Zap

Zap é eficaz na manutenção da melhora clínica durante o
tratamento contínuo nos pacientes adultos que responderam ao
tratamento inicial. Zap, em monoterapia ou em combinação com lítio
ou valproato, é indicado para o tratamento de episódios de mania
aguda ou mistos do transtorno bipolar em adultos, com ou sem
sintomas psicóticos e com ou sem ciclagem rápida. Zap é indicado
para prolongar o tempo entre os episódios e reduzir as taxas de
recorrência dos episódios de mania, mistos ou depressivos no
transtorno bipolar.

Como Zap funciona?

Zap é um medicamento classificado como antipsicótico e que age
no Sistema Nervoso Central, ocasionando a melhora dos sintomas em
pacientes com esquizofrenia e outros transtornos mentais
(psicoses), e dos episódios maníacos (euforia) e mistos do
transtorno afetivo bipolar. Além disso, nos pacientes com
transtorno afetivo bipolar, previne novas fases de mania e
depressão.

O mecanismo de ação de Zap no tratamento da esquizofrenia e no
tratamento de episódios de mania aguda ou mistos do transtorno
bipolar é desconhecido.

Quando Zap é utilizado por via oral (pela boca), em doses
diárias entre 5 e 20 mg, para o tratamento da esquizofrenia e
outras condições relacionadas, ou em doses diárias de pelo menos 15
mg para o tratamento de mania (ou episódios mistos) associada a
transtorno bipolar, você e/ou o seu médico podem verificar melhora
inicial nos sintomas gerais destas condições na primeira semana de
tratamento.

Contraindicação do Zap

Zap não deve ser usado por pacientes alérgicos à olanzapina ou a
qualquer um dos componentes da formulação do medicamento.

Como usar o Zap

Zap deve ser administrado por via oral, podendo ser tomado
independentemente das refeições.

Posologia

Dose para pacientes com esquizofrenia e transtornos
relacionados

A dose inicial recomendada de Zap é de 10 mg, administrada uma
vez ao dia, independentemente das refeições.

A dose diária deve ser ajustada de acordo com a evolução
clínica, dentro da faixa de 5 a 20 mg.

O aumento da dose diária acima daquela de rotina (10 mg) só é
recomendado após avaliação médica.

Dose para pacientes com mania aguda associada ao
transtorno bipolar

A dose inicial recomendada de Zap (olanzapina) é de 15
mg, administrada uma vez ao dia em monoterapia, ou de 10 mg
administrada uma vez ao dia em combinação com lítio ou valproato,
independentemente das refeições.

A dose diária deve ser ajustada de acordo com a evolução
clínica, dentro da faixa de 5 a 20 mg diários.

O aumento da dose acima da sugerida diariamente só é recomendado
após avaliação médica e geralmente deve ocorrer em intervalos não
inferiores a 24 horas.

Prevenção de recorrência do transtorno
bipolar 

Pacientes que já estavam recebendo Zap para tratamento de
episódio maníaco devem inicialmente continuar o tratamento com a
mesma dose.

A dose inicial recomendada é de 10 mg/dia para pacientes que já
estão em remissão.

A dose diária pode ser subsequentemente ajustada com base na
condição clínica individual, dentro da variação de 5 a 20
mg/dia.

Considerações gerais sobre a administração de Zap em
populações especiais

Dose para pacientes idosos:

Uma dose inicial mais baixa (5 mg/dia) pode ser considerada para
pacientes idosos ou quando fatores clínicos justificarem tal
dose.

Dose para pacientes com insuficiência hepática (mau
funcionamento do fígado) ou renal (mau funcionamento dos
rins):

Uma dose inicial de 5 mg deve ser considerada para pacientes com
insuficiência hepática moderada ou renal grave. Deve-se ter cautela
para aumentar a dose.

Pode ser considerada uma dose inicial mais baixa em pacientes
que exibem uma combinação de fatores (sexo feminino, idoso e não
fumante) que podem diminuir o metabolismo da olanzapina.

O uso de olanzapina em monoterapia não foi estudado em
pacientes com menos de 13 anos de idade.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando me esquecer de usar
Zap?

Caso se esqueça de tomar uma dose de Zap, você deverá tomá-la
assim que lembrar. Se estiver quase no horário da próxima dose,
pule a dose esquecida e tome a próxima dose no horário planejado.
Não tome duas doses de Zap no mesmo horário.

Não tome mais do que a quantidade total de Zap recomendada pelo
médico para o período de 24 horas.

Para prevenir eventos adversos graves, não pare de tomar Zap
repentinamente. Você pode apresentar suor, náusea e vômito, se
parar repentinamente de tomar Zap.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Zap

O desenvolvimento da síndrome neuroléptica maligna (SNM), um
conjunto de sintomas complexos e potencialmente fatais, foi
associado com olanzapina. Portanto, o aparecimento de sinais e/ou
sintomas associados a essa síndrome exige a descontinuação do
tratamento com Zap.

O uso de olanzapina foi associado ao desenvolvimento de
discinesia tardia (movimentos repetitivos involuntários). Caso o
paciente desenvolva sinais e/ou sintomas dessa doença, o médico
deverá considerar o ajuste da dose ou a interrupção do tratamento
com Zap.

