Em
caso de câncer de pele tipo espinocelular, não são recomendadas
reduções da dose de Zelboraf.

Caso haja vômitos após a administração de Zelboraf, você não
deve tomar uma dose adicional do medicamento e o tratamento deve
continuar como de costume.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de
usar Zelboraf?

Se você esquecer (ou não puder por qualquer motivo) de tomar uma
das doses, ela poderá ser tomada até quatro horas antes da dose
seguinte. Você não poderá dobrar a dose seguinte para compensar uma
dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Zelboraf

Você só deve tomar Zelboraf se apresentar tumor com mutação
BRAF V600E confirmada.

Alguns pacientes que estavam tomando Zelboraf desenvolveram
um câncer de pele chamado espinocelular cutâneo. Esse câncer
ocorreu, geralmente, no início do tratamento e com maior frequência
em pessoas com 65 anos ou mais, com histórico de câncer de pele
anteriormente e com exposição crônica ao sol. Em geral, é possível
tratar esse tipo de câncer retirando a lesão, e o tratamento com
Zelboraf pode ser mantido. No entanto, é recomendável que você
faça um exame dermatológico antes de começar a tomar
Zelboraf e continue fazendo exames periódicos durante o
tratamento e até seis meses depois de terminá-lo. Se você notar
qualquer lesão cutânea, avise ao seu médico.

Têm sido reportados casos de câncer espinocelular que não fossem
cutâneos em pacientes recebendo Zelboraf.

Você deverá fazer exames de cabeça e pescoço antes de iniciar o
tratamento e a cada três meses durante o tratamento. Além disso,
deverá fazer uma tomografia de tórax antes do início do tratamento
e a cada seis meses a partir de então. Exames pélvicos (para
mulheres) e exames anais são recomendados antes e no final do
tratamento ou conforme orientação médica.

Novos melanomas primários têm sido reportados em estudos
clínicos. Os casos foram tratados e os pacientes continuaram
utilizando Zelboraf sem necessidade de alterar a dose. Você
deverá ser monitorado por seu médico, conforme descrito acima para
câncer espinocelular cutâneo.

Zelboraf pode causar progressão de cânceres associados com
mutações do gene RAS (exacerbação de caso de leucemia crônica foi
reportado). Zelboraf deve ser usado com cautela em pacientes
com histórico de câncer associado à mutação RAS ou que passe a
apresentá-lo durante o tratamento.

Foram relatados casos de reações alérgicas graves, incluindo
anafilaxia (reação grave, geralmente imediata, que inclui queda
abrupta da pressão arterial e dificuldade respiratória), lesões de
pele generalizadas e vermelhidão em todo o corpo com queda da
pressão arterial. Se isso ocorrer no seu caso, você não poderá
utilizar Zelboraf novamente.

Reações dermatológicas graves têm sido reportadas por pacientes
em tratamento com Zelboraf, incluindo casos raros de síndrome de
Stevens-Johnson (inclui lesões cutâneas generalizadas,
como bolhas, que podem atingir também as mucosas), necrólise
epidérmica tóxica (camada superficial da pele se solta em lâminas)
e reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos
(síndrome Dress) (síndrome de reação ao medicamento
associada à elevação de células do sangue e sintomas pelo corpo).
Se isso ocorrer no seu caso, você não poderá utilizar Zelboraf
novamente.

Casos de dermatite (inflamação de pele) relacionada à radiação e
sensibilização à radiação foram reportados em pacientes tratados
com radiação antes, durante ou após o tratamento com Zelboraf. A
maioria dos casos de sensibilização foi relacionada à pele, mas
alguns casos envolveram órgãos internos e foram fatais.
Zelboraf deve ser usado com cautela quando administrado
concomitantemente ou após o tratamento com radiação.

Em um estudo com Zelboraf, foi constatado prolongamento do
intervalo entre as ondas Q e T (comumente chamado de intervalo QT)
do eletrocardiograma. Isso pode levar a arritmias do coração, que
podem ser graves.

Por isso, se você estiver com alterações dos eletrólitos no
sangue (por exemplo, sódio, potássio, cálcio e magnésio) que não
possam ser corrigidas, tiver diagnóstico de QT longo ou estiver
recebendo medicamentos que prolonguem o intervalo QT, não deverá
utilizar Zelboraf.

Além disso, será necessário monitorar o seu eletrocardiograma e
os eletrólitos em seu sangue durante o tratamento com
Zelboraf e sempre que a dose deste medicamento for
alterada.

Pode haver necessidade de diminuir a dose de Zelboraf ou
mesmo de suspender o tratamento de acordo com as alterações
encontradas.

Lesão no fígado, incluindo casos de lesão grave, foi relatada
com o uso de Zelboraf. Podem ocorrer alterações dos exames
laboratoriais referentes ao fígado durante o tratamento com
Zelboraf. Por isso, é necessário medir as enzimas hepáticas (exame
de sangue que dosa enzimas do fígado, para ver se está ocorrendo
lesão das células do fígado) antes do início do tratamento e
monitorá-las mensalmente durante o tratamento, conforme orientação
médica.

Se houver alteração, poderá ser necessário reduzir a dose ou
suspender o medicamento.

