Vendexla

Succinato de Desvenlafaxina não é indicado para uso em
nenhuma população pediátrica.

Contraindicação do Vendexla

Hipersensibilidade ao succinato de desvenlafaxina monoidratado,
ao cloridrato de venlafaxina ou a qualquer excipiente da
formulação.

A desvenlafaxina é um inibidor da recaptação da serotonina e da
noradrenalina. Succinato de Desvenlafaxina não deve ser usado em
associação a um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) ou em, no
mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO.
Com base na meia-vida do succinato de desvenlafaxina monoidratado,
deve-se esperar no mínimo 7 dias após a interrupção do Succinato de
Desvenlafaxina antes de iniciar um IMAO. Iniciar o Succinato de
Desvenlafaxina em um paciente que esteja sendo tratado com um IMAO
reversível, como a linezolida, ou em pacientes cujo azul de
metileno intravenoso tenha sido administrado também é
contraindicado em razão de um aumento do risco da síndrome da
serotonina.

Este medicamento é contraindicado para uso por população
pediátrica.

Como usar o Vendexla

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

A dose recomendada de Succinato de Desvenlafaxina é de 50 mg uma
vez por dia, com ou sem alimentos. Nos estudos clínicos, as doses
de 50-400 mg/dia demonstraram ser eficazes, embora nenhum outro
benefício fosse demonstrado nas doses maiores que 50 mg/dia. Com
base no julgamento clínico, se o aumento de dose for indicado para
alguns pacientes, deve ocorrer gradativamente e em intervalos de no
mínimo 7 dias. A dose máxima não deve exceder 200 mg/dia.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

A dose inicial recomendada em pacientes com insuficiência renal
grave (CrCl de 24h lt; 30 mL/min) ou doença renal em estágio
terminal (DRET) é de 50 mg em dias alternados. Devido à
variabilidade individual da depuração nesses pacientes, a
individualização da dose pode ser desejável. Doses complementares
não devem ser administradas aos pacientes após a diálise.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para os pacientes com
insuficiência hepática. Contudo, o escalonamento de doses acima de
100 mg/dia não é recomendado.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos de
idade ainda não foram estabelecidas.

Uso em Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste de dose exclusivamente com base na
idade; entretanto, uma possível diminuição na depuração renal da
desvenlafaxina deve ser considerada ao determinar a dose a ser
utilizada.

Maior sensibilidade de alguns pacientes idosos à desvenlafaxina
não pode ser desconsiderada.

Descontinuação da desvenlafaxina

Foram relatados sintomas associados à descontinuação da
desvenlafaxina assim como com outros IRSNs e ISRSs. Os pacientes
devem ser monitorados para esses sintomas quando descontinuarem o
tratamento. Uma redução gradativa da dose em vez da interrupção
repentina é recomendada sempre que possível. Se ocorrerem sintomas
intoleráveis após uma diminuição da dose ou na descontinuação do
tratamento, o reinício da dose anteriormente prescrita deve ser
considerado. Subsequentemente, o médico pode continuar a diminuir a
dose, mas de forma mais gradativa.

Substituição do Tratamento com Outros Antidepressivos
pelo Tratamento com a desvenlafaxina

Foram relatados sintomas de descontinuação quando o tratamento
de pacientes com outros antidepressivos, incluindo venlafaxina, é
substituído pelo tratamento com a desvenlafaxina. A descontinuação
gradativa do antidepressivo inicial pode ser necessária para
minimizar os sintomas da descontinuação.

Uso de desvenlafaxina com IMAOs Reversíveis, como a
linezolida ou o azul de metileno

Não inicie a desvenlafaxina em um paciente que esteja sendo
tratado com um IMAO reversível, como a linezolida, ou em pacientes
cujo azul de metileno intravenoso tenha sido administrado em razão
do aumento do risco da síndrome da serotonina. Em um paciente que
necessitar de tratamento mais urgente de uma condição psiquiátrica,
intervenções não farmacológicas, incluindo hospitalização, devem
ser consideradas.

Em alguns casos, um paciente que já esteja recebendo terapia com
desvenlafaxina pode precisar de tratamento urgente com linezolida
ou azul de metileno intravenoso. Caso alternativas aceitáveis para
o tratamento com linezolida ou azul de metileno intravenoso não
estejam disponíveis e os benefícios potenciais do tratamento com
linezolida ou azul de metileno intravenoso compensem os riscos de
síndrome de serotonina em um paciente específico, a desvenlafaxina
deve ser interrompida imediatamente, e a linezolida ou o azul de
metileno intravenoso podem ser administrados. O paciente deve ser
monitorado quanto aos sintomas de síndrome de serotonina por duas
semanas ou até 24 horas após a última dose da linezolida ou azul de
metileno intravenoso, o que ocorrer primeiro. A terapia com
desvenlafaxina pode ser retomada 24 horas após a última dose de
linezolida ou azul de metileno intravenoso.

Precauções do Vendexla

Piora Clínica de Sintomas Depressivos, Alterações
Incomuns de Comportamento e Suicidalidade

Succinato de Desvenlafaxina é um IRSN (inibidor da recaptação de
serotonina e noradrenalina), uma classe de medicamentos que pode
ser usada para tratar a depressão. Todos os pacientes tratados com
a desvenlafaxina devem ser monitorados adequadamente e observados
atentamente para piora clínica e suicidalidade. Os pacientes, seus
familiares e seus cuidadores devem ser estimulados a ficar alertas
ao aparecimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia,
irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia
(agitação psicomotora), hipomania, mania, outras alterações
incomuns de comportamento, piora da depressão e ideação suicida,
especialmente ao iniciar a terapia ou durante qualquer alteração da
dose ou do esquema posológico. O risco de tentativa de suicídio
deve ser considerado, especialmente em pacientes deprimidos, e a
menor quantidade do medicamento, compatível com o bom tratamento do
paciente, deve ser fornecida para reduzir o risco de superdose.

