Xolair

Xolair é usado para tratamento de asma alérgica persistente
moderada a grave em adultos e crianças (acima de 6 anos de
idade) cujos sintomas não estão controlados por corticosteroides
inalatórios (CI).

Urticária Crônica Espontânea (UCE)

Xolair^® (omalizumabe) é indicado como terapia
adicional para uso adulto e pediátrico (acima de 12 anos de idade)
em pacientes com urticária crônica espontânea refratária ao
tratamento com anti-histamínicos H1.

Como o Xolair funciona?

Asma alérgica

Xolair^® age bloqueando uma substância chamada
imunoglobulina E (também conhecida simplesmente como IgE) que
é produzida pelo nosso corpo. IgE tem um papel fundamental na
causa da asma alérgica.

A dosagem sanguínea de IgE deve ser medida pelo seu médico
antes do início do tratamento com Xolair^®.

Urticária Crônica Espontânea

Xolair^® age bloqueando uma substância chamada
imunoglobulina E (também conhecida simplesmente como IgE) que
é produzida pelo nosso corpo. Como consequência, a atividade
de receptores e/ou células específicas do corpo
que desempenham uma função importante no aparecimento da
urticária crônica espontânea é reduzida. Isto leva à
redução de sintomas como coceira e lesões de urticária.

Contraindicação do Xolair

Xolair^® é contraindicado a pacientes com alergia ao
omalizumabe ou a qualquer um dos ingredientes do produto.

Se você suspeita ser alérgico, consulte seu médico.

Como usar o Xolair

Xolair^® 150 mg é fornecido como um pó branco em um
frasco-ampola com uma ampola contendo 2 mL de água
para injeção. O pó deve ser dissolvido na água para injeção
antes de ser injetado.

Xolair^® deve ser administrado por via subcutânea
por uma pessoa habilitada.

Asma Alérgica

Antes de iniciar sua terapia com Xolair^®, seu médico
deve realizar um exame de sangue para medir seu nível de
IgE. 

Seu médico calculará a quantidade de Xolair^®
necessária e a frequência com que você deve tomar o medicamento.
Isto depende de seu peso e da quantidade sanguínea de IgE.

Leia atentamente os itens abaixo e siga a orientação do
seu médico.

Posologia do Xolair

Asma Alérgica

Você receberá 1 a 4 injeções a cada duas ou a cada quatro
semanas.

Você precisará continuar utilizando seu medicamento atual para
asma durante o tratamento com Xolair^®.

Não pare de tomar nenhum medicamento para asma sem
consultar seu médico.

Urticária Crônica Espontânea

Você receberá 2 injeções de uma vez a cada quatro semanas.

Continue tomando o seu medicamento atual para UCE durante o
tratamento com Xolair^®. Não interrompa
qualquer medicamento sem o conhecimento do seu médico.

Quando usar Xolair^®

Asma Alérgica

Xolair^® será administrado a cada 2 ou 4 semanas,
conforme prescrição do seu médico.

Urticária Crônica Espontânea

Você receberá Xolair^® uma vez a cada 4
semanas.

Por quanto tempo tomar Xolair^®

Continue utilizando Xolair^® conforme orientado pelo
seu médico.

Se você tiver dúvidas por quanto tempo tomar Xolair^®,
converse com seu médico ou farmacêutico.

Asma Alérgica

Pode ser que você não note uma melhora imediata após o início do
tratamento com Xolair^®. Normalmente,
são necessárias várias semanas para se obter o efeito
desejado.

Se você parar de tomar Xolair^®

A interrupção ou término do tratamento com Xolair^®
pode levar a recorrência dos sintomas de asma ou UCE.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do
seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Xolair? 

Se você esquecer uma aplicação de Xolair^®, contate
seu médico. Não use uma dose dupla para compensar a
dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Xolair

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Você não deve utilizar Xolair^® para tratar sintomas
agudos de asma, como uma crise de asma repentina. Você deve
usar um medicamento específico para este caso.

Xolair^® contém uma proteína e, portanto pode causar
reações alérgicas graves em algumas pessoas. Uma
reação alérgica grave chamada anafilaxia ocorreu em alguns
pacientes após receberem Xolair^®. A anafilaxia pode
trazer risco à vida, por isso procure imediatamente cuidados
médicos caso os sintomas ocorram.

Os sinais e sintomas da anafilaxia incluem:

• Chiado no peito, falta de ar, tosse, aperto no peito ou
  dificuldade para respirar;
• Pressão baixa, tontura, cansaço, batimento cardíaco acelerado
  ou fraco, ansiedade ou sensação de desconforto;
• Rubor, coceira, urticária ou sensação de calor;
• Inchaço da garganta ou língua, fechamento da garganta,
  rouquidão ou dificuldade de engolir.

Procure atendimento médico imediatamente se você tiver sinais e
sintomas de anafilaxia após utilizar Xolair^®.

Anafilaxia relacionada à Xolair^® pode
acontecer:

• Logo após receber uma injeção de Xolair^® ou horas
  depois;
• Após qualquer injeção de Xolair^®. As anafilaxias
  ocorrem após a primeira injeção de Xolair^® ou após
  muitas injeções de Xolair^®.

Seu médico deve observá-lo quanto aos sinais e sintomas da
anafilaxia após cada injeção de Xolair^®, por um período
de tempo adequado no hospital. Se você apresentar sinais e
sintomas de anafilaxia, informe seu médico imediatamente.

Seu médico deve instruí-lo a procurar tratamento médico de
emergência e cuidados médicos adicionais caso você apresente
os sinais e sintomas de anafilaxia após deixar o hospital.

Um tipo específico de reação alérgica (doença do soro) foi
observado em pacientes tratados com Xolair^® ou
produtos similares. Os sinais incluem dores nas articulações,
rigidez, rash, febre, inchaço/aumento dos nódulos
linfáticos e ocorrem geralmente dentre 1 a 5 dias após a
injeção. Se você tiver uma reação como esta após usar
Xolair^®, procure seu médico imediatamente.

Você não deve utilizar Xolair^® para prevenir
ou tratar outras condições alérgicas do tipo:

• Reações alérgicas repentinas;
• Síndrome de hiperimunoglobulina E (uma imunodeficiência
  herdada);
• Aspergilose (uma doença pulmonar causada por fungo);
• Alergia à comida, alergia na pele ou febre do feno.

Urticária Crônica Espontânea

Não use Xolair^® em crianças menores de 12 anos. O uso
em crianças abaixo de 12 anos de idade ainda não foi
suficientemente estudado.

Pacientes com problemas nos rins ou fígado

Se você tem problemas nos rins ou no fígado, por favor, consulte
seu médico antes de usar Xolair^®.

Infecções parasitárias

Se você mora em uma região onde infecções parasitárias são
frequentes ou viaja para este tipo de região, por favor, avise seu
médico. Xolair^® pode diminuir sua resistência contra
essas infecções. Se você estiver sob tratamento contra infecções
parasitárias, por favor, avise seu médico. Xolair^® pode
diminuir a eficácia de seu tratamento.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou
utilizar máquinas

Xolair^® pode fazer você se sentir sonolento ou
tonto. Se isto ocorrer, você não deve dirigir ou operar
máquinas.

