Tridil

Como o Tridil funciona?

O Tridil, é um medicamento chamado de vasodilatador porque
dilata os vasos sanguíneos do corpo. Este medicamento é utilizado
para baixar a pressão arterial, melhorar a circulação do sangue no
coração em casos de dor no peito, infarto do coração ou
insuficiência cardíaca.

Ele é administrado na veia através de uma bomba de infusão
(aparelho que controla o tempo de infusão do medicamento) e apenas
um médico pode indicar o seu uso e somente um profissional de saúde
deve administrá-lo no paciente devido ao risco de queda abrupta da
pressão arterial quando administrado em doses elevadas ou em doses
que não são toleradas pelo paciente. Este medicamento apresenta
ação rápida além de permitir um ajuste controlado da dose ao ser
administrado na veia, ou seja, a dose é ajustada de acordo com a
resposta clínica que o paciente apresentar garantindo maior
segurança de uso em casos de reações adversas. Por isso, o
medicamento é administrado em hospitais para que o profissional de
saúde possa monitorar os sinais vitais (pressão arterial,
frequência cardíaca) e tratar uma situação de emergência caso ela
ocorra.

Contraindicação do Tridil

São extremamente raras as reações alérgicas aos nitratos
orgânicos, mas existem.

O Tridil é contraindicado em

• Pacientes alérgicos à nitroglicerina ou aos componentes da
  fórmula;
• Uso associado com inibidores de fosfodiesterase-5 (PDE-5) como
  sildenafila, tadalafila, vardenafila ou lodenafila;
• Glaucoma de ângulo fechado;
• Traumatismo craniano ou hemorragia cerebral (por elevação da
  pressão intracraniana);
• Anemia severa;
• Hipotensão;
• Hipovolemia não corrigida;
• Circulação cerebral inadequada;
• Pacientes com tamponamento pericárdico (acúmulo de liquido no
  pericárdio), cardiomiopatia restritiva (doença do coração) ou
  pericardite (inflamação no pericárdio) constritiva, pois o débito
  cardíaco é dependente do retorno venoso.

Risco na gravidez: categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Como usar o Tridil

Observação: Não se destina à injeção intravenosa
direta.

O Tridil é um fármaco concentrado, que deve ser diluído antes de
sua infusão em Dextrose (5%) para injeção ou Cloreto de Sódio
(0,9%) para injeção. O Tridil não deve ser misturado com outros
fármacos.

Diluição inicial

Transferir assepticamente o conteúdo de uma ampola de Tridil
(contendo 25 ou 50 mg de nitroglicerina para um frasco de vidro de
500 mL com Dextrose (5%) para injeção ou Cloreto de sódio (0,9%)
para injeção. Isto leva a uma concentração de 50 mcg/mL, ou 100
mcg/mL. A diluição de 5 mg de Tridil em 100 mL dará também uma
concentração final de 50 mcg/mL.

Diluição de Manutenção

É importante considerar os requisitos de fluidos dos pacientes,
assim como a duração esperada de infusão, na seleção da diluição
apropriada de Tridil (nitroglicerina). Após a titulação da dose
inicial, a concentração da solução poderá ser aumentada, se
necessário, para limitar os fluidos dados ao paciente. A
concentração de Tridil não deve exceder 400 mcg/mL. Ver a tabela a
seguir

Se a concentração for ajustada, é necessário lavar ou substituir
o equipo de infusão antes de uma nova concentração ser
utilizada.

Se o equipo não for lavado ou substituído, pode levar minutos a
horas, dependendo do índice de fluxo e o espaço morto do equipo,
para a nova concentração ser administrada ao paciente.

Inverter o frasco de vidro com a solução diversas vezes, para
assegurar diluição uniforme do Tridil. Quando armazenado em
recipientes de vidro, a solução diluída fica física e quimicamente
estável por até 48 horas, à temperatura ambiente, e até por sete
dias, sob refrigeração.

A dose é afetada pelo tipo de recipiente e o equipo de
administração usado.

