Tilestal

Como o Tilestal funciona?

O tramadol é um analgésico sintético de ação central. Embora o
seu modo de ação não seja totalmente conhecido, a partir de testes
em animais, pelo menos dois mecanismos complementares parecem
aplicáveis: ligação do fármaco e do metabólito M1 aos receptores de
µ-opioide e inibição fraca da recaptação da norepinefrina e da
serotonina.

O paracetamol é outro analgésico de ação central. Embora o sítio
e os mecanismos de ação exatos não estejam claramente definidos,
parece que o paracetamol produz analgesia através da elevação do
limiar da dor. O mecanismo potencial pode envolver inibição da via
do óxido nítrico mediada por uma variedade de receptores de
neurotransmissores incluindo N-metil-D-aspartato e Substância
P.

O início do alívio da dor é rápido (30 a 60 minutos) e,
dependendo da intensidade da dor, o efeito analgésico perdura por
até 8 horas.

Contraindicação do Tilestal

Você não deve tomar Tilestal se apresentar hipersensibilidade ao
tramadol, ao paracetamol ou aos componentes da fórmula, nas
intoxicações agudas por bebidas alcoólicas, analgésicos de ação
central, hipnóticos, narcóticos, opioides ou psicotrópicos; ou se
estiver em tratamento com medicamentos inibidores da
monoaminoxidase (MAO) ou tiver sido tratado com estes agentes nos
últimos 14 dias.

Como usar o Tilestal

Os comprimidos de Tilestal devem ser administrados por via
oral.

Tilestal pode ser administrado independentemente das
refeições.

Posologia do Tilestal

A dose diária máxima de Tilestal é 1 a 2 comprimidos a cada 4 a
6 horas de acordo com a necessidade para alívio da dor, até o
máximo de 8 comprimidos ao dia.

Nas condições dolorosas crônicas, o tratamento deve ser iniciado
com 1 comprimido ao dia e aumentado em 1 comprimido a cada 3 dias,
de acordo com a sua tolerância, até atingir a dose de 4 comprimidos
ao dia. Depois disso, Tilestal pode ser tomado na dose de 1-2
comprimidos a cada 4-6 horas, até o máximo de 8 comprimidos ao
dia.

Nas condições dolorosas agudas, o tratamento pode ser iniciado
com a dose terapêutica completa (1-2 comprimidos a cada 4-6 horas),
até o máximo de 8 comprimidos ao dia.

Tratamento de Abstinência:

Os sintomas de abstinência podem ser aliviados pela redução
gradual da medicação.

Disfunção renal:

Em pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min,
recomenda-se aumentar o intervalo entre as administrações de
Tilestal de forma a não exceder 2 comprimidos a cada 12 horas.

Insuficiência hepática:

Não é recomendado o uso de Tilestal em pacientes com
insuficiência hepática grave.

Idosos (65 anos ou mais):

Não foram observadas diferenças gerais em relação à segurança ou
à farmacocinética entre indivíduos ≥ 65 anos de idade e indivíduos
mais jovens.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado. Não exceda a dose recomendada.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Tilestal?

Se você se esquecer de tomar o medicamento, tome a próxima dose
normalmente e continue a administração conforme orientado pelo seu
médico. Não dobre a dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tilestal

Convulsões:

Convulsões foram relatadas em pacientes recebendo tramadol na
dose recomendada. Relatos espontâneos pós-comercialização indicam
que o risco de convulsões está aumentado com doses de tramadol
acima das recomendadas.

O uso concomitante de tramadol aumenta o risco de
convulsões em pacientes tomando:

• Inibidores seletivos da recaptação da serotonina
  (antidepressivos ou anoréticos);
• Antidepressivos tricíclicos e outros compostos tricíclicos
  (ex.: ciclobenzaprina, prometazina, etc);
• Opioides.

A administração de tramadol pode aumentar o risco de convulsão
em pacientes tomando inibidores da monoaminoxidase (MAO),
neurolépticos ou outros fármacos que reduzem o limiar
convulsivo.

O risco de convulsões também pode estar aumentado em pacientes
com epilepsia, aqueles com história de convulsões ou em pacientes
com risco reconhecido para convulsões [tais como trauma craniano,
distúrbios metabólicos, abstinência de álcool ou drogas,
infecções do Sistema Nervoso Central (SNC)]. Na superdose de
tramadol, a administração de naloxona pode aumentar o risco de
convulsão.

Reações anafilactoides:

Reações anafilactoides sérias e raramente fatais foram relatadas
em pacientes recebendo tramadol. Estas reações ocorrem, geralmente,
após a primeira dose. Outras reações relatadas incluem prurido,
urticária, broncoespasmo e angioedema, necrólise epidérmica tóxica
e Síndrome de Stevens-Johnson. Pacientes com história de reações
anafilactoides à codeína e a outros opioides podem estar sob risco
aumentado e, portanto, não devem ser tratados com Tilestal.