Reações Adversas do Xolair

Como todos os medicamentos, pacientes tratados com
Xolair^® podem experimentar efeitos adversos, embora nem
todos os pacientes os apresentem.

Alguns efeitos adversos podem ser graves

Efeitos adversos raros (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Xolair^® contém uma proteína, e como qualquer
proteína, potencialmente podem ocorrer reações alérgicas locais
ou sistêmicas. Reações alérgicas graves repentinas têm sido
raramente relatadas.

Se você notar sinais repentinos de alergia, tais como rash
(vermelhidão), coceira ou urticária na pele, inchaço na face,
lábios, língua ou outras partes do corpo, aceleração dos batimentos
cardíacos, tontura e sensação de cabeça vazia, falta de ar, chiado
ou problemas respiratórios, consulte seu médico imediatamente. Se
você tem histórico de reações alérgicas graves (anafilaxia) não
relacionadas com Xolair^® você pode ter um risco maior de
desenvolver uma reação alérgica grave após administração de
Xolair^®.

Outros efeitos adversos que foram relatados após a
introdução no mercado

• Contagem baixa de plaquetas sanguíneas com o aparecimento de
  sintomas como sangramento ou equimoses mais facilmente do que
  o normal;
• Aparecimento de alguns dos seguintes sintomas nas articulações:
  dor na articulação, paralisia ou formigamento nos braços e
  pernas, inchaço ou protuberância na pele, fraqueza e fadiga, perda
  de apetite e perda de peso (sinais da síndrome de
  Churg-Strauss);
• Aparecimento de alguns dos seguintes sintomas nas articulações:
  dor na articulação, rigidez, rash
  (vermelhidão), febre, inchaço/aumento dos nódulos linfáticos
  (sinais da chamada doença do soro). Quando isto ocorre,
  é geralmente entre o primeiro e o quinto dia após a
  injeção.

Se você apresentar qualquer um desses efeitos, informe
seu médico imediatamente.

Alguns efeitos adversos são muito comuns – ocorrem em
mais de 10% dos pacientes que utilizam este
medicamento

Dor de cabeça.

Se este efeito te afetar gravemente, avise seu
médico.

Alguns efeitos adversos são comuns – ocorrem entre 1% e
10% dos pacientes que utilizam este medicamento

• Reações no local da injeção incluindo dor, inchaço, coceira e
  vermelhidão;
• Dor na parte superior do abdômen (em crianças);
• Febre (muito comum em crianças);
• Dor de garganta e nariz entupido (nasofaringite);
• Sensação de pressão ou dor nas bochechas e testa (sinusite e
  cefaleia sinusal);
• Infecção do trato respiratório superior, como inflamação da
  faringe e resfriado comum;
• Sensação de queimação ou dor ao urinar e necessidade frequente
  de urinar (possível sintoma de infecção do trato urinário);
• Dor nos membros superiores ou inferiores (braços e/ou
  pernas);
• Dor nos músculos e/ou ossos e/ou articulações (dor
  musculoesquelética, mialgia, artralgia).

Efeitos adversos incomuns – ocorrem entre 0,1% e 1% dos
pacientes que utilizam este medicamento

• Sensação de tontura, sonolência ou cansaço;
• Formigamento ou entorpecimento das mãos ou pés;
• Desmaio;
• Hipotensão postural (pressão arterial baixa enquanto sentado e
  em pé);
• Rubor;
• Dor de garganta, tosse, problemas respiratórios agudos;
• Náusea, diarreia, indigestão;
• Coceira, urticária, rash, aumento de sensibilidade da
  pele ao sol;
• Aumento de peso;
• Sintomas de gripe;
• Inchaço das articulações;
• Perda de cabelo.

Se algum desses efeitos afetarem você gravemente,
informe seu médico.

Se você notar quaisquer outros efeitos adversos não mencionados
nesta bula, por favor, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção:

este produto é medicamento que possui nova indicação terapêutica
no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente,
podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.
Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Xolair

Uso pediátrico

Asma Alérgica

Não use Xolair^® em crianças com idade abaixo de 6
anos.

O uso de Xolair^® em crianças abaixo de 6 anos de
idade não foi suficientemente estudado.

Pacientes idosos

Xolair^® pode ser usado por pacientes com 65 anos ou
mais.

Não há evidências que sugiram quaisquer precauções
especiais necessárias para o tratamento de pacientes idosos, embora
as experiências ainda sejam limitadas.

Gravidez

Se você estiver grávida ou planeja engravidar, consulte seu
médico antes de iniciar o tratamento com Xolair^®.
Seu médico irá discutir com você os benefícios e potenciais riscos
de tomar este medicamento durante a gravidez.

Se você engravidar enquanto estiver utilizando
Xolair^®, informe seu médico imediatamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.​

Amamentação

Se você estiver amamentando ou pretende amamentar, consulte seu
médico antes de Xolair^® ser administrado.
Xolair^® pode passar do seu leite para seu bebê.

Composição do Xolair

Cada frasco-ampola contém:

150 mg de omalizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado
fabricado a partir de uma linhagem de células de mamíferos.

Excipientes:

sacarose, histidina, cloridrato de histidina monoidratado e
polissorbato.

Cada ampola diluente contém:

2 mL de água para injeção, usada para dissolução do pó para
injeção.

Xolair^® reconstituído contém:

125 mg/mL de omalizumabe (150 mg em 1,2 mL).

Apresentação do Xolair

Xolair^® 150 mg de pó para solução injetável.
Embalagem contendo 1 frasco-ampola + 1 ampola diluente.

Via subcutânea.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos (asma
alérgica).

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos (urticária
crônica espontânea).

Superdosagem do Xolair

Se você acidentalmente tomar mais Xolair^® do que
o prescrito, por favor, entre em contato com seu médico para
maiores orientações.

Nenhum caso de superdose foi reportado. A dose máxima tolerada
de Xolair^® não foi determinada. Doses únicas
intravenosas de até 4.000 mg (ou 4 g) foram administradas em
pacientes sem evidência de dose limite de toxicidade. A dose
acumulativa mais alta administrada para pacientes foi 44.000 mg (ou
44 g) durante um período acima de 20 semanas e esta dose não
resultou em qualquer efeito adverso agudo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula
do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Xolair

Informe seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou
recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles sem
prescrição médica.

Xolair^® pode ser usado junto com
corticosteroides inalatórios e outros medicamentos para asma
alérgica, bem como com anti-histamínicos H1 e H2 e LTRAs
(antagonistas do receptor de leucotrienos) para urticária crônica
espontânea, mas mesmo assim é importante informar o seu médico que
você está tomando estes medicamentos antes da administração de
Xolair^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu
médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Xolair

Asma Alérgica

Adultos e adolescentes gt; 12 anos de idade

Segurança e eficácia de Omalizumabe (substância ativa) foram
avaliadas em cinco estudos randomizados, duplo-cegos,
placebo-controlados e multicêntricos.