Embora a faixa de dose inicial usual para adultos relatados em
estudos clínicos seja de 25 mcg/minuto ou mais, estes estudos
usaram equipos de administração de PVC.

O uso de tubulação não-absorvente resultará na
necessidade de doses reduzidas.

Se uma bomba de infusão peristáltica for usada, o equipo de
administração apropriado deve possuir uma câmara de gotejamento que
forneça aproximadamente 60 microgotas/mL. A tabela de diluição e
administração de Tridil pode ser usada para calcular a diluição e
índice de fluxo de nitroglicerina em microgotas/minuto para atingir
a taxa de administração de nitroglicerina desejada. Em geral,
inicia-se com uma dose de 5 – 10 mcg/minuto, podendo ser aumentada
progressivamente de acordo com a resposta clínica do paciente em
relação as metas predeterminadas para cada situação clínica.

Se uma bomba de infusão volumétrica for utilizada, um equipo
conector de bomba de infusão volumétrica deve ser utilizado. A
tabela de diluição e administração de Tridil ainda pode ser usada;
no entanto, o índice do fluxo será determinado diretamente pela
bomba de infusão, independentemente do tamanho da gota das câmaras
de gotejamento adequadas ao equipo. Assim, a referência a
“microgotas / min” não é aplicável, e o índice de fluxo
correspondente em mL/ h, deve ser utilizado para determinar os
ajustes da bomba de infusão.

Alguns pacientes com pressão de enchimento ventricular esquerdo
normal ou baixa, ou pressão capilar pulmonar (ex: pacientes
anginosos sem outras complicações) podem ser hipersensíveis aos
efeitos do Tridil, e podem responder inteiramente às doses, de até
5 mcg/minuto. Estes pacientes requerem titulação especialmente
cuidadosa e monitoração.

Não há uma dose ótima fixada para o Tridil. Devido às variações
nas respostas individuais ao fármaco, cada paciente deve
ser titulado segundo o nível desejado de função hemodinâmica.
Portanto, a monitoração contínua de parâmetros fisiológicos (ou
seja, pressão arterial e frequência cardíaca em todos os pacientes,
e outras medidas, como pressão capilar pulmonar, quando
apropriadas) deve ser realizada para se ter a dose correta. A
pressão arterial sistêmica adequada e a pressão de perfusão
coronariana devem ser mantidas.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Tridil?

Uma vez que este medicamento é administrado por um profissional
da saúde em ambiente hospitalar não deverá ocorrer esquecimento do
seu uso. Este medicamento é utilizado sob demanda (necessidade do
paciente) de acordo com critério clínico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tridil

Tridil é destinado apenas para uso intravenoso. Não administrar
por injeção intravenosa direta. Deve ser diluído em
glicose (5%) ou cloreto de sódio (0,9%) antes da realização da
infusão. O equipo usado para infusão pode influenciar na quantidade
de nitroglicerina administrada ao paciente e requer atenção para a
resposta clínica.

A amplificação dos efeitos vasodilatadores de nitroglicerina
pelo uso de sildenafila pode resultar em hipotensão grave. Não
foram estudados cuidados de suporte apropriados para esta
interação, mas parece razoável iniciar o tratamento da mesma forma
que uma overdose de nitrato, com elevação das extremidades e com
expansão de volume.

Pode haver ocorrência de grave hipotensão e choque, mesmo com
pequenas doses de Tridil. Este medicamento, portanto, deve ser
usado com cuidado nos pacientes que possam ter depleção de volume
ou que, por qualquer razão, sejam já hipotensos. A hipotensão
induzida por nitroglicerina pode ser acompanhada de bradicardia
(batimento cardíaco lento) paradoxal e maior angina pectoris (dor
severa com uma sensação de constrição do coração).

A terapia com nitratos poderá agravar a angina provocada pela
cardiomiopatia hipertrófica.

Em trabalhadores industriais que tiveram exposição a longo prazo
a doses desconhecidas (presumivelmente elevadas) de nitratos
orgânicos, a tolerância ocorreu de forma clara. Ocorreu dor no
peito, infarto agudo do miocárdio, e até mesmo morte súbita durante
a retirada temporária de nitratos de estes trabalhadores, o que
demonstra a existência de dependência física verdadeira.

