Temotem

• Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado concomitantemente à
  radioterapia e em adjuvância posterior.
• Glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma
  anaplásico, recidivante ou progressivo após terapia padrão.

A temozolomida (substância ativa) também é indicada no
tratamento de pacientes com melanoma maligno metastático em estágio
avançado. 

O número necessário para tratar (NNT) para a temozolomida
(substância ativa) é de 25 em 6 meses, 6,7 em 12 meses, 5,3 em 18
meses e 5,9 em 24 meses. A redução de risco absoluto (RRA) para
sobrevivência, comparando a temozolomida (substância ativa) vs não
usar quimioterapia foi de 1,05 (95% IC 0,98-1,03) em 6 meses, 1,32
(95% IC 1,15, 1.53) em 12 meses, 1,98 (95% IC 1,53, 2,56) em 18
meses. E 2,84 (95% IC 1,93, 4,17) em 24 meses.

Contraindicação do Temotem

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
com histórico de hipersensibilidade a seus componentes, bem como a
pacientes com histórico de hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC),
uma vez que ambas as drogas são metabolizadas em MTIC.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
grávidas e lactantes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.​

Como usar o Temotem

A temozolomida (substância ativa) deve ser prescrita por médicos
com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.

Pacientes adultos com glioblastoma multiforme
recém-diagnosticado

temozolomida (substância ativa) é administrada em combinação com
radioterapia focal (fase concomitante) seguida por até 6 ciclos de
temozolomida (substância ativa) em monoterapia. A dose mínima
diária é de 75 mg/m² e a dose máxima pode chegar a 200
mg/m² de superfície corporal.

Fase concomitante:

Para o tratamento de glioblastoma multiforme
recém-diagnosticado, temozolomida (substância ativa) deve ser
administrado por via oral na dose de 75 mg/m² ao dia por
6 semanas (42 dias), concomitantemente à radioterapia (60 Gy
administrados em 30 frações) seguida de administração adjuvante de
temozolomida (substância ativa) por 6 ciclos.

Não é recomendada a redução da dose; entretanto, uma interrupção
na administração poderá ocorrer baseando-se na tolerabilidade do
paciente.

O tratamento concomitante com temozolomida (substância ativa)
poderá ser continuado durante os 42 dias até 49 dias, caso todas as
seguintes condições sejam preenchidas: contagem absoluta de
neutrófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L  contagem de plaquetas ≥
100 x 10⁹/L; toxicidade não-hematológica pelos Critérios
Comuns de Toxicidade [CTC] ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e
vômitos).

Durante o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado
semanalmente.

O tratamento com temozolomida (substância ativa) deverá ser
interrompido ou descontinuado durante a Fase Concomitante de acordo
com os critérios de toxicidade hematológicos e não-hematológicos
descritos na

Tabela 1.

Tabela 1: Interrupção ou descontinuação da administração
de temozolomida (substância ativa) durante tratamento concomitante
de temozolomida (substância ativa) com radioterapia

(a) O tratamento concomitante com temozolomida (substância
ativa) poderá ser continuado quando todas as seguintes condições
forem preenchidas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x
10⁹/L e contagem de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L,
toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade
(CTC) ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos).
CTC = Critério de Toxicidade Comum.

Fase adjuvante

Quatro semanas após completar a Fase temozolomida (substância
ativa) + radioterapia, temozolomida (substância ativa) deve ser
administrado por 6 ciclos adicionais em tratamento adjuvante. A
dosagem no Ciclo 1 (adjuvante) é de 150 mg/m² uma vez ao
dia por 5 dias, seguidos por 23 dias sem tratamento. No início do
Ciclo 2 a dose deve ser aumentada para 200 mg/m², se
toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade
para o Ciclo 1 for Grau ≤ 2 (exceto para alopecia, náusea e
vômito), contagem absoluta de neutrófilos (CAN) for ≥ 1,5 X
10⁹/L e contagem de plaquetas for ≥ 100 X
10⁹/L. Se a dose não for aumentada no Ciclo2 2, o
aumento poderá ser realizado nos ciclos subsequentes. A dose
permanece em 200 mg/m por dia nos primeiros 5 dias de cada ciclo
subsequente, exceto se ocorrer toxicidade. Redução da dose durante
a fase adjuvante poderá ser adotada conforme as Tabelas 2 e 3.
Durante o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado no
dia 22 (21 dias após a primeira dose de temozolomida (substância
ativa)). A dose de temozolomida (substância ativa) poderá ser
reduzida ou descontinuada conforme a