Dependência de drogas e potencial de abuso:

Tilestal contém tramadol como princípio ativo. Parte do efeito
analgésico de Tilestal é atribuível à ligação do princípio ativo,
tramadol, ao receptor µ-opioide. Após administrações repetidas de
opioides, pode ocorrer o desenvolvimento de tolerância, dependência
física e dependência psicológica, mesmo nas doses recomendadas.
Avaliar o risco de cada paciente para dependência e abuso de
opioides antes de prescrever Tilestal e monitorar todos os
pacientes que recebem Tilestal em relação ao desenvolvimento destes
comportamentos. Os riscos são maiores em pacientes com história
pessoal ou familiar de abuso de substâncias (incluindo abuso ou
dependência de drogas ou álcool) ou doença mental (por exemplo,
depressão maior).

Tilestal não deve ser administrado a pacientes dependentes de
opioides. O tramadol reinicia a dependência física em alguns
pacientes previamente dependentes de outros opioides.
Consequentemente, o tratamento com Tilestal não é recomendado em
pacientes com tendência para abuso de opioides ou dependentes de
opioides.

Uso com depressores do Sistema Nervoso Central (SNC),
incluindo álcool:

O uso concomitante de tramadol (princípio ativo de Tilestal) com
depressores do SNC, incluindo o álcool, pode causar efeitos
aditivos aos depressores do SNC, incluindo sedação profunda e
depressão respiratória. Tilestal deve ser usado com cautela e em
dose reduzida em pacientes recebendo depressores do SNC, ambos pelo
menor tempo possível.

Risco aumentado de hepatotoxicidade (dano no fígado) com
uso de álcool:

Alcoólatras crônicos podem estar sob risco aumentado de
toxicidade hepática com o uso excessivo de paracetamol.

Uso com inibidores seletivos da recaptação da
serotonina:

Tilestal deve ser usado com bastante cautela em pacientes sob
tratamento com inibidores seletivos da recaptação da serotonina
(ISRSs). O uso concomitante de tramadol com inibidores seletivos da
recaptação da serotonina (ISRSs) aumenta o risco de eventos
adversos, incluindo convulsões e síndrome serotoninérgica.

Depressão respiratória:

Pacientes com depressão respiratória significativa ou asma
brônquica grave ou aguda apresentam um risco aumentado de depressão
respiratória, com risco de vida, quando tratados com opioides.
Tilestal só deve ser utilizado nesta população de pacientes num
ambiente monitorado e com disponibilidade de equipamento de
ressuscitação.

Tilestal deve ser administrado com cautela em pacientes sob
risco de depressão respiratória. Quando grandes doses de tramadol
são administradas com medicamentos anestésicos ou álcool, pode
ocorrer depressão respiratória e tais casos devem ser tratados como
superdose. Se a naloxona for administrada, deve-se ter cautela,
pois ela pode precipitar a ocorrência de convulsões.

Metabolismo ultrarrápido do tramadol pela
CYP2D6:

Os pacientes que são metabolizadores ultrarrápidos através da
CYP2D6, podem converter o tramadol para o seu metabólito ativo (M1)
de maneira mais rápida e completa do que outros pacientes. Esta
rápida conversão pode resultar em níveis maiores que os esperados
de M1 no soro, o que poderia levar a um aumento do risco de
depressão respiratória. Medicação alternativa, redução da dose e/ou
monitorização frequente dos sinais de superdose por tramadol, tais
como depressão respiratória, são recomendadas em pacientes que se
sabe serem metabolizadores ultrarrápidos por CYP2D6.

Aumento da pressão intracraniana ou traumatismo
craniano:

Tilestal deve ser usado com cautela em pacientes com pressão
intracraniana aumentada ou traumatismo craniano.

Alterações da pupila (miose) provocadas pelo tramadol podem
mascarar a existência, extensão ou curso da patologia
intracraniana. Um alto índice de suspeita de reação adversa deve
ser observado ao avaliar o estado mental alterado destes pacientes
se estiverem recebendo Tilestal.

A administração de Tilestal pode complicar a avaliação clínica
de pacientes com condições abdominais agudas.

Tratamento da abstinência:

Sintomas de abstinência como ansiedade, sudorese, insônia,
rigidez, dor, náusea, tremores, diarreia, sintomas do trato
respiratório superior e piloereção podem ocorrer se Tilestal for
descontinuado de forma abrupta.

Ataque de pânico, ansiedade grave, alucinação, parestesia,
tinido e sintomas do SNC não usuais foram também raramente
relatados com a descontinuação abrupta do cloridrato de
tramadol.

A experiência clínica sugere que os sintomas de abstinência
podem ser aliviados pela redução gradual da medicação.

Disfunção renal:

O cloridrato de tramadol + paracetamol não foi estudado em
pacientes com disfunção renal (funcionamento anormal dos rins). A
experiência com tramadol sugere que a disfunção renal resulta em
decréscimo da taxa e da extensão de excreção do tramadol e seu
metabólito ativo, M1. Em pacientes com depuração de creatinina
menor que 30 mL/min, recomenda-se que o intervalo de administração
de Tilestal seja aumentado, não excedendo 2 comprimidos a cada 12
horas.