Em vários estudos clínicos, a nitroglicerina foi administrada em
pacientes com angina pectoris, durante 12 horas contínuas.

Observou-se um aumento da frequência de crises de angina, em um
número pequeno de pacientes durante intervalos sem nitratos.

As concentrações menores de nitroglicerina aumentam a precisão
potencial de dose, mas estas concentrações aumentam o volume total
de fluidos que devem ser administrados ao paciente. A carga total
de fluido pode ser um aspecto dominante em pacientes que tem função
cardíaca, hepática ou renal comprometida.

As infusões de nitroglicerina somente devem ser administradas
através de uma bomba que possa manter uma velocidade controlada de
infusão.

Não foi estudada a injeção intracoronariana de
nitroglicerina.

Evitar o uso associado com inibidores da fosfodiesterase-5 como
a sildenafila, tadalafila, vardenafila ou lodenafila.

Testes Laboratoriais

Devido ao conteúdo de propilenoglicol na nitroglicerina
intravenosa, os ensaios de triglicérides séricos que dependem de
glicerol oxidase podem dar resultados elevados falsos, em pacientes
que recebem esta medicação.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da
Fertilidade

Estudos de carcinogênese animal com nitroglicerina injetável não
foram realizados.

A nitroglicerina foi fracamente mutagênica em testes de Ames
executados em dois laboratórios diferentes.

Não houve evidência de mutagenicidade em um ensaio letal
dominante in vivo com ratos tratados com doses de até 363 mg/kg/dia
ou em teste citogenético in vitro em tecidos de ratos e cães.

Em um estudo de reprodução com 3 gerações realizado em ratos,
não houve evidência clara de teratogenicidade.

Cuidados

A nitroglicerina migra prontamente por muitos plásticos,
inclusive o cloreto de polivinila (PVC), plásticos normalmente
usados em equipos para aplicação intravenosa. A absorção de
nitroglicerina por tubos de PVC é maior quando o tubo é longo, os
índices de fluxo são baixos e a concentração de nitroglicerina na
solução é elevada. A fração liberada do conteúdo de nitroglicerina
original da solução tem sido de 20-60% em estudos publicados
usando-se tubulação de PVC; a fração varia com o tempo gasto,
durante uma única infusão, e não pode ser usado nenhum fator de
simples correção. A tubulação de PVC tem sido utilizada na maior
parte dos estudos publicados sobre nitroglicerina intravenosa, mas
as doses reportadas foram calculadas simplesmente multiplicando-se
o índice de fluxo da solução pela concentração original da solução
de nitroglicerina.

As doses efetivas administradas têm sido menores, por vezes
muito menores, que as indicadas.

Alguns filtros intravenosos em linha absorvem a nitroglicerina,
devendo ser evitados.

Devido ao problema da absorção de nitroglicerina por um tubo de
cloreto de polivinila (PVC), a injeção de nitroglicerina deve ser
usada com um tubo de infusão de menor absorção (isto é, tubo
não-PVC) disponível.

Instruções de dose devem ser seguidas com cautela. Quando são
utilizados os equipos de perfusão apropriados, a dose calculada
será a administrada ao paciente, porque a perda da injeção de
nitroglicerina provocada com um tubo de PVC padrão será
evitada.

As doses relatadas em estudos publicados utilizaram equipos de
PVC de uso geral e as doses recomendadas baseadas nestes estudos
serão muito altas quando equipos de infusão de baixa absorção forem
usados.

O produto deve ser administrado de acordo com a orientação dada
pelo médico e somente ele deverá recomendar a sua interrupção.

Interação medicamentosa

Os efeitos de vasodilatação da nitroglicerina podem ser aditivos
aos de outros vasodilatadores.

A administração de infusões de nitroglicerina através do mesmo
conjunto de infusão que o de sangue pode resultar em
pseudoaglutinação (aglomerado de células sanguíneas, eritrócitos,
que podem ser dispersos pela agitação) e hemólise (destruição de
células sanguíneas, hemácias). De forma mais geral, a
nitroglicerina em dextrose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% não deve
ser misturada com qualquer outra medicação, de qualquer
espécie.