Os dados de segurança e eficácia dos estudos clínicos de
Zelboraf foram coletados em pacientes utilizando o medicamento com
ou sem alimentos.

Pode haver reação de fotossensibilidade (quando aparecem reações
na pele ao se expor à luz) de intensidade leve a grave. Você deverá
evitar exposição solar enquanto estiver recebendo Zelboraf e
por, no mínimo, cinco dias após o término do tratamento, usando
roupas que protejam do sol e filtro solar UVA e UVB, juntamente com
protetor labial (Fator de Proteção Solar – FPS – maior que 30).

A contratura de Dupuytren (contratura fixa da mão em flexão
caracterizada pelo espessamento da fáscia palmar – tecido fibroso
no interior das palmas das mãos) e a fibromatose plantar (tumoração
endurecida na planta dos pés, que pode ou não ser dolorosa) foram
relatadas com Zelboraf. A maioria dos casos foram de graus leve a
moderado, mas também foram notificados casos graves e
incapacitantes de contratura de Dupuytren.

Caso você apresente algum desses eventos, informe seu médico,
pois alterações em seu tratamento podem ser necessárias.

Reações graves nos olhos, incluindo uveíte (inflamação no olho),
foram relatadas. Os pacientes devem ser monitorados rotineiramente
em relação às reações nos olhos.

Não é recomendada a administração de ipilimumabe e
Zelboraf ao mesmo tempo.

Podem ocorrer anormalidades laboratoriais relacionadas à
creatinina (exame de sangue feito para avaliar o funcionamento dos
rins). Por isso, creatinina sérica deve ser medida antes do início
do tratamento e periodicamente monitorada durante o tratamento,
conforme indicação médica.

Os eventos adversos mais sérios que ocorreram com maior
frequência em mulheres que em homens foram reações de pele, dor nas
articulações e fotossensibilidade.

Os dados relativos ao tratamento com Zelboraf, em pacientes com
funcionamento dos rins ou fígado prejudicado, são limitados. O
risco de aumento de exposição de Zelboraf em pacientes com
funcionamento dos rins e fígado gravemente prejudicado não pode ser
excluído.

Até o momento, não há informações de que Zelboraf possa
causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu
médico.

O uso de Zelboraf pode aumentar a quantidade de cafeína,
varfarina (remédio usado para diminuir a coagulação do sangue),
tizanidina (remédio usado como relaxante muscular) e
dextrometorfano (remédio usado para aliviar a tosse) e diminuir a
de midazolam (remédio para dormir), se você estiver usando esses
medicamentos durante o tratamento. Zelboraf é um inibidor
moderado de CYP1A2 e um indutor de CYP3A4 (enzimas essenciais no
metabolismo de muitos medicamentos).

Zelboraf pode aumentar a concentração no sangue de
medicamentos predominantemente metabolizados por CYP1A2 e diminuir
a concentração no sangue de medicamentos metabolizados
predominantemente por CYP3A4.

Zelboraf é um inibidor da glicoproteína P (transportador
que promove ativamente a saída da substância ativa do interior da
célula). Zelboraf pode aumentar a concentração no sangue de
medicamentos que são substratos da glicoproteína P, como por
exemplo, digoxina e clopidrogrel.Se estiver usando algum desses
medicamentos informe seu médico.

A administração concomitante de Zelboraf com um forte
inibidor de CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol, claritromicina,
atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir,
indinavir, nelfinavir e voriconazol) ou indutor de CYP3A4 (ex.:
fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e
fenobarbital) pode alterar as concentrações de Zelboraf.

Pacientes em tratamento com Zelboraf apresentam maior
potencial de toxicidade ao tratamento com radiação.

Deve-se ter cautela ao administrar Zelboraf juntamente com
digoxina (medicamento utilizado para mau funcionamento do coração),
pois Zelboraf pode alterar as concentrações de digoxina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informações ao paciente

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações
contidas na bula. Caso não esteja seguro a respeito de determinado
item, por favor, informe ao seu médico.

Reações Adversas do Zelboraf

As reações adversas mais frequentes de qualquer grau foram
artralgia (dor nas articulações), fadiga (cansaço), erupção cutânea
(reação na pele), fotossensibilidade (sensibilidade aumentada a
luz), alopecia (queda de pelos ou cabelo), náuseas (enjoo),
diarreia, cefaleias, prurido, vômitos, papiloma cutâneo e
hiperqueratose (tipos de lesões na pele).

As reações adversas de grau 3 mais comuns foram carcinoma
espinocelular cutâneo (tumor de pele), ceratoacantoma (tipo de
lesão de pele), erupção cutânea, artralgia e aumento na
gama-glutamiltransferase (GGT – uma enzima do fígado).

Reações adversas que ocorreram em pacientes com melanoma
irressecável ou metástico

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo:

Erupção (lesões) de pele, reações de fotossensibilidade
(sensibilidade à luz), alopecia (queda de pelos ou cabelos),
coceira, hiperqueratose (formação de pele anormalmente grossa, como
um calo), exantema maculopapular (formação de lesões elevadas na
pele), queratose actínica (espessamento anormal da pele), pele
seca, eritema (vermelhidão), síndrome de eritrodisestesia
palmoplantar (sintomas de vermelhidão e sensações anormais em
palmas e plantas) e queratose pilar (aumento da espessura da pele
próximo aos pelos, vulgarmente “bolinhas”).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conectivo:

Artralgia (dor nas articulações, “juntas”), mialgia (dor
muscular), dor nos membros, dor musculoesquelética (dor nos
músculos e ossos ou articulações), dor nas costas, artrite
(inflamação de articulações).

