Zaltrap Bula

Zaltrap

Como o Zaltrap funciona?


Zaltrap através de seu princípio ativo, o aflibercepte, bloqueia
a formação de novos vasos sanguíneos que suprem os tumores com
oxigênio e nutrientes, inibindo, consequentemente o crescimento
tumoral.

Contraindicação do Zaltrap

Zaltrap é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade
(alergia ou intolerância) severa conhecida ao aflibercepte ou a
qualquer um dos excipientes.

Para contraindicações relacionadas ao irinotecano, ao 5-FU e à
leucovorina (ácido folínico), consulte as informações atualizadas
dos produtos nas respectivas bulas.

Como usar o Zaltrap

Por ser um medicamento que deverá ser manipulado e administrado
exclusivamente por profissionais especializados, as orientações
para manipulação, diluição, preparo da infusão intravenosa,
administração e descarte do medicamento, bem como o detalhamento da
posologia para os diferentes focos e períodos de tratamento estão
contidos no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em
caso de dúvidas, consulte o seu médico.

A dose recomendada de Zaltrap, administrada por infusão
intravenosa durante 1 hora é de 4 mg/kg de peso corporal, seguido
pelo regime Folfiri.

O regime Folfiri usado no estudo foi infusão intravenosa de
irinotecano 180 mg/m2 por 90 minutos e infusão IV de 400
mg/m2 de leucovorina (ácido folínico) (dl racêmico) por
2 horas ao mesmo tempo no dia 1 e usando linha Y, seguido por bolus
de 400mg/m2 de 5-fluoruracila (5-FU), seguido por
infusão IV contínua de 2.400 mg/m2 de 5-FU por 46
horas.

Os ciclos de tratamento são repetidos a cada 2 semanas. O
tratamento deve ser continuado até que ocorra progressão da doença
ou toxicidade inaceitável.

Não administrar a solução concentrada não diluída.

A administração deve ser somente por infusão
intravenosa. Não administrar como injeção intravenosa (IV) ou em
bolus.

Não se destina a injeção intravítrea.

Compatibilidades e Incompatibilidades

Aflibercepte é compatível com:

  • Conjuntos para infusão constituídos de cloreto de polivinila
    (PVC) contendo bis(2 etil-hexil) ftalato (DEHP), PVC livre de DEHP
    contendo trioctil trimelitato (TOTM), PVC revestido com
    polietileno, poliuretano ou polipropileno.
  • Bolsas para infusão constituídas de PVC contendo DEHP ou
    poliolefina.
  • Filtros constituídos de polietersulfona.

Os filtros à base de fluoreto de polivinilideno (PVDF) ou nylon
não devem ser utilizados.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este produto não deve
ser misturado a outros produtos ou diluentes exceto aqueles
descritos no item “Preparação da solução para infusão”.

Populações especiais

Crianças

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas. Em um estudo de dose escalada, de segurança e
tolerabilidade, 21 pacientes com idade entre 2 a 21 anos (idade
média de 12,9) com tumores sólidos, receberam Zaltrap em doses que
variaram de 2 a 3 mg/kg, IV, a cada duas semanas. A farmacocinética
de aflibercepte livre foi avaliada em 8 destes pacientes (com idade
entre 5 e 17 anos). A dose máxima tolerada no estudo foi de 2,5
mg/kg, inferior à dose conhecida ser segura e eficaz em adultos com
CCRM.

Idosos

Não são necessários ajustes de dose de Zaltrap para pacientes
idosos.

Insuficiência hepática (redução da função do
fígado)

Não foram conduzidos estudos formais com Zaltrap em pacientes
com insuficiência hepática.

Baseado nos dados clínicos, a exposição de aflibercepte em
pacientes com insuficiência do fígado leve e moderada foi
semelhante àquela observada em pacientes com função normal do
fígado. Os dados clínicos sugerem que nenhuma alteração na dose de
aflibercepte é necessária em pacientes com insuficiência leve a
moderada do fígado. Não há dados sobre a administração de
aflibercepte em pacientes com insuficiência severa do fígado.

Insuficiência renal (redução da função dos
rins)

Não foram conduzidos estudos formais com Zaltrap em pacientes
com insuficiência renal.