A nitroglicerina intravenosa pode interferir com o efeito
anticoagulante da heparina. A terapia concomitante com heparina
deve ser orientada por frequentes avaliações do tempo de
tromboplastina parcial ativada (tempo gasto para ocorrer à
coagulação do plasma).

Alteplase

A nitroglicerina pode diminuir a concentração sérica de
alteplase.

Diazóxido

Pode potencializar o efeito hipotensor dos
anti-hipertensivos.

Metilfenidato

Pode diminuir o efeito hipotensor dos anti-hipertensivos.

Inibidores de Fosfodiesterase-5

Podem potencializar o efeito vasodilatador dos nitratos.

Análogos da Prostaciclina

Pode potencializar o efeito hipotensor dos
anti-hipertensivos.

Rituximabe

Os anti-hipertensivos podem potencializar o efeito hipotensor do
rituximabe.

Rosiglitazona

Os nitratos podem potencializar o efeito adverso da
rosiglitazona especificamente o maior risco de isquemia
miocárdica.

Álcool

Pode aumentar o efeito hipotensor da nitroglicerina.

Fitoterápicos

Os fitoterápicos com propriedade hipotensora podem acentuar o
efeito dos anti-hipertensivos como, por exemplo, o gengibre,
ginseng, cola, alcaçuz, quinino.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Tridil

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Rash induzido pelo fármaco, rubor, fenômeno de rebote
isquêmico com a descontinuação do fármaco.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Hipertensão de rebote.

Reações adversas com frequências
desconhecidas

Sem informações detalhadas

Bradicardia paradoxal e aumento da angina pectoris (associados
com hipotensão induzida por nitroglicerina, bradiarritmia,
hipotensão ortostática, hipotensão postural (vertigem, fraqueza,
palpitações ou outros sintomas, especialmente em pacientes eretos
imobilizados), hipoxemia, aumento do volume plasmático, cefaleia,
enxaqueca (com ou sem aura), taquifilaxia.

Relatos isolados

Angina paradoxal, hipotensão severa (mesmo em baixas doses),
síncope, reação anafilactoide, irritação no local de aplicação,
eritroderma, dermatite esfoliativa, exacerbação de esofagite de
refluxo.

Relato de caso

Ectasia de artéria coronária em conjunto com precordialgia
persistente, edema, acidose láctica, hiperosmolaridade, coma,
trombocitopenia, gota (articular), paralisia do nervo abducente,
aumento da pressão intracraniana, Doença de Wernicke
(encefalopatia), nitroglicerina associada com intoxicação por
etanol e propilenoglicol,

Reações relatadas na pós-comercialização

Taquicardia, eritroderma, dermatite esfoliativa, hipoxemia.

Eventos adversos graves

Reação anafilactoide, aumento da pressão intracraniana.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Tridil

Gravidez

Categoria de Risco C.

Estudos de teratogenicidade animal não foram conduzidos com
injeção de nitroglicerina.

Não há estudos controlados e adequados em mulheres grávidas. A
nitroglicerina somente deve ser administrada a uma mulher grávida
quando os potenciais benefícios sejam superiores aos riscos e se
claramente necessário.

O médico deverá ser imediatamente comunicado em caso de
gravidez, durante o uso do medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Lactantes

Não se sabe se a nitroglicerina é excretada no leite humano.
Deve-se ter cautela ao administrar Tridil a uma lactante.

Uso Pediátrico

Não foi estabelecida a segurança e eficácia em crianças.

Composição do Tridil

Cada mL contém:

Veículo:

álcool etílico, propilenoglicol e água para injetáveis.

A solução é estéril, apirogênica e não explosiva.