Distúrbios gerais e condições de
administração:

Fadiga (sensação de cansaço generalizado), edema (inchaço) nos
membros, febre, astenia (sensação de fraqueza muscular
generalizada).

Distúrbios gastrintestinais:

Náuseas (enjoo), diarreia, vômitos, constipação (intestino
“preso”).

Distúrbios do sistema nervoso:

Cefaleia (dor de cabeça), disgeusia (alteração do paladar),
neuropatia periférica (afecção dos nervos de mãos e pés) e vertigem
(tontura).

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas
(incluindo cistos e pólipos):

Papiloma cutâneo (tumor benigno da pele), carcinoma
espinocelular de pele (câncer de pele), queratoacantoma e queratose
seborreica (lesões de pele).

Distúrbios hepatobiliares:

Aumento da gama-glutamiltransferase (enzima do fígado).

Distúrbios do metabolismo e nutrição:

Redução do apetite e redução de peso.

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais:

Tosse.

Lesões, envenenamentos e complicações de
procedimentos:

Queimadura solar.

Infecções e Infestações:

Foliculite (inflamação no local onde nascem os pelos).

Reação comum (ocorre entre 1% a 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo:

Exantema papular (tipo de lesão da pele), paniculite (inflamação
com formação de nódulos sob a pele) e eritema nodoso (lesões
avermelhadas como pequenos tumores dolorosos sob a pele).

Distúrbios do sistema nervoso:

Paralisia do sétimo nervo (paralisia de nervo da face).

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas
(incluindo cistos e pólipos):

Carcinoma basocelular (tipo de tumor de pele).

Distúrbios cardíacos:

Prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma.

Distúrbios oftalmológicos:

Uveíte (inflamação do olho) e iridociclite (inflamação da parte
anterior do olho).

Distúrbios vasculares:

Vasculite (inflamação dos vasos).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% a 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo:

Síndrome de Stevens-Johnson (lesões, como bolhas na
pele e nas mucosas) e necrólise epidérmica tóxica (camada
superficial da pele se solta em lâminas).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conectivo:

Contratura de Dupuytren (contratura fixa da mão em
flexão caracterizada pelo espessamento da fáscia palmar – tecido
fibroso no interior das palmas das mãos).

Distúrbios oftalmológicos:

Oclusão (entupimento) da veia da retina.

Mais informações sobre reações adversas
selecionadas:

Carcinoma espinocelular cutâneo (CEC):

Nos estudos com pacientes com melanoma irressecável ou
metastático, a incidência de CEC em pacientes tratados com Zelboraf
foi de, aproximadamente, 20%. A maioria foi classificada como
subtipos mais benignos e menos invasivos de CEC.

A maioria das lesões classificadas como “outras” (43%) era lesão
benigna (por exemplo: verruga vulgar, queratose actínica, queratose
benigna, cisto / cisto benigno).

Reações de hipersensibilidade:

Foi reportado um caso de reação de hipersensibilidade, com
erupção cutânea, febre, tremores e queda da pressão arterial oito
dias depois do início do tratamento com 960 mg de Zelboraf, duas
vezes por dia, em um estudo clínico. Sintomas similares foram
observados com a reintrodução do tratamento com uma dose única de
240 mg de Zelboraf. O paciente descontinuou definitivamente
Zelboraf e se recuperou sem sequelas.

Prolongamento de QT:

A análise de dados eletrocardiográficos de um estudo mostrou que
ocorre um aumento médio do intervalo entre a onda Q e a onda T no
eletrocardiograma em relação ao valor normal do paciente. Esse
prolongamento aumenta com a dose e com o tempo de tratamento até o
15º dia.

A partir do primeiro mês de tratamento, permanece estável. A
previsão é de que o prolongamento pode ser maior para pacientes
obesos (com IMC de 45 kg/m²) e ocorrer com maior
frequência em mulheres.

Alterações laboratoriais

Ocorreram alterações laboratoriais hepáticas nos estudos
realizados com Zelboraf em pacientes com melanoma irressecável ou
metastático em gama-glutamiltransferase (GGT) (11,5%), aspartato
aminotrasferase (AST) (0,9%), alanina aminotransferase (ALT)
(2,8%), fosfatase alcalina (2,9%) e bilirrubinas (1,9%). Exceto
para GGT e AST, nenhum paciente apresentou alterações grau 4.
Também podem ocorrer alterações de creatinina (27,9%).