Tabela 3.

Tabela 2: Níveis de dosagem de temozolomida (substância
ativa) para o tratamento adjuvante

Tabela 3: Redução ou descontinuação da dose de
temozolomida (substância ativa) durante o tratamento
adjuvante

(a) Os níveis da dose de temozolomida (substância ativa) estão
listados na

Tabela 2.
(b) temozolomida (substância ativa) deverá ser descontinuado, se
for necessária a redução da dose para lt; 100 mg/m² ou
caso ocorra toxicidade não-hematológica Grau 3 (exceto alopecia,
náusea e vômito) após a redução da dose.
CTC = Critério de Toxicidade Comum.

Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou
progressivo ou melanoma maligno:

Em pacientes não tratados anteriormente com quimioterapia,
temozolomida (substância ativa) deve ser administrado na dose de
200 mg/m², uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de
28 dias. Para os pacientes anteriormente tratados com
quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m² uma vez ao
dia, que é aumentada no segundo ciclo para 200 mg/m²
diariamente, contanto que a contagem absoluta de neutrófilos (CAN)
seja ≥ 1,5 x 10⁹/L e de plaquetas ≥ 100 x
10⁹/L no dia 1 do ciclo seguinte. A modificação de dose
para temozolomida (substância ativa) deverá ser baseada na
toxicidade conforme o nível mais baixo de CAN ou da contagem de
plaquetas.

Pacientes pediátricos com glioma recorrente ou
progressivo

Em pacientes com idade ≥ 3 anos, temozolomida (substância ativa)
deve ser administrado na dose de 200 mg/m, uma vez ao dia, durante
5 dias, em ciclos de 28 dias. Os pacientes pediátricos
anteriormente tratados com quimioterapia devem receber uma dose
inicial de 150 mg/m², uma vez por dia, durante 5 dias,
aumentando até 200 mg/m², uma vez ao dia, nos 5 dias no
ciclo seguinte, se não for observada toxicidade hematológica.

As cápsulas de temozolomida (substância ativa) podem ser
ingeridas independentemente da alimentação; entretanto, a
administração uma hora antes da refeição pode auxiliar na redução
de náuseas. Um antiemético pode ser administrado antes ou depois de
temozolomida (substância ativa).

Duração do tratamento

O tratamento pode continuar até que ocorra progressão da doença
por, no máximo, 2 anos.

Conduta em caso de esquecimento

O paciente deve ser instruído a dose esquecida assim que se
lembrar, durante o mesmo dia, não devendo tomar dose dupla em um
mesmo dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Se ocorrer vômito após a dose administrada, não se deve
administrar uma segunda dose no mesmo dia.

Precauções do Temotem

Pacientes que foram tratados em um estudo piloto com tratamento
prolongado de 42 dias com temozolomida (substância ativa)
administrado concomitante à radioterapia apresentaram um risco
particular de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis
carinii. Assim, é necessária profilaxia contra pneumonia por
Pneumocystis carinii para todos os pacientes recebendo
tratamento prolongado de 42 dias de temozolomida (substância
ativa)concomitante à radioterapia (em um período máximo de 49
dias). Quando a temozolomida (substância ativa) é administrada sob
um regime de doses mais prolongado há uma grande possibilidade de
desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.

Adicionalmente, todos os pacientes recebendo temozolomida
(substância ativa), particularmente aqueles recebendo esteróides,
devem ser cuidadosamente observados quanto à possibilidade de
desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.