Síndrome Dress (reação à droga com eosinofilia
e sintomas sistêmicos) tem sido relatada com a exposição à
olanzapina, consistindo de uma combinação de três ou mais dos
seguintes eventos:

• Reação cutânea, por exemplo, rash cutâneo ou dermatite
  esfoliativa (vermelhidão da pele com descamação generalizada).
• Eosinofilia, aumento de eosinófilos (um tipo de célula branca
  do sangue).
• Febre.
• Linfadenopatia (doença que afeta os nódulos linfáticos).
• Uma ou mais complicações sistêmicas, tais como hepatite
  (inflamação do fígado).
• Nefrite (inflamação do rim).
• Pneumonite (inflamação dos pulmões).
• Miocardite, inflamação do miocárdio (músculo do coração).
• Pericardite, inflamação do pericárdio (membrana que reveste o
  coração).

Em caso de suspeita de Dress descontinuar o tratamento
com Zap.

Zap deve ser utilizado cuidadosamente nos seguintes
tipos de pacientes:

• Histórico de convulsão (sincronização anormal da atividade
  elétrica dos neurônios, gerando contrações involuntárias da
  musculatura, com movimentos desordenados, desvio dos olhos e
  tremores, alterações do estado mental ou outros sintomas psíquicos)
  ou que estão sujeitos a fatores que possam desencadear convulsão,
  direta ou indiretamente.
• Aumento da próstata.
• Íleo paralítico (alteração do funcionamento de uma parte do
  intestino).
• Glaucoma de ângulo estreito (doença caracterizada por episódios
  súbitos de aumento de pressão dentro do olho, geralmente em um dos
  olhos) ou condições relacionadas.
• Alterações na contagem de células sanguíneas.
• História de depressão/toxicidade da medula óssea induzida por
  drogas.
• Depressão da medula óssea causada por doença concomitante.
• Radioterapia ou quimioterapia.
• TGP e/ou TGO (enzimas do fígado) elevadas.
• Com sinais e sintomas de insuficiência hepática ou outras
  doenças que atinjam o fígado, diminuindo a sua função, e pacientes
  que estejam em tratamento com medicamentos que são tóxicos ao
  fígado.

Em pacientes com diabetes ou com predisposição a esta doença, e
que estejam em tratamento com Zap, recomenda-se o acompanhamento
médico devido ao aumento da frequência desta doença em pacientes
com esquizofrenia.

Foram observadas alterações indesejáveis dos lipídios
(triglicérides e/ou colesterol) em pacientes tratados com
olanzapina. Portanto, recomenda-se monitoramento clínico
adequado.

Em dados pós-comercialização relatados com olanzapina, o evento
morte súbita cardíaca presumida (MSC) foi relatado muito raramente
em pacientes tratados com medicamentos antipsicóticos atípicos,
incluindo olanzapina.

Interações Medicamentosas

Zap poderá interagir com os seguintes
medicamentos:

• Inibidores ou indutores das isoenzimas do citocromo P450.
• Inibidores potentes da CYP1A2.
• Carbamazepina.
• Carvão ativado.
• Fluoxetina.
• Fluvoxamina.

Deve-se ter cuidado adicional quando Zap for administrado em
combinação com drogas que agem no Sistema Nervoso Central (SNC),
incluindo o álcool. O hábito de fumar pode interferir no tratamento
com Zap.

A absorção da olanzapina não é afetada por
alimentos

Entre em contato com o seu médico se você está utilizando,
pretende utilizar ou parou de utilizar um medicamento com ou sem
prescrição médica, incluindo fitoterápicos, uma vez que existe
potencial de interação com outros medicamentos.

Nenhum estudo clínico foi conduzido para avaliar possíveis
interações entre olanzapina e testes laboratoriais e não
laboratoriais. Não há conhecimento de interações entre olanzapina e
testes laboratoriais e não laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Zap

Foram relatadas as seguintes reações adversas durante os
estudos clínicos e/ou durante a experiência obtida após a
comercialização de olanzapina:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

• Ganho de peso, ganho de peso acima de 7% do peso corporal,
  hipotensão ortostática (diminuição da pressão arterial ao se
  levantar).
• Sonolência.
• Aumento da prolactina (hormônio da lactação).
• Aumento das taxas de colesterol total, triglicérides e
  glicose no sangue quando dosados em jejum (de valores limítrofes
  para aumentados).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Astenia (fraqueza).
• Pirexia (febre).
• Ganho de peso acima de 15% do peso corporal.
• Fadiga (cansaço).
• Constipação (prisão de ventre).
• Boca seca.
• Aumento do apetite.
• Edema periférico (inchaço).
• Artralgia (dor nas articulações).
• Acatisia (inquietação motora).
• Tontura.
• Elevação de TGO e TGP (enzimas do fígado).
• Aumento da fosfatase alcalina (enzima presente
  predominantemente no fígado).
• Glicosúria (presença de glicose na urina).
• Aumento da gamaglutamiltransferase (enzima dos rins, fígado e
  vias biliares).
• Aumento do ácido úrico (substância produzida naturalmente pelo
  organismo).
• Leucopenia (diminuição de células brancas do sangue).
• Eosinofilia (aumento de um tipo de célula branca no
  sangue).
• Aumento das taxas de colesterol total.
• Triglicérides e glicose no sangue quando dosados em jejum (de
  valores normais para aumentados).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Fotossensibilidade (sensibilidade à luz).
• Bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos).
• Distensão abdominal.
• Amnésia (perda de memória).
• Síndrome das pernas inquietas.
• Epistaxe (sangramento pelo nariz).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Hepatite (inflamação do fígado).
• Hiperglicemia (aumento da taxa de glicose no sangue).
• Convulsão (sincronização anormal da atividade elétrica dos
  neurônios, gerando contrações involuntárias da musculatura, com
  movimentos desordenados, desvio dos olhos e tremores, alterações do
  estado mental, ou outros sintomas psíquicos).
• Erupção cutânea (feridas na pele).