Nos estudos idênticos de 16 semanas, 1 e 2, a segurança e
eficácia de Omalizumabe (substância ativa) como uma terapia
adicional foi demonstrada em 1.071 asmáticos alérgicos, que eram
sintomáticos apesar do tratamento com corticosteroides inalatórios
(500 a 1.200 mcg/dia de dipropionato de beclometasona).

Nos dois estudos, Omalizumabe (substância ativa) foi superior ao
placebo com relação à variável principal de exacerbação de asma
(definida como piora da asma com necessidade de corticosteroides
sistêmicos ou do dobro da dose basal de beclometasona utilizada
pelos pacientes). O número de exacerbações da asma foi
significantemente menor no grupo tratado com Omalizumabe
(substância ativa) (p = 0,006 e p lt; 0,001 nos estudos 1 e 2,
respectivamente). Um menor número de pacientes tratados com
Omalizumabe (substância ativa) apresentou exacerbações da asma
(14,6% vs. 23,3%, p = 0,009 no estudo 1 e 12,8% vs. 30,5%, p lt;
0,001 no estudo 2).

Nas fases de extensão duplo-cego de ambos os estudos por mais de
um ano, a redução na frequência de exacerbações de asma em
pacientes tratados com Omalizumabe (substância ativa) e pacientes
tratados com placebo foi mantida.

Nos estudos 1 e 2, foi demonstrada melhora clinicamente
significante na qualidade de vida relacionada à asma, medida
através do Questionário sobre a Qualidade de Vida na Asma de
Juniper, no grupo de Omalizumabe (substância ativa) no final da
fase principal do estudo de 28 semanas comparada com aquela
observada no grupo tratado com placebo (diferença do placebo p lt;
0,001 nos estudos 1 e 2).

No estudo 3, a segurança e o efeito de redução de
corticosteroide do Omalizumabe (substância ativa) foram
demonstrados em 246 pacientes com asma alérgica grave com
necessidade de um tratamento diário com alta dose de
corticosteroide inalatório (fluticasona ≥ 1000 microgramas/dia) e
naqueles em que beta2-agonistas de longa ação eram permitidos. O
estudo incluiu uma fase estável de esteroide de 16 semanas com a
adição da medicação em estudo, seguida por uma fase de redução de
esteroide de 16 semanas. A porcentagem da redução da dose do
corticosteroide inalatório no final da fase de tratamento foi
significantemente maior nos pacientes tratados com Omalizumabe
(substância ativa) versus pacientes que receberam placebo (mediana
de 60% vs. 50%, p = 0,003). A proporção de pacientes tratados com
Omalizumabe (substância ativa) que foram capazes de reduzir a dose
de fluticasona para ≤ 500 microgramas/dia foi 60,3% versus 45,8% no
grupo placebo.

No estudo 4, a segurança e eficácia de Omalizumabe (substância
ativa) foram demonstradas em 405 pacientes com asma alérgica e
rinite alérgica perene. Os pacientes elegíveis apresentavam asma
alérgica sintomática e rinite alérgica perene. Os pacientes foram
tratados com Omalizumabe (substância ativa) ou placebo por 28
semanas como terapia adicional a ≥ 400 microgramas de budesonida
Turbohaler. Foram permitidos beta2-agonistas de longa ação
inalatórios (39%) e corticosteroides nasais (17%).

Os objetivos secundários do estudo 4 foram a incidência de
exacerbações de asma (piora da asma com necessidade de
corticosteroides sistêmicos ou do dobro da dose basal de budesonida
utilizada pelo paciente) e a proporção de pacientes em cada grupo
de tratamento com uma melhora ≥ 1,0 em relação ao basal ao final da
fase de tratamento nas avaliações específicas de qualidade de vida
tanto de asma como de rinite (Avaliação de Qualidade de Vida de
Juniper).

Os pacientes tratados com Omalizumabe (substância ativa) tiveram
uma incidência menor de exacerbações de asma significante
comparando-se aos pacientes que receberam placebo (20,6%
Omalizumabe (substância ativa) vs. 30,1% placebo, p = 0,02) e houve
uma proporção maior de pacientes tratados com Omalizumabe
(substância ativa) que melhoraram em ≥ 1,0 pontos nas avaliações
específicas de qualidade de vida tanto de asma como de rinite
quando comparado com placebo (57,7% Omalizumabe (substância ativa)
vs. 40,6% placebo, p lt; 0,0001).

A redução das exacerbações e melhora da qualidade de vida em
pacientes tratados com Omalizumabe (substância ativa) foram vistas
no contexto de melhora estatisticamente significante tanto nos
sintomas de rinite como de asma, e função pulmonar, quando
comparada ao placebo.

No estudo 5, a eficácia e segurança de Omalizumabe (substância
ativa) foram demonstradas em um estudo de 28 semanas envolvendo 419
pacientes com asma alérgica grave, de 12-79 anos, que apresentavam
função pulmonar reduzida (Volume expiratório forçado no primeiro
segundo: VEF1 40-80% do previsto) e baixo controle dos sintomas de
asma apesar de receber gt; 1000 microgramas de dipropionato de
beclometasona (ou equivalente) além de beta2-agonista de longa
ação. Os pacientes elegíveis apresentavam múltiplas exacerbações de
asma com necessidade de tratamento com corticosteroides sistêmicos
ou haviam sido hospitalizados ou auxiliados em uma sala de
emergência devido à exacerbação grave de asma no último ano, apesar
do tratamento contínuo com altas doses de corticosteroides
inalatórios e beta2-agonistas de longa ação. Omalizumabe
(substância ativa) subcutâneo ou placebo foram administrados como
terapia adicional a gt; 1000 microgramas de dipropionato de
beclometasona (ou equivalente) mais beta2-agonistas de longa ação.
As terapias de manutenção com corticosteroide oral (22%), teofilina
(27%) e antileucotrieno (35%) foram permitidas. Na fase de
tratamento, a terapia concomitante de asma não foi alterada.

A taxa de exacerbações de asma com necessidade de tratamento com
a interrupção de corticosteroides sistêmicos foi o principal
objetivo. O Omalizumabe (substância ativa) reduziu a taxa de
exacerbação de asma para 19% (p = 0,153). Avaliações adicionais,
que demonstraram significância estatística (p lt; 0,05) a favor do
Omalizumabe (substância ativa), incluíram reduções nas exacerbações
graves (em que a função pulmonar dos pacientes foi reduzida a menos
que 60% do melhor do paciente e com necessidade de corticosteroides
sistêmicos), visitas emergenciais relacionadas à asma (incluindo
hospitalizações, visitas a salas de emergência e visitas não
agendadas ao médico), melhora na avaliação médica geral da
efetividade do tratamento, Qualidade de Vida relacionada à Asma
(AQL), sintomas de asma e função pulmonar. Uma avaliação médica
geral foi realizada nos cinco estudos mencionados como uma ampla
medição, realizada pelo médico que está oferecendo o tratamento,
quanto ao controle da asma. O médico foi capaz de considerar o pico
do fluxo expiratório (Peak Expiratory Flow – PEF), os sintomas
diurnos e noturnos, o uso de medicação de resgate, a espirometria e
as exacerbações. Em todos os cinco estudos uma proporção
significantemente maior de pacientes tratados com Omalizumabe
(substância ativa) foi julgada como tendo atingido tanto uma
melhora marcante quanto controle completo de sua asma quando
comparado com pacientes que receberam placebo.