O suicídio é um risco conhecido da depressão e de alguns outros
transtornos psiquiátricos e esses transtornos por si só são fortes
preditores de suicídio. As análises agrupadas de estudos
controlados por placebo de curto prazo de medicamentos
antidepressivos (ISRSs [inibidores seletivos da recaptação de
serotonina] e outros) demonstraram que esses medicamentos aumentam
o risco de suicidalidade em crianças, adolescentes e adultos jovens
(18 a 24 anos de idade) com depressão maior e outros transtornos
psiquiátricos. Os estudos de curto prazo não demonstraram um
aumento do risco de suicidalidade com antidepressivos em comparação
ao placebo em adultos com mais de 24 anos; houve uma redução do
risco de suicidalidade com antidepressivos em comparação ao placebo
em adultos com 65 anos ou mais.

Mania/Hipomania

Em estudos clínicos, a mania foi relatada em 0,03% dos pacientes
tratados com a desvenlafaxina. A ativação da mania/hipomania também
foi relatada em uma pequena proporção de pacientes com transtorno
afetivo maior que foram tratados com outros antidepressivos
comercializados. Como ocorre com todos os antidepressivos, a
desvenlafaxina deve ser usada com cautela em pacientes com história
pessoal ou história familiar de mania ou hipomania.

Síndrome da Serotonina ou Reações Semelhantes à Síndrome
Neuroléptica Maligna (SNM)

Como ocorre com outros agentes serotoninérgicos, o
desenvolvimento de uma síndrome da serotonina potencialmente fatal
ou reações semelhantes à Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) pode
ocorrer com o tratamento com a desvenlafaxina, particularmente com
o uso concomitante de outros medicamentos serotoninérgicos
(incluindo ISRSs, IRSNs e triptanos), com medicamentos que
prejudicam o metabolismo da serotonina (por exemplo, IMAOs,
incluindo IMAOs reversíveis como a linezolida e o azul de metileno
intravenoso), ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da
dopamina. Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir
alterações do estado mental (por exemplo, agitação, alucinações e
coma), instabilidade autônoma (por exemplo, taquicardia, pressão
arterial instável e hipertermia), aberrações neuromusculares (por
exemplo, hiperreflexia, incoordenação) e/ou sintomas
gastrintestinais (por exemplo, náusea, vômitos e diarreia). A
síndrome da serotonina, em sua forma mais grave, pode assemelhar-se
à SNM, que inclui a hipertermia, rigidez muscular, instabilidade
autônoma com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais e
alterações do estado mental.

Se o tratamento concomitante com a desvenlafaxina e outros
agentes que podem afetar o sistema neurotransmissor serotonérgico
e/ou dopaminérgico for clinicamente justificado, recomenda-se a
observação rigorosa do paciente, particularmente durante o início
do tratamento e os aumentos da dose.

O uso concomitante da desvenlafaxina com precursores da
serotonina (como suplementos de triptofano) não é recomendado.

Glaucoma de Ângulo Fechado

Midríase foi relatada em associação à desvenlafaxina; portanto,
pacientes com pressão intraocular aumentada ou aqueles em risco de
glaucoma de ângulo estreito/fechado devem ser monitorados.

Administração Concomitante de Medicamentos Contendo
venlafaxina e/ou desvenlafaxina

A desvenlafaxina é o principal metabólito ativo da venlafaxina.
Os produtos contendo succinato de desvenlafaxina monoidratado não
devem ser usados concomitantemente com os produtos contendo
cloridrato de venlafaxina ou outros produtos contendo succinato de
desvenlafaxina monoidratado.

Efeitos sobre a Pressão Arterial

Os aumentos da pressão arterial foram observados em alguns
pacientes em estudos clínicos, particularmente com doses maiores.
Hipertensão preexistente deve ser controlada antes do tratamento
com a desvenlafaxina. Pacientes que recebem a desvenlafaxina devem
realizar monitoração regular da pressão arterial. Casos de pressão
arterial elevada com necessidade de tratamento imediato foram
relatados com a desvenlafaxina. Os aumentos mantidos da pressão
arterial podem ter consequências adversas. Para os pacientes que
apresentam um aumento mantido da pressão arterial enquanto recebem
a desvenlafaxina, a redução da dose ou a descontinuação deve ser
considerada. Deve-se ter cautela com pacientes com condições
clínicas que possam ser afetadas por aumentos da pressão
arterial.

Cardiovascular/Vascular Cerebral

Deve-se ter cautela na administração da desvenlafaxina a
pacientes com distúrbios cardiovasculares, vasculares cerebrais ou
do metabolismo lipídico. Aumentos da pressão arterial e da
frequência cardíaca foram observados em estudos clínicos com a
desvenlafaxina. A desvenlafaxina não foi avaliada sistematicamente
em pacientes com história recente de infarto do miocárdio, doença
cardíaca instável, hipertensão não controlada ou doença vascular
cerebral. Os pacientes com esses diagnósticos, exceto doença
vascular cerebral, foram excluídos dos estudos clínicos.

Angina Instável

A desvenlafaxina não foi sistematicamente avaliada em pacientes
com angina instável, portanto seu uso não é recomendado nessa
população.

Lipídios Séricos

Aumentos relacionados à dose de desvenlafaxina, do colesterol
total sérico, do colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) e
dos triglicerídeos foram observados em estudos clínicos. O controle
periódico dos lipídios séricos deve ser realizado durante o
tratamento com a desvenlafaxina, ficando a critério médico a
frequência desse controle.

Convulsões

Casos de convulsão foram relatados em estudos clínicos com a
desvenlafaxina. A desvenlafaxina não foi avaliada sistematicamente
em pacientes com transtorno convulsivo. Os pacientes com história
de convulsões foram excluídos dos estudos clínicos. Succinato de
Desvenlafaxina deve ser prescrito com cautela nesses pacientes.