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

• Reação alérgica. Exemplo: reação anafilactóide (reação alérgica
  grave generalizada), angioedema (coceira seguida de inchaço nas
  camadas mais profundas da pele), prurido (coceira) ou urticária
  (erupção da pele com coceira).
• Reações após suspensão do medicamento. Exemplo: diaforese
  (sudorese), náusea (vontade de vomitar) e vômito.
• Tromboembolismo venoso. Exemplo: obstrução da veia por coágulo
  (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda).
• Pancreatite (inflamação do pâncreas).
• Trombocitopenia (diminuição das plaquetas do sangue).
• Icterícia (coloração amarelada da pele, mucosas e
  secreções).
• Coma diabético (perda da consciência devido ao diabetes).
• Cetoacidose diabética (uma complicação perigosa do diabetes
  causada pela hiperglicemia grave).
• Hipercolesterolemia (aumento da taxa de colesterol no
  sangue).
• Hipertrigliceridemia (aumento da taxa de triglicérides no
  sangue).
• Rabdomiólise (lesão muscular grave).
• Alopecia (perda de cabelos).
• Reação à droga com eosinofilia. Aumento de eosinófilos (um tipo
  de célula branca no sangue) associado a sintomas sistêmicos
  (Síndrome Dress).
• Priapismo (ereção do pênis contínua por mais de 4 horas,
  acompanhada de dor).
• Incontinência urinária.
• Retenção urinária.
• Aumento de bilirrubina total (condição que pode indicar um
  problema no fígado).
• Aumento dos níveis de creatinofosfoquinase sanguínea (proteína
  encontrada especialmente nos músculos).

Foram relatadas as seguintes reações adversas somente
durante os estudos clínicos de olanzapina:

Eventos adversos observados em pacientes idosos com
psicose associada à demência:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

• Marcha anormal.
• Quedas.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Incontinência urinária.
• Pneumonia.

Eventos adversos observados durante os estudos clínicos
em pacientes com psicose induzida por alguns tipos de medicamentos
associada com doença de Parkinson:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

• Alucinações e piora dos sintomas parkinsonianos.

Eventos adversos observados em pacientes com mania
recebendo terapia combinada com lítio ou valproato:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

• Ganho de peso.
• Boca seca.
• Aumento de apetite.
• Tremores.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Distúrbio da fala.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Zap

Idosos

A olanzapina não é aprovada para tratamento de pacientes idosos
com psicose associada à demência.

Em pacientes idosos, com psicose associada à demência, a
eficácia de olanzapina não foi estabelecida e, durante estudos
clínicos com olanzapina, ocorreram eventos adversos
cerebrovasculares (exemplo: derrame cerebral).

Entretanto, todos os pacientes que apresentaram estes tipos de
eventos tinham fatores de riscos preexistentes conhecidos para os
mesmos. Foi observado um aumento na ocorrência de mortes nesta
população em especial, contudo também havia fatores de risco
preexistentes para o aumento da mortalidade.

Outros eventos observados nesta classe de pacientes
foram:

• Marcha anormal.
• Quedas.
• Incontinência urinária.
• Pneumonia.

Recomenda-se que a pressão arterial em pacientes acima de 65
anos e em tratamento com Zap seja medida periodicamente. Deve-se
ter cautela quando Zap for prescrito com drogas que sabidamente
alteram o eletrocardiograma, indicando alteração da condução de
impulsos nervosos para o coração, especialmente em pacientes
idosos. Como com outras drogas de ação no Sistema Nervoso Central
(SNC), Zap deve ser usado com cuidado em pacientes idosos com
demência.

A olanzapina pode causar hipotensão ortostática (diminuição da
pressão arterial ao se levantar) associada com vertigem, aceleração
ou diminuição dos batimentos cardíacos e síncope (desmaio) em
alguns pacientes, especialmente durante o período inicial de
titulação da dose. Os riscos de hipotensão ortostática e síncope
podem ser diminuídos ao se adotar uma terapia inicial com 5 mg
de Zap, administrada uma vez ao dia. Se ocorrer hipotensão, uma
titulação mais gradual para a dose-alvo deve ser considerada.

Gravidez

Não há estudos adequados e bem controlados com olanzapina em
mulheres grávidas. A paciente deve notificar seu médico se ficar
grávida ou se pretender engravidar durante o tratamento com
Zap.