Crianças de 6 a lt; 12 anos de idade

O suporte primário de segurança e eficácia de Omalizumabe
(substância ativa) no grupo de 6 a lt; 12 anos de idade veio de um
estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado, multicêntrico
(estudo 6) e de um estudo adicional de suporte (estudo 7). O estudo
6 foi um estudo de 52 semanas que avaliou a segurança e eficácia de
Omalizumabe (substância ativa) como terapia complementar em 628
asmáticos alérgicos não controlados, embora tratados regularmente
com corticosteroides inalatórios (fluticasona DPI ≥ 200 mcg/dia ou
equivalente) com ou sem outra medicação de controle asmático.
Pacientes elegíveis foram aqueles com um diagnóstico de asma gt; 1
ano e um resultado positivo para o teste cutâneo (prick
test) para pelo menos um aero-alérgeno perene e uma história
clínica de asma persistente moderada a grave incluindo os sintomas
diurnos e/ou noturnos, além de um histórico de exacerbações
experimentadas no ano anterior à entrada no estudo. As terapias de
manutenção com beta2-agonistas de longa duração (67,4%),
antileucotrienos (36,6%) e corticosteroides orais (1,3%) foram
permitidas. Durante as primeiras 24 semanas de tratamento, as doses
de esteroides dos pacientes permaneceram constantes em relação ao
basal e foi seguido por um período de 28 semanas no qual o ajuste
de corticosteroide inalatório foi permitido. 

Uma exacerbação clinicamente significante foi definida como uma
piora dos sintomas da asma conforme julgamento clínico dos
investigadores, necessitando duplicar o nível basal da dose de
corticosteroide inalatório por pelo menos 3 dias e/ou tratamento
com corticosteroide sistêmico de resgate (oral ou I.V.) por pelo
menos 3 dias.

As taxas de exacerbações durante o período de tratamento
duplo-cego de 52 semanas em pacientes tratados com Omalizumabe
(substância ativa) com VEF1 gt; 80% no nível basal tiveram reduções
relativas de 43% nas exacerbações de asma quando comparadas com o
placebo (p lt; 0,001). Os pacientes tratados com Omalizumabe
(substância ativa) tiveram uma redução estatisticamente
significante na taxa de exacerbações de asma independente do uso
concomitante de beta2-agonista de longa duração no nível basal
quando comparados com os pacientes que receberam placebo,
representando uma redução de 45% para os usuários do beta2-
agonista de longa duração e uma redução de 42% para os não usuários
(p lt; 0,001 e p = 0,011, respectivamente). 

O estudo 7 foi um estudo randomizado de 28 semanas, duplo-cego,
placebo-controlado, avaliando primeiramente a segurança em 334
crianças, com idade de 6 a 12 anos com asma, que foram bem
controlados com corticosteroides inalatórios. Durante as 16
primeiras semanas, as doses de corticoide dos pacientes
permaneceram constantes em relação ao basal, seguidas por um
período de 12 semanas de redução da dose do corticoide. O estudo
avaliou a porcentagem de redução na dose de dipropionato de
beclometasona (DPB) e a proporção de pacientes com redução na dose
de DPB na semana 28. A porcentagem de redução na dose de DPB na
semana 28 foi maior no grupo de Omalizumabe (substância ativa) do
que no grupo placebo (redução média 100% vs 66,7%, p = 0,001) bem
como a proporção de pacientes com redução de dose de DPB (p =
0,002). A frequência e incidência dos episódios de exacerbação da
asma durante a fase de redução da dose esteroidal também foram
menores no grupo do Omalizumabe (substância ativa) (valor médio
0,42 vs 0,72, p lt; 0,001; porcentagem de pacientes com
exacerbações 18% vs 39%, p lt; 0,001). A tendência de superioridade
de Omalizumabe (substância ativa) em relação à redução da
frequência e incidência da exacerbação foi evidente durante as
primeiras 16 semanas do período de tratamento de 24 semanas. 55,7%
dos pacientes tratados com omizumabe tiveram uma redução completa
(100%) na dose de corticosteroide no final do período de tratamento
de 28 semanas quando comparados com os 43,2% dos pacientes que
receberam placebo. Adicionalmente, mais pacientes tratados com
Omalizumabe (substância ativa) tiveram uma redução ≥ 50% na dose de
corticosteroide quando comparado com placebo (80,4% vs 69,5%, p =
0,017). 

Uma avaliação médica geral foi realizada nos dois estudos
mencionados (6 e 7) como uma ampla medição do controle da asma
realizada pelo médico que está oferecendo o tratamento. O médico
foi capaz de considerar o PEF, sintomas diurnos e noturnos, uso da
medicação de resgate, espirometria e exacerbações. Em ambos os
estudos uma proporção significantemente maior de pacientes tratados
com Omalizumabe (substância ativa) foi julgada como tendo atingido
tanto uma melhora marcante ou controle completo de sua asma quando
comparado com pacientes que receberam placebo. 

Resumo dos estudos A2208 e A2210

A extensão da tabela posológica para as novas combinações de IgE
e peso corporal é suportada por estudos clínicos.

O estudo A2210 foi um estudo de 16 semanas, multicêntrico,
randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos e placebo controlado,
em 50 pacientes adultos (18-65 anos) com asma intermitente, asma
persistente leve ou asma persistente moderada. Os pacientes foram
agrupados por níveis de IgE baixos (30-300 UI/mL), altos (700-2.000
UI/mL) e randomizados (2:1) para Omalizumabe (substância ativa)
subcutâneo até 600 mg a cada 2 semanas (grupos de IgE baixo e alto)
ou 4 semanas (grupo de IgE baixo apenas) ou placebo. 

O estudo A2208 foi um estudo de segurança multicêntrico, aberto,
de grupo paralelo em 32 pacientes com asma leve a moderada que
receberam duas injeções subcutâneas únicas de 450 mg, 525 mg ou 600
mg de Omalizumabe (substância ativa) com 14 dias de
intervalo. 

Principais resultados de eficácia

No estudo A2210, Omalizumabe (substância ativa) reduziu a
resposta asmática primária induzida por alérgenos (RAP, desfecho
primário) em ambos os grupos baixo IgE e alto IgE comparados com
placebo na semana 16, a diferença na redução de % máxima em VEF1
entre Omalizumabe (substância ativa) e placebo foi de -14,9% (p lt;
0,001) comparado com -8,2% (p = 0,087) no grupo de IgE baixo. [10]
No estudo A2208, a diminuição máxima média de cada paciente de IgE
livre na triagem foi de ≥ 99,0% para todas as três dosagens e a
média das concentrações de IgE livre permaneceu abaixo de 25 ng/mL
por pelo menos 2 semanas após a segunda dose. Reduções na IgE livre
foram consistentes com os níveis previamente demonstrados a estarem
associados à eficácia clínica. 