Efeitos da Descontinuação do Tratamento com Succinato de
Desvenlafaxina

Durante a comercialização dos IRSNs e ISRSs, houve relatos
espontâneos de eventos adversos que ocorreram na descontinuação
desses medicamentos, especialmente quando repentina, incluindo os
seguintes: humor disfórico, irritabilidade, agitação, tontura,
distúrbios sensoriais (por exemplo, parestesias como sensações de
choque elétrico), ansiedade, confusão, dores de cabeça, letargia,
labilidade emocional, insônia, hipomania, tinido e convulsões.
Embora esses eventos sejam geralmente autolimitados, houve relatos
de sintomas sérios de descontinuação.

Os pacientes devem ser monitorados para sintomas na
descontinuação do tratamento com Succinato de Desvenlafaxina. Uma
redução gradativa da dose em vez da interrupção repentina é
recomendada sempre que possível. Se ocorrerem sintomas intoleráveis
após uma diminuição da dose ou na descontinuação do tratamento, o
reinício da dose anteriormente prescrita deve ser considerado.

Sangramento Anormal

Os IRSNs e ISRSs, incluindo Succinato de Desvenlafaxina, podem
aumentar o risco de eventos de sangramento. O uso concomitante de
ácido acetilsalicílico, drogas anti-inflamatórias não esteroidais
(AINEs), varfarina e outros anticoagulantes pode contribuir para
este risco. Sangramentos relacionados aos IRSNs e ISRSs variaram de
equimose, hematoma, epistaxe e petéquia a hemorragias
potencialmente fatais. Os pacientes devem ser advertidos sobre o
risco de sangramento associado ao uso concomitante de Succinato de
Desvenlafaxina e AINEs, ácido acetilsalicílico ou outras
substâncias que afetam a coagulação ou sangramento.

Insuficiência Renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave ou com
doença renal em estágio final (DREF), o clearance de
Succinato de Desvenlafaxina estava diminuído, prolongando assim a
meia vida de eliminação da droga. Como resultado, houve aumento
potencial e clinicamente significativo da exposição ao Succinato de
Desvenlafaxina. O ajuste de dosagem (50 mg em dias alternados)
é necessário para pacientes com insuficiência renal grave ou DREF.
As doses não devem ser escalonadas em pacientes com insuficiência
renal moderada ou grave ou DREF.

Hiponatremia

Casos de hiponatremia e/ou da Síndrome da Secreção Inadequada do
Hormônio Antidiurético (SIADH) foram descritos com IRSNs (incluindo
succinato de desvenlafaxina monoidratado) e ISRSs, geralmente em
pacientes hipovolêmicos ou desidratados, incluindo pacientes idosos
e pacientes que tomam diuréticos.

Doença Pulmonar Intersticial e Pneumonia
Eosinofílica

Doença pulmonar intersticial e pneumonia eosinofílica associadas
à terapia com venlafaxina (droga mãe de Succinato de
Desvenlafaxina) foram raramente relatadas. A possibilidade desses
efeitos adversos deve ser considerada em pacientes tratados com
Succinato de Desvenlafaxina que desenvolvem dispneia progressiva,
tosse ou desconforto torácico. Esses pacientes devem ser submetidos
a uma avaliação médica imediata e deve-se considerar a
descontinuação do Succinato de Desvenlafaxina.

Fertilidade, Gravidez e Lactação

A segurança da desvenlafaxina na gravidez em humanos não foi
estabelecida. A desvenlafaxina só deve ser administrada a mulheres
grávidas se os benefícios esperados superarem os possíveis riscos.
Se a desvenlafaxina for usada até ou logo antes do nascimento, os
efeitos da descontinuação no recém-nascido devem ser
considerados.

Complicações, incluindo a necessidade de suporte respiratório,
alimentação por sonda ou hospitalização prolongada, foram relatadas
em recém-nascidos expostos a IRSNs ou ISRSs no final do terceiro
trimestre. Essas complicações podem surgir imediatamente após o
parto.

Succinato de Desvenlafaxina é um medicamento classificado na
categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou
do cirurgião-dentista.

A desvenlafaxina (O-desmetilvenlafaxina) é excretada no leite
humano. Devido ao potencial para reações adversas sérias em
lactentes devido à exposição à desvenlafaxina, deve-se decidir pela
descontinuação ou não da amamentação ou pela descontinuação do
medicamento, levando em consideração a importância do medicamento
para a mãe. Administrar a desvenlafaxina a lactantes apenas se os
benefícios esperados superarem os riscos possíveis.

Uso Pediátrico e Geriátrico

Vide item ‘Características Farmacológicas – Propriedades
Farmacocinéticas’, ‘Como usar’ e ‘Reações’.

Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas
— Interferência com o Desempenho Cognitivo e
Motor

Os resultados de um estudo clínico que avaliou os efeitos da
desvenlafaxina sobre o desempenho comportamental de indivíduos
saudáveis não revelou comprometimento clinicamente significativo do
desempenho psicomotor, cognitivo ou do comportamento complexo. No
entanto, como qualquer medicamento ativo do SNC pode prejudicar o
julgamento, o raciocínio ou as habilidades motoras, os pacientes
devem ser avisados sobre a operação de maquinário perigoso,
incluindo automóveis, até que estejam razoavelmente certos de que a
terapia com a desvenlafaxina não tem efeito adverso sobre a sua
capacidade de desempenhar essas atividades.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir
veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem
estar prejudicadas.

Abuso e Dependência — Dependência Física e
Psicológica

Embora a desvenlafaxina não tenha sido estudada sistematicamente
em estudos pré-clínicos ou clínicos quanto a seu potencial para
abuso, não foi observada nenhuma indicação de comportamento de
busca por droga nos estudos clínicos.

Este medicamento pode causar doping.