Experiência pós-comercialização

Foram relatados casos de exacerbação de leucemia crônica
(LMMC)*, adenocarcinoma pancreático (tumor no pâncreas)*, síndrome
de reação ao medicamento associada à elevação de células do sangue
e sintomas pelo corpo (síndrome Dress), danos causados por
radiação (inflamação e danos na pele, inflamação dos pulmões, do
esôfago, do reto, do fígado, da bexiga e morte de tecidos), lesão
aguda nos rins, contratura de Dupuytren (contratura fixa da mão em
flexão caracterizada pelo espessamento da fáscia palmar ) e
fibromatose plantar (tumoração endurecida na planta dos pés, que
pode ou não ser dolorosa), todos com frequência desconhecida.
Relatos de lesão no fígado, neutropenia (diminuição de células
brancas no sangue) e pancreatite (inflamação do pâncreas) foram
incomuns.

* Leucemia mielomonocítica crônica e adenocarcinoma pancreático
preexistentes, ambos com mutação n-ras.

Alterações laboratoriais

No período pós-comercialização, foram reportadas alterações
laboratoriais de fígado e elevação simultânea da concentração de
bilirrubina. Houve também alterações laboratoriais de
creatinina.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Zelboraf

Gravidez

Não foram feitos estudos em gestantes, no entanto, a
transferência placentária de vemurafenibe para o feto foi
reportada. Baseado em seu mecanismo de ação, o vemurafenibe pode
causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Embora
não tenham sido constatadas malformações em estudos feitos com
animais de laboratório, não é possível garantir a segurança à
mulher grávida.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Uso na gravidez apenas se os potenciais benefícios para a mãe
superarem os possíveis riscos para o feto.

Não foram realizados estudos pré-clínicos de fertilidade com
Zelboraf.

Mulheres com possibilidade de engravidar e homens devem usar
medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento com Zelboraf
e durante, pelo menos, seis meses depois do término do
tratamento.

Não se sabe se Zelboraf é seguro no trabalho de parto ou no
parto.

Não foi ainda estabelecido se Zelboraf pode ser passado
para o leite materno. Deve-se tomar uma decisão entre descontinuar
a amamentação ou Zelboraf depois de considerar os benefícios
do aleitamento materno para a criança e os benefícios da terapia
para a mãe.

Crianças

A segurança e a eficácia de Zelboraf em crianças e
adolescentes com menos de 18 anos ainda não foram
estabelecidas.

Idosos

Estudos realizados em pessoas com 65 anos ou mais mostraram que
os efeitos de Zelboraf são semelhantes aos que ocorrem nos
adultos mais jovens e que não é necessário fazer ajustes na
dose.

Dirigir e operar máquinas

Não foram feitos estudos ainda sobre a influência deste
medicamento na capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas.

Composição do Zelboraf

Apresentações

Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa que contém 56
comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido contém:

 240 mg de vemurafenibe na forma de dispersão sólida em
hipromelose acetato succinato.

Excipientes:

 Dióxido de silício, croscarmelose sódica, hiprolose e
estearato de magnésio. Componentes do revestimento: álcool
polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido férrico
vermelho.

Superdosagem do Zelboraf

Não existe nenhum antídoto para Zelboraf. Se você apresentar
efeitos colaterais, precisará receber tratamento para os sintomas.
Se aparecer lesão de pele grave com muita coceira e cansaço, você
precisa suspender Zelboraf imediatamente e entrar em contato com
seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Zelboraf

Efeitos de Vemurafenibe (substância ativa) em enzimas
metabolizadoras de medicamentos

Resultados de um estudo in vivo de interação entre
medicamentos em pacientes com melanoma metastático demonstraram que
Vemurafenibe (substância ativa) é um inibidor moderado de CYP1A2 e
indutor de CYP3A4.

Não é recomendado o uso concomitante de Vemurafenibe (substância
ativa) com agentes metabolizados pelo CYP1A2 e CYP3A4 que possuam
janelas terapêuticas estreitas. Se a administração concomitante não
puder ser evitada, é necessário ter cautela, uma vez que
Vemurafenibe (substância ativa) pode aumentar a exposição
plasmática de medicamentos contendo substratos CYP1A2 e diminuir a
exposição plasmática de medicamentos contendo substratos CYP3A4. Se
clinicamente indicada, redução de dose do medicamento concomitante
contendo substrato CYP1A2 deve ser considerada. A coadministração
de Vemurafenibe (substância ativa) aumentou a AUC da cafeína
(substrato CYP1A2) 2,6 vezes, enquanto decresceu a AUC de midazolam
(substrato CYP3A4) em 39% nos estudos clínicos. Em outro estudo
clínico, Vemurafenibe (substância ativa) aumentou AUCúltima e
AUCinf de uma dose única de 2 mg de tizanidina (um substrato
CYP1A2) em, aproximadamente, 4,2 e 4,7 vezes, respectivamente.

A AUC de dextrometorfano (substrato CYP2D6) e de seu metabólito
dextrorfano aumentaram aproximadamente 47%, indicando um efeito
sobre a cinética de dextrometorfano que talvez não possa ser
mediada pela inibição de CYP2D6.

A administração concomitante de Vemurafenibe (substância ativa)
resultou em um aumento de 18% na AUC de S-varfarina (substrato
CYP2C9). É necessário ter cautela e considerar monitoramento RNI
(Razão Normalizada Internacional) adicional quando Vemurafenibe
(substância ativa) é administrado concomitantemente com
varfarina.