Superdosagem do Tridil

Os efeitos nocivos da nitroglicerina podem ser caracterizados
por manifestações sistêmicas, inclusive o aumento da pressão
intracraniana seguida de cefaleia persistente, tonturas e febre
moderada, vertigem, palpitação, distúrbios visuais, náusea e
vômitos (possivelmente com cólica e até mesmo diarreia
sanguinolenta); síncope (especificamente na postura ereta); falta
de ar e dispneia, posteriormente seguida de menor esforço
ventilatório; diaforese com pele ruborizada ou fria e pegajosa;
bloqueio cardíaco e bradicardia, paralisia, coma, desmaios e
óbito.

Não há disponibilidade de qualquer dado sobre manobras
fisiológicas (ex:,manobras para mudança de pH da urina), que possam
acelerar a eliminação de nitroglicerina e seus metabólitos ativos.
Similarmente, caso houver, não se sabe qual destas substâncias
podem normalmente ser removidas do organismo por hemodiálise. Não
se conhece nenhum antagonista específico aos efeitos
vasodilatadores da nitroglicerina e nenhuma intervenção foi
submetida a estudo controlado, como a terapia de nitroglicerina em
superdose. A elevação dos membros inferiores do paciente poderá ser
suficiente, mas a infusão intravenosa de expansores volêmicos,
poderá ser também necessária.

O uso de epinefrina ou outros vasoconstritores neste quadro tem
probabilidade de ser mais prejudicial do que benéfico.

Metahemoglobinemia

Íons nitratos liberados durante o metabolismo da nitroglicerina
podem oxidar a hemoglobina em metahemoglobina.

Níveis de metahemoglobina são analisáveis na maioria dos
laboratórios clínicos. Deve-se suspeitar do diagnóstico em
pacientes que apresentam sinais de redução da oferta de oxigênio,
apesar do débito cardíaco e pO₂ arterial estarem
adequados.

Normalmente, o sangue metahemoglobinêmico é descrito como
castanho-chocolate sem mudança de cor com exposição ao ar.

Quando a metahemoglobinemia é diagnosticada, o tratamento de
escolha é o azul de metileno a 1 a 2 mg/kg por via intravenosa.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tridil

Interações que resultam na contraindicação do uso
concomitante

A administração concomitante de Nitroglicerina (substância
ativa) e outros vasodilatadores, por exemplo, inibidores PDE5 tal
como sildenafila, podem potencializar o efeito de redução da
pressão sanguínea de Nitroglicerina (substância ativa).

Interações a serem consideradas

O tratamento concomitante com antagonistas de cálcio, inibidores
da enzima conversora de angiotensina (ECA), betabloqueadores,
diuréticos, anti-hipertensivos, antidepressivos tricíclicos e
tranquilizantes, bem como o álcool, podem potencializar o efeito de
redução da pressão sanguínea de Nitroglicerina (substância
ativa).

A administração concomitante de Nitroglicerina (substância
ativa) com di-hidroergotamina pode aumentar a biodisponibilidade
deste fármaco. Deve ser dada especial atenção a pacientes com
doença arterial coronariana, pois a di-hidroergotamina antagoniza o
efeito da Nitroglicerina (substância ativa) e pode levar à
vasoconstrição coronária.

Não deve ser excluída a possibilidade de que a ingestão de ácido
acetilsalicílico e anti-inflamatórios não-esteroidais possam
diminuir a resposta terapêutica a Nitroglicerina (substância
ativa).

A administração simultânea de nitratos com histamina ou
norepinefrina não é recomendada, pois os efeitos destas substâncias
podem diminuir quando estas são usadas concomitantemente com
nitratos. O efeito antianginoso dos nitratos pode ser reduzido com
o uso concomitante de outros medicamentos simpatomimético.

Ação da Substância Tridil

Embora alguns ensaios clínicos controlados, usando teste de
tolerância ao exercício, tenham mostrado que a eficácia é mantida
quando os sistemas terapêuticos transdérmicos são usados
continuamente, a maioria deles relatou o desenvolvimento de
tolerância, isto é, atenuação do efeito medido pelo teste de
esforço dentro dos primeiros dias. Tal como esperado nos
fundamentos farmacológicos, a tolerância também é observada com
altas doses transdérmicas excedendo 4 mg/hora.