Dado que a experiência em humanos é limitada, esta droga
deve ser usada na gravidez somente se os potenciais benefícios para
a paciente justificarem os riscos aos quais o feto estará
sujeito.

Em um estudo em mulheres saudáveis e lactantes (amamentando), a
olanzapina foi excretada no leite materno.

Portanto, as pacientes devem ser aconselhadas a não amamentar no
caso de estar recebendo Zap.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres
grávidas ou amamentando sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Devido ao fato de Zap poder causar sonolência, os
pacientes devem ser alertados quando operarem máquinas, incluindo
automóveis, enquanto estiverem em tratamento com Zap.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir
veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem
estar prejudicadas.

Este medicamento contém lactose. Portanto, deve ser
usado com cautela em pacientes que apresentem intolerância à
lactose.

Composição do Zap

Cada comprimido de Zap 2,5 mg contém:

Excipientes:

celulose microcristalina, lactose monoidratada, crospovidona,
estearato de magnésio.

Cada comprimido de Zap 5 mg contém:

Excipientes:

celulose microcristalina, lactose monoidratada, crospovidona,
estearato de magnésio.

Cada comprimido de Zap 10 mg contém:

Excipientes:

celulose microcristalina, lactose monoidratada, crospovidona,
estearato de magnésio.

Superdosagem do Zap

Os sintomas mais comumente relatados em caso de superdosagem com
olanzapina incluem taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos),
agitação/agressividade, disartria (alteração na articulação das
palavras), vários sintomas extrapiramidais (exemplo: tremores,
movimentos involuntários) e redução do nível de consciência,
variando da sedação ao coma.

Outras ocorrências significantes do ponto de vista médico
incluem delirium (confusão mental), convulsão (sincronização
anormal da atividade elétrica dos neurônios, gerando contrações
involuntárias da musculatura, com movimentos desordenados, desvio
dos olhos e tremores, alterações do estado mental, ou outros
sintomas psíquicos), possível síndrome neuroléptica maligna
[complicação rara, porém potencialmente fatal, caracterizada por
excessiva elevação da temperatura do corpo, rigidez muscular e
alteração do nível de consciência, associados à disfunção
autonômica (pressão sanguínea instável, suor em excesso e aumento
dos batimentos cardíacos)], depressão respiratória, aspiração,
hipertensão ou hipotensão (aumento ou diminuição da pressão
sanguínea), arritmias cardíacas (alteração dos batimentos
cardíacos) e parada cardiorrespiratória.

Casos fatais foram relatados com superdosagens agudas tão baixas
quanto 450 mg de olanzapina por via oral, porém também foram
relatados casos de sobrevida após uma superdose aguda de
aproximadamente 2 g de olanzapina por via oral.

Tratamento da superdose:

Não existe antídoto específico para olanzapina. A indução de
vômito não é recomendada. Em caso de suspeita de superdosagem,
procure imediatamente o serviço de saúde mais próximo.

Não tente dar qualquer medicamento para o paciente sem o
conhecimento de um médico, pois isso pode piorar o quadro.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Zap

Potencial de interação de outras drogas sobre a
Olanzapina (substância ativa)

O metabolismo da Olanzapina (substância ativa) pode ser afetado
pelos inibidores ou indutores das isoenzimas do citocromo P450,
especificamente a atividade do CYP1A2. O clearance da
Olanzapina (substância ativa) foi aumentado pelo tabagismo e
coadministração de carbamazepina. Tabagismo e carbamazepina induzem
a atividade do CYP1A2. Inibidores da atividade do CYP1A2 podem
diminuir o clearance da Olanzapina (substância ativa). A
Olanzapina (substância ativa) não é um potente inibidor da
atividade do CYP1A2. A farmacocinética da teofilina, uma droga
principalmente metabolizada pelo CYP1A2, não é alterada pela
Olanzapina (substância ativa).

Também foram estudados os efeitos de drogas que provavelmente
alterariam a absorção da Olanzapina (substância ativa) oral.

Doses únicas de um antiácido contendo alumínio e magnésio ou
cimetidina não afetaram a biodisponibilidade oral da Olanzapina
(substância ativa). Porém, a administração concomitante de carvão
ativado reduziu a biodisponibilidade oral da Olanzapina (substância
ativa) de 50 a 60%.

A fluoxetina (dose única de 60 mg ou 60 mg diárias por 8 dias)
causa um aumento médio de 16% na concentração máxima de Olanzapina
(substância ativa) e uma diminuição média de 16% no
clearance de Olanzapina (substância ativa). A magnitude do
impacto deste fator é pequena em relação à variabilidade entre os
indivíduos e, portanto, a alteração da dose não é rotineiramente
recomendada.

A fluvoxamina, um inibidor do CYP1A2, diminui o
clearance de Olanzapina (substância ativa). Isto resulta
num aumento médio na C_máx da Olanzapina (substância
ativa), após a fluvoxamina, em 54% das mulheres não fumantes e em
77% de homens fumantes. O aumento médio na AUC da Olanzapina
(substância ativa) é 52% e 108%, respectivamente. Doses menores de
Olanzapina (substância ativa) devem ser consideradas em pacientes
recebendo tratamento concomitante com fluvoxamina.