Principais resultados de segurança

No estudo A2210, a frequência de reações adversas foi similar em
ambos os grupos de tratamento, a maioria dos quais não são
suspeitos de estarem relacionados com o medicamento. 

No estudo de segurança A2208, 26 (81,3%) pacientes reportaram um
total de 69 reações adversas. Destas, 10 reações adversas
reportadas por 6 (18,8%) pacientes dentre todos os grupos de doses
foram consideradas estarem relacionadas ao Omalizumabe (substância
ativa). Estas reações adversas foram principalmente de intensidade
leve, mais frequentemente causaram distúrbios no sistema nervoso ou
distúrbios gastrointestinais e foram resolvidos até o final do
estudo. Nenhuma das medidas laboratoriais de segurança, sinais
vitais, gravações do ECG ou resultados espirométricos revelaram que
quaisquer achados clínicos relevantes ou tendências podem estar
relacionados com Omalizumabe (substância ativa). 

No geral, os resultados dos estudos de extensão da dosagem da
tabela posológica são consistentes com os perfis de segurança e
eficácia já conhecidos de Omalizumabe (substância ativa).

Urticária Crônica Espontânea (UCE) 

O programa de desenvolvimento clínico de Fase III para UCE
incluiu três estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por
placebo, de grupos paralelos e multicêntricos: Q4881g, Q4882g e
Q4883g.

Os estudos Q4881g e Q4882g avaliaram a eficácia e a segurança da
administração de Omalizumabe (substância ativa) 75 mg, 150 mg ou
300 mg a cada quatro semanas durante 24 e 12 semanas,
respectivamente, com um período de acompanhamento de 16 semanas sem
tratamento, em pacientes (12 a 75 anos) com UCE refratária apesar
do tratamento com anti-histamínico H1.

O estudo Q4883g avaliou a segurança e a eficácia de Omalizumabe
(substância ativa) 300 mg administrado a cada quatro semanas
durante 24 semanas, com um período de acompanhamento de 16 semanas
sem tratamento em pacientes (12 a 75 anos) com UCE refratária
apesar do tratamento com anti-histamínico H1 e/ou H2 e/ou
antagonista do receptor de leucotrienos (LTRA).

Tabela – 1 Desfechos de Eficácia:

a MID: Diferença Minimamente Importante.
b UAS7: Composto de intensidade da coceira e número de lesões de
urticária medidas diariamente e totalizados ao longo de uma
semana.
c Análise post hoc do estudo Q4882g.
d A proporção média de dias sem angioedema da semana 4 até a semana
12 foi calculada para toda a população estudada, incluindo os
pacientes assintomáticos quanto ao angioedema.

Nos estudos Q4881g e Q4882g, a dose de 75 mg não atendeu de
forma consistente ao desfecho primário de eficácia (alteração da
baseline até a semana 12 no escore de intensidade da coceira
semanal) ou a vários desfechos secundários. Essa dose foi
considerada sem eficácia e, consequentemente, não será mais
apresentada.

Alteração do basal até a semana 12 no escore de
intensidade da coceira semanal

O desfecho primário de eficácia, alteração do basal até a semana
12 no escore de intensidade da coceira semanal, foi atendido pelas
doses de 150 mg e 300 mg nos estudos Q4881g e Q4882g, e pela dose
de 300 mg no Q4883g (desfecho secundário, consulte a Tabela 2).

* População de Intenção de Tratamento modificada (mITT): Incluiu
todos os pacientes que foram randomizados e receberam pelo menos
uma dose da medicação em estudo.
BOCF (Observação de Baseline Realizada) foi usada para imputar
dados ausentes.
1 A média de MQ foi estimada por meio de um modelo ANCOVA. Os
estratos foram pontuação de intensidade da coceira semanal na
baseline (lt; 13 vs. ≥ 13) e peso na baseline (lt; 80 kg vs. ≥ 80
kg).
2 O valor p é derivado do teste-t ANCOVA.

A Figura 1 mostra o escore médio de intensidade da coceira
semanal no decorrer do tempo no estudo Q4881g. Os escores médios de
intensidade da coceira semanais diminuíram de maneira significativa
nos dois grupos de tratamento, com um efeito máximo em torno da
semana 12 que foi sustentado durante o período de tratamento de 24
semanas. Nos estudos Q4883g (300 mg durante o período de tratamento
de 24 semanas) e Q4882g (150 mg e 300 mg durante o período de
tratamento de 12 semanas), os resultados foram semelhantes aos do
estudo Q4881g.

Nos três estudos (consulte a Figura 1 para o estudo Q4881g), o
escore médio de intensidade da coceira semanal para as duas doses
aumentou gradualmente durante o período de acompanhamento de 16
semanas sem tratamento, o que é compatível com a recorrência dos
sintomas. Os valores médios no final do período de acompanhamento
foram semelhantes aos do grupo de placebo, mas menores que os
respectivos valores médios de baseline.

BOCF = observação de baseline realizada; mITT = população de
intenção de tratamento modificada.

Tempo até a diferença significativa mínima de resposta
(MID) de 5 pontos no ISS semanal até a semana 12

Nos estudos Q4881g e Q4882g, os tempos para se obter uma MID de
5 pontos no escore de intensidade da coceira semanal foram
estatisticamente menores de forma significativa para os pacientes
no grupo de tratamento com 300 mg, em comparação com grupos de
placebo com valor p lt; 0,0001. Um tempo menor também foi observado
para os grupos de tratamento com 150 mg em comparação com placebo
com p = 0,0301 no estudo Q4881g e p = 0,0101 no estudo Q4882g. Os
tempos médios para alcançar a resposta MID foram de 1 semana no
grupo de tratamento com 300 mg, 2 semanas nos grupos com 150 mg e 4
semanas para o placebo. Resultados semelhantes foram observados no
estudo Q4883g, com tempo médio até a resposta MID de 2 semanas no
grupo de tratamento com 300 mg (p lt; 0,0001) vs. 5 semanas no
grupo de placebo.

Alteração da baseline até a semana 12 no
UAS7

Nos estudos de Fase III, os grupos de tratamento com Omalizumabe
(substância ativa) 150 mg e 300 mg mostraram uma diferença
estatisticamente significativa em relação ao placebo na alteração
média da baseline até a semana 12 no UAS7 (Figura 2 para o estudo
Q4881g). A significância estatística (p lt; 0,0001) foi alcançada
nos três estudos para o grupo de tratamento com 300 mg, e nos
estudos Q4881g (p = 0,0008) e Q4882g (p = 0,0001) para o grupo de
tratamento com 150 mg.