Terapia antiemética

Náusea e vômito são muito comumente associados com temozolomida
(substância ativa) e, portanto, alguns procedimentos são
adotados:

Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:

• É recomendada profilaxia antiemética antes da dose inicial de
  temozolomida (substância ativa) na fase

  concomitante;

• A profilaxia antiemética é fortemente recomendável durante a
  fase

  adjuvante. Pacientes com glioma recorrente ou
  progressivo: Pacientes que apresentam vômitos graves (Grau 3 ou 4)
  podem necessitar de terapia antiemética antes de iniciar os ciclos
  de tratamento.

Parâmetros laboratoriais para a modificação da dose nos
casos de glioma maligno progressivo ou recorrente, ou melanoma
maligno

Pacientes tratados com temozolomida (substância ativa) podem ter
mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, que pode
resultar em anemia aplástica, que em alguns casos resultou em
desfecho fatal. Em alguns casos, a exposição a medicamentos
concomitantes associados com anemia aplástica, incluindo
carbamazepina, fenitoína e sulfametazol/trimetoprima, complica a
avaliação.

Antes da administração, devem-se satisfazer aos seguintes
parâmetros laboratoriais: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥
1,5 x 109 /L e plaquetas ≥ 100 x 109 /L. Deve-se realizar hemograma
completo no dia 22 (21 dias depois da administração da primeira
dose) ou dentro de 48 horas deste dia e semanalmente, até se obter
uma CAN que tenha ultrapassado 1,5 x 109 /L e contagem de plaquetas
que exceda 100 x 109 /L. Se o valor da CAN cair para menos de 1,0 x
109 /L ou a contagem de plaquetas for lt; 50 x 109 /L durante
qualquer ciclo, o nível posológico deverá ser reduzido em 50
mg/m² no ciclo seguinte. A menor dose recomendada é de
100 mg/m².

Advertências para Populações Especiais

Efeito da função renal

A função renal determinada pela estimativa de creatinina
depurada não afeta a depuração de temozolomida (substância
ativa).

Efeito da função hepática

Não foram observadas diferenças quando a curva de depuração de
temozolomida (substância ativa) foi comparada a de parâmetros
individuais da função hepática. Isto inclui albumina sérica e
proteína total, bem como indicadores de doenças hepatocelulares
como fosfatase alcalina, ALAT, AST, e bilirrubina.

A farmacocinética da temozolomida (substância ativa) em
pacientes com doença hepática leve a moderada (classificação 1 e 2
de Child-Pugh) foi similar à observada em pacientes sem
doença hepática. A farmacocinética não foi bem definida em
pacientes com insuficiência hepática grave. Com base na
farmacocinética da temozolomida (substância ativa), não são
necessárias reduções de dose em paciente com insuficiência hepática
leve a moderada.

Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo
insuficiência hepática fatal, em pacientes tratados com
temozolomida (substância ativa). Devem ser realizados testes de
função hepática basal antes do início do tratamento. Em caso de
anormalidade, os médicos deverão avaliar o benefício/risco antes do
início do tratamento com temozolomida (substância ativa), incluindo
o potencial para dano hepático fatal.

Para pacientes em um ciclo de tratamento de 42 dias, testes de
função hepática devem ser repetidos na metade do ciclo. Para todos
os pacientes, testes de função hepática devem ser realizados após
cada ciclo de tratamento. Os médicos deverão avaliar o
benefício/risco de continuar o tratamento para pacientes com
anormalidades significativas da função hepática. A toxicidade
hepática pode ocorrer várias semanas ou mais após o último
tratamento com temozolomida (substância ativa).

Além disto, foram reportados casos de hepatite devido a
reativação do vírus da hepatite B, em alguns casos resultando em
morte. Os pacientes devem ser investigados para a infecção por
hepatite B antes do início do tratamento.