Potencial de interação da Olanzapina (substância ativa)
sobre outras drogas

Em estudos clínicos com doses únicas de Olanzapina (substância
ativa), não foi evidente a inibição do metabolismo de imipramina ou
seu metabólito desipramina (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), varfarina
(CYP2C19), teofilina (CYP1A2) ou diazepam (CYP3A4 e CYP2C19). A
Olanzapina (substância ativa) também não mostrou interação quando
coadministrada com lítio ou com biperideno.

Em estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos,
a Olanzapina (substância ativa) demonstrou pequeno potencial de
inibir as isoenzimas do citocromo P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 e CYP3A.

Estudos in vitro usando microssomos hepáticos humanos
mostraram que a Olanzapina (substância ativa) tem pequeno potencial
de inibir a glucuronidação do valproato, que é sua maior via de
metabolização. Além disso, o valproato mostrou ter pouco efeito no
metabolismo da Olanzapina (substância ativa) in vitro. A
administração diária e concomitante in vivo de 10 mg de Olanzapina
(substância ativa) e valproato por 2 semanas não afetou a
concentração de valproato no plasma. Portanto, a administração
concomitante de Olanzapina (substância ativa) e valproato não
requer ajuste na dose de valproato.

As concentrações de equilíbrio de Olanzapina (substância ativa)
não têm efeito na farmacocinética do etanol. No entanto, podem
ocorrer efeitos farmacológicos aditivos, tal como aumento de
sedação, quando o etanol é ingerido junto com a Olanzapina
(substância ativa).

O paciente deve ser aconselhado a informar seu médico caso
esteja utilizando, planeja utilizar ou parou de utilizar um
medicamento com ou sem prescrição médica, incluindo fitoterápicos,
uma vez que existe potencial de interação.

Nenhum estudo clínico foi conduzido para avaliar possíveis
interações entre Olanzapina (substância ativa) e testes
laboratoriais e não laboratoriais. Não há conhecimento de
interações entre Olanzapina (substância ativa) e testes
laboratoriais e não laboratoriais.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Zyprexa.

Interação Alimentícia do Zap

A absorção da Olanzapina (substância ativa) não é afetada
por alimentos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Zyprexa.

Ação da Substância Zap

Resultados de Eficácia

Esquizofrenia

A eficácia da Olanzapina (substância ativa) oral no tratamento
da esquizofrenia foi estabelecida em 2 estudos controlados de curto
prazo (6 semanas) de pacientes internados, que preenchiam os
critérios do DSM III-R (Manual Diagnóstico e Estatístico de
Transtornos Mentais) para esquizofrenia. Em um dos dois estudos, o
medicamento comparador em um dos braços foi o haloperidol, mas no
estudo não foram comparadas todas as doses clinicamente relevantes
para ambos.

Vários instrumentos foram usados para avaliar os sinais e
sintomas psiquiátricos nesses estudos, entre eles a Escala Breve de
Avaliação Psiquiátrica (BPRS), um questionário com múltiplos itens
de psicopatologia geral, usado tradicionalmente para avaliar os
efeitos do tratamento na esquizofrenia. O fator de psicose da BPRS
(desorganização conceitual, comportamento alucinatório,
desconfiança e alteração do conteúdo do pensamento) é considerado
um instrumento particularmente útil para avaliar os pacientes
esquizofrênicos. Uma segunda avaliação tradicional, a Impressão
Clínica Global (CGI), reflete a impressão de um observador hábil,
completamente familiarizado com manifestações de esquizofrenia,
sobre o estado clínico geral do paciente. Além disso, mais duas
escalas foram empregadas: a Escala das Síndromes Positiva e
Negativa (PANSS), na qual estão enquadrados os 18 itens da BPRS e a
Escala para Avaliação dos Sintomas Negativos (SANS).

Os resumos de estudos clínicos apresentados abaixo focam
nos seguintes parâmetros:

PANSS total e/ou BPRS total; fator de psicose na BPRS; subescala
negativa da PANSS ou SANS e gravidade da CGI.

Os resultados dos estudos são os seguintes:

(1) Em um estudo clínico placebo-controlado de 6 semanas
(n=149), envolvendo duas doses fixas de 1 e 10 mg/dia de Olanzapina
(substância ativa), a dose de 10 mg/dia (mas não a dose de 1
mg/dia) foi superior ao placebo na PANSS total (também na BPRS
total extraída), no fator de psicose da BPRS, na subescala negativa
da PANSS e na gravidade da CGI.

(2) Em um estudo clínico placebo-controlado de 6 semanas
(n=253), envolvendo 3 intervalos de doses fixas (5,0 ± 2,5 mg/dia;
10,0 ± 2,5 mg/dia e 15,0 ± 2,5 mg/dia), os grupos de dose mais alta
de Olanzapina (substância ativa) (doses médias efetivas de 12 e 16
mg/dia, respectivamente) foram superiores ao placebo no resultado
da BPRS total, fator de psicose da BPRS e no resultado de gravidade
da CGI. O grupo de dose mais alta de Olanzapina (substância ativa)
foi superior ao placebo na SANS. Não houve vantagem evidente para o
grupo de dose alta sobre o grupo de dose média.