Vemurafenibe (substância ativa) inibe moderadamente o CYP2C8
in vitro. A relevância in vivo desse achado é
desconhecida, mas o risco de um efeito clinicamente relevante na
administração concomitantemente com substratos do CYP2C8 não pode
ser excluído. A administração concomitante de substratos do CYP2C8
com uma janela terapêutica estreita deve ser feita com cautela,
pois Vemurafenibe (substância ativa) pode aumentar as concentrações
desses substratos.

Medicamentos que inibem ou induzem CYP3A4

Vemurafenibe (substância ativa) é um substrato de CYP3A4 e,
portanto, a administração concomitante de um forte inibidor ou
indutor de CYP3A4 pode alterar as concentrações de Vemurafenibe
(substância ativa). A coadministração de rifampicina, um forte
indutor de CYP3A4, diminuiu significativamente a exposição
plasmática de vemurafenibe (AUC) em, aproximadamente, 40% após uma
dose única de 960 mg de Vemurafenibe (substância ativa). Fortes
inibidores de CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol,
claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina,
ritonavir, indinavir, nelfinavir e voriconazol) e indutores (ex.:
fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e
fenobarbital) devem ser utilizados com cautela quando administrados
concomitantemente ao Vemurafenibe (substância ativa).

Tratamento com radiação

Potencialização de toxicidade relacionada ao tratamento com
radiação foi reportada em pacientes recebendo Vemurafenibe
(substância ativa). Na maioria dos casos, pacientes recebendo
regimes radioterápicos maiores ou iguais a 2 Gy/dia (regimes
hipofracionados).

Interação de Vemurafenibe (substância ativa) com sistema
de transporte de medicamentos

Estudos in vitro demonstraram que Vemurafenibe
(substância ativa) é tanto um substrato quanto um inibidor do
transportador de efluxo, glicoproteína P (P-gp) e da proteína
resistente ao câncer de mama (BCRP).

O estudo clínico de interação medicamentosa GO28394 utilizando
medicamento contendo substrato P-gp (digoxina) demonstrou que doses
orais múltiplas de Vemurafenibe (substância ativa) (960 mg, duas
vezes ao dia) aumentam a exposição de uma dose oral única de
digoxina, com um aumento de, aproximadamente, 1,8 e 1,5 vezes da
AUCúltima e C_máx de digoxina, respectivamente. Deve-se
ter cautela quando administrar Vemurafenibe (substância ativa)
concomitantemente com substratos P-gp. Deve ser considerada redução
de dose do medicamento concomitante contendo substrato P-gp, se
clinicamente indicado.

Os efeitos de Vemurafenibe (substância ativa) sobre medicamentos
que sejam substratos de BCRP e os efeitos de indutores e inibidores
de BCRP sobre exposição a Vemurafenibe (substância ativa) são
desconhecidos.

Estudos in vitro também demonstraram que Vemurafenibe
(substância ativa) é um inibidor da bomba de exportação de sais
biliares. A relevância desse achado in vivo é
desconhecida.

Interação Alimentícia do Zelboraf

Alimentos (refeição rica em gordura) aumentam a
biodisponibilidade relativa de uma dose única de 960 mg de
Vemurafenibe (substância ativa).

As razões geométricas médias entre os estados alimentado e em
jejum para C_máx e AUC foram 2,5 e 4,6 à 5,1 vezes,
respectivamente.

O T_máx mediano aumentou de 4 para 7,5 horas quando
uma dose única de Vemurafenibe (substância ativa) foi administrada
com alimentos. Nos estudos pivotais, os dados de segurança e
eficácia foram coletados em pacientes utilizando Vemurafenibe
(substância ativa) com ou sem alimentos.

Ação da Substância Zelboraf

Resultados de Eficácia

A eficácia de Vemurafenibe (substância ativa) foi avaliada em
675 pacientes de um estudo clínico Fase III1 e 132 pacientes de um
estudo clínico Fase II.2 Antes da inclusão no estudo, amostras
de tumores de todos os pacientes foram testadas para
verificar a presença de uma mutação BRAF V600 pelo teste de
mutação cobas 4800 BRAF V600.

Pacientes sem Tratamento Prévio

Um estudo Fase III, aberto, multicêntrico, internacional,
randomizado apoia o uso de Vemurafenibe (substância ativa) em
pacientes sem tratamento prévio que apresentem melanoma
irressecável ou metastático positivo para mutação BRAF V600.
Os pacientes foram randomizados para tratamento com
Vemurafenibe (substância ativa) (960 mg, duas vezes ao dia) ou
dacarbazina (1.000 mg/m² a cada três semanas).

No total, 675 pacientes foram randomizados para Vemurafenibe
(substância ativa) (n = 337) ou dacarbazina (n = 338). A
randomização foi estratificada de acordo com o estágio da doença,
DHL, classificação ECOG e região geográfica.

As características iniciais foram bem equilibradas entre os
grupos de tratamento. Para pacientes randomizados para Vemurafenibe
(substância ativa), a maioria dos pacientes era do sexo masculino
(59%) e branco (99%), a mediana da idade era de 56 anos (28%
tinham 65 anos ou mais), todos os pacientes apresentavam
classificação ECOG de 0 ou 1, e a maioria dos
pacientes apresentava doença em estágio M1c (66%). Os
desfechos co primários de eficácia do estudo foram sobrevida
global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP). Os
desfechos-chave secundários incluíram porcentagem de
melhor resposta total confirmada (TR) e duração da
resposta.