Disfunção hepática:

O cloridrato de tramadol + paracetamol não foi estudado em
pacientes com disfunção hepática (funcionamento anormal do fígado)
e o seu uso não é recomendado em pacientes com disfunção hepática
grave.

Reações cutâneas graves:

Reações cutâneas (de pele) graves, tais como pustulose
exantematosa aguda generalizada, síndrome de Stevens-Johnson
(reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grande
parte do corpo), e necrólise epidérmica tóxica (lesões avermelhadas
em grandes áreas da pele, com bolhas, como se a pele estivesse
escaldada), foram relatadas muito raramente em pacientes recebendo
paracetamol. Seu médico deverá informá-lo(a) sobre os sinais de
reações cutâneas (de pele) graves e o uso do medicamento deverá ser
descontinuado no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou de
qualquer outro sinal de hipersensibilidade (alergia).

Hiponatremia:

A hiponatremia (nível baixo de sódio no sangue) foi relatada
muito raramente com o uso de Tilestal, geralmente em pacientes com
fatores de risco predisponentes, como pacientes idosos e / ou em
pacientes em uso de medicações concomitantes que podem causar
hiponatremia. Em alguns relatórios, a hiponatremia pareceu ser o
resultado da síndrome de secreção inapropriada de hormônio
antidiurético (SIADH) e resolvida com a descontinuação de Tilestal
e instituição do tratamento apropriado (por exemplo, restrição de
fluidos). Durante o tratamento com Tilestal, monitorização de
sinais e sintomas da hiponatremia é recomendado para pacientes com
fatores de risco predisponentes.

Uso em crianças:

A segurança e a eficácia de cloridrato de tramadol + paracetamol
não foram estudadas na população pediátrica.

Precauções gerais:

A dose recomendada de Tilestal não deve ser excedida.

Tilestal não deve ser coadministrado com outros produtos à base
de tramadol ou paracetamol.

Uso em pacientes fisicamente dependentes de
opioides:

Tilestal não é recomendado para pacientes dependentes de
opioides. Pacientes que tomaram recentemente quantidades
substanciais de opioides podem experimentar sintomas de
abstinência. Devido à dificuldade de avaliar a dependência em
pacientes que receberam previamente quantidades substanciais de
medicamentos opioides, Tilestal deve ser administrado com cautela
em tais pacientes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas:

Tilestal pode afetar a habilidade mental ou física necessária
para a realização de tarefas potencialmente perigosas como dirigir
ou operar máquinas.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir
veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem
estar prejudicadas.

Gravidez, amamentação e fertilidade:

Foi demonstrado que tramadol atravessa a placenta.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres
grávidas.

Não foi estabelecida a utilização segura durante a gravidez.

O uso prolongado de Tilestal durante a gravidez pode causar
sintomas de abstinência em seu bebê recém-nascido que podem ser
fatais se não forem reconhecidos e tratados. Este risco é maior no
último trimestre da gravidez.

O cloridrato de tramadol + paracetamol não é recomendado para
mães que estejam amamentando pois, a segurança em crianças e
recém-nascidos não foi estudada.

Não foi avaliado o efeito de tramadol ou a combinação
tramadol/paracetamol na fertilidade humana.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Reações Adversas do Tilestal

Eventos adversos relatados em pelo menos 2% dos indivíduos que
receberam Tilestal para dor crônica e com incidência maior que
o placebo.

Corpo como um todo:

Fadiga, ondas de calor, astenia (fraqueza) sintomas gripais.

Distúrbios cardiovasculares:

Hipertensão (pressão alta).

Distúrbios do sistema nervoso central e
periférico:

Dor de cabeça, tremores musculares, tontura, hipoestesia (perda
ou diminuição da sensibilidade).

Distúrbios do sistema gastrintestinal:

Náusea, indigestão, gases, constipação, boca seca, vômito, dor
abdominal, diarreia.

Distúrbios psiquiátricos:

Sonolência, insônia, anorexia, nervosismo, ansiedade.

Distúrbios da pele e anexos:

Prurido, sudorese aumentada, erupção cutânea.

A lista a seguir contém reações adversas que ocorreram
com incidência de pelo menos 1% em estudos clínicos para tratamento
da dor aguda e crônica:

Corpo como um todo:

Astenia, fadiga, ondas de calor.

Sistema nervoso central e periférico:

Tontura, dor de cabeça, tremor.

Sistema gastrintestinal:

Dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia, flatulência,
boca seca, náusea, vômito.

Distúrbios psiquiátricos:

Anorexia, ansiedade, confusão, euforia, insônia, nervosismo,
sonolência.

Pele e anexos:

Prurido, erupção cutânea, sudorese aumentada.

Entre estes, os eventos adversos mais comuns (5% dos
indivíduos) foram:

• Náusea (14%);
• Tontura (10%); sonolência (9%);
• Constipação (8%);
• Vômito (5%);
• Dor de cabeça (5%).