Baseado nos dados clínicos, a exposição de aflibercepte em
pacientes com insuficiência dos rins leve, moderada e severa foi
semelhante àquela observada em pacientes com função normal dos
rins. Os dados clínicos sugerem que nenhuma alteração na dose
inicial de aflibercepte é necessária em pacientes com insuficiência
dos rins leve a moderada. Há dados muito limitados do uso em
pacientes com insuficiência severa dos rins; estes pacientes devem
ser tratados com cautela.

Não há estudos dos efeitos de Zaltrap administrado por vias não
recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia
deste medicamento, a administração deve ser somente por infusão
intravenosa, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Zaltrap?


Seu médico terá as instruções de quando administrar este
medicamento para você. Entretanto, se você acha que uma dose não
foi administrada, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Zaltrap

Hemorragia

Pacientes tratados com Zaltrap tem um risco aumentado de
hemorragia, incluindo eventos hemorrágicos severos e algumas vezes
fatais.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de
hemorragia gastrintestinal (relativos a estômago e intestino) e
outras hemorragias severas. Zaltrap não deve ser administrado a
pacientes com hemorragia severa.

Insuficiência cardíaca e fração de ejeção
diminuída

Insuficiência cardíaca (condição em que o coração é incapaz de
bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo)
e fração de ejeção diminuída foram relatadas em pacientes tratados
com Zaltrap. Os pacientes devem ser monitorados para sinais e
sintomas de insuficiência cardíaca e fração de ejeção
diminuída.

A terapia com Zaltrap deve ser descontinuada em pacientes que
apresentam insuficiência cardíaca e fração de ejeção diminuída.

Perfuração gastrintestinal

Foi relatada perfuração gastrintestinal (GI), incluindo
perfuração gastrintestinal fatal em pacientes tratados com
Zaltrap.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de
perfuração gastrintestinal. A terapia com Zaltrap dese ser
descontinuada em pacientes que sofrem perfuração
gastrintestinal.

Formação de fístula (canal de comunicação anormal entre
órgãos)

Ocorreu a formação de fístula em regiões gastrintestinais e
não-gastrintestinais em pacientes tratados com Zaltrap.

A terapia com Zaltrap deve ser descontinuada em pacientes que
desenvolverem fístula.

Hipertensão (pressão arterial elevada)

Foi observado um risco aumentado de hipertensão grau 3-4
(incluindo hipertensão e um caso de hipertensão essencial) em
pacientes que receberam regime Zaltrap/Folfiri.

Durante o tratamento com Zaltrap a pressão arterial deve ser
monitorada a cada duas semanas ou como indicado clinicamente. Em
caso de hipertensão, o paciente de ser tratado com terapia
anti-hipertensiva adequada e ter a pressão arterial monitorada
regularmente. A terapia com Zaltrap deve ser suspensa em pacientes
com hipertensão não controlada. Na recorrência de hipertensão
severa, o medicamento deve ser suspenso até o controle da pressão e
a dose de Zaltrap deve ser reduzida a 2 mg/kg nos ciclos
subsequentes. Zaltrap deve ser descontinuado permanentemente se
ocorrer crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva (aumento
da pressão dentro da cabeça levando a dor, sonolência, confusão
mental e visão turva).

A administração de Zaltrap deve ser cuidadosa em pacientes com
história clínica de doença do coração importante, tais como doenças
nas coronárias (artérias importantes para distribuir sangue no
coração) ou insuficiência cardíaca congestiva (condição em que o
coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as
necessidades do corpo). Não há experiência nos estudos clínicos da
administração de Zaltrap a pacientes com insuficiência cardíaca
classe III ou IV (NYHA) (estágios mais avançados e graves da
insuficiência cardíaca).

Eventos tromboembólicos arteriais (relativo à obstrução
de uma artéria por um coágulo do sangue)

Foram observados eventos tromboembólicos arteriais (ETA)
(incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular
cerebral, angina de peito, trombo intracardíaco, infarto do
miocárdio, embolia arterial e colite isquêmica) em pacientes que
receberam Zaltrap.

Zaltrap deve ser descontinuado em pacientes que apresentaram uma
obstrução de vaso por um coágulo do sangue.