(3) Em um estudo de longo prazo com pacientes adultos
ambulatoriais que reuniam predominantemente os critérios do DSM-IV
para esquizofrenia e que permaneceram estáveis durante o tratamento
aberto com a Olanzapina (substância ativa) por pelo menos 8
semanas, 326 pacientes foram randomizados para continuar com as
doses de Olanzapina (substância ativa) (intervalo de 10 a 20
mg/dia) ou com placebo. O período de acompanhamento para observar
os pacientes quanto à recidiva, definida como o aumento dos
sintomas positivos na BPRS ou hospitalização, foi planejado para 12
meses. Contudo, ocorreu a interrupção antecipada do estudo devido a
um excesso das recidivas com placebo, comparadas às recidivas com
Olanzapina (substância ativa). A Olanzapina (substância ativa) foi
superior ao placebo no período para recidiva, o principal desfecho
clínico avaliado neste estudo. Portanto, a Olanzapina (substância
ativa) foi mais efetiva do que o placebo na manutenção da eficácia
em pacientes estabilizados por aproximadamente 8 semanas, e
seguidos por um período de observação de até 8 meses. O exame dos
grupos de população (raça e sexo) não revelou qualquer resposta
diferencial com base nesses subgrupos.

Mania (mania pura ou mista)

Monoterapia

A eficácia da Olanzapina (substância ativa) oral no tratamento
dos episódios maníacos agudos ou mistos foi estabelecida em dois
estudos de curto prazo (um de 3 semanas e um de 4 semanas),
placebo-controlados, em pacientes que reuniram os critérios para
Transtorno Bipolar tipo I com episódios maníacos ou mistos. Estes
estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos e com ou
sem ciclagem rápida.

O instrumento primário usado para avaliar os sintomas maníacos
foi a Escala de Mania Young (Y-MRS), uma escala de 11 itens
preenchida pelo médico, tradicionalmente usada para avaliar o grau
de sintomatologia maníaca (irritabilidade, comportamento
agressivo/disruptivo, sono, elevação do humor, fala elevada,
atividade aumentada, aumento da libido, transtorno da
fala/pensamento, conteúdo de pensamento, aparência e discernimento)
em uma escala de 0 (sem características de mania) a 60 (pontuação
máxima). O principal desfecho clínico foi a redução da pontuação da
Y-MRS ao longo do estudo.

Os resultados desses estudos são os
seguintes:

• No estudo placebo-controlado de 3 semanas (n=67), que envolveu
  um intervalo de dose de Olanzapina (substância ativa) de 5-20
  mg/dia, iniciando com 10 mg/dia, a Olanzapina (substância ativa)
  foi superior ao placebo na redução da pontuação total da
  Y-MRS.
• Em um estudo placebo-controlado de 4 semanas (n=115), que
  envolveu um intervalo de dose de Olanzapina (substância ativa) de
  5-20 mg/dia, iniciando com 15 mg/dia, a Olanzapina (substância
  ativa) foi superior ao placebo na redução da pontuação total da
  Y-MRS.
• Em outro estudo, 361 pacientes que preenchiam os critérios do
  DSM-IV para mania ou episódio misto de transtorno bipolar e que
  apresentaram resposta clínica à Olanzapina (substância ativa) de 5
  a 20 mg/dia na fase inicial aberta do tratamento (duração média
  aproximada de duas semanas), foram randomizados para continuar o
  tratamento com Olanzapina (substância ativa) na mesma dose (n=225)
  ou para realizar o tratamento com placebo (n=136), com o objetivo
  de observar as taxas de recaída dos pacientes. Na fase duplo-cego
  do estudo, aproximadamente 50% dos pacientes do grupo recebendo
  Olanzapina (substância ativa) interromperam o tratamento até o 59º
  dia e 50% dos pacientes do grupo tratados com placebo interromperam
  o tratamento até o 23º dia. As respostas durante a fase aberta
  foram definidas como a diminuição da pontuação total da escala
  Y-MRS ≤ 12 e da escala 3 de Hamilton de Avaliação da Depressão
  (HAM-D 21) ≤ 8. As recaídas durante a fase duplocego foram
  definidas como o aumento na pontuação das escalas Y-MRS ou HAM-D 21
  ≥ 15, ou a hospitalização em caso de mania ou depressão. Na fase
  randomizada, os pacientes que continuaram recebendo Olanzapina
  (substância ativa) apresentaram um significativo aumento no tempo
  do aparecimento de uma recaída.

Terapia em combinação com lítio e valproato

A eficácia do uso de Olanzapina (substância ativa) oral
concomitantemente com lítio ou valproato no tratamento dos
episódios maníacos agudos, foi estabelecida em dois estudos
controlados em pacientes que preenchiam os critérios do DSM-IV para
Transtorno Bipolar tipo I com episódios maníacos ou mistos. Esses
estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos e, com
ou sem curso de ciclagem rápida.