A lista a seguir contém eventos adversos clinicamente
relevantes que ocorreram com incidência menor que 1% em estudos
clínicos:

Corpo como um todo:

Dor no peito, rigidez, síncope, síndrome de abstinência, reação
alérgica.

Distúrbios cardiovasculares:

Hipertensão, agravamento da hipertensão, hipotensão, edema
dependente.

Sistema nervoso central e periférico:

Ataxia, convulsões, hipertonia, enxaqueca, agravamento da
enxaqueca, contração involuntária dos músculos, parestesia,
estupor, vertigem.

Sistema gastrintestinal:

Disfagia, melena, edema de língua.

Distúrbios auditivos e vestibulares:

Zumbido.

Distúrbios do ritmo e batimentos cardíacos:

Arritmia, palpitação, taquicardia.

Distúrbios do sistema hepático e biliar:

Função hepática anormal, aumento da TGP (ALT), aumento da TGO
(AST).

Distúrbios do metabolismo e nutricionais:

Perda de peso, hipoglicemia, aumento da fosfatase alcalina,
aumento de peso.

Distúrbios musculoesqueléticos:

Artralgia.

Distúrbios plaquetários, hemorrágicos e da
coagulação:

Aumento do tempo de coagulação, púrpura.

Distúrbios psiquiátricos:

Amnésia, despersonalização, depressão, abuso de drogas,
labilidade emocional, alucinação, impotência, pesadelos, pensamento
anormal.

Distúrbios das células vermelhas
sanguíneas:

Anemia.

Sistema respiratório:

Dispneia, broncoespasmo.

Distúrbios da pele e anexos:

Dermatite, erupção cutânea eritematosa.

Sistema urinário:

Albuminúria, distúrbios da micção, oliguria, retenção
urinária.

Distúrbios da visão:

Visão anormal.

Distúrbios das células brancas e sistema
retículo-endotelial:

Granulocitopenia (diminuição na contagem de células brancas do
sangue) e leucocitose (aumento na contagem de leucócitos no
sangue).

Outros eventos adversos que foram relatados durante o
tratamento com medicamentos a base de tramadol e cuja relação de
causalidade não foi bem determinada incluem:

Vasodilatação, hipotensão ortostática, isquemia do miocárdio,
edema pulmonar, reações alérgicas (incluindo anafilaxia, urticária,
síndrome de Stevens-Johnson/síndrome da necrólise epidérmica
tóxica), disfunção cognitiva, dificuldade de concentração,
depressão, tendência suicida, hepatite, insuficiência hepática e
sangramento gastrintestinal.

Relatos de anormalidades em exames laboratoriais
incluíram:

Elevação nos testes de creatinina e função hepática.

Síndrome serotoninérgica (cujos sintomas podem
incluir):

Alteração da situação mental, hiperreflexia, febre, calafrios,
tremor, agitação, diaforese, convulsões, coma, foi relatada quando
o tramadol foi utilizado concomitantemente com outros agentes
serotoninérgicos como inibidores seletivos de recaptação da
serotonina e inibidores da MAO.

A experiência pós-comercialização com o uso de produtos
que contenham tramadol incluiu raros relatos de:

“Delirium”, miose, midríase, transtornos da fala e, muito
raramente, relatos de transtorno de movimento.

A vigilância pós-comercialização revelou:

Raras alterações do efeito da varfarina, incluindo elevação dos
tempos de protrombina.

Foram relatados muito raramente:

Casos de hipoglicemia em pacientes fazendo uso de tramadol.

A maioria dos relatos foi em pacientes com fatores de risco
predisponentes, incluindo diabetes ou insuficiência renal, ou em
pacientes idosos.

Casos de hiponatremia e/ou SIADH foram notificados muito
raramente:

Em pacientes que tomaram tramadol, geralmente em pacientes com
fatores de risco predisponentes, tais como os idosos ou aqueles que
utilizaram medicações concomitantes que podem causar
hiponatremia.

Reações alérgicas (erupção cutânea primária) ou relatos
de hipersensibilidade secundária:

Reações alérgicas (erupção cutânea primária) ou relatos de
hipersensibilidade secundária ao paracetamol foram raros e
geralmente controlados pela descontinuação do medicamento e, quando
necessário, tratamento sintomático.

Houve vários relatos que sugerem que o paracetamol pode produzir
hipoprotrombinemia quando administrado com compostos com ação
semelhante à varfarina. Em outros estudos, o tempo da protrombina
não foi alterado.

Foi verificado através do etherlands Pharmacovigilance
Center Lareb, consulta ao banco de dados do CNMM – Centro
Nacional de Monitorização de Medicamentos e
Micromedex (Drugdex Evaluation), que há registro da
reação adversa rubor associada ao uso da substância tramadol.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Tilestal

Apresentações:

Comprimido revestido de 37,5 mg + 325
mg: 

Caixa com 10 e 20 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência.