A eficácia dos nitratos orgânicos é restaurada após um intervalo
sem usar o medicamento. O menor intervalo sem usar o medicamento
para restaurar a resposta terapêutica não está definido. Intervalos
de 8 a 12 horas são tidos como suficientes, intervalos menores não
foram totalmente estudados. Nitroglicerina (substância ativa)
quando administrado em regime intermitente, nas dosagens que
liberam 0,4 e 0,8 mg/hora (20 e 40 cm²), mostrou aumento na
capacidade de exercício por 8 a 12 horas.

Dados dos estudos clínicos controlados sugerem que o uso
intermitente de nitratos pode estar associado a um decréscimo na
tolerância ao exercício comparado com o placebo durante a última
fase de intervalo sem nitrato; a relevância clínica desta
observação é desconhecida.

Na insuficiência cardíaca crônica a ação vasodilatadora da
Nitroglicerina (substância ativa) diminui a elevada pressão de
enchimento do ventrículo esquerdo, enquanto mantém ou aumenta
discretamente o débito cardíaco. Nesta indicação, os efeitos
benéficos da Nitroglicerina (substância ativa) são restritos à
insuficiência cardíaca grave com sintomas predominantes de
congestão venosa pulmonar devido a um aumento pronunciado na
pressão de enchimento do ventrículo esquerdo. Quando o
restabelecimento do volume de ejeção é desejável, recomenda-se o
tratamento combinado com um vasodilatador arterial como a
hidralazina.

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Características Farmacológicas

Forma farmacêutica

O sistema terapêutico formado por várias camadas planas, libera
Nitroglicerina (substância ativa) continuamente através da membrana
de liberação após aplicação na pele. A membrana de liberação limita
a liberação do fármaco nos casos onde a permeabilidade da pele é
excessiva. A substância ativa penetra na pele e torna-se
diretamente biodisponível na circulação sistêmica em concentrações
relativamente constantes durante o período de aplicação
recomendado. Os seguintes sistemas estão disponíveis:

Apresentações de Nitroglicerina (substância
ativa)

Os componentes numéricos da designação dos produtos TTS 5 e TTS
10 representam a quantidade de Nitroglicerina (substância ativa) em
miligramas liberada pelo sistema por 24 h.

A Nitroglicerina (substância ativa) restante em cada sistema
serve como reserva e não é liberada em uso normal. Por exemplo,
após 12 horas cada sistema libera 10% do seu conteúdo original de
Nitroglicerina (substância ativa). Uma vez que a Nitroglicerina
(substância ativa) é liberada por Nitroglicerina (substância ativa)
a uma velocidade constante por cm², a dose administrada depende
somente do tamanho da área do sistema de liberação. A velocidade
nominal de liberação de Nitroglicerina (substância ativa) in vivo é
de aproximadamente 20 a 25 microgramas/cm2 x h. O diagrama abaixo
mostra a composição de Nitroglicerina (substância ativa).

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

vasodilatadores usados em doenças cardíacas, código ATC –
C01DA02.

A Nitroglicerina (substância ativa) relaxa os músculos lisos do
organismo. No sistema vascular age principalmente nas veias
sistêmicas e suplementarmente nas artérias coronárias maiores. A
Nitroglicerina (substância ativa) em doses baixas é bioativada pela
atividade da aldeído desidrogenase mitocondrial, e é convertida em
nitritos e metabólitos denitrados (1,2-gliceril
dinitrato,1-3-gliceril dinitrato) pela nitrato redutase
glutationa-dependente orgânica. Adicionalmente, o nitrito é ativado
pelo citocromo oxidase ou desproporcionamento do ácido no espaço
intermembranar (H+), que por fim produz óxido nítrico (NO) ou uma
espécie relacionada, que ativa a guanilil ciclase solúvel e
desencadeia o sinal de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)
através da proteína quinase cGMP dependente, que causa relaxamento.
O dinitrato de gliceril mononitrato, e Nitroglicerina (substância
ativa) em doses elevadas são bioativados pela(s) enzima(s) P450 no
retículo endoplasmático liso produzindo NO diretamente que causa
relaxamento.