Eventos tromboembólicos venosos (ETV)

Eventos tromboembólicos venosos (ETV), incluindo trombose venosa
profunda (TVP) (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro
de uma veia) e embolia pulmonar (raramente fatal) (presença de um
coágulo em uma artéria do pulmão) têm sido relatados em pacientes
tratados com aflibercepte. O tratamento com Zaltrap deve ser
interrompido em pacientes com eventos tromboembólicos fatais (grau
4), incluindo embolia pulmonar. Pacientes com trombose venosa
profunda Grau 3 devem ser tratados com anticoagulantes como
clinicamente indicado, e a terapia com Zaltrap deve ser continuada.
Em caso de recorrência ocorre apesar da terapia com anticoagulantes
apropriados, suspender a administração de Zaltrap. Pacientes com
eventos tromboembólicos Grau 3 ou inferior devem ser cuidadosamente
monitorizados.

Proteinúria (presença aumentada de proteína na
urina)

Foram observadas proteinúria severa, síndrome nefrótica
(alterações na função renal, caracterizadas por perda de proteína
na urina, e inchaço) e microangiopatia trombótica (lesão em
pequenos vasos com a formação de coágulos) (MAT) em pacientes
tratados com Zaltrap.

Durante a terapia com Zaltrap, o desenvolvimento ou agravamento
da proteinúria deve ser avaliado através da análise da urina com
tira-teste e/ou a razão de proteína creatinina urinária (RPCU).
Pacientes com tira-teste para proteína ≥ 2+ ou a RPCU gt; 1 devem
ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas.

A administração de Zaltrap deve ser suspensa em casos de
eliminação de proteínas na urina ≥ 2 gramas na coleta em 24 horas.
A administração deve ser retomada quando a eliminação de proteínas
na urina for lt; 2 gramas em 24 horas. Em caso de recorrência, a
suspensão deve ser feita até que a presença de proteínas na urina
seja lt; 2 gramas em 24 horas, e então a dose de Zaltrap deve ser
reduzida para 2 mg/kg. A terapia com Zaltrap em pacientes que
desenvolverem síndrome nefrótica ou MAT deve ser descontinuada.

Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no
sangue) ou complicações neutropênicas

Uma maior incidência de complicações neutropênicas (neutropenia
febril e infecção neutropênica) foi relatada com o regime
Zaltrap/Folfiri.

Recomenda-se o monitoramento do hemograma completo no estado
basal e antes do início de cada ciclo com Zaltrap.

A administração de Zaltrap/Folfiri deve ser adiada até que a
contagem de neutrófilos seja ≥ 1,5 x 109/L . Em pacientes que podem
estar sob risco aumentado para complicações neutropênicas, a
utilização terapêutica de G-CSF na primeira ocorrência de
neutropenia de grau ≥ 3 e a profilaxia secundária podem ser
consideradas.

Diarreia e desidratação

Houve maior incidência de diarreia severa com regime
Zaltrap/Folfiri.

A modificação da dose no regime Folfiri, o uso de medicamentos
antidiarreicos e reidratação devem ser instituídos conforme
necessidade.

Reações de Hipersensibilidade (alergia ou
intolerância)

No estudo pivotal de pacientes com câncer colorretal metastático
(CCRM), foram reportadas reações de hipersensibilidade severas em
pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri.

No caso de eventos de reação de hipersensibilidade severa
(incluindo broncoespasmo – contração dos brônquios levando a chiado
no peito, dispneia – dificuldade respiratória ou falta de ar,
angioedema – inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente
de origem alérgica e anafilaxia – reação de hipersensibilidade
aguda) o tratamento deve ser descontinuado e a terapia apropriada
deve ser administrada.

Em caso de reação de hipersensibilidade leve a moderada
(incluindo rubor, erupção cutânea, urticária – erupção na pele,
geralmente de origem alérgica, que causa coceira e prurido –
coceira e/ou ardência) o tratamento deve ser suspenso
temporariamente até que a reação termine. É aconselhado o
tratamento com corticoesteroides e/ou anti-histamínicos, como
indicado clinicamente. O pré tratamento com corticoesteroides e/ou
anti-histamínicos deve ser considerado nos ciclos subsequentes. O
uso em pacientes com reações de hipersensibilidade prévia deve ser
cauteloso uma vez que, apesar do tratamento profilático, foram
observadas reações de hipersensibilidade (alergia ou intolerância)
recorrentes em alguns pacientes.

Complicações na cicatrização de feridas

Zaltrap prejudica a cicatrização de feridas em modelos
animais.

O tratamento com Zaltrap está associado a um comprometimento
potencial da cicatrização de feridas (deiscência da ferida –
abertura completa ou parcial da ferida, vazamento anastomótico –
perda de líquido ou sangue na junção de vasos ou órgãos).