Pacientes com evidências anteriores de infecção por hepatite B
devem ser monitorados para sinais clínicos e laboratoriais de
hepatite ou de reativação de hepatite B durante e por alguns meses
após o tratamento comtemozolomida (substância ativa). A terapia
deverá ser descontinuada para pacientes com evidências de infecção
ativa por hepatite B.

Uso pediátrico

Não se dispõe de experiência clínica com o uso de temozolomida
(substância ativa) em crianças menores de 3 anos de idade.

Uso em pacientes idosos

Em estudos clínicos o uso de temozolomida (substância ativa) em
pacientes idosos (acima de 70 anos) parece aumentar o risco de
neutropenia e trombocitopenia, se comparado com o uso em pacientes
jovens.

Uso durante a gravidez e lactação

Categoria D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Em estudos pré-clínicos com ratas e coelhas que receberam 150
mg/m², demonstrou-se teratogenicidade e/ou toxicidade
fetal. Não foram realizados estudos em mulheres grávidas.
temozolomida (substância ativa) somente deve ser usado durante a
gravidez caso o benefício justificar o risco potencial ao feto.

É importante aconselhar as mulheres com potencial de gravidez
que evitem engravidar enquanto estiverem recebendo temozolomida
(substância ativa). Caso o medicamento seja administrado a mulheres
grávidas, elas devem ser conscientizadas do risco potencial ao
feto. Não se sabe se temozolomida (substância ativa) é excretado no
leite humano, razão pela qual se deve decidir sobre a
descontinuação do aleitamento ou de temozolomida (substância
ativa)em mães que estejam amamentando.

Os efeitos sobre os testículos em ratos e cães sugerem uma forte
possibilidade de efeitos adicionais no sistema reprodutivo,
incluindo infertilidade nos descendentes, resultando em danos
genéticos nas células germinativas (há a possibilidade de uma
mutação nas células germinativas que pode ser transmitida à prole).
Considerando que estudos de múltiplos ciclos indicaram toxicidade
testicular, deve ser utilizada uma contracepção efetiva por homens
e mulheres que estejam utilizando temozolomida (substância
ativa).

Considerando que a temozolomida (substância ativa) é prontamente
convertida em MTIC, seu potencial tumorigênico não é inesperado.
Isto é consistente com o que se tem observado com outros agentes
alquilantes, incluindo aqueles que produzem MTIC. O potencial
carcinogênico geral de temozolomida (substância ativa)em ratos
parece ser específico da espécie e não significativamente diferente
quando comparado com outras drogas citotóxicas.

A cápsula de temozolomida (substância ativa) não deve ser
aberta ou mastigada, devendo ser administrada inteira com um copo
de água. Se a cápsula for danificada, o paciente deve ser orientado
a evitar o contato do seu conteúdo com a pele ou com as mucosas. Em
caso de contato com o pó, as mãos devem ser lavadas.

Reações Adversas do Temotem

Reações adversas da experiência em estudos clínicos em
pacientes tratados com temozolomida (substância ativa)
Cápsulas

Pacientes com glioblastoma multiforme
recém-diagnosticado:

A

Tabela 4 apresenta os eventos adversos que
surgiram durante o tratamento (causalidade não determinada durante
os ensaios clínicos) em pacientes com glioblastoma multiforme
recém-diagnosticado durante as fases de tratamento concomitante e
adjuvante.

Tabela 4: temozolomida (substância ativa) e
radioterapia: Eventos que surgiram durante o tratamento nas fases
concomitante e adjuvante de tratamento

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (gt; 1/100, lt; 1/10);
• Incomum (gt; 1/1000, lt; 1/100).

(*) Um paciente que foi randomizado para receber apenas RT,
recebeu temozolomida (substância ativa) + RT

Resultados Laboratoriais:

Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia)
que sabidamente são toxicidades limitantes da dose para a maioria
dos agentes citotóxicos, incluindo temozolomida (substância ativa).
Quando as anormalidades laboratoriais e os eventos adversos
encontrados nas fases de tratamento concomitante e adjuvante foram
constantes, observou-se anormalidades em neutrófilos Grau 3 e Grau
4, incluindo eventos neutropênicos, em 8% dos pacientes.
Anormalidades em plaquetas Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos
trombocitopênicos, foram observadas em 14% dos pacientes que
receberam temozolomida (substância ativa).

Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou
progressivo ou melanoma maligno:

Em estudos clínicos, os eventos indesejáveis que ocorreram com
maior frequencia foram distúrbios gastrintestinais, principalmente
náuseas (43%) e vômitos (36%).

Foram, em geral, considerados de Grau 1 a 2 (leve a moderado) e
tiveram resolução espontânea ou foram facilmente controlados com
antieméticos de uso comum. A incidência de náuseas e vômitos graves
foi de 4%. Mielossupressão grave, predominantemente
trombocitopenia, foi o evento adverso limitante da dose e ocorreu
em 9% do total de pacientes. Foram relatadas anemia, neutropenia,
leucopenia, linfopenia e pancitopenia. Mielossupressão foi
geralmente previsível e ocorreu mais frequentemente nos primeiros
ciclos, com nível mais baixo de plaquetas e neutrófilos ocorrendo
no final do ciclo (geralmente entre os dias 21 a 28) e recuperação
rápida (geralmente dentro de 1-2 semanas). Nenhuma evidência
demielossupressão cumulativa foi observada.

Outras reações adversas relatadas com frequência incluíram
fadiga (22%), obstipação (17%) e cefaleia (14%). Também foram
relatadas: anorexia (11%), diarréia (8%), erupção cutânea, febre,
astenia e sonolência (6% cada um). Menos frequentes (2% a 5%) e em
ordem decrescente de frequencia: dor abdominal, dor, tontura, perda
de peso, dispnéia, alopecia, rigidez, prurido, mal-estar,
dispepsia, alteração do paladar, parestesia e petéquias.

Em uma análise farmacocinética de uma população de um estudo
clínico, havia 101 mulheres e 169 homens para os quais estava
disponível o nível mais baixo de contagem de neutrófilos e 110
mulheres e 174 homens para os quais estava disponível o nível mais
baixo de contagem de plaquetas. No primeiro ciclo de terapia, houve
índices mais elevados de neutropenia Grau 4 (CAN lt; 500
células/mcgL), 12% versus 5%, e trombocitopenia (lt;
20.000 células/mcgL), 9% versus 3%, em mulheres
vs homens, respectivamente. Em dados envolvendo 400
indivíduos com glioma recorrente, a neutropenia Grau 4 ocorreu em
8% das mulheres vs 4% dos homens e a trombocitopenia Grau
4 em 8% das mulheres vs 3% dos homens no primeiro ciclo da
terapia. Em um estudo envolvendo 288 indivíduos com glioblastoma
multiforme recém-diagnosticado, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 3%
das mulheres vs 0% de homens e a trombocitopenia Grau 4 em
1% das mulheres vs 0% dos homens no primeiro ciclo da
terapia.

Pós-comercialização de temozolomida (substância
ativa):

Durante a comercialização de temozolomida (substância ativa),
foram relatados muito raramente casos de eritema multiforme,
necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson e reações
alérgicas, incluindo anafilaxia. Casos de hepatotoxicidade,
incluindo elevações de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia,
colestase e hepatite foram relatados. Foi reportado muito raramente
dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal. Foram
reportados, casos raros de infecções oportunistas incluindo
pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) e infecções
primárias e reativadas por citomegalovírus (CMV). Também foram
reportados casos de reativação de infecção pelo vírus da hepatite
B, incluindo alguns casos com desfechos fatais. Casos de
pneumonite/pneumonite intersticial e fibrose pulmonar foram
relatados muito raramente. Casos muito raros de síndrome
mielodisplásica e malignidades secundárias, incluindo leucemia
mielóide também foram observados. Pancitopenia prolongada, que pode
resultar em anemia aplástica, foi relatada, e em alguns casos
resultou em um desfecho fatal. Diabetes insípido também tem sido
relatado.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Temotem