Na angina de peito o mecanismo fundamental de ação da
Nitroglicerina (substância ativa) é um aumento da capacitância
venosa (pooling venoso), levando a uma diminuição do retorno de
sangue para o coração. Este abaixamento da pressão final diastólica
do ventrículo esquerdo (pré-carga) e consequentemente do volume de
enchimento, nas quais em seguida reduz o oxigênio no miocárdio
requerido no repouso e especialmente durante o exercício,
consequentemente aumentam a capacidade de exercício.

Na circulação arterial coronária, a Nitroglicerina (substância
ativa) dilata a condutância extramural e vasos de pequena
resistência.

O fármaco parece redistribuir o fluxo sanguíneo coronário para o
subendocárdio isquêmico através de uma dilatação seletiva dos
grandes vasos epicárdicos. Isto pode também dilatar estenoses
causadas por ateroma excêntrico. Além disso, a Nitroglicerina
(substância ativa) relaxa o vasoespasmo, se espontâneo ou induzido
pela ergonovina.

A Nitroglicerina (substância ativa) dose-dependente dilata o
leito vascular arteriolar reduzindo a resistência vascular
sistêmica (pós-carga) e a tensão sistólica da parede ventricular
esquerda, além de reduzir o consumo de oxigênio pelo miocárdio.

Os regimes de dosagem, para a maioria dos fármacos usados
cronicamente, apontam para concentrações plasmáticas que
continuamente superam a concentração mínima efetiva, porém esta
estratégia é provavelmente inapropriada para os nitratos orgânicos.
Embora alguns ensaios clínicos controlados, usando teste de
tolerância ao exercício, tenham mostrado que a eficácia é mantida
quando os sistemas terapêuticos transdérmicos são usados
continuamente, a maioria deles relatou o desenvolvimento de
tolerância (isto é, atenuação do efeito medido pelo teste de
esforço) dentro dos primeiros dias. Tal como esperado nos
fundamentos farmacológicos, a tolerância também é observada com
altas doses transdérmicas excedendo 4 mg/hora.

A eficácia dos nitratos orgânicos é restaurada após um intervalo
sem usar o medicamento. O menor intervalo sem usar o medicamento
para restaurar a resposta terapêutica não está definido. Intervalos
de 8 a 12 horas são tidos como suficientes, intervalos menores não
foram totalmente estudados. Nitroglicerina (substância ativa)
quando administrado em regime intermitente, nas dosagens que
liberam 0,4 e 0,8 mg/hora (20 e 40 cm²), mostrou aumento na
capacidade de exercício por 8 a 12 horas.

Dados dos estudos clínicos controlados sugerem que o uso
intermitente de nitratos pode estar associado a um decréscimo na
tolerância ao exercício comparado com o placebo durante a última
fase de intervalo sem nitrato; a relevância clínica desta
observação é desconhecida.

Na insuficiência cardíaca crônica a ação vasodilatadora da
Nitroglicerina (substância ativa) diminui a elevada pressão de
enchimento do ventrículo esquerdo, enquanto mantém ou aumenta
discretamente o débito cardíaco. Nesta indicação, os efeitos
benéficos da Nitroglicerina (substância ativa) são restritos à
insuficiência cardíaca grave com sintomas predominantes de
congestão venosa pulmonar devido a um aumento pronunciado na
pressão de enchimento do ventrículo esquerdo. Quando o
restabelecimento do volume de ejeção é desejável, recomenda-se o
tratamento combinado com um vasodilatador arterial como a
hidralazina.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a aplicação única de Nitroglicerina (substância ativa), as
concentrações plasmáticas de Nitroglicerina (substância ativa)
atingem um platô em 2 horas, o qual é mantido durante o período
recomendado de aplicação. A altura deste platô é diretamente
proporcional ao tamanho da área do sistema de liberação do
medicamento. Os mesmos níveis plasmáticos são obtidos
indiferentemente se o sistema for aplicado na pele do antebraço,
pelve ou no peito. Os níveis caem rapidamente após a remoção do
sistema terapêutico. Não ocorre acúmulo do produto devido a
aplicações repetidas de Nitroglicerina (substância ativa).