Suspender o uso de Zaltrap por pelo menos 4 semanas antes de
cirurgias eletivas.

É recomendável que Zaltrap não seja iniciado antes de no mínimo
4 semanas após cirurgia de grande porte e não seja iniciado até que
a ferida cirúrgica esteja completamente cicatrizada. Para pequenas
cirurgias tais como colocação de acessos venosos, biópsia (remoção
de uma pequena amostra de tecido a ser examinada para detecção de
alterações nas células) ou extração dentária, Zaltrap pode ser
iniciado/retomado quando a ferida cirúrgica estiver completamente
cicatrizada. Zaltrap deve ser descontinuado em pacientes com
cicatrização comprometida de feridas que requeiram intervenção
médica.

Síndrome Leucoencefalopática Posterior Reversível (SLPR)
(Síndrome caracterizada por dor de cabeça, convulsões e alterações
no estado de consciência)

A SLPR (também conhecida como síndrome encefalopática posterior
reversível – PRES) não foi relatada no estudo pivotal Fase III em
pacientes com câncer colorretal metastático. A SLPR foi relatada em
pacientes tratados com monoterapia de Zaltrap e em combinação com
outras quimioterapias.

A SLPR pode apresentar alteração do estado mental, convulsões,
náuseas, vômitos, dor de cabeça ou distúrbios visuais. O
diagnóstico de SLPR é confirmado por ressonância nuclear magnética
(RNM) cerebral.

Zaltrap deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvem
SLPR.

Gravidez

Os estudos de reprodução em coelhas grávidas mostraram que
aflibercepte é embriotóxico teratogênico (que causa malformação
congênita).

Não há dados sobre a utilização de aflibercepte em mulheres
grávidas. Como a angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos) é
fundamental para o desenvolvimento fetal, sua inibição decorrente
da administração de Zaltrap pode resultar em eventos adversos na
gravidez. Zaltrap não é recomendado durante a gravidez ou para
mulheres suscetíveis a engravidar. O aflibercepte só deve ser
utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o
potencial risco para o feto.

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o uso
de Zaltrap e devem ser informadas do risco potencial para o
feto.

A fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida durante
o tratamento com Zaltrap baseado em estudos em macacos. Estes
achados foram reversíveis dentro de 8 a 18 semanas após a
interrupção do tratamento. Mulheres em idade fértil e homens
férteis devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante e
por até no mínimo 6 meses após a última dose do tratamento.

Amamentação

Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de Zaltrap
sobre a produção de leite, sua presença no leite materno ou seus
efeitos sobre a criança em amamentação.

Não se sabe se aflibercepte é excretado no leite humano. Como
muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao
potencial de reações adversas severas decorrentes do aflibercepte
em bebês amamentados, a interrupção da amamentação ou da utilização
do medicamento deve levar em conta a importância do medicamento
para a mãe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não foram estudados os efeitos de aflibercepte sobre a
capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os pacientes com sintomas que afetam sua visão ou concentração,
ou sua capacidade de reagir, não devem conduzir ou utilizar
máquinas.

Atenção diabéticos: Zaltrap contém açúcar (200 mg/mL de
sacarose).

Não se destina à administração intravítrea (no interior do
olho).

Zaltrap é uma solução hiperosmótica que não foi formulada para
ser compatível com meio intraocular. Zaltrap não deve ser
administrado como uma injeção intravítrea.

Reações Adversas do Zaltrap

A seguir são apresentadas as reações adversas e alterações
laboratoriais (todos os graus) reportadas com maior incidência (≥
2%) em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri.

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as
reações adversas a seguir:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento), reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento), reação incomum (ocorre
entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento),
reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam
este medicamento), reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento).

Além da taxa de frequência, as reações adversas e alterações
laboratoriais também podem ser classificadas quanto ao seu grau de
gravidade, que varia de 1 a 4, sendo que o grau 1 é o menos grave e
o grau 4, o mais grave.