Em um estudo randomizado, aberto e duplamente cruzado, pacientes
com câncer receberam temozolomida (substância ativa) 150
mg/m²/dia com e sem tratamento concomitante com
ranitidina. Nenhuma alteração na farmacocinética de temozolomida
(substância ativa) ou MTIC foi observada devido à ranitidina e a
aumento no pH gástrico. A administração de temozolomida (substância
ativa) com alimentos resultou em um decréscimo estatisticamente
significativo de 33% na C_máx, um atraso no
T_máx e um pequeno, mas estatisticamente significativo,
decréscimo de 9% na AUC(_0-24).

Como a atividade de temozolomida (substância ativa) está mais
relacionada com a AUC do que com os picos de concentração, o efeito
do alimento não tem relevância clínica. A administração
concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína,
carbamazepina, ondansetrona, antagonistas de receptores H2 ou
fenobarbital não altera a depuração de temozolomida (substância
ativa). A administração concomitante com ácido valpróico está
associada a uma redução pequena, mas estatisticamente
significativa, na depuração da temozolomida.

O uso de temozolomida (substância ativa) em associação a outros
agentes mielossupressores pode aumentar a probabilidade de
ocorrência de mielossupressão.

Ação da Substância Temotem

Resultados da eficácia

Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado

Foram randomizados 573 pacientes para receber temozolomida
(substância ativa) + radioterapia [T+RT] (n = 287) ou radioterapia
isoladamente [RT] (n = 286). Os pacientes do grupo T+RT receberam
temozolomida (substância ativa) concomitante (75 mg/m²)
uma vez ao dia, iniciando no primeiro e indo até o último dia de
RT, durante 42 dias (com o máximo de 49 dias).

Este esquema foi seguido por temozolomida (substância ativa) em
monoterapia (150 a 200 mg/m²) nos dias 1 a 5 de cada
ciclo de 28 dias durante até 6 ciclos, iniciando 4 semanas após o
final da RT. Os pacientes do grupo controle receberam apenas RT. A
profilaxia de pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) foi
necessária durante os dois esquemas de tratamento.

A temozolomida (substância ativa) foi utilizada como tratamento
de resgate nas fases de acompanhamento em 161 pacientes dos 282
(57%) no grupo da RT isoladamente e em 62 pacientes dos 277 (22%)
pacientes no grupo da T + RT. O risco relativo (hazard ratio = HR)
para sobrevida global foi 1,59 (95% IC para HR=1,33 – 1,91) com
log-rank p lt; 0,0001 a favor do grupo da temozolomida (substância
ativa).

A probabilidade estimada de sobrevida de 2 anos ou mais (26% vs
10%) foi maior para o grupo RT + T. A adição da temozolomida
(substância ativa) concomitante à radioterapia, seguida por
monoterapia com temozolomida (substância ativa) no tratamento de
pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticados,
proporcionou melhora da sobrevida global estatisticamente
significativa em comparação com a radioterapia isoladamente.

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Os dados de eficácia em pacientes com glioblastoma multiforme
recorrente ou progressivo, após cirurgia e radioterapia, se
basearam em dois estudos clínicos. Um foi um estudo não comparativo
em 138 pacientes (29% receberam quimioterapia previamente) e o
outro foi um estudo randomizado, ativamente controlado de
temozolomida (substância ativa) e procarbazina em um total de 225
pacientes (67% receberam tratamento prévio com quimioterapia
baseada em nitrosouréia).

Em ambos os estudos, o parâmetro principal de avaliação final
foi sobrevida livre de progressão (SLP) definida por imagens de
ressonância magnética ou piora neurológica. No estudo não
comparativo, a SLP em 6 meses foi de 19%, o tempo para progressão
livre de doença foi de 2,1 meses e a sobrevida global média
foi de 5,4 meses. O índice de resposta objetiva baseado nas imagens
de ressonância magnética foi de 8%.