Reações Adversas do Vendexla

Experiência dos Estudos Clínicos

A segurança da desvenlafaxina foi estabelecida em um total de
8.453 pacientes que foram expostos a, no mínimo, uma dose de
desvenlafaxina variando de 10 a 400 mg/dia em estudos clínicos de
TDM ou em experiência pós-comercialização. A segurança de longo
prazo foi avaliada em 2.140 pacientes em estudos de TDM que foram
expostos à desvenlafaxina por, no mínimo, 6 meses, com 421
pacientes expostos por 1 ano.

Reações adversas por Classe de Sistema de Órgão (SOC) e
categoria de frequência CIOMS (Council for International
Organizations of Medical Sciences) listada por ordem decrescente de
gravidade médica dentro de cada categoria de frequência e
SOC

Em um estudo conduzido com indivíduos saudáveis que utilizou os
registros de polissonografia (PSG) e eletroencefalogramas (EEGs),
obtidos durante o dia, para confirmar a potencial atividade
antidepressiva, a desvenlafaxina aumentou a latência e reduziu a
duração do sono REM. Os efeitos foram observados com a
administração de doses diárias de 150 mg, 300 mg e 600 mg.

Eventos Adversos Cardíacos Isquêmicos

Nos estudos clínicos, houve relatos incomuns de eventos adversos
cardíacos isquêmicos, incluindo isquemia do miocárdio, infarto do
miocárdio e obstrução coronariana com necessidade de
revascularização; esses pacientes apresentavam múltiplos fatores de
risco cardíaco subjacentes. Mais pacientes apresentaram esses
eventos durante o tratamento com a desvenlafaxina em comparação ao
placebo.

Angina Instável

Especificamente, em um estudo da desvenlafaxina para o
tratamento de sintomas vasomotores em mulheres na pós-menopausa,
eventos adversos cardíacos isquêmicos foram observados em cinco
mulheres recebendo doses de desvenlafaxina superiores a 200 mg/dia.
Estas pacientes tinham múltiplos fatores de risco subjacentes.

Sintomas da Descontinuação

As reações adversas ao medicamento relatadas em associação à
descontinuação repentina, à redução da dose ou à descontinuação
gradativa do tratamento em estudos clínicos de TDM em uma taxa ≥ 2%
incluem: tontura, síndrome de abstinência, náusea e cefaleia. Em
geral, os sintomas da descontinuação ocorreram
mais frequentemente com doses mais altas e com maior duração
da terapia.

Reações Adversas que Resultaram em Descontinuação da
Terapia

As reações adversas mais comuns que resultaram em descontinuação
em no mínimo 2% dos pacientes tratados com a desvenlafaxina nos
estudos de curto prazo, até 12 semanas, foram náusea (2%); nos
estudos em longo prazo, até 11 meses, nenhum evento resultou em
descontinuação em no mínimo 2% dos pacientes e a uma taxa maior que
a do placebo na fase duplo-cega.

Uso Geriátrico

Dos 7.785 pacientes em estudos clínicos de TDM tratados com a
desvenlafaxina, 5% dos pacientes tinha 65 anos de idade ou mais.
Nenhuma diferença global na segurança ou eficácia foi observada
entre esses pacientes e pacientes mais jovens; no entanto, em
estudos controlados por placebo de curto prazo, houve aumento na
incidência de hipotensão ortostática sistólica e, em ambos os
estudos controlados por placebo de curto e longo prazo, houve
aumentos na pressão sanguínea sistólica em pacientes ≥ 65 anos de
idade quando comparado a pacientes lt; 65 anos de idade tratados
com a desvenlafaxina.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Vendexla

Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs)

As reações adversas, algumas das quais foram sérias, foram
relatadas em pacientes que recentemente descontinuaram um inibidor
da monoaminoxidase (incluindo IMAOs reversíveis, como a linezolida
e o azul de metileno intravenoso) e iniciaram o tratamento com
antidepressivos com propriedades farmacológicas semelhantes às da
desvenlafaxina (IRSNs ou ISRSs) ou que recentemente descontinuaram
a terapia com IRSN ou ISRS antes do início de um IMAO. O uso
concomitante da desvenlafaxina em pacientes tomando inibidores da
monoaminoxidase (IMAOs) é contraindicado.

Pelo menos 14 dias devem se passar entre a descontinuação de um
IMAO e a introdução da terapia com Succinato de Desvenlafaxina.
Além disso, deve haver pelo menos 7 dias de intervalo após a
interrupção de Succinato de Desvenlafaxina antes do início de um
IMAO.

Agentes Ativos do Sistema Nervoso Central
(SNC)

O risco de usar a desvenlafaxina em combinação com outros
medicamentos ativos do SNC não foi avaliado sistematicamente.
Deve-se ter cautela quando a desvenlafaxina for tomada em
associação a outros medicamentos ativos do SNC.

Síndrome Serotoninérgica

Como ocorre com outros agentes serotoninérgicos, a síndrome
serotoninérgica, uma condição potencialmente fatal, pode ocorrer
com o tratamento com a desvenlafaxina, particularmente com o uso
concomitante de outros agentes que podem afetar o sistema
neurotransmissor serotonérgico (incluindo triptanos, ISRSs, outros
IRSNs, lítio, sibutramina, fentanila e seus análogos, tramadol,
dextrometorfano, tapentadol, meperidina, metadona, pentazocina ou
erva de São João [Hypericum perforatum]), com medicamentos
que prejudicam o metabolismo da serotonina (como os IMAOs,
incluindo a linezolida [um antibiótico que é um IMAO não seletivo
reversível] e o azul de metileno) ou com precursores da serotonina
(como suplementos de triptofano).