 

Placebo/Folfiri
(N=605)

Zaltrap/Folfiri
(N=611)

Classe de Sistema Orgânico

Todos os graus

Graus 3-4

Todos os graus

Graus 3-4

Termo Preferido n (%)

Infecções e Infestações

nfecção do Trato Urinário

37 (6,1%)  5 (0,8%) 56 (9,2%) 

5 (0,8%)

Nasofaringite (infecção da mucosa da garganta próxima ao
nariz)

15 (2,5%) 0 28 (4,6%)  0

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Leucopenia* (redução dos glóbulos brancos no
sangue)

432 (72,4%) 73 (12,2%) 472 (78,3%)

94 (15,6%)

Neutropenia* (diminuição do número de neutrófilos no
sangue)

336 (56,3%) 176 (29,5%) 409 (67,8%)

221 (36,7%)

Trombocitopenia* (diminuição no número de plaquetas
sanguíneas)

202 (33,8%) 10 (1,7%) 286 (47,4%)

20 (3,3%)

Neutropenia Febril (diminuição do número de neutrófilos
no sangue com febre)

10 (1,7%) 10 (1,7%) 26 (4,3%)

26 (4,3%)

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Redução de Apetite

144 (23,8%) 11 (1,8%) 195 (31,9%)

21 (3,4%)

Desidratação

18 (3,0%) 8 (1,3%) 55 (9,0%)

26 (4,3%)

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia (dor de cabeça)

53 (8,8%) 2 (0,3%) 136 (22,3%)

10 (1,6%)

Distúrbios Vasculares

Hipertensão (pressão arterial elevada)

65 (10,7%) 9 (1,5%) 252 (41,2%)

117 (19,1%)

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino

Epistaxe (sangramento nasal)

45 (7,4%) 0 169 (27,7%)

1 (0,2%)

Disfonia (dificuldade e/ou dor durante a
fala)

20 (3,3%) 0 155 (25,4%)

3 (0,5%)

Dispneia (dificuldade respiratória, falta de
ar)

52 (8,6%) 5 (0,8%) 72 (11,8%)

5 (0,8%)

Dor Orofaríngea (dor na faringe e na
laringe)

19 (3,1%) 0 46 (7,5%)

1 (0,2%)

Rinorreia (corrimento nasal)

11 (1,8%) 0 38 (6,2%)

0

Distúrbios Gastrintestinais

Diarreia

342 (56,5%) 47 (7,8%) 423 (69,2%)

118 (19,3%)

Estomatite (inflamação da mucosa da boca)

199 (32,9%) 28 (4,6%) 306 (50,1%)

78 (12,8%)

Dor Abdominal

143 (23,6%) 14 (2,3%) 164 (26,8%)

27 (4,4%)

Dor Abdominal Superior

48 (7,9%) 6 (1,0%) 66 (10,8%)

7 (1,1%)

Hemorroidas (varizes nas veias do reto e do
ânus)

13 (2,1%) 0 35 (5,7%)

0

Hemorragia Retal

15 (2,5%) 3 (0,5%) 32 (5,2%)

4 (0,7%)

Proctalgia (dor no ânus ou no reto)

11 (1,8%) 2 (0,3%) 32 (5,2%)

2 (0,3%)

Estomatite Aftosa (afta)

14 (2,3%) 0 30 (4,9%)

4 (0,7%)

Dor de dente

5 (0,8%) 0 19 (3,1%)

0

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Síndrome mão-pé (síndrome caracterizada pela inflamação
das mãos e dos pés, com vermelhidão, descamação, bolhas e perdas da
sensibilidade)

26 (4,3%) 3 (0,5%) 67 (11,0%)

17 (2,8%)

Hiperpigmentação da pele

17 (2,8%) 0 50 (8,2%)

0

Distúrbios renais e urinários

Proteinúria** (presença aumentada de proteína na
urina)

246 (40,7%) 7 (1,2%) 380 (62,2%)

48 (7,9%)

Aumento de creatinina sérica*

108 (18,1%) 3 (0,5%) 136 (22,6% 0

Distúrbios gerais e condições no local da
administração

Fadiga (cansaço)

236 (39,0%) 47 (7,8%) 292 (47,8%)

77 (12,6%)

Astenia (fraqueza)

80 (13,2%) 18 (3,0%) 112 (18,3%)

31 (5,1%)

Investigações

Auento de AST* (aspartano aminotransferase – enzima
encontrada no interior das células do fígado)

296 (50,2%) 10 (1,7%) 339 (57,5%)

18 (3,1%)

Aumento de ALT* (alanina aminotransferase – enzima
encontrada no interior das células do fígado)

221 (37,1%) 13 (2,2%) 284 (47,3%)

16 (2,7%)

Redução de Peso

87 (14,4%) 5 (0,8%) 195 (31,9%)

16 (2,6%)

* Com base nos valores laboratoriais (porcentagens realizadas em
pacientes com avaliações laboratoriais).
** Compilação de dados clínicos e laboratoriais.