A Figura 2 mostra o UAS7 médio no decorrer do tempo no estudo
Q4881g, exibindo uma diminuição significativa em relação à baseline
nos dois grupos de tratamento com um efeito máximo em torno da
semana 12. A magnitude do efeito foi mantida durante o período de
tratamento de 24 semanas. Nos estudos Q4882g (150 mg e 300 mg
durante o período de tratamento de 12 semanas) e Q4883g (300 mg
durante o período de tratamento de 24 semanas), os resultados foram
semelhantes aos do estudo Q4881g.

Nos três estudos (consulte a Figura 2 para o estudo Q4881g), o
UAS7 para os dois grupos de tratamento com Omalizumabe (substância
ativa) aumentou gradualmente durante o período de acompanhamento de
16 semanas sem tratamento, o que é compatível com a recorrência dos
sintomas. Os valores médios no final do período de acompanhamento
foram semelhantes aos do grupo de placebo, mas menores que os
respectivos valores médios de baseline.

BOCF = observação de baseline realizada;
mITT = população de intenção de tratamento modificada;
UAS7 = escore de atividade da urticária durante 7 dias.

Proporção de pacientes com UAS7 ≤ 6 na semana
12

As taxas de resposta de UAS7 ≤ 6 na semana 12, variando de 52 a
66% para o grupo de tratamento com 300 mg (51,9% no Q4881g, 65,8%
no Q4882g e 52,4% no Q4883g) foram todas estatisticamente maiores
de forma significativa em comparação com 11 a 19% para o grupo de
placebo (11,3% no Q4881g, 19,0% no Q4882g e 12,0% no Q4883g; todas
com p lt; 0,0001). Nos grupos de tratamento com 150 mg, a proporção
de pacientes com UAS7 ≤ 6 na semana 12, variando de 40-43% (40,0%
em Q4881g, 42,7% em Q4882g) demonstrou uma diferença clinicamente
notável em relação aos grupos tratados com placebo (11,3% e 19,0%;
p lt; 0,0001 e p = 0,0010, respectivamente).

As proporções de pacientes com UAS7 ≤ 6 na semana 12 são
apresentadas na Figura 3. As taxas de resposta variaram de 52 a 66%
(dose de 300 mg) todas foram estatisticamente maiores de forma
significativa em comparação com 11-19% no grupo de placebo (p lt;
0,0001).

As taxas de resposta para dose de 150 mg mostra uma diferença
notável (40-43%; p ≤ 0.001) em comparação com o placebo.

Os valores p são do grupo de Omalizumabe (substância ativa)
vs placebo.

Proporção de pacientes com UAS7 = 0 na semana
12

A proporção de pacientes com resposta completa, definida por um
UAS7 = 0 na semana 12, foi estatisticamente significativa para os
grupos de tratamento com 300 mg em comparação ao placebo, variando
de 34 a 44% (35,8% no Q4881g, 44,3% no Q4882g e 33,7% no Q4883g,
contra 8,8% no Q4881g, 5,1% no Q4882g e 4,8% no Q4883g com placebo;
todos p lt; 0,0001). Isso foi numericamente melhor para o grupo de
tratamento com 150 mg, com 15,0% no Q4881g e 22,0% no Q4882g em
comparação com placebo.

A proporção de pacientes com resposta completa demonstrada por
um UAS7 = 0 na semana 12 variou de 34 a 44% (dose de 300 mg,
estatisticamente significativa, todos p lt; 0,0001) em comparação
com 5 a 9% no grupo de placebo. Nos grupos de tratamento com 150 mg
foi observada uma diferença clinicamente notável em comparação com
o placebo, variando de 15-22% (Figura 4).

Alterações em relação à baseline no escore de número de
lesões de urticária semanal na semana 12

Nos três estudos de Fase III, a diferença do placebo nas
alterações médias em relação à baseline no escore de número de
lesões de urticária semanal na semana 12 para os grupos de
tratamento com 300 mg foi estatisticamente significativa, exibindo
uma diminuição no escore de número de lesões de urticária em
comparação com o placebo (-11,35 no Q4881g, -11,97 no Q4882g e
-10,46 no Q4883g versus -4,37; -5,22 e -4,49 para os grupos de
placebo correspondentes; todos p lt; 0,0001). Para os grupos de
tratamento com 150 mg, as alterações médias foram -7,78 (p =
0,0017) no Q4881g e -9,75 (p lt; 0,001) no Q4882g.

Proporção de dias sem angioedema da semana 4 até a
semana 12

Nos três estudos de Fase III, os grupos de tratamento com 300 mg
consistentemente obtiveram a maior proporção média de dias sem
angioedema da semana 4 até a semana 12 (96,1% no Q4881g; 95,5% no
Q4882g; 91% no Q4883g) em comparação com o grupo de placebo (88,2%;
89,2%; 88,1%, respectivamente; todos p lt; 0,0001). Nos grupos de
tratamento com 150 mg, as proporções médias de dias sem angioedema
no mesmo período de tempo para os estudos Q4881g e Q4882g foram
89,6% e 91,6% respectivamente, sem diferença estatisticamente
significativa em relação ao placebo.

Nos três estudos de Fase III, os grupos de tratamento com 300 mg
consistentemente obtiveram a maior proporção média de dias sem
angioedema da semana 4 até a semana 12 (91 a 96%). O aumento na
proporção de dias sem angioedema em comparação com o grupo de
placebo foi estatisticamente significativo (p lt; 0,001) (Figura
5). No grupo de tratamento com 150 mg, as proporções médias de dias
sem angioedema no mesmo período de tempo para os estudos Q4881g e
Q4882g foram 89,6% e 91,6%, respectivamente. Os valores
correspondentes para o placebo nos mesmos estudos foram 88,2% e
89,2%. Nestes dois estudos, as diferenças em relação ao placebo não
tiveram significância estatística para a dose de 150 mg.

Os valores p são do grupo de Omalizumabe (substância ativa)
vs placebo.

^a Não avaliado quanto à significância estatística de
acordo com o plano de controle de erro tipo I.

A proporção média de dias sem angioedema da semana 4 até a
semana 12 foi calculada para toda a população estudada, incluindo
os pacientes assintomáticos quanto ao angioedema.

Alteração da baseline até a semana 12 no Índice de
Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) geral

Nos três estudos de Fase III, a alteração média da baseline até
a semana 12 no DLQI geral foi significativamente maior do ponto de
vista estatístico para os grupos de tratamento com 300 mg do que
para os grupos com placebo, exibindo uma melhora de 10,3 pontos no
Q4881g, 10,2 no Q4882g e 9,7 no Q4883g versus 6,1; 6,1 e 5,1 para
os grupos de placebo correspondentes (todos p lt; 0,001). Para os
grupos de tratamento com 150 mg, as alterações médias foram de 8,0
pontos (p = 0,2286) no Q4881g e de 8,3 pontos (p = 0,0215) no
Q4882g versus 6,1 para cada um dos grupos de placebo
correspondentes.