Se o tratamento concomitante com a desvenlafaxina e um ISRS, um
IRSN ou um agonista do receptor de 5-hidroxitriptamina [triptano]
for clinicamente justificado, recomenda-se a observação rigorosa do
paciente, especialmente durante o início do tratamento e os
aumentos da dose. O uso concomitante da desvenlafaxina com
precursores da serotonina (como suplementos de triptofano) não é
recomendado.

Drogas que Interferem na Hemostase (por ex.,
anti-inflamatórios não esteroidais, ácido acetilsalicílico e
varfarina)

A liberação de serotonina pelas plaquetas desempenha um
importante papel na hemostase. Estudos epidemiológicos de controle
de caso e desenho de coorte demostraram uma associação entre o uso
de drogas psicotrópicas que interferem na reabsorção de serotonina
e a ocorrência de sangramento gastrintestinal superior. Esses
estudos demonstraram, ainda, que o uso concomitante de
anti-inflamatórios não esteroidais ou ácido acetilsalicílico pode
potencializar esse risco de sangramento. Efeitos anticoagulantes
alterados, incluindo o aumento de sangramento, foram relatados
quando IRSNs e ISRSs são coadministrados com varfarina. Os
pacientes recebendo terapia com varfarina devem ser cuidadosamente
monitorados quando a terapia com Succinato de Desvenlafaxina é
iniciada ou descontinuada.

Etanol

Um estudo clínico demonstrou que a desvenlafaxina não aumenta o
comprometimento das habilidades mentais e motoras causadas pelo
etanol. No entanto, como ocorre com todos os medicamentos ativos do
SNC, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o consumo de
álcool enquanto estiverem tomando a desvenlafaxina.

Potencial de Outros Medicamentos Afetarem a
desvenlafaxina

Inibidores da CYP3A4

A CYP3A4 está minimamente envolvida na eliminação da
desvenlafaxina. Em um estudo clínico, o cetoconazol (200 mg,
2x/dia) aumentou a área sob a curva de concentração vs. tempo (AUC)
da desvenlafaxina (dose única de 400 mg) em cerca de 43%, uma
interação fraca, e a C_máx em aproximadamente 8%. O uso
concomitante da desvenlafaxina com inibidores potentes da CYP3A4
pode resultar em concentrações maiores da desvenlafaxina.

Inibidores de Outras Enzimas CYP

Com base em dados in vitro, não se espera que os
medicamentos que inibem as isoenzimas CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8,
2C9, 2C19 e 2E1 tenham impacto significativo sobre o perfil
farmacocinético da desvenlafaxina.

Potencial da desvenlafaxina de Afetar Outros
Medicamentos

Medicamentos Metabolizados pela CYP2D6

Estudos clínicos demonstram que a desvenlafaxina não tem efeito
clinicamente relevante sobre o metabolismo pela CYP2D6 na dose de
100 mg diariamente. Quando o succinato de desvenlafaxina
monoidratado foi administrado na dose de 100 mg diariamente em
associação a uma dose única de 50 mg de desipramina, um substrato
da CYP2D6, a AUC da desipramina aumentou aproximadamente 17%.
Quando a dose de 400 mg foi administrada, a AUC da desipramina
aumentou aproximadamente 90%. Quando o succinato de desvenlafaxina
monoidratado foi administrado na dose de 100 mg diariamente em
associação a uma dose única de 60 mg de codeína, um substrato da
CYP2D6 metabolizado em morfina, a AUC da morfina diminuiu
aproximadamente 8%. O uso concomitante da desvenlafaxina com um
medicamento metabolizado pela CYP2D6 pode resultar em concentrações
maiores desse medicamento e concentrações menores de seus
metabólitos da CYP2D6.

Medicamentos Metabolizados pela CYP3A4

In vitro, a desvenlafaxina não inibe nem induz as
isoenzimas CYP3A4. Em um estudo clínico, a desvenlafaxina (400 mg
diariamente) diminuiu a AUC do midazolam (dose única de 4 mg), um
substrato da CYP3A4, em aproximadamente 31%. Em um segundo estudo,
Succinato de Desvenlafaxina 50 mg foi coadministrado diariamente
com uma dose única de 4 mg de midazolam. A AUC e C_máx do
midazolam diminuíram em aproximadamente 29% e 14%, respectivamente.
O uso concomitante da desvenlafaxina com um medicamento
metabolizado pela CYP3A4 pode resultar em exposições menores a esse
medicamento.

Medicamentos Metabolizados pela Combinação de CYP2D6 e
CYP3A4 (tamoxifeno e aripiprazol)

Estudos clínicos demonstraram que a desvenlafaxina (100 mg
diariamente) não tem um efeito clinicamente relevante sobre os
medicamentos metabolizados pela combinação das enzimas CYP2D6 e
CYP3A4.

Uma dose única de 40 mg de tamoxifeno, que é metabolizado nos
metabólitos ativos 4-hidróxi-tamoxifeno e endoxifeno principalmente
pela CYP2D6 com contribuições menores para o metabolismo pela
CYP3A4, foi administrada em associação com o succinato de
desvenlafaxina monoidratado (100 mg diariamente). A AUC aumentou 3%
com a administração concomitante do succinato de desvenlafaxina
monoidratado. A AUC do 4-hidróxi-tamoxifeno aumentou 9%. A AUC do
endoxifeno foi reduzida em 12%.

O succinato de desvenlafaxina monoidratado foi administrado na
dose de 100 mg diariamente em associação com uma dose única de 5 mg
de aripiprazol, um substrato da CYP2D6 e CYP3A4 metabolizado no
metabólito ativo deidro-aripiprazol. A AUC de aripiprazol aumentou
6% com a administração concomitante do succinato de desvenlafaxina
monoidratado. A AUC do deidro-aripiprazol aumentou 3% com a
administração concomitante.

Medicamentos Metabolizados pela CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 e
2C19

In vitro, a desvenlafaxina não inibe as isoenzimas
CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 e 2C19 e não seria de se esperar que afetasse
a farmacocinética dos medicamentos que são metabolizados por essas
isoenzimas do CYP.