No estudo randomizado, ativamente controlado, a SLP em 6 meses
foi significativamente maior para a temozolomida (substância ativa)
do que para a procarbazina (21% vs 8%, respectivamente,
qui-quadrado, p = 0,008) com sobrevida livre de progressão média de
2,89 meses e 1,88 meses, respectivamente (log rank p = 0,0063). A
sobrevida média foi de 7,34 e 5,66 meses (para temozolomida
(substância ativa) e procarbazina, respectivamente) (log rank p =
0,33).

Em 6 meses a fração de pacientes sobreviventes foi
significativamente maior no grupo da temozolomida (substância
ativa) (60%) em comparação com o grupo da procarbazina (44%)
(qui-quadrado, p = 0,019). Nos pacientes com quimioterapia prévia o
benefício foi apontado naqueles com estado de desempenho de
Karnofsky [KPS] de 80 ou melhor.

Os dados sobre o tempo até a piora do quadro neurológico
favoreceram a temozolomida (substância ativa) em relação à
procarbazina, conforme os dados sobre o tempo até a piora do estado
de desempenho (diminuição para KPS de lt; 70 ou uma diminuição de,
pelo menos, 30 pontos). Os tempos médios para progressão nesses
resultados finais variaram de 0,7 a 2,1 meses, mais longos para a
temozolomida (substância ativa) do que para a procarbazina (log
rank p = lt; 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico

Em um estudo de fase II, multicêntrico, prospectivo, avaliando a
segurança e eficácia da temozolomida (substância ativa) oral no
tratamento de pacientes com astrocitoma anaplásico na primeira
recidiva, a sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 46%. A
sobrevida livre de progressão média foi de 5,4 meses. A sobrevida
global média foi de 14,6 meses. O índice de resposta, baseado na
avaliação do revisor central do estudo, foi de 35% para a população
com intenção de tratar [ITT].

Em 43 pacientes foi relatada doença estável. A sobrevida livre
de eventos em 6 meses para a população ITT foi de 44% com uma
sobrevida livre de eventos de 4,6 meses, a qual foi semelhante aos
resultados para a sobrevida livre de progressão. Para a população
elegível quanto à histologia, os resultados de eficácia foram
semelhantes. A obtenção de resposta objetiva radiológica ou
manutenção do estado livre de progressão foi fortemente associada
com melhora ou manutenção da qualidade de vida.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

temozolomida (substância ativa) pertence ao grupo
farmacoterapêutico dos agentes antineoplásicos – Outros agentes
alquilantes. A temozolomida (substância ativa) é um triazeno, que é
submetido a uma rápida conversão química em pH fisiológico à
monometil-triaceno-imidazol-carboxamida ativa (MTIC). Considera-se
que a citotoxicidade do MTIC seja decorrente principalmente da
alquilação na posição O⁶ da guanina, ocorrendo também
alquilação adicional na posição N⁷. Acredita-se que as
lesões citotóxicas que se desenvolvem posteriormente impliquem uma
reparação anômala do adutor metílico.

Farmacocinética

A molécula da temozolomida (substância ativa) é estável em pH
ácido (lt; 5) e, portanto, pode ser administrada por via oral. A
temozolomida (substância ativa) é rapidamente hidrolisada ao seu
metabólito ativo 5-(3-metiltriazeno-1-il) imidazol-4-carboxamida
(MTIC) em valores de pH neutro, com a hidrólise ocorrendo ainda
mais rápido em pH alcalino.

Absorção

Após a administração oral em pacientes adultos A temozolomida
(substância ativa) é absorvida rápida e completamente, com picos de
concentração alcançados cerca de 20 minutos após a dose (tempo
médio entre 0,5 e 1,5 hora). Em um estudo com temozolomida
(substância ativa) marcada com C¹⁴, a média fecal de
C¹⁴ após 7 dias foi de 0,8%, indicando absorção
completa.