Os resultados desses estudos são os
seguintes:

• Em um estudo de combinação, placebo-controlado, de 6 semanas,
  175 pacientes ambulatoriais em tratamento com lítio ou valproato,
  inadequadamente controlados com relação aos sintomas maníacos ou
  mistos, foram randomizados para receber Olanzapina (substância
  ativa) ou placebo, em combinação com o tratamento original. A
  Olanzapina (substância ativa) (em intervalo de dose de 5-20 mg/dia,
  iniciando com 10 mg/dia) combinada com lítio ou valproato (em
  intervalo terapêutico de 0,6 mEq/L a 1,2 mEq/L ou 50 mcg/mL a 125
  mcg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato
  isolados na redução da pontuação total da Y-MRS.
• Em um segundo estudo de combinação, placebo-controlado, de 6
  semanas, 169 pacientes ambulatoriais em tratamento com lítio ou
  valproato, inadequadamente controlados com relação aos sintomas
  maníacos ou mistos (Y-MRS ≥ 16), foram randomizados para receber
  Olanzapina (substância ativa) ou placebo, em combinação com o seu
  tratamento original. A Olanzapina (substância ativa) (em intervalo
  de dose de 5-20 mg/dia, iniciando com 10 mg/dia) combinada com
  lítio ou valproato (em intervalo terapêutico de 6,0 mEq/L a 1,2
  mEq/L ou 50 mcg/mL a 125 mcg/mL, respectivamente) foi superior ao
  lítio ou valproato isolados na redução da pontuação total da
  Y-MRS.

Prevenção de recorrência no transtorno
bipolar

A eficácia e a segurança da Olanzapina (substância ativa) na
prevenção da recorrência no transtorno bipolar foram investigadas
em quatro estudos randomizados, duplo-cegos e controlados. Em cada
estudo, a Olanzapina (substância ativa) foi administrada por via
oral, na forma de comprimidos ou cápsulas, em dose de 5 a 20
mg/dia. As doses de lítio (300 a 1.800 mg/dia) e de valproato (500
a 2.500 mg/dia) foram ajustadas para manter níveis terapêuticos
plasmáticos seguros.

O primeiro estudo procurou estabelecer a não inferioridade da
Olanzapina (substância ativa) versus lítio em termos de incidência
da recorrência sintomática para pacientes em remissão sintomática
de mania e depressão.

Pela definição de recorrência (incluindo hospitalização), os
pacientes tratados com Olanzapina (substância ativa) tiveram uma
incidência estatisticamente inferior de recorrência bipolar (31,3%
versus 42,5%; p=0,02) e de recorrência de mania (13,8%
versus 26,6%; p=0,001), quando comparados aos pacientes
tratados com lítio. Os pacientes tratados com Olanzapina
(substância ativa) também demonstraram um período estatisticamente
mais longo até a recorrência de transtorno bipolar ou mania do que
os pacientes tratados com lítio. Além disso, a Olanzapina
(substância ativa) foi tão eficaz quanto o lítio em prolongar o
período de uma recorrência depressiva. A taxa de recorrência e o
período até sua ocorrência foram estatisticamente mais favoráveis
para os pacientes tratados com Olanzapina (substância ativa) do que
para os pacientes tratados com lítio.

O segundo estudo, de 47 semanas, procurou estabelecer a
superioridade da Olanzapina (substância ativa) versus placebo em
termos do tempo até a recorrência sintomática para pacientes em
remissão sintomática de mania e depressão. Esse estudo mostrou que
o tempo até uma recorrência para mania ou depressão foi
estatisticamente maior para a Olanzapina (substância ativa) do que
para o placebo (174 dias para Olanzapina (substância ativa) e 22
dias para placebo).

Os pacientes tratados com Olanzapina (substância ativa) tiveram
taxas estatisticamente menores de recorrência para mania (16,4%)
quando comparadas ao placebo (41,2%), e para depressão (34,7% para
Olanzapina (substância ativa) versus 47,8% para o placebo). O
terceiro estudo procurou estabelecer a superioridade da Olanzapina
(substância ativa) mais um estabilizador do humor (lítio ou
valproato) versus placebo mais um estabilizador do humor, em termos
do tempo até a recorrência sindrômica para pacientes em remissão
sindrômica de mania e depressão. Para as análises usando a
definição comum de recorrência sintomática, a incidência de
recorrência de mania isolada foi estatisticamente menor para o
grupo de tratamento com Olanzapina (substância ativa) mais 4
estabilizador do humor, do que para o grupo de tratamento com
placebo mais estabilizador do humor. Esses dados demonstram a
utilidade da Olanzapina (substância ativa) não apenas em
monoterapia, mas também em combinação com lítio ou valproato, para
tratamento de prevenção da recorrência no transtorno bipolar.

O quarto estudo, duplo-cego, randomizado, de 47 semanas,
comparou a Olanzapina (substância ativa) ao divalproato. Nesse
estudo, a Olanzapina (substância ativa) mostrou-se estatisticamente
mais eficaz do que o divalproato em reduzir a sintomatologia
maníaca (p=0,002). Além disso, o tempo até a remissão sintomática
de mania foi significativamente menor para a Olanzapina (substância
ativa) do que para o divalproato (14 dias para Olanzapina
(substância ativa) e 62 dias para divalproato; p=0,047).