Transportador da Glicoproteína P

In vitro, a desvenlafaxina não é substrato nem inibidor
do transportador da glicoproteína P.

Interações Medicamentosas com Exames
Laboratoriais

Testes de triagem de imunoensaio de urina falso-positivos para
fenciclidina (PCP) e anfetamina foram relatados em pacientes que
tomam a desvenlafaxina. Isto é devido à falta de especificidade dos
testes de triagem. Resultados falso-positivos podem ser esperados
por vários dias após a descontinuação da terapia com a
desvenlafaxina. Testes confirmatórios, tais como espectrometria de
massa / cromatografia gasosa, distinguirão a desvenlafaxina da PCP
e anfetamina.

Terapia Eletroconvulsiva

Não há dados clínicos que estabeleçam os riscos e/ou benefícios
da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento do TDM com a
desvenlafaxina.

Possíveis Alterações Laboratoriais

Houve relatos incomuns (≥ 0,1% e lt; 1%) de aumentos discretos
aos níveis das transaminases séricas, alguns dos quais foram
clinicamente significativos, sem aumentos concomitantes dos níveis
de bilirrubina, em alguns pacientes tratados com Succinato de
Desvenlafaxina.

Lipídios

Elevações no colesterol sérico total em jejum, colesterol LDL
(lipoproteína de baixa densidade) e triglicérides ocorreram nos
estudos controlados. Algumas dessas anormalidades foram
consideradas potencial e clinicamente significativas.

A porcentagem de pacientes que excedeu o valor limítrofe
pré-determinado consta na Tabela 1.

Proteinúria

Proteinúria maior que ou igual a traços foi observada nos
estudos controlados de dose fixa (vide Tabela 2). Essa proteinúria
não foi associada a aumentos no BUN ou na creatinina e, em geral,
foi transitória.

Terapia Eletroconvulsiva

Não há dados clínicos que estabeleçam os riscos e/ou benefícios
da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento do TDM com a
desvenlafaxina.

Interação Alimentícia do Vendexla

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância Vendexla

Resultados da eficácia

A eficácia da desvenlafaxina como tratamento da depressão foi
estabelecida em quatro estudos de dose fixa, controlados por
placebo, duplo-cegos e randomizados de 8 semanas e dois estudos de
prevenção de recaídas em pacientes ambulatoriais adultos que
atenderam aos critérios de transtorno depressivo maior do Manual
Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV). No
primeiro estudo, os pacientes receberam 100 mg (n = 114), 200 mg (n
= 116) ou 400 mg (n = 113) de desvenlafaxina uma vez por dia ou
placebo (n = 118). Em um segundo estudo, os pacientes receberam 200
mg (n = 121) ou 400 mg (n = 124) de desvenlafaxina uma vez por dia
ou placebo (n = 124). Em outros dois estudos, os pacientes
receberam 50 mg (n = 150 e n = 164) ou 100 mg (n = 147 e n = 158)
de desvenlafaxinauma vez por dia ou placebo (n = 150 e n =
161).

A desvenlafaxina mostrou superioridade em relação ao placebo
medida pela melhora na pontuação total na Escala de Classificação
de Depressão de Hamilton de 17 itens (HAM-D₁₇) em quatro
estudos, e com base na Escala de Impressões Clínicas Globais –
Melhora (CGI-I) em três dos quatro estudos.

Em um estudo de longo prazo, pacientes ambulatoriais adultos
atendendo aos critérios de transtorno depressivo maior do DSM-IV,
que responderam a 8 semanas de um tratamento agudo aberto com 50
mg/dia de desvenlafaxina e, subsequentemente, se mantiveram
estáveis por 12 semanas com a desvenlafaxina, foram randomizados de
maneira duplo-cega para permanecerem no tratamento ativo ou mudarem
para placebo por até 26 semanas de observação para recidiva. A
resposta durante a fase aberta foi definida como pontuação total na
HAM-D₁₇ ≤ 11 e na CGI-I ≤ 2 na avaliação do Dia 56; a
estabilidade foi definida como não tendo pontuação total na
HAM-D₁₇ ≥ 16 em qualquer visita ao consultório. A
recidiva durante a fase duplo-cega foi definida da seguinte
maneira:

1. Pontuação total na HAM-D₁₇ ≥ 16 em qualquer visita
   ao consultório;
2. Descontinuação por resposta de eficácia insatisfatória;
3. Hospitalização por depressão;
4. Tentativa de suicídio;
5. Suicídio.

Pacientes que receberam tratamento contínuo de desvenlafaxina
apresentaram, estatisticamente, tempo significativamente mais longo
para a recidiva quando comparado com placebo. Em 26 semanas, a
probabilidade estimada de recidiva de Kaplan-Meier foi 14% com o
tratamento com a desvenlafaxina versus 30% com
placebo.

Em um segundo estudo de longo prazo, os pacientes ambulatoriais
adultos que atenderam aos critérios de transtorno depressivo maior
do DSM-IV e que responderam a 12 semanas de tratamento agudo com a
desvenlafaxina foram randomizados para a mesma dose (200 ou 400
mg/dia) que receberam durante o tratamento agudo ou para o placebo
por até 26 semanas de observação para recidiva. A resposta durante
a fase aberta foi definida como pontuação total na
HAM-D₁₇ lt; 11 na avaliação do Dia 84. A recorrência
durante a fase duplo-cega foi definida da seguinte maneira:

1. Pontuação total na HAM-D₁₇ ≥ 16 em qualquer visita
   ao consultório; 
2. Pontuação na CGI-I ≥ 6 (versus Dia 84) em qualquer
   visita ao consultório;
3. Descontinuação do estudo devido à resposta insatisfatória.

Os pacientes que receberam o tratamento contínuo com a
desvenlafaxina apresentaram taxas de recidiva significativamente
menores em relação às 26 semanas subsequentes em comparação aos que
receberam placebo.