Nos três estudos de Fase III, a alteração da baseline até a
semana 12 no DLQI geral foi significativamente maior (p lt; 0,001)
do ponto de vista estatístico para o grupo de tratamento com 300 mg
em comparação com o placebo. O grupo de Omalizumabe (substância
ativa) 150 mg mostrou uma diferença clinicamente notável em relação
ao placebo no estudo Q4882g (p = 0,022) (Figura 6 [12]).

DLQI = Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia.
Os valores p são do grupo de Omalizumabe (substância ativa) vs
placebo.

Eficácia depois de 24 semanas de tratamento

A Tabela 3 mostra os resultados depois de 24 semanas de
tratamento. Magnitudes de resposta semelhantes são observadas
da mesma forma em 12 semanas.

** Valor p ≤ 0,0001 da estatística de teste correspondente entre
o tratamento e o placebo NA: Não aplicável.
BOCF: Observação de Baseline Realizada.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico

: outras drogas sistêmicas para doenças obstrutivas das vias
respiratórias, código ATC: R03DX05.

Farmacodinâmica

O Omalizumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal
humanizado derivado de DNA recombinante que se liga seletivamente à
imunoglobulina E (IgE). O anticorpo é uma IgG1 kappa que
contém regiões de estrutura humana com regiões determinantes
complementares de um anticorpo murino humanizado que se liga à
IgE.

Pacientes com Asma Alérgica

A cascata alérgica inicia-se quando a IgE ligada aos receptores
FcεRI de alta afinidade na superfície dos mastócitos e basófilos,
sofre ligação cruzada por um alérgeno. Isto resulta na degranulação
destas células efetoras e na liberação de histaminas, leucotrienos,
citocinas e outros mediadores. Estes mediadores são responsáveis
pela fisiopatologia da asma alérgica, incluindo edema das vias
respiratórias, contração do músculo liso e alteração da atividade
celular associada ao processo inflamatório. Eles também contribuem
para os sinais e sintomas da doença alérgica, tais como
broncoconstrição, produção de muco, sibilos, dispneia, opressão
torácica, congestão nasal, espirros, prurido, rinorreia e prurido
nasal e lacrimejamento.

O Omalizumabe (substância ativa) liga-se à IgE e evita a sua
ligação ao receptor FcεRI, reduzindo assim a quantidade de IgE
livre que está disponível para desencadear a cascata alérgica. O
tratamento de indivíduos atópicos com Omalizumabe (substância
ativa) resultou em uma marcante diminuição do número de receptores
FcεRI em basófilos. Além disso, a liberação de histamina in
vitro dos basófilos isolados de indivíduos tratados com
Omalizumabe (substância ativa) foi reduzida em aproximadamente 90%
após estimulação com um alérgeno, comparado aos valores de
pré-tratamento.

Em estudos clínicos, níveis séricos de IgE livre foram reduzidos
de forma dose-dependente em uma hora após a primeira dose e
mantidos entre as doses. A redução média da IgE sérica livre foi
maior do que 96% usando doses recomendadas. Níveis séricos de IgE
total (ou seja, ligada e não ligada) aumentaram após a primeira
dose devido à formação do complexo Omalizumabe (substância
ativa):IgE que tem uma taxa de eliminação mais lenta comparada com
a IgE livre. Nas 16 semanas após a primeira dose, a média dos
níveis séricos de IgE total foi 5 vezes mais alta em relação aos
níveis de pré-tratamento quando usados ensaios padrões. Após a
interrupção da administração de Omalizumabe (substância ativa), o
aumento de IgE total e a redução de IgE livre induzidos por
Omalizumabe (substância ativa) foram reversíveis, sem rebote
observado nos níveis de IgE após remoção da droga. Níveis de IgE
total não retornaram aos níveis de pré-tratamento por até um ano
após a descontinuação de Omalizumabe (substância ativa).

Pacientes com Urticária Crônica Espontânea
(UCE)

Existem várias teorias quanto à etiologia da UCE, inclusive uma
que sugere uma origem autoimune. Autoanticorpos anti-IgE e seu
receptor, FcεRI, foram isolados a partir do soro de alguns
pacientes com UCE. Estes autoanticorpos podem ativar basófilos ou
mastócitos, levando à liberação de histamina.

Uma hipótese sobre o mecanismo de ação do Omalizumabe
(substância ativa) na UCE é que ele diminui os níveis de IgE livre
no sangue e subsequentemente na pele. Isto ocasiona a sub-regulação
dos receptores de IgE de superfície, diminuindo assim a sinalização
a jusante através da via FcεRI, o que resulta na supressão da
ativação celular e em respostas inflamatórias. Como consequência,
ocorre a redução da frequência e da intensidade dos sintomas de
UCE. Outra hipótese é a de que a diminuição dos níveis de IgE livre
circulante leva a uma dessensibilização rápida e não específica de
mastócitos cutâneos. A sub-regulação de FcεRI pode ajudar a
sustentar a resposta.

Em estudos clínicos em pacientes com UCE, o tratamento com
Omalizumabe (substância ativa) levou a uma redução dose-dependente
na IgE livre e a um aumento nos níveis de IgE total no soro, de
modo semelhante às observações em pacientes com asma alérgica. A
supressão máxima de IgE livre foi observada 3 dias após a primeira
dose subcutânea. Após a administração repetida uma vez a cada
quatro semanas, os níveis séricos de IgE livre pré-dose
permaneceram estáveis entre 12 e 24 semanas de tratamento. Os
níveis de IgE total no soro aumentaram após a primeira dose devido
à formação de complexos de Omalizumabe (substância ativa): IgE que
apresentam uma taxa de eliminação mais lenta em comparação com a
IgE livre. Após a administração repetida uma vez a cada quatro
semanas com doses de 75 mg a 300 mg, os níveis séricos médios de
IgE total pré-dose na semana 12 foram de duas a três vezes mais
altos em comparação com os níveis pré-tratamento, e permaneceram
estáveis entre 12 e 24 semanas de tratamento. Após a descontinuação
de Omalizumabe (substância ativa), os níveis de IgE livre
aumentaram e os níveis de IgE total diminuíram até os níveis
pré-tratamento durante um período de acompanhamento de 16 semanas
sem tratamento.

Farmacocinética

Absorção

Após administração subcutânea, Omalizumabe (substância ativa) é
absorvido com uma média de biodisponibilidade absoluta de 62%. A
farmacocinética de Omalizumabe (substância ativa) é linear em doses
maiores do que 0,5 mg/kg.

Distribuição

In vitro, o Omalizumabe (substância ativa) forma
complexos de tamanho limitado com IgE. Complexos precipitados e
complexos maiores do que um milhão de Daltons de peso molecular não
foram observados in vitro ou in vivo. Estudos de
distribuição tecidual em macacos cynomolgus não mostraram aumento
específico de 125I-Omalizumabe (substância ativa) por qualquer
órgão ou tecido.

Eliminação

O clearance de Omalizumabe (substância ativa) envolve o
processo do clearance de IgG, bem como o clearance via ligação
específica e formação de complexo com seu alvo de ligação, a IgE. A
eliminação hepática de IgG inclui degradação no sistema
retículo-endotelial do fígado (SRE) e células endoteliais. A IgG
intacta também é excretada pela bile.