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Zyprexa.

Características Farmacológicas 

Descrição

A Olanzapina (substância ativa) é uma droga antipsicótica
atípica que pertence à classe das tienobenzodiazepinas. A
designação química é
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3- b]
[1,5]benzodiazepina. A fórmula molecular da Olanzapina (substância
ativa) é C17H20N4S e tem um peso molecular de 312,44. Apresenta-se
como um sólido cristalino amarelo, que é praticamente insolúvel em
água.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica

A Olanzapina (substância ativa) é uma droga antipsicótica com
perfil farmacológico amplo, através da ação em vários sistemas de
receptores. Em estudos pré-clínicos, a Olanzapina (substância
ativa) demonstrou afinidade pelos receptores de serotonina
5HT_2A/C, 5HT₃, 5HT₆; dopamina
D₁, D₂, D_3, D₄,
D₅; muscarínicos M_1-5;
α₁-adrenérgico e histamina H₁.

Os estudos de comportamento em animais sobre os efeitos da
Olanzapina (substância ativa) indicaram antagonismo aos receptores
5HT, dopaminérgicos e colinérgicos, consistente com o perfil de
ligação a esses receptores. A Olanzapina (substância ativa)
demonstrou maior afinidade in vitro ao receptor da
serotonina 5HT₂, bem como maior atividade in
vivo, comparada à afinidade e atividade para o receptor da
dopamina D₂. Os estudos eletrofisiológicos demonstraram
que a Olanzapina (substância ativa) reduziu seletivamente a
ativação dos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos (A10), enquanto
demonstrou pouco efeito sobre as vias estriatais (A9) envolvidas na
função motora. A Olanzapina (substância ativa) reduziu uma resposta
condicionada de aversão, que é um teste indicativo de atividade
antipsicótica, em doses abaixo das que produzem catalepsia, que é
um resultado indicativo de efeitos motores adversos. Ao contrário
de outras drogas antipsicóticas, a Olanzapina (substância ativa)
aumenta a resposta em um teste “ansiolítico”.

Em dois dos dois estudos controlados com placebo e em dois dos
três estudos controlados comparativos, com mais de 2.900 pacientes
esquizofrênicos com sintomas positivos e negativos, a Olanzapina
(substância ativa) foi associada a melhoras significativamente
maiores tanto dos sintomas negativos quanto dos positivos.

Farmacocinética

A Olanzapina (substância ativa) é bem absorvida após
administração oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas em
5 a 8 horas. A absorção não é afetada por alimentos. As
concentrações plasmáticas de Olanzapina (substância ativa) foram
lineares e proporcionais à dose em estudos clínicos nas doses de 1
a 20 mg.

A Olanzapina (substância ativa) é metabolizada no fígado pelas
vias conjugativa e oxidativa. O maior metabólito circulante é o
10-N-glucuronida, que em teoria não ultrapassa a barreira
hematoencefálica. As isoenzimas CYP1A2 e CYP2D6 do citocromo P450
contribuem para a formação dos metabólitos N-desmetil e
2-hidroximetil, ambos exibindo significativamente menor atividade
farmacológica in vivo do que a Olanzapina (substância
ativa) em estudos animais. A atividade farmacológica predominante é
a da Olanzapina (substância ativa) original.

Embora tabagismo, sexo e, em menor extensão, idade possam afetar
o clearance e a meia-vida da Olanzapina (substância
ativa), a magnitude do impacto desses fatores isolados é pequena em
comparação à variabilidade geral entre indivíduos.

A ligação da Olanzapina (substância ativa) às proteínas
plasmáticas foi cerca de 93% em uma faixa de concentração de 7 a
1.000 ng/mL. A Olanzapina (substância ativa) está ligada
predominantemente à albumina e à α1-glicoproteína ácida.

Após administração oral a indivíduos sadios, a meia-vida média
de eliminação da Olanzapina (substância ativa) foi de 33 horas (21
a 54h para o 5º a 95º percentil) e o clearance plasmático
médio foi de 26 L/h 5 (12 a 47 L/h para o 5º ao 95º percentil).

A farmacocinética da Olanzapina (substância ativa)
variou em função do tabagismo, da idade e do sexo, conforme tabela
abaixo:

Não houve diferença significativa na meia-vida média de
eliminação ou no clearance da Olanzapina (substância
ativa) em pacientes com insuficiência renal grave, comparando-se
aos pacientes com função renal normal. Aproximadamente 57% da
Olanzapina (substância ativa) radioativamente marcada é excretada
na urina, principalmente como metabólitos.

Indivíduos fumantes com disfunção hepática leve apresentaram
diminuição do clearance comparado aos indivíduos não
fumantes e sem disfunção hepática.

Em um estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses,
não houve diferenças entre os parâmetros farmacocinéticos da
Olanzapina (substância ativa) entre as três populações. O estado da
isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 não afeta o metabolismo da
Olanzapina (substância ativa).

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Zyprexa.

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Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 ºC). Proteger da
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Guarde-o em sua embalagem original.

O prazo de validade do produto nestas condições de
armazenamento é de 18 meses.

Características físicas e organolépticas do
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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
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crianças.

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Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.