As análises da relação entre o resultado do tratamento e a idade
e o sexo não sugeriram nenhum diferencial de responsividade com
base nessas características dos pacientes. Não havia informações
suficientes para determinar o efeito da raça sobre o resultado
nesses estudos.

Características Farmacológicas

Estudos pré-clínicos demonstraram que a desvenlafaxina é um
inibidor seletivo da recaptação da serotonina e da noradrenalina
(IRSN). A eficácia clínica da desvenlafaxina está relacionada ao
aumento de ação desses neurotransmissores no sistema nervoso
central.

A desvenlafaxina não possui afinidade significativa por vários
receptores, incluindo receptores muscarínico-colinérgicos,
histaminérgicos H1 ou α1-adrenérgicos in vitro. Foi
sugerido que a atividade farmacológica nesses receptores está
associada a vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e
cardiovasculares observados com outros medicamentos psicotrópicos.
No mesmo ensaio abrangente de perfil de ligação, a desvenlafaxina
também não apresentou afinidade significativa por vários canais
iônicos, incluindo canais de íon cálcio, cloreto, potássio e sódio.
Também não apresentou atividade inibitória na monoaminoxidase
(MAO). A desvenlafaxina não apresentou atividade significativa no
estudo do canal de potássio cardíaco (hERG) in vitro.

Em modelos pré-clínicos com roedores, a desvenlafaxina
demonstrou atividade preditiva de ações antidepressivas,
ansiolíticas, termorreguladoras e propriedades inibitórias da
dor.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de dose única da desvenlafaxina é linear e
proporcional à dose em um intervalo de dose de 50 a 600 mg/dia. A
meia-vida terminal média (t_1/2) é de aproximadamente 11
horas. Com a administração uma vez por dia, as concentrações
plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas em,
aproximadamente, 4 a 5 dias. No estado de equilíbrio, o acúmulo de
doses múltiplas da desvenlafaxina é linear e previsível a partir do
perfil farmacocinético de dose única.

A farmacocinética da desvenlafaxina foi completamente avaliada
em mulheres e homens. Houve diferenças mínimas com base no sexo; os
dados de todos os indivíduos são apresentados a seguir.

Absorção e Distribuição

O succinato de desvenlafaxina monoidratado é bem absorvido, com
uma biodisponibilidade oral absoluta de 80%. O tempo médio para a
concentração plasmática máxima (T_máx) é de cerca de 7,5
horas após a administração oral. A AUC e a C_máx de 6.747
ng.h/mL e 376 ng/mL, respectivamente, são observadas após doses
múltiplas de 100 mg.

Efeitos dos Alimentos

Um estudo do efeito da presença de alimentos envolvendo a
administração da desvenlafaxina a indivíduos saudáveis em jejum e
na presença de alimentos (refeição com alto teor de gordura)
indicou que a C_máx aumentou cerca de 16% na presença de
alimentos, enquanto as AUCs foram semelhantes. Essa diferença não é
clinicamente significativa; portanto, a desvenlafaxina pode ser
tomada independentemente das refeições.

A ligação a proteínas plasmáticas da desvenlafaxina é baixa
(30%) e independente da concentração do medicamento. O volume de
distribuição da desvenlafaxina em estado de equilíbrio após a
administração intravenosa é de 3,4 L/kg, indicando a distribuição
em compartimentos não vasculares.

Metabolismo e Eliminação

Aproximadamente 45% da desvenlafaxina é excretada inalterada na
urina. A desvenlafaxina é metabolizada principalmente por
conjugação (mediada por isoformas da UGT, incluindo UGT1A1, UGT1A3,
UGT2B4, UGT2B15 e UGT2B17) e, em menor grau, através do metabolismo
oxidativo.

Aproximadamente 19% da dose administrada é excretada como o
metabólito glicuronídeo e lt; 5% como o metabólito oxidativo (N,
O-didesmetilvenlafaxina) na urina. A CYP3A4 é a isoenzima do
citocromo P450 predominante que age como mediador do metabolismo
oxidativo (N-desmetilação) da desvenlafaxina.

Uso Geriátrico

Em um estudo conduzido com indivíduos saudáveis que receberam
doses de até 300 mg, houve uma redução dependente da idade do
clearance da desvenlafaxina, resultando em um aumento de
32% da C_máx e um aumento de 55% dos valores da AUC dos
indivíduos com mais de 75 anos em comparação aos indivíduos entre
18 e 45 anos. Não foram observadas diferenças em relação à
segurança ou eficácia entre pacientes mais idosos (≥ 65 anos de
idade) e pacientes mais jovens, mas não se pode desconsiderar a
maior sensibilidade de alguns pacientes mais idosos. Não houve
necessidade de ajuste de dose exclusivamente com base na idade;
entretanto, uma possível redução da depuração renal da
desvenlafaxina deve ser considerada ao determinar a dose a ser
utilizada.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia nos pacientes com menos de 18 anos de
idade não foram estabelecidas.

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do succinato de desvenlafaxina monoidratado
100 mg foi estudada em indivíduos com insuficiência renal leve (n =
9), moderada (n = 8) e grave (n = 7) e doença renal em estágio
terminal (DRET) com necessidade de diálise (n = 9) e em indivíduos
controle saudáveis pareados por idade (n = 8). A eliminação foi
significativamente correlacionada com a depuração de creatinina. A
depuração corpórea total foi reduzida em 29% na insuficiência renal
leve, 39% na moderada, 51% na grave e 58% na DRET em comparação a
indivíduos saudáveis. Esse clearance reduzido resultou em
aumentos das AUCs de 42% nos indivíduos com insuficiência renal
leve (CrCl de 24 h = 50-80 mL/min), 56% em moderada (CrCl de 24 h =
30-50 mL/min), 108% em grave (CrCl de 24 h lt; 30 mL/min) e 116%
nos indivíduos com DRET.