Distribuição

A fração de ligação às proteínas plasmáticas é de 61-64%, para a
Nitroglicerina (substância ativa), 23% e 11% para 1, 2-gliceril
dinitrato e 1, 3-gliceril dinitrato respectivamente.

Metabolismo

A Nitroglicerina (substância ativa), substância ativa de
Nitroglicerina (substância ativa), é rapidamente biotransformada a
gliceril dinitratos e mononitratos no fígado pela enzima redutase
de nitratos orgânicos dependente de glutationa. Além disso, e
provavelmente mais importante, estudos in vitro mostraram que
eritrócitos humanos também são um local importante de
biotransformação por via enzimática sulfidril-dependente e por
interação com a hemoglobina reduzida. Em eritrócitos humanos, o
nível reduzido de hemoglobina parece ter um papel importante em sua
atividade metabólica e, portanto, deve-se ter cautela em pacientes
com anemia. Em estudos com animais foi observado que tecidos
vasculares extra-hepáticos (veia femoral, veia cava inferior,
aorta) também desempenham um importante papel no metabolismo da
Nitroglicerina (substância ativa), e tal achado é consistente com o
alto clearance (depuração) sistêmico observado com os nitratos.
Também foi demonstrado, in vitro, que a biotransformação da
Nitroglicerina (substância ativa) ocorre conjuntamente com o
relaxamento do músculo liso vascular. Esta observação é consistente
com a hipótese de que a biotransformação da Nitroglicerina
(substância ativa) está envolvida no mecanismo da vasodilatação
induzida pela Nitroglicerina (substância ativa).

Excreção

A Nitroglicerina (substância ativa) é excretada por via renal
como metabólitos de dinitrato e mononitrato, glicuronídeo
conjugados e glicerol. A meia-vida de eliminação de Nitroglicerina
(substância ativa), 1,2-gliceril dinitrato e gliceril mononitratos
são 10, 30-60, 5-6 minutos, respectivamente.

Dados de segurança pré-clínicos

Mutagenicidade

Testes de mutagenicidade padrão forneceram resultados
contraditórios in vitro. Cultura de células e em estudos in vivo
não revelaram qualquer evidência de atividade mutagênica de
Nitroglicerina (substância ativa) e, portanto, seu uso é
considerado desprovido de potencial genotóxico em exposições
relevantes para o homem.

Carcinogenicidade

Estudos de dieta em roedores levaram à conclusão de que a
Nitroglicerina (substância ativa) não tem efeitos cancerígenos
relevantes para a faixa de dose terapêutica no homem.

Toxicidade sobre a reprodução

Os estudos de teratogenicidade em animais não foram realizados
com sistemas transdérmicos de Nitroglicerina (substância
ativa).

Estudos convencionais de reprodução envolvendo as vias de
administração oral, intravenosa, intraperitoneal e cutânea (na
forma de pomada) de Nitroglicerina (substância ativa) têm sido
realizados em ratos e coelhos. A Nitroglicerina (substância ativa)
não demonstrou potencial teratogênico nestes animais.

Cuidados de Armazenamento do Tridil

Conservar o medicamento em temperatura ambiente, entre 15 e
30^oC, protegido da luz.

O prazo de validade é de 24 meses, a partir da data de
fabricação. O medicamento não deve ser utilizado após ter o prazo
de validade vencido, pois a ação terapêutica fica sensivelmente
diminuída.

A influência de fatores ambientais e químicos pode diminuir os
benefícios terapêuticos do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

O Tridil – solução injetável apresenta-se como uma solução
límpida, incolor a levemente amarelada, essencialmente livre de
partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Tridil

MS N.º 1.0298.0133

Farm. Resp.:

José Carlos Módolo
CRF-SP N.º 10.446

Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.

Rodovia Itapira-Lindoia, km 14 – Itapira – SP
CNPJ n.º 44.734.671/0001-51 – Indústria Brasileira

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente):

0800-7011918

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Tridil, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.