Composição:

Cada comprimido revestido contém:

Excipientes: Copovidona, amido, estearato de
magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio,
corante óxido de ferro amarelo, ácido esteárico, crospovidona e
povidona.

Superdosagem do Tilestal

Sintomas:

Os sintomas iniciais de uma dose excessiva de tramadol
incluem:

Depressão respiratória (dificuldade para respirar) e/ou
convulsões.

Os sintomas iniciais de uma dose excessiva do
paracetamol, observados dentro das primeiras 24 horas,
incluem:

Anorexia, náusea, vômito, mal-estar, palidez e diaforese
(transpiração fria e pegajosa).

O tramadol:

As consequências potenciais sérias da superdose do componente
tramadol são depressão respiratória, letargia, coma, convulsão,
parada cardíaca e morte. Adicionalmente, casos de prolongamento do
intervalo QT foram relatados durante uma superdose.

O paracetamol:

Uma superdose maciça de paracetamol pode causar toxicidade
hepática em alguns pacientes.

Os primeiros sintomas após uma superdose potencialmente
hepatotóxica podem incluir:

Irritabilidade gastrointestinal, anorexia, náuseas, vômitos,
mal-estar, palidez e diaforese (transpiração fria e pegajosa).
Evidência clínica e laboratorial de toxicidade hepática pode não
ser aparente antes de 48 a 72 horas após a ingestão.

Tratamento:

Uma superdose única ou múltipla com Tilestal pode ser uma
superdose polimedicamentosa potencialmente letal, e recomenda-se
consultar especialistas apropriados, se disponível.

Embora a naloxona reverta alguns, mas não todos, os sintomas
causados pela superdose com tramadol, o risco de convulsões também
aumenta com a administração de naloxona. Com base na experiência
com tramadol, não se espera que a hemodiálise seja útil em uma
superdose porque remove menos de 7% da dose administrada em um
período de diálise de 4 horas.

No tratamento de uma superdose com Tilestal, deve ser dada
atenção inicial à manutenção adequada da ventilação com tratamento
geral de suporte. Dado que as estratégias para controle de
superdose evoluem continuamente, é aconselhável entrar em contato
com uma central de controle de intoxicação para receber as
recomendações mais recentes para o controle de uma superdose. A
hipotensão é, em geral, hipovolêmica e deve responder à
administração de fluidos. Vasopressores e outras medidas de suporte
devem ser empregados conforme necessário. Proceder à intubação
endotraqueal quando necessário, para fornecer respiração
assistida.

Em pacientes adultos e pediátricos, ou em qualquer indivíduo que
se apresente com uma quantidade desconhecida de paracetamol
ingerido ou com uma história questionável ou pouco confiável sobre
o momento da ingestão, deve-se obter o nível plasmático de
paracetamol e ser tratado com acetilcisteína. Se um teste não puder
ser obtido e a ingestão estimada de paracetamol exceder de 7,5 a 10
gramas para adultos e adolescentes ou 150 mg/kg para crianças, a
administração de N-acetilcisteína deve ser iniciada e continuada
durante um ciclo completo de terapia.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tilestal

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou
tiver tomado recentemente outros medicamentos. Isso inclui
medicamentos que você compra sem receita médica ou medicamentos
fitoterápicos.

Em particular, informe ao seu médico ou farmacêutico se
estiver tomando algum dos seguintes medicamentos com Tilestal uma
vez que pode afetar a forma como funcionam:

• Carbamazepina, usada para tratamento da epilepsia e alguns
  tipos de dor;
• Inibidores da monoaminoxidase (MAO), usados para tratar
  condições mentais tais como a depressão. Você não deve tomar
  Tilestal com inibidores da MAO ou dentro de 14 dias após sua
  descontinuação;
• Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs),
  usados para tratar depressão ou doença de Parkinson;
• Medicamentos que desaceleram o sistema nervoso central
  (depressores do SNC), tais como sedativos, pílulas para dormir,
  medicamentos usados em cirurgia (anestésicos), tranquilizantes,
  medicamentos usados para tratar certas condições mentais
  (psicotrópicos), alguns analgésicos fortes (opioides) ou
  álcool;
• Quinidina, utilizada para tratar doenças cardíacas
  (antiarrítmicos);
• Compostos semelhantes à varfarina, utilizados para diminuir a
  coagulação do sangue (anticoagulantes);
• Medicamentos que retardam ou reduzem a conversão (metabolismo)
  deste medicamento para a sua forma ativa (inibidores da
  CYP2D6);
• Cimetidina, usada para tratar azia e úlceras pépticas.

Interação com alimentos:

A administração de Tilestal com alimentos não afeta de forma
significante a sua taxa ou extensão de absorção.

Não use outro produto que contenha
paracetamol.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Tilestal

A administração de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol
(substância ativa) com alimentos não afeta de forma significativa a
sua taxa ou extensão de absorção.