A meia-vida terminal média (t1/2) foi prolongada de 11,1 horas
nos indivíduos saudáveis para 13,5; 15,5; 17,6 e 22,8 horas em
indivíduos com insuficiência renal leve, moderada, grave e com
DRET, respectivamente.

Menos de 5% do medicamento no organismo foi depurado durante um
procedimento de hemodiálise padrão de 4 horas. Portanto, doses
complementares não devem ser administradas a pacientes após a
diálise. O ajuste de dose é recomendado em pacientes com
insuficiência da função renal significativa.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do succinato de desvenlafaxina monoidratado
100 mg foi estudada em indivíduos com insuficiência hepática leve
(Child-Pugh A, n = 8), moderada (Child-Pugh B, n = 8), grave
(Child-Pugh C, n = 8) e em indivíduos saudáveis (n = 12).

A AUC média foi aumentada em aproximadamente 31% e 35% nos
pacientes com insuficiência hepática moderada e grave,
respectivamente, em comparação aos indivíduos saudáveis. Os valores
médios de AUC foram equivalentes em indivíduos com insuficiência
hepática leve e em indivíduos saudáveis (diferença lt; 5%).

O clearance sistêmico (CL/F) foi diminuído em
aproximadamente 20% e 36% em pacientes com insuficiência hepática
moderada e grave, respectivamente, em comparação a indivíduos
saudáveis. Os valores de CL/F foram equivalentes em indivíduos com
insuficiência hepática leve e em indivíduos saudáveis (diferença
lt; 5%).

A t_1/2 média mudou de aproximadamente 10 horas em
indivíduos saudáveis e em indivíduos com insuficiência hepática
leve para 13 e 14 horas em insuficiência hepática moderada e grave,
respectivamente.

Estudo Minucioso do Intervalo QTc

Em um estudo minucioso do intervalo QTc com critérios
determinados de maneira prospectiva, em mulheres saudáveis, a
desvenlafaxina não causou prolongamento do intervalo QT. Além
disso, nenhum efeito sobre o intervalo QRS foi observado.

Dados Pré-Clínicos de Segurança

Carcinogenicidade

O succinato de desvenlafaxina monoidratado administrado por
sonda oral a camundongos e ratos por 2 anos não aumentou a
incidência de tumores em qualquer estudo.

Os camundongos receberam desvenlafaxina em doses até 500/300
mg/kg/dia (dose reduzida após 45 semanas de administração). A dose
de 300 mg/kg/dia é 90 vezes (em mg/kg) a dose humana máxima
recomendada (DHMR) de 200 mg/dia, e 7 vezes (em mg/m²) a
DHMR.

Os ratos receberam desvenlafaxina em doses até 300 mg/kg/dia
(machos) ou 500 mg/kg/dia (fêmeas). A dose mais elevada foi de 90
(machos) ou 150 (fêmeas) vezes (em mg/kg) a DHMR de 200 mg/dia, e
de 15 (machos) ou 24 (fêmeas) vezes (em mg/m²) o DHMR de
200 mg/dia.

Mutagenicidade

A desvenlafaxina não foi mutagênica no ensaio in vitro
de mutação bacteriana (teste de Ames) e não foi clastogênica em um
ensaio in vitro de aberração cromossômica em culturas de
células CHO, um ensaio in vivo de micronúcleo de
camundongo, ou um ensaio in vivo de aberração cromossômica
em ratos. Além disso, a desvenlafaxina não foi genotóxica no ensaio
in vitro de mutação de progressão de células CHO de
mamíferos e foi negativa no ensaio in vitro de
transformação celular de embriões de camundongos BALB/c-3T3.

Comprometimento da Fertilidade

Fertilidade reduzida foi observada em estudo pré-clínico, no
qual ratos e ratas receberam succinato de desvenlafaxina
monoidratado.

Este efeito foi notado em doses orais de aproximadamente 30
vezes (em mg/kg) e 5 vezes (em mg/m²) a dose humana
máxima (DHMR) de 200 mg/dia.2Não houve efeito na fertilidade para
doses orais de aproximadamente 9 vezes (em mg/kg) e 1,5 vezes (em
mg/m ) a DHMR. A relevância deste achado em humanos é
desconhecida.

Teratogenicidade

Quando a desvenlafaxina foi administrada por via oral a ratas e
coelhas prenhas durante o período de organogênese, não houve
evidência de teratogenicidade em ratos com quaisquer doses
testadas, até 30 vezes (em mg/kg) e até 5 vezes (em
mg/m²) a dose humana máxima recomendada (DHMR) de 200
mg/dia em ratos. Em coelhos, não houve evidência de
teratogenicidade em doses até 23 vezes (em mg/kg) a DHMR de 200
mg/dia, ou 7 vezes (em mg/m²) a DHMR. No entanto, os
pesos fetais foram reduzidos em ratos com uma dose sem efeito de 30
vezes (em mg/kg) e 5 vezes (em mg/m²) a DHMR.

Quando o succinato de desvenlafaxina monoidratado foi
administrado por via oral a ratas prenhas durante a gestação e
lactação, houve uma diminuição no peso das crias e aumento do
número de mortes das crias durante os primeiros quatro dias de
lactação. A causa dessas mortes não é conhecida. A dose sem efeito
para a mortalidade das crias foi de 30 vezes (em mg/kg) e 5 vezes
(em mg/m²) a DHMR de 200 mg/dia. O crescimento e
desempenho reprodutivo pós-desmame da cria não foram afetados pelo
tratamento materno com desvenlafaxina na dose de 90 vezes (em
mg/kg) e 15 vezes (em mg/m²) a DHMR.

O tempo médio estimado para o início da ação terapêutica de
Succinato de Desvenlafaxina é de até 7 dias.

Vendexla, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.