No estudo pivotal de CCRM, os eventos adversos e anomalias
laboratoriais que ocorreram em ≥ 20% dos pacientes
foram anemia, náuseas, vômitos, constipação (prisão de
ventre), alopecia (perda de cabelos e pelos), aumento da fosfatase
alcalina (enzima que desempenha diversas funções no metabolismo
humano), hiperbilirrubinemia (aumento do pigmento amarelo,
bilirrubina, no sangue).

Mortes por outras causas que não a progressão da doença, em
pacientes recebendo o regime Zaltrap/Folfiri foram causadas por
infecção (incluindo sepse neutropênica – infecção generalizada
associada à diminuição do número de neutrófilos no sangue) em 4
pacientes, desidratação em 2 pacientes, hipovolemia (diminuição do
volume líquido circulante nos vasos sanguíneos) em 1 paciente,
alteração da função bioquímica do cérebro em 1 paciente, eventos
respiratórios (insuficiência respiratória aguda, pneumonia
aspirativa – infecção nos pulmões por aspiração de alimentos, e
embolia pulmonar – presença de coágulo em uma artéria do pulmão) em
3 pacientes desordens gastrintestinais (hemorragia de úlcera
duodenal – lesão localizada no duodeno com destruição do
revestimento da parede deste órgão, inflamação gastrintestinal,
extensa obstrução intestinal) em 3 pacientes, e morte por causa
desconhecida em 2 pacientes.

Hemorragia (sangramento)

Pacientes tratados com Zaltrap tem um risco aumentado de
hemorragia, incluindo hemorragia severa e, às vezes, eventos
fatais. A forma mais comum de sangramento relatado foram epistaxes
menores (grau 1-2). A hemorragia grau 3-4 incluindo hemorragia
gastrintestinal, hematúria (sangue na urina) e hemorragia pós
procedimento também foram relatadas.

Em outros estudos, ocorreu hemorragia intracraniana severa e
hemorragia pulmonar/hemoptise (hemorragia brônquica manifestada por
escarro com sangue) incluindo eventos fatais em pacientes que
receberam Zaltrap.

Perfuração gastrintestinal

A perfuração gastrintestinal (GI), incluindo perfuração
gastrintestinal fatal, foi relatada em pacientes tratados com
Zaltrap.

Formação de fístula (abertura de um canal de comunicação
anormal entre órgãos)

Ocorreu a formação de fístula em regiões gastrintestinais e
não-gastrintestinais em pacientes tratados com Zaltrap. Foram
relatadas fístulas (anal, enterovesical – entre a bexiga e o
intestino, enterocutâneas – entre o intestino e a pele, colovaginal
– entre a vagina e o colo e em porções intestinais).

Hipertensão

Observou-se risco aumentado de hipertensão grau 3 (que requer
ajuste na terapia anti-hipertensiva existente ou tratamento com
mais de uma droga) e hipertensão grau 4 (crises hipertensivas),
incluindo hipertensão e um caso de hipertensão essencial, em
pacientes que receberam regime Zaltrap/Folfiri.

Eventos tromboembólicos arteriais (entupimento das
artérias)

Foram relatados eventos tromboembólicos arteriais (incluindo
ataque isquêmico transitório – deficiência de irrigação de sangue,
acidente vascular cerebral – derrame cerebral, angina
pectoris – dor no peito, relacionada à doença das artérias
coronárias, trombo intracardíaco, infarto do miocárdio – morte de
parte do músculo cardíaco por falta de aporte adequado de
nutrientes e oxigênio, embolia arterial – presença de um coágulo em
uma artéria, e colite isquêmica – inflamação do colo em decorrência
de deficiência de irrigação sanguínea).

Proteinúria (perda aumentada de proteínas na
urina)

A proteinúria foi relatada em pacientes tratados com regime
Zaltrap/Folfiri, Síndrome nefrótica (caracterizada por proteinúria
severa e inchaço) também ocorreu em pacientes tratados com regime
Zaltrap/Folfiri. Um paciente tratado com regime Zaltrap/Folfiri
apresentando proteinúria e hipertensão foi diagnosticado com
microangiopatia trombótica (MAT).