Ação da Substância Tilestal

Resultados de Eficácia

Estudos de dose única

Em estudos duplo-cegos controlados por placebo e ativo, de
grupos paralelos, de dose única e com desenho fatorial, dois
comprimidos de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol (substância
ativa) administrados em pacientes com dor após procedimentos
cirúrgicos orais proporcionaram melhor alívio do que o placebo ou
até mesmo que uma mesma dose dos componentes ativos isolados. O
início do alívio da dor após a administração de Cloridrato de
Tramadol + Paracetamol (substância ativa) foi mais rápido que o
tramadol isolado. O início da analgesia ocorreu em menos de uma
hora. A duração do alívio da dor após administração de Cloridrato
de Tramadol + Paracetamol (substância ativa) foi maior que a do
paracetamol isolado. A analgesia foi, em geral, comparável ao
ibuprofeno, o comparador. Em outro estudo de dose única em
indivíduos com dor houve uma dose-resposta estatisticamente
significativa para o alívio da dor proveniente de procedimentos
cirúrgicos orais em relação ao placebo; 37,5 mg de cloridrato de
tramadol/325 mg de paracetamol; e 75 mg de cloridrato de
tramadol/650 mg de paracetamol.

Estudos para o tratamento de dor aguda

O estudo CAPSS-105 avaliou a segurança e eficácia de Cloridrato
de Tramadol + Paracetamol (substância ativa) no tratamento de
crises dolorosas de osteoartrite no joelho e quadril. Todos os 308
indivíduos randomizados foram incluídos na população a ser tratada
(intenção de tratamento) e na população a ser avaliada quanto à
segurança. Desses indivíduos, 197 foram randomizados com Cloridrato
de Tramadol + Paracetamol (substância ativa) (102 com 37,5 mg de
cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol; 95 com 75 mg de
cloridrato de tramadol/ 650 mg de paracetamol para a dose inicial)
e 111 foram randomizados com placebo. Os grupos de tratamento foram
semelhantes em relação às características demográficas, como
sexo e idade. A maioria dos indivíduos teve o joelho designado como
articulação alvo do estudo (77,9%). Após uma dose inicial, os
indivíduos receberam 1 a 2 comprimidos de 37,5 mg de cloridrato de
tramadol/325 mg de paracetamol ou placebo correspondente a cada 4 a
6 horas, conforme necessário. Em geral, o Cloridrato de Tramadol +
Paracetamol (substância ativa) foi mais efetivo que o placebo em
ajudar os indivíduos em gerenciar as crises dolorosas de
osteoartrite. Durante os Dias 1 ao 5, o Cloridrato de Tramadol +
Paracetamol (substância ativa) foi significativamente mais efetivo
que o placebo em diminuir a média diária do Escore de Intensidade
da Dor (plt;0,001) e em aumentar a média diária do Escore para
Alívio da Dor (plt;0,001).

O estudo CAPSS-115 comparou o Cloridrato de Tramadol +
Paracetamol (substância ativa) e paracetamol/codeína em indivíduos
com dor pós-cirúrgica (ortopédica ou abdominal). De 306 indivíduos
randomizados, 98 foram randomizados com Cloridrato de Tramadol +
Paracetamol (substância ativa), 99 com placebo e 109 com
paracetamol com fosfato de codeína (30 mg). Não houve diferenças
clinicamente significativas entre os três grupos de tratamento para
qualquer característica demográfica ou de linha de base. O
Cloridrato de Tramadol + Paracetamol (substância ativa) foi
estatisticamente superior ao placebo para todas as três variáveis
primárias, ou seja, TOTPAR (alívio total da dor) (p=0,004), SPID
(soma da diferença da intensidade da dor) (p=0,015) e SPRID (soma
do total de alívio da dor e soma das diferenças da intensidade da
dor) (p=0,005).

Estudos de tratamento de dor crônica

Os comprimidos de Cloridrato de tramadol 37,5mg + Paracetamol
325 mg foram avaliados em três estudos controlados por placebo, em
960 pacientes com osteoartrite do quadril e joelho, e dor
lombar.
Cada estudo controlado por placebo iniciou com um período de
titulação de dose de aproximadamente 10 dias, seguidos por uma fase
de manutenção com doses de 1 a 2 comprimidos (37,5 mg de
tramadol/325 mg de paracetamol para 75 mg de tramadol/650 mg de
paracetamol) a cada 4 a 6 horas, não excedendo o máximo de 8
comprimidos ao dia. Todos os três estudos tiveram uma duração de
tratamento de 90 dias. A dose diária média de Cloridrato de
Tramadol + Paracetamol (substância ativa) para os estudos
controlados variou de 4,1 para 4,2 comprimidos.

Dores de osteoartrite (CAPSS-114) e dor lombar
(TRP-CAN-1 e CAPSS-112)

Todos os três estudos tiveram a intensidade final da dor medida
pela Escala Visual Analógica da Dor (100 mm) (VAS) como desfecho
primário (veja Tabela 1 a seguir).