Distribuição

A concentração plasmática de temozolomida (substância ativa)
aumenta de acordo com a dose. O volume aparente médio de
distribuição em pacientes adultos e pediátricos após uma dose única
de temozolomida (substância ativa) variou entre 0,35 – 0,63 L/kg e
0,35 – 0,41 L/kg, respectivamente. A depuração plasmática, o volume
de distribuição e a meia-vida são independentes da dose, têm
coeficientes de variação muito baixos, são previsíveis e
reprodutíveis.

A temozolomida (substância ativa) é rapidamente eliminada e não
se acumula no plasma após múltiplas doses diárias. Pacientes
pediátricos apresentaram uma maior área sob a curva (AUC) para uma
dose comparável (por m² da área de superfície corpórea)
do que pacientes adultos.

Foi demonstrado que temozolomida (substância ativa) apresenta
baixa ligação protéica (12% a 16%) e, portanto, não se espera que
interaja com agentes altamente ligados às proteínas
plasmáticas.

Metabolismo e Eliminação

As principais vias de eliminação de temozolomida (substância
ativa) do plasma foram as hidrólises não-enzimáticas a MTIC e
excreção renal da droga base. Após a administração oral,
aproximadamente 5% da dose é recuperada inalterada na urina em 24
horas e o restante do C¹⁴ recuperado é excretado como
5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), ácido carboxílico de
temozolomida (substância ativa) (TMA) ou metabólitos polares
não-identificados.

O ácido carboxílico de temozolomida (substância ativa) (TMA) foi
o único metabólito de importância e sua excreção renal responde por
menos que 3% da dose de temozolomida (substância ativa). O
metabolismo mediado pelo citocromo P450 (CYP450) avaliado pela
medida dos níveis de TMA não contribuiu significativamente para a
eliminação plasmática de temozolomida (substância ativa). assim, a
eliminação de temozolomida (substância ativa) não deve ser afetada
em grau clinicamente significante pela interação com medicamentos,
e a administração de temozolomida (substância ativa) não deve
alterar o metabolismo de outros fármacos.

A análise da população baseada em dados farmacocinéticos de
temozolomida (substância ativa) revelou que a depuração plasmática
de temozolomida (substância ativa) foi independente da idade,
função renal e hepática, consumo de tabaco ou uso de dexametasona,
proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona,
antagonistas dos receptores H2, ou fenobarbital. A depuração de
temozolomida (substância ativa) foi significativamente relacionada
ao tamanho do corpo, mais precisamente à superfície corpórea.
Mulheres tiveram uma importância estatística, mas a depuração menor
não foi clinicamente significante comparada à dos homens.

Em um estudo farmacocinético aberto e duplamente cruzado de
temozolomida (substância ativa) oral e injetável em pacientes com
tumores malignos primários do SNC, foi demonstrado que temozolomida
(substância ativa) pó Liofilizado para Injeção administrado por 90
minutos é bioequivalente quanto à C_máx e AUC de
temozolomida (substância ativa) e MTIC quando comparado a
temozolomida (substância ativa) cápsulas, após uma dose de 150
mg/m². Após 90 minutos de infusão intravenosa a média
dos valores de C_máx para temozolomida (substância ativa)
e MTIC foi 7,4 mcgg/mL e 320 ng/mL, respectivamente. A média dos
valores de AUC para temozolomida (substância ativa) e MTIC foi 25
mcgg.h/mL e 1.004 mcgg-h/mL, respectivamente.

Dados de segurança pré-clínica

O perfil toxicológico da temozolomida (substância ativa) para
administração intravenosa é comparável à da formulação oral
(cápsulas) e consistente com o de outros agentes
anticancerígenos comercializados. Embora a formulação
intravenosa tenha produzido irritação no local de aplicação, tanto
em coelhos quanto em ratos, a irritação foi transitória e não
associada a danos teciduais permanentes.

Temotem, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.