Neutropenia e complicações neutropênicas (diminuição de
um tipo de glóbulo branco no sangue)

Foi observada neutropenia de grau 3-4 pacientes tratados com
regime Zaltrap/Folfiri. A complicação neutropênica mais comum grau
3-4 foi a ocorrência de neutropenia febril Também ocorreu
infecção/sepse neutropênica (infecção generalizada associada à
diminuição do número de neutrófilos no sangue) grau 3-4.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade severas foram relatadas em
pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri.

Comprometimento da cicatrização de feridas

O tratamento com Zaltrap está associado a um potencial
comprometimento da cicatrização de feridas (deiscência da ferida –
abertura completa ou parcial da ferida, vazamento anastomótico –
perda de líquido ou sangue na junção de vasos ou órgãos).

Síndrome Leucoencefalopática Posterior Reversível (SLPR)
(caracterizada por pressão arterial elevada, dores de cabeça,
confusão mental, consulsões, perda da visão e edema)

A SLPR foi relatada em pacientes tratados com monoterapia de
Zaltrap e em combinação com outras quimioterapias.

Infecções

As infecções que ocorreram em maior frequência em pacientes que
receberam regime Zaltrap/Folfiri incluíram a infecção do trato
urinário, nasofaringite, infecções do trato respiratório superior,
pneumonia, infecção no local do cateter e infecção dentária.

Doença tromboembólica venosa (DTV) Tromboembolismo
Venoso (TEV) (relativo à formação, desenvolvimento ou presença de
um trombo ou coágulo no interior de uma veia)

Os eventos adversos agrupados como doença tromboembólica venosa
(TEV) incluem trombose venosa profunda (formação ou presença de um
coágulo sanguíneo dentro de uma veia) e embolia pulmonar (presença
de um coágulo em uma artéria do pulmão).

Populações Especiais

Idosos

Dos 611 pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri no estudo
pivotal de pacientes com CCRM, 172 (28,2%) tinham idade entre ≥ 65
e lt; 75 anos e 33 (5,4%) tinham idade ≥ 75 anos. Pacientes com
idade ≥ 65 anos podem estar mais suscetíveis a reações adversas. A
incidência de diarreia, tontura, astenia, diminuição do peso,
desidratação foi ≥ 5% maior em pacientes idosos em comparação com
pacientes mais jovens. Os pacientes idosos devem ser cuidadosamente
monitorizados quanto ao desenvolvimento de diarreia e quanto ao
potencial para a desidratação.

Insuficiência renal

Nos pacientes recebendo Zaltrap, as reações adversas do grupo de
pacientes com insuficiência renal leve na linha basal no estudo de
Fase III agregado (N = 352) foram comparáveis com as reações dos
pacientes sem insuficiência renal (N = 642). Um número limitado de
pacientes com insuficiência renal moderada/severa na linha basal (N
= 49) foi tratado com Zaltrap. Nesses pacientes, eventos não-renais
foram geralmente comparáveis aos de pacientes sem insuficiência
renal, exceto que foi observada uma incidência (gt; 10%) maior de
desidratação (todos os graus).

Imunogenicidade

Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe um
potencial de imunogenicidade com o uso de Zaltrap.

Assim como em todos os estudos clínicos de oncologia, em ambos
pacientes tratados com placebo e Zaltrap foram observadas respostas
de incidências similares a anticorpos antidrogas de baixo título
(AAD) (pós-baseline) no ensaio AAD (3,3% e 3,8%, respectivamente).
Não foram detectadas respostas a anticorpos de alto título para
aflibercepte em nenhum paciente. Dezessete (17) pacientes tratados
com Zaltrap e dois (2) tratados com placebo também foram positivos
no teste de anticorpos neutralizantes. No estudo pivotal de
paciente com CCRM, foram observadas respostas positivas no ensaio
AAD em níveis mais elevados em pacientes tratados com regime
placebo/Folfiri do que com o regime Zaltrap/Folfiri. Os resultados
positivos no teste de anticorpos neutralizantes no estudo CCRM
pivotal também foram maiores em pacientes tratados com regime
placebo/Folfiri do que com o regime Zaltrap/Folfiri. Não houve
impacto observado no perfil farmacocinético do aflibercepte em
pacientes que foram positivos nos ensaios de imunogenicidade.