CAPSS-114

O estudo CAPSS-114 incluiu 306 indivíduos que tiveram
osteoartrite sintomática durante pelo menos 1 ano e continuaram a
ter ao menos dor moderada devido à osteoartrite (≥ 50/100 mm na
VAS) apesar do tratamento com doses estabelecidas de celecoxibe (≥
200 mg/dia) ou rofecoxibe (25 mg/dia) por pelo menos 2 semanas.
Nenhuma outra medicação para dor ou outro tratamento que não fosse
o medicamento estudado e os inibidores seletivos da COX-2 foram
permitidos durante o andamento do estudo. Os indivíduos tratados
com Cloridrato de Tramadol + Paracetamol (substância ativa)
receberam uma média de 155 mg de tramadol/1346 mg de paracetamol
durante o período de estudo.

CAPSS-112 e TRP-CAN-1

Nos estudos CAPSS-112 e TRP-CAN-1 foram incluídos 654 pacientes
com dor lombar crônica que foi suficientemente grave para requerer
medicação diariamente nos três meses anteriores e ao menos dor
moderada (40/100 mm) na VAS. A média diária de doses de Cloridrato
de Tramadol + Paracetamol (substância ativa) para CAPSS-112 e
TRP-CAN-1 foi 159 mg de tramadol/1391 mg de paracetamol e 158 mg de
tramadol/1369 mg de paracetamol, respectivamente.

Tabela 1: Intensidade final da dor medida pela Escala
Visual Analógica (100 mm), estudos de longa duração de dor de
osteoartrite (CAPSS-114), dor lombar (TRP-CAN-1 e
CAPSS-112)

A média dos Escores de Intensidade Final da Dor com três meses
de tratamento estão apresentadas na Figura 1 a seguir.

Figura 1: Média da intensidade final da dor com três
meses de tratamento vs. Dor final na Escala Visual
Analógica

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: analgésicos, opioides
em combinação com analgésicos não-opioides.

Código ATC: N02AJ13.

Propriedades Farmacodinâmicas

O tramadol é um analgésico sintético de ação central. Embora o
seu modo de ação não seja totalmente conhecido, a partir de testes
em animais pelo menos dois mecanismos complementares parecem
aplicáveis: ligação do fármaco e do metabólito M1 aos receptores de
μ-opioide e inibição fraca da recaptação da norepinefrina e da
serotonina.

O paracetamol é outro analgésico de ação central. Embora o sítio
e os mecanismos de ação exatos não estejam claramente definidos,
parece que o paracetamol produz analgesia através da elevação do
limiar da dor. O mecanismo potencial pode envolver inibição da via
do óxido nítrico mediada por uma variedade de receptores de
neurotransmissores incluindo N-metil-D-aspartato e Substância
P.

Quando avaliada em modelo animal padrão, a combinação de
tramadol e paracetamol exibiu um efeito sinérgico. Isto é, quando
tramadol e paracetamol são administrados em conjunto, uma
quantidade significativamente menor de cada fármaco foi necessária
para produzir um determinado efeito analgésico que seria esperado
se seus efeitos fossem meramente aditivos. O tramadol atinge
atividade de pico em 2 a 3 horas com um efeito analgésico
prolongado, de forma que a sua combinação com paracetamol, um
agente analgésico de início de ação rápido e de curta duração,
fornece benefício substancial aos pacientes em relação aos
componentes isolados.

Propriedades Farmacocinéticas

O tramadol é administrado sob a forma de racemato e tanto a
forma (-) como a (+) do tramadol e do metabólito M1 são detectadas
na circulação. Embora o tramadol seja absorvido rapidamente após a
administração, a sua absorção é mais lenta (e a meia-vida mais
longa) quando comparado ao paracetamol.

Após dose oral única da combinação de tramadol e paracetamol
(37,5 mg/325,0 mg), concentrações plasmáticas de pico de 64,3 ng/mL
/ 55,5 ng/mL de (+) tramadol/(-) tramadol e 4,2 mcg/mL de
paracetamol são alcançadas após 1,8 horas e 0,9 hora
respectivamente. As meias-vidas de eliminação (t½) são 5,1 h / 4,7
h para (+) tramadol / (-) tramadol e 2,5 horas para o
paracetamol.

Estudos farmacocinéticos de dose única e múltipla realizados com
Cloridrato de Tramadol + Paracetamol (substância ativa) em
voluntários não mostraram interações medicamentosas significativas
entre tramadol e paracetamol.

Absorção

O cloridrato de tramadol apresenta biodisponibilidade absoluta
média de aproximadamente 75% após a administração de uma única dose
oral de tramadol comprimido de 100 mg. A concentração plasmática
máxima média de tramadol racêmico e M1 após administração de dois
comprimidos de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol (substância
ativa) ocorre aproximadamente duas e três horas, respectivamente,
após a dose em adultos saudáveis.

A absorção oral de paracetamol após a administração de
Cloridrato de Tramadol + Paracetamol (substância ativa) é rápida e
quase completa e ocorre, principalmente, no intestino delgado. O
pico de concentração plasmática do paracetamol ocorre dentro de 1
hora e não é afetado pela coadministração com tramadol.