Na análise interina pré-especificada (dados de corte de
30/12/2010), foram observadas melhoras estatística e clinicamente
significativas nos desfechos co-primários de sobrevida global (SG)
(p lt; 0,0001) e sobrevida livre de progressão (SLP) (p lt;
0,0001) (teste log-rank não estratificado). Após recomendação do
conselho de monitoramento dos dados de segurança, esses
resultados foram divulgados em janeiro de 2011 e o estudo foi
modificado para permitir que os pacientes de dacarbazina pudessem
passar a receber vemurafenibe (cross-over). Análises
de sobrevivência post-hoc foram realizadas posteriormente,
conforme descrito na tabela a seguir:

Tabela 1: Sobrevida global em pacientes não tratados
previamente com melanoma que apresente mutação positiva para BRAF
V600 no estudo com data de corte (N = 338 dacarbazina, N = 337
vemurafenibe)

^(g) Resultados censurados na época do cross-over.
Resultados não censurados na época do cross-over: 31/Mar/2011: HR
(IC 95%) = 0,47 (0,35; 0,62); 03/Out/2011: HR (IC 95%) = 0,67
(0,54; 0,84); 01/Fev/2012: HR (IC 95%) = 0,76 (0,63; 0,93);
20/Dez/2012: HR (IC 95%) = 0,79 (0,66; 0,95).

No momento da atualização de três meses (dados de corte de
31/03/2011), um total de 200 pacientes morreram (78 no braço de
Vemurafenibe (substância ativa) e 122 no braço de dacarbazina). O
tempo mediano de acompanhamento para a SG no grupo de Vemurafenibe
(substância ativa) foi de 6,2 meses (intervalo 0,4 a 13,9 meses) e
no grupo de dacarbazina foi de 4,5 meses (intervalo lt;0,1 a 11,7
meses).

A sobrevida global foi maior no braço de Vemurafenibe
(substância ativa), em comparação com o braço de dacarbazina, com
razão de risco (Hazard Ratio) de 0,44 (IC 95%: 0,33; 0,59), o que
representa redução de 56% do risco de óbito com Vemurafenibe
(substância ativa), em comparação com dacarbazina. As estimativas
de Kaplan-Meier (K-M) das porcentagens de sobrevida em seis meses
foram de 83% (IC 95%: 79%, 87%) para Vemurafenibe (substância
ativa) e 63% (IC 95%: 57%, 69%) para dacarbazina. No momento da
análise, estimativas de K-M para SG mediana para Vemurafenibe
(substância ativa) não foram alcançadas (IC 95%: 9,6; não
alcançado) e para dacarbazina foram 7,9 meses (IC 95%: 7,3;
9,6).

Vinte e quatro meses após o último paciente ser randomizado
(data de corte dos dados: 20/12/2012)1, foi realizada uma análise
post-hoc atualizada da SG. No momento da análise, 478 pacientes
tinham morrido (242 no braço de Vemurafenibe (substância ativa) e
236 no braço de dacarbazina). O tempo de acompanhamento mediano no
braço de Vemurafenibe (substância ativa) foi de 13,4 meses
(variação de 0,4 a 33,3 meses). A estimativa de K-M para SG mediana
para Vemurafenibe (substância ativa) foi de 13,6 meses (IC 95%:
12,0; 15,3).

SLP de acordo com avaliação do investigador foi maior com
Vemurafenibe (substância ativa), em comparação com dacarbazina, com
razão de risco (Hazard Ratio) para progressão ou óbito (SLP) de
0,26 (IC 95%: 0,20; 0,33), o que representa redução de 74% no risco
de progressão ou óbito para Vemurafenibe (substância ativa), em
comparação com dacarbazina1. A estimativa de Kaplan-Meier das
porcentagens de SLP em seis meses foi de 47% (IC 95%: 38%, 55%)
para Vemurafenibe (substância ativa) e 12% (IC 95%: 7%, 18%) para
dacarbazina. SLP mediana para Vemurafenibe (substância ativa) foi
de 5,32 meses (IC 95%: 4,86; 6,57) e para a dacarbazina foi de 1,61
meses (IC 95%: 1,58; 1,74). O desfecho secundário de porcentagem de
melhor resposta total confirmada (RP + RC), de acordo com avaliação
do investigador, foi significativamente melhor (p lt; 0,0001) no
braço de Vemurafenibe (substância ativa) (48,4%) (IC 95%: 41,6%,
55,2%), em comparação com o braço de dacarbazina (5,5%) (IC 95%:
2,8%, 9,3%). Doença estável, avaliada de acordo com os critérios
internacionais de RECIST 1.1, foi observada em 37% dos pacientes
tratados com Vemurafenibe (substância ativa) e 24% dos pacientes
tratados com dacarbazina.

Melhora em SG, SLP e melhor resposta total confirmada (TR) a
favor do tratamento com Vemurafenibe (substância ativa) foram
geralmente observadas em todos os subgrupos (idade, sexo, DHL
inicial, classificação ECOG, estágio de doença metastática) e
regiões geográficas.

Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela abaixo e
Figuras 1 (SG atualizada) e 2 (SLP).

Tabela 2. Eficácia de Vemurafenibe (substância ativa) em
pacientes sem tratamento prévio com melanoma positivo para mutação
BRAF V600

^a Razão de risco estimada usando modelo de Cox; uma
razão de risco lt; 1 favorece Vemurafenibe (substância ativa).
^b Estimativa de Kaplan-Meier.
^c Resultados atualizados (24 meses após a randomização
do último paciente).
^d Teste log-rank não estratificado.

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global
atualizadas – pacientes sem tratamento prévio
(20/12/2012)

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de
progressão – pacientes sem tratamento prévio

A proporção de pacientes com melhora em seu estado clínico geral
de acordo com avaliação médica foi maior no grupo de Vemurafenibe
(substância ativa) (63,4%) (IC 95%: 57%, 69%) que no grupo de
dacarbazina (20,2%) (IC 95%: 15%, 26%).

Pacientes com falha de pelo menos uma terapia sistêmica
prévia

Um estudo Fase II de braço único, multicêntrico, multinacional
foi conduzido com 132 pacientes com melanoma metastático que tinham
recebido pelo menos uma terapia prévia. A idade mediana foi de 52
anos, e 19% dos pacientes tinham mais que 65 anos. A maioria dos
pacientes era do sexo masculino (61%), branca (99%) e apresentava
doença estágio M1c (61%). Quarenta e nove por cento dos pacientes
tinham falhado em duas ou mais terapias prévias.

Com base nos dados com data de corte 01/02/2012, a duração
mediana do tratamento foi de 5,7 meses. A duração mediana do
acompanhamento foi de 13,4 meses (intervalo de 0,6 a 27,1). O
desfecho primário de porcentagem de melhor resposta total
confirmada (RP + RC), conforme avaliação de um comitê de revisão
independente (CRI), foi de 53% (IC 95%: 44%, 62%). O tempo mediano
até a resposta foi de 1,4 meses, com 75% das respostas ocorrendo em
torno de 2,6 meses de tratamento. A duração mediana de resposta
pelo CRI foi de 7,1 meses (IC 95%: 5,7, 9,8). Foi observada doença
estável por RECIST 1.1 em 29% dos pacientes. A sobrevida global
mediana foi de 15,9 meses (IC 95%: 11,2; 19,3), e a porcentagem de
sobrevida em seis meses foi de 77% (IC 95%: 70%, 85%). A SLP
mediana foi de 6,8 meses (IC 95%: 5,5; 7,9) e a porcentagem de SLP
em seis meses foi de 54% (IC 95%: 46%, 63%).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:

Vemurafenibe (substância ativa) é um inibidor de quinase
serina-treonina BRAF. Mutações no gene BRAF resultam em ativação
constitutiva da proteína BRAF, que pode causar proliferação celular
sem associação com fatores de crescimento.

Dados pré-clínicos gerados por testes bioquímicos demonstram que
Vemurafenibe (substância ativa) pode inibir potentemente as
quinases BRAF com ativação de mutações no códon 600 (veja tabela a
seguir).

Tabela 3. Atividade quinase inibitória de Vemurafenibe
(substância ativa) contra diferentes BRAF quinases

* Estimado de 16.403 melanomas com mutação BRAF no códon 600 na
base de dados pública COSMIC, lançamento 71 (novembro 2014).

Este efeito de inibição foi confirmado na fosforilação ERK e
testes de anti-proliferação celular em células disponíveis de
melanoma expressando mutação BRAF V600. Em testes de
anti-proliferação celular, a concentração inibitória 50 (IC50)
contra as linhagens celulares mutadas V600 (linhagens celulares
mutadas V600E, V600R, V600D e V600K) variou de 0,016 a 1,131 μM, ao
passo que IC 50 contra linhagens celulares tipo BRAF selvagem foram
12,06 e 14,32 μM, respectivamente.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos para Vemurafenibe (substância
ativa) foram determinados usando análise não compartimental em um
estudo Fase I e um estudo Fase III. As médias de C_máx,
C_min e AUC (área sob a curva)0-12h foram de,
aproximadamente, 62 μg/mL, 53 μg/mL e 600 μg*h/mL. A análise de
farmacocinética (PK) populacional usando dados agrupados de 458
pacientes estimou a mediana de C_máx, C_min e
AUC em estado de equilíbrio dinâmico como sendo de 62 μg/mL, 59
μg/mL e 734 μg*h/mL, respectivamente. A estimativa de razão de
acumulação mediana para um esquema duas vezes por dia é de 7,36.
Demonstrou-se que a farmacocinética de Vemurafenibe (substância
ativa) é proporcional à dose entre 240 e 960 mg, duas vezes por
dia, e a análise de farmacocinética populacional também confirmou
que a farmacocinética de Vemurafenibe (substância ativa) é
linear.