Dado os resultados semelhantes nos ensaios AAD em pacientes
tratados com placebo ou Zaltrap, é provável que a incidência real
de imunogenicidade com uso de Zaltrap com base nesses ensaios
esteja superestimada.

Os dados de imunogenicidade são altamente dependentes da
sensibilidade e especificidade do teste. Adicionalmente, a
incidência observada de positividade de anticorpos em um ensaio
pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a manipulação
da amostra, tempo da coleta de amostra, medicamentos concomitantes
e doenças de base. Por estas razões, a comparação da incidência de
anticorpos contra o Zaltrap com a incidência de anticorpos para
outros produtos pode ser enganosa.

Experiência de pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o período
de pós-aprovação do uso de Zaltrap. As reações adversas são
provenientes de relatos espontâneos e, portanto, a frequência é
‘desconhecida’ (não pode ser calculada a partir dos dados
disponíveis).

Distúrbios cardíacos

  • Insuficiência cardíaca;
  • Fração de ejeção diminuída.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Osteonecrose da mandíbula (morte das células ósseas da
mandíbula).

Casos de osteonecrose da mandíbula (ONM) foram relatados em
pacientes tratados com aflibercepte principalmente em pacientes que
foram identificados com fatores de risco para ONM, incluindo o uso
de bifosfonatos e/ou procedimentos dentários invasivos.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Composição do Zaltrap

Cada mL de Zaltrap contém

25 mg de aflibercepte.

Excipientes:

sacarose, cloreto de sódio, citrato de sódio di-hidratado, ácido
cítrico monoidratado, polissorbato 20, fosfato de sódio dibásico
heptaidratado, fosfato de sódio monobásico monoidratado, hidróxido
de sódio e/ou ácido clorídrico e água para injetáveis.

Apresentação do Zaltrap


Solução concentrada para diluição para infusão 100 mg/4
mL

Embalagem com 1 frasco-ampola de 4 mL.

Solução concentrada para diluição para infusão 200 mg/8
mL

Embalagem com 1 frasco-ampola de 8 mL.

Uso intravenoso (IV).

Uso adulto.

Superdosagem do Zaltrap

Não houve relato de casos de superdose com Zaltrap. Não há
informações sobre a segurança de Zaltrap administrado em doses que
excedam 7 mg/kg a cada 2 semanas ou 9 mg/kg a cada 3 semanas. Os
eventos adversos mais comumente observados com estas doses foram
semelhantes aos observados com a dose terapêutica.

Não há antídoto específico para a superdose com Zaltrap. Casos
de superdose devem ser tratados com medidas de suporte apropriadas
particularmente no que diz respeito ao monitoramento e tratamento
de hipertensão (aumento da pressão arterial) e proteinúria
(presença aumentada de proteína na urina), e o paciente deve
permanecer sob supervisão médica para monitorar qualquer reação
adversa medicamentosa.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Zaltrap

Não foram conduzidos estudos formais de interações
medicamento-medicamento para aflibercepte.

Baseado nos estudos combinados Fase I e comparados aos dados
históricos e publicados, aflibercepte não tem impacto na
farmacocinética do irinotecano, 5 fluoruracila (5-FU),
oxaliplatina, cisplatina, docetaxel, pemetrexede, gencitabina e
erlotinibe.

Interferências em exames laboratoriais e de
diagnóstico

Não foi avaliada a interfererência de aflibercepte em exames
laboratorias e de diagnóstico.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Cuidados de Armazenamento do Zaltrap

Zaltrap deve ser mantido sob refrigeração (2 a 8°C). Proteger da
luz.

Não utilize frascos se houver material particulado ou
descoloração da solução.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

As soluções diluídas de aflibercepte devem ser utilizadas
imediatamente. Se não forem usadas imediatamente, as soluções
diluídas de Zaltrap podem ser armazenadas entre 2 a 8°C por até 24
horas, ou a 25°C por até 8 horas uma vez que Zaltrap não contém
conservantes.

Características do medicamento

Solução límpida incolor a amarelo pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Zaltrap

Reg. MS 1.1300.1148

Farm. Resp.:

Silvia Regina Brollo
CRF -SP n° 9.815

Registrado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200
São Paulo – SP
CNPJ 02.685.377/0001-57
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main – Alemanha

Importado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413
Suzano – SP
CNPJ 02.685.377/0008-23

® Marca Registrada.

Venda sob prescrição médica. Uso restrito a
hospitais.

Zaltrap, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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