Efeito da alimentação

A administração oral de Cloridrato de Tramadol + Paracetamol
(substância ativa) com alimentos não afeta de forma significativa a
concentração plasmática máxima ou a extensão de absorção de
tramadol ou paracetamol, de modo que Cloridrato de Tramadol +
Paracetamol (substância ativa) pode ser tomado independentemente
das refeições.

Distribuição

Após dose intravenosa de 100 mg, o volume de distribuição de
tramadol foi 2,6 e 2,9 L/kg em homens e mulheres, respectivamente.
A ligação de tramadol às proteínas plasmáticas é aproximadamente
20% e a ligação parece ser independente da concentração até 10
mcg/mL. A saturação da ligação à proteína plasmática ocorre apenas
em concentração fora da faixa clinicamente relevante. O paracetamol
parece ser amplamente distribuído para a maioria dos tecidos,
exceto para a gordura. O seu volume de distribuição aparente é 0,9
L/kg. Uma porção relativamente pequena (~20%) do paracetamol
liga-se às proteínas plasmáticas e não ocorre ligação aos glóbulos
vermelhos.

Metabolismo

Os perfis de concentração plasmática de tramadol e seu
metabólito M1 medidos após a administração de Cloridrato de
Tramadol + Paracetamol (substância ativa) em voluntários, não
mostraram alteração significativa comparado à administração de
tramadol isolado. Aproximadamente 30% da dose é excretada na urina
como fármaco inalterado, enquanto que 60% da dose é excretada como
metabólitos. As principais vias metabólicas parecem ser a N- e a
O-desmetilação e a glicuronidação ou sulfatação no fígado. O
tramadol é extensivamente metabolizado por diversas vias, incluindo
a CYP2D6 e CYP3A4, assim como por conjugação do fármaco “mãe” e dos
metabólitos. Os pacientes que são metabolizadores ultrarrápidos
através da CYP2D6 podem converter tramadol no seu metabolito ativo
(M1) de maneira mais rápida e completa do que outros pacientes. A
prevalência deste genótipo CYP2D6 varia de acordo com a população e
tem sido relatados na literatura de 1% a 10% em afro-americanos,
americanos caucasianos, asiáticos e europeus (incluindo estudos
específicos em gregos, húngaros e europeus do norte) para cifras
tão altas quanto 29% em Africanos / etíopes.

Aproximadamente 7% da população tem atividade reduzida da
isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 e são considerados
“metabolizadores pobres” de debrisoquina, dextrometorfano,
antidepressivos tricíclicos, entre outros medicamentos. Após uma
dose oral única de tramadol, as concentrações de tramadol foram
apenas ligeiramente maiores em “metabolizadores pobres” em relação
aos “metabolizadores extensivos”, enquanto que as concentrações de
M1 foram menores.

O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado
pela cinética de primeira ordem e envolve 3 vias principais
separadas:

• Conjugação com glicuronídeo;
• Conjugação com sulfato e;
• Oxidação via citocromo.

P450-dependente, via enzima oxidase de função mista para formar
um metabólito intermediário reativo, o qual se conjuga com
glutationa e é metabolizado para formar cisteína e conjugados do
ácido mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450
envolvida parece ser a CYP2E1, com vias adicionais da CYP1A2 e
CYP3A4.

Em adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada com ácido
glicurônico e, em menor extensão, com sulfato. Estes metabólitos
derivados de glicuronídeo, sulfato e glutationa não têm atividade
biológica. Em bebês prematuros, recém-nascidos e crianças pequenas,
o conjugado de sulfato predomina.

Excreção

O tramadol e seus metabólitos são eliminados principalmente pelo
rim. As meias-vidas de eliminação do tramadol e de M1 são
aproximadamente 6 e 7 horas, respectivamente. A meia-vida de
eliminação plasmática do tramadol aumentou de aproximadamente 6
para 7 horas com doses múltiplas.

A meia-vida do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas em adultos,
sendo um pouco mais curta em crianças e um pouco mais longa em
recém-nascidos e pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado
principalmente pela formação de conjugados de glicuronídeo e
sulfato de maneira dose-dependente. Menos de 9% do paracetamol é
excretado inalterado na urina.

Cuidados de Armazenamento do Tilestal

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da
luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características organolépticas:

Comprimido revestido oblongo de cor amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Tilestal

Registro M.S: 1.1861.0282.

Responsável Técnico:
Lucinéia Namur.
CRF – SP: 31.274.

Registrado por:
Ativus Farmacêutica Ltda.
Rua Emílio Mallet, 317 – Sala 1005 – Tatuapé.
CEP 03.320-000 – São Paulo/SP.
CNPJ 64.088.172/0001-41.
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Via Dutra, km 222,2 – CEP 07034-904.
Guarulhos – SP.
CNPJ 60.659.463/0001-91.
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da
receita.

Tilestal, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.