Absorção:

Vemurafenibe (substância ativa) é absorvido com uma mediana de
T_máx de, aproximadamente, quatro horas após uma dose
única de 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg). Vemurafenibe
(substância ativa) apresenta acumulação acentuada depois de
administração repetida de 960 mg, duas vezes por dia, com elevada
variabilidade entre pacientes. Em um estudo Fase II, a concentração
plasmática média de Vemurafenibe (substância ativa), quatro horas
depois da administração, aumenta de 3,6 μg/mL no dia 1 até 49,0
μg/mL no dia 15 (intervalo de 5,4 a 118 μg/mL).

Em estado de equilíbrio dinâmico (alcançado no dia 15 em 80% dos
pacientes), a exposição média de Vemurafenibe (substância ativa) no
plasma é estável (concentrações antes e duas a quatro horas depois
da dose matinal), como indicado pela razão de equilíbrio
dinâmico, independentemente da redução da dose.

Depois da administração oral, a constante de taxa de absorção
para a população de pacientes com melanoma metastático é estimada
em 0,19 h-1 (com 101% de variabilidade entre pacientes).

Distribuição:

O volume aparente de distribuição populacional de Vemurafenibe
(substância ativa) em pacientes com melanoma metastático é estimado
em 91 L (com variabilidade de 64,8% entre os pacientes). In
vitro, Vemurafenibe (substância ativa) mostrou-se altamente
ligado a proteínas plasmáticas humanas (gt; 99%).

Metabolismo:

As proporções relativas de Vemurafenibe (substância ativa) e os
seus metabólitos foram caracterizados em um estudo de equilíbrio de
massa humana com uma dose única de vemurafenibe marcado com C14
administrado oralmente no estado de equilíbrio.

Em média, 95% da dose foi recuperada dentro de 18 dias. A maior
parte (94%) nas fezes e lt; 1% recuperada da urina. Enquanto a
CYP3A4 é a enzima primária responsável pelo metabolismo de
Vemurafenibe (substância ativa) in vitro, metabolitos
conjugados (glucuronidação e glicosilação) foram também
identificados em humanos. No entanto, o composto-mãe era o
componente predominante no plasma (95%). Embora o metabolismo não
pareça resultar em uma quantidade relevante de metabólito no
plasma, a importância do metabolismo para a excreção não pode ser
excluída.

Início da ação:

No estudo NO25026, o tempo até resposta foi avaliado em
pacientes com resposta confirmada. Avaliações tumorais foram
realizadas a cada 6 semanas nas primeiras 12 semanas e a cada 9
semanas durante o restante do tratamento. Entre os 106 pacientes do
braço de Vemurafenibe (substância ativa) com resposta confirmada, o
tempo mediano até resposta foi de 1,45 mês (variação: 1,0 a 5,5). A
maioria desses pacientes (75%) respondeu ao tratamento com
Vemurafenibe (substância ativa) já na primeira avaliação tumoral
pós-basal (1,6 mês).

Eliminação: 

A eliminação aparente populacional de Vemurafenibe (substância
ativa) em pacientes com melanoma metastático é estimada em 29,3
L/dia (com variabilidade entre pacientes de 31,9%). A mediana de
meia-vida de eliminação individual para Vemurafenibe (substância
ativa) é de 56,9 horas (o intervalo entre os percentis 5º e 95º é
de 29,8 – 119,5 horas).

Farmacocinética em populações especiais:

Idosos

Com base na análise de farmacocinética populacional, a idade não
tem efeito estatisticamente significativo sobre a farmacocinética
de Vemurafenibe (substância ativa).

Sexo

Na análise de farmacocinética populacional, descobriu-se que o
sexo é estatisticamente significativo na explicação da
variabilidade entre os pacientes, com uma eliminação aparente 17%
maior e um volume aparente de distribuição 48% maior em homens. No
entanto, os resultados da análise populacional mostraram que as
diferenças em exposição são relativamente pequenas (com uma AUC12
horas e C_máx em estado de equilíbrio dinâmico estimadas
de 792 μg*h/mL e 67 μg/mL em mulheres e 696 μg*h/mL e 63 μg/mL em
homens, respectivamente), indicando que não existe necessidade de
ajuste de dose com base no sexo.

Crianças

Nenhum estudo foi conduzido para investigar a farmacocinética de
Vemurafenibe (substância ativa) em crianças.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos de Vemurafenibe
(substância ativa) em pacientes com função renal comprometida.

Insuficiência hepática

Com base em dados pré-clínicos e estudo de equilíbrio de massa
humana, Vemurafenibe (substância ativa) é eliminado principalmente
pelo fígado. Não foi conduzido nenhum estudo farmacocinético de
Vemurafenibe (substância ativa) em pacientes com insuficiência
hepática.

Cuidados de Armazenamento do Zelboraf

Zelboraf deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30ºC), na embalagem original, protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data
de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado.
Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte
em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta
local estabelecido, se disponível.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Zelboraf

MS – 1.0100.0656

Farm. Resp.:

Tatiana Tsiomis Díaz

CRF-RJ n° 6942

Fabricado para:

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça

Fabricado por:

Roche S.p.A., Segrate, Milão, Itália

Zelboraf é comercializado sob licença de Plexxikon
Inc., membro do grupo Daiichi Sankyo.

Registrado, importado e distribuído no Brasil
por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Estrada dos Bandeirantes, 2.020
CEP 22775-109 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39

Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720
289

” www.roche.com.br”

Zelboraf, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.