Nos estudos com camundongos e macacos, complexos Omalizumabe
(substância ativa) IgE foram eliminados por interações com
receptores Fc-gama, dentro do SRE a taxas que foram geralmente mais
rápidas do que o clearance de IgG.

Pacientes com Asma Alérgica

Absorção

Após uma dose única subcutânea em pacientes adultos e
adolescentes com asma, Omalizumabe (substância ativa) foi absorvido
lentamente, alcançando o pico de concentrações séricas após uma
média de 7-8 dias. Após doses múltiplas de Omalizumabe (substância
ativa), áreas sob a curva de concentração sérica-tempo do dia 0 ao
dia 14 no estado de equilíbrio dinâmico (steady state) foram mais
de 6 vezes superiores àquelas após a primeira dose.

Distribuição

O volume aparente de distribuição do Omalizumabe (substância
ativa) em pacientes com asma após administração subcutânea foi 78 ±
32 mL/kg.

Eliminação

Em pacientes com asma, a meia-vida de eliminação sérica de
Omalizumabe (substância ativa) foi em média de 26 dias, com
clearance aparente médio de 2,4 ± 1,1 mL/kg/dia. Dobrando o peso
corpóreo, aproximadamente dobrou o clearance aparente.

Características em populações de pacientes

Idade, raça/etnia, sexo e índice de massa
corpórea

A farmacocinética populacional de Omalizumabe (substância ativa)
foi analisada para avaliar os efeitos das características
demográficas. As análises destes dados sugerem que os ajustes de
dose não são necessários em pacientes com asma por idade (6 a 76
anos), raça, etnia ou sexo e índice de massa corpórea.

Pacientes com Urticária Crônica Espontânea
(UCE)

Absorção

Após uma dose única subcutânea em pacientes adultos e
adolescentes com UCE, Omalizumabe (substância ativa) foi absorvido
lentamente, atingindo concentrações séricas máximas depois de 6 a 8
dias em média.

Em pacientes com UCE, Omalizumabe (substância ativa) exibiu
farmacocinética linear na faixa de dose de 75 mg a 600 mg
administrados como uma dose única subcutânea. Após doses de 75 mg,
150 mg ou 300 mg a cada quatro semanas, as concentrações séricas
mínimas de Omalizumabe (substância ativa) aumentaram de maneira
proporcional ao nível de dose.

Distribuição

Com base na farmacocinética da população, a distribuição de
Omalizumabe (substância ativa) nos pacientes com UCE foi semelhante
à de pacientes com asma alérgica.

Eliminação

Em pacientes com UCE, com base nas simulações de farmacocinética
da população, a meia-vida de eliminação sérica de Omalizumabe
(substância ativa) em estado de equilíbrio foi, em média, de 24
dias e o clearance aparente em estado de equilíbrio foi, em média,
de 240 mL/dia (correspondente a 3,0 mL/kg/dia para um paciente de
80 kg).

Idade, Raça/Etnia, Sexo, Peso Corporal, Índice de Massa
Corporal, IgE na Baseline, autoanticorpos anti-FceRI, medicações
concomitantes

Os efeitos das covariáveis demográficas e de outros fatores na
exposição ao Omalizumabe (substância ativa) foram avaliados com o
uso de farmacocinética da população. Além disso, os efeitos das
covariáveis foram avaliados analisando-se a relação entre as
concentrações de Omalizumabe (substância ativa) e as respostas
clínicas. Estas análises sugerem que nenhum ajuste de dose é
necessário nos pacientes com UCE em relação à idade (12 a 75 anos),
raça/etnia, sexo, peso corporal, índice de massa corporal, IgE na
baseline, autoanticorpos anti-FceRI ou uso concomitante de
anti-histamínicos H2 ou antagonistas do receptor de leucotrienos
(LTRAs).

Insuficiência renal e hepática

Não há dados farmacocinéticos ou farmacodinâmicos em pacientes
com insuficiência renal ou hepática em pacientes com asma alérgica
e UCE.

Dados de segurança pré-clínicos

Não houve evidência de uma resposta sistêmica anafilática devido
à degranulação de mastócitos tanto em macacos cynomolgus adultos
quanto em jovens. Complexos circulantes Omalizumabe (substância
ativa): anticorpos IgE estavam presentes em todos os estudos com
macacos, no entanto, não houve evidências de doença por
imunocomplexo mediada em qualquer órgão (incluindo o rim) após
administração de Omalizumabe (substância ativa). Complexos
Omalizumabe (substância ativa): IgE não se fixam ao complemento ou
mediam citotoxicidade complemento-dependente.

A administração crônica de Omalizumabe (substância ativa) em
doses de até 250 mg/kg (pelo menos 14 vezes a dose máxima
clinicamente recomendada em mg/kg, de acordo com o recomendado na
Tabela de doses) foi bem tolerada em primatas não humanos (animais
adultos ou jovens), com exceção da redução dose-relacionada da
contagem de plaquetas que ocorreu em algumas espécies de primatas
não humanos, em concentrações séricas que geralmente excediam a
exposição máxima humana em estudos clínicos-piloto. Os macacos
jovens foram mais sensíveis aos efeitos em plaquetas que os macacos
adultos. Adicionalmente, foram observadas hemorragia aguda e
inflamação nos locais de injeção em macacos cynomolgus, que são
consistentes com uma resposta imune localizada às administrações
subcutâneas repetidas de uma proteína heteróloga. Estudos formais
de carcinogenicidade não foram conduzidos com Omalizumabe
(substância ativa).

Anticorpos contra Omalizumabe (substância ativa) foram
detectados em alguns macacos após a administração subcutânea ou
intravenosa, o que era esperado pela administração de uma proteína
heteróloga. Alguns animais não puderam ser avaliados devido às
altas concentrações séricas de Omalizumabe (substância ativa),
altos níveis de IgE ou ambos. No entanto, os animais foram mantidos
com concentrações séricas altas de Omalizumabe (substância ativa)
em todos os períodos de tratamento dos estudos, mas não houve
toxicidade aparente devido à presença de anticorpos antiOmalizumabe
(substância ativa).

Cuidados de Armazenamento do Xolair

Xolair^® deve ser armazenado sob refrigeração entre 2
e 8°C. Não congelar. Manter na embalagem original.

Após reconstituição, manter entre 2 e 8°C por 8 horas ou a 30 °C
por 4 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Frasco-ampola (pó)

Pó claro, frasco-ampola de vidro incolor com tampa e selo azul
(150 mg).

Ampola (solvente)

Líquido claro, ampola de vidro incolor contendo 2 mL de água
para injeção.

O produto completamente reconstituído parecerá claro ou
levemente opaco e pode apresentar algumas bolhas pequenas ou
espuma ao redor da borda do frasco-ampola.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança
no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Xolair

MS – 1.0068.0983

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 – São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia,
Suíça.

Venda sob prescrição médica. 

Uso restrito a hospitais. 

Xolair, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.