Spiriva Respimat Bula

Spiriva Respimat

Spiriva Respimat é indicado também como tratamento adicional de
manutenção para melhora dos sintomas da asma (cansaço, falta de ar,
chiado no peito e tosse), qualidade de vida e redução das
exacerbações em pacientes adultos com asma grave em tratamento com
corticosteroides inalatórios e agonistas beta adrenérgicos de longa
duração e que permaneçam sintomáticos.

E para tratamento adicional de manutenção de pacientes a partir
de 06 anos de idade com asma moderada tratados com pelo menos
corticoide inalatório ou asma grave tratados com corticoides
inalatórios e agonistas beta adrenérgicos que permanecem
sintomáticos. 

Como o Spiriva Respimat funciona?


Spiriva Respimat atua dilatando os brônquios (broncodilatador),
facilitando assim a passagem de ar pelos pulmões. O efeito se
inicia em até 30 minutos após a inalação e dura 24 horas.

Contraindicação do Spiriva Respimat

Contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade
conhecida à atropina ou aos seus derivados, por exemplo, ipratrópio
ou oxitrópio, ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Como usar o Spiriva Respimat

Leia estas instruções antes de começar a usar Spiriva
Respimat.

Você precisará usar esse inalador apenas uma vez ao dia.

Cada vez que você utilizá-lo inale duas doses liberadas (2
puffs) consecutivas.

Se Spiriva Respimat não for utilizado por mais de 7 dias,
liberar uma dose liberada (1 puff) em direção ao chão.

Se Spiriva Respimat não for utilizado por mais de 21 dias,
repita os passos 4-6 em ‘Preparar para uso pela primeira vez’
até que uma nuvem seja visível. Em seguida, repita os passos 4 a 6
mais 3 vezes.

Como cuidar do seu Spiriva Respimat

Limpe o bocal, inclusive a parte metálica dentro dele, apenas
com um pano úmido ou um lenço, pelo menos uma vez por semana.

Uma pequena descoloração do bocal não afeta o funcionamento do
seu inalador Spiriva Respimat.

Quando providenciar um novo Spiriva
Respimat

Seu inalador Spiriva Respimat contém 60 doses liberadas (60
puffs) se usado conforme indicado, ou seja, duas doses
liberadas (2 puffs) uma vez ao dia.

O indicador mostra aproximadamente quanto de medicação resta no
frasco.

Quando o indicador entrar na área vermelha da escala você
precisa de uma nova prescrição médica; existe medicação
para aproximadamente mais 7 dias, ou seja, 14 doses liberadas
(14 puffs).

Uma vez que o indicador de doses tenha atingido o final da
escala vermelha, seu Spiriva Respimat se
travará automaticamente e não haverá mais doses a serem
liberadas. Neste momento, a base não poderá mais ser girada.

Três meses depois do primeiro uso, Spiriva Respimat deverá ser
descartado mesmo se todo o medicamento não tiver sido
utilizado.

Preparar para uso pela primeira vez

Remover a base transparente

  1. Mantenha a tampa fechada.
  2. Pressione o dispositivo de segurança e ao mesmo tempo retire a
    base transparente com sua outra mão.

Inserir o frasco

  1. Insira o lado estreito do frasco no inalador.
  2. Coloque o inalador sobre uma superfície firme (por exemplo, uma
    mesa) e pressione para baixo com firmeza até que o frasco se
    encaixe.

Retornar a base transparente 

  1. Coloque a base transparente de volta ao seu lugar até ouvir um
    clique.

Virar

  1. Mantenha a tampa fechada.
  2. Vire a base transparente na direção das setas do rótulo até
    ouvir um clique (meia volta).

Abrir

  1. Abra a tampa até que fique travada completamente na posição
    aberta.

Pressionar

  1. Aponte o inalador em direção ao chão. 
  2. Pressione o botão de aplicação.
  3. Feche a tampa.
  4. Repita os passos 4 a 6 até que seja visível uma nuvem.
  5. Após visualizar a nuvem, repita os passos 4 a 6 mais três
    vezes.

Uso diário

Vire

  1. Mantenha a tampa fechada.
  2. Vire a base transparente na direção das setas do rótulo
    até ouvir um clique (meia volta).

Abra

  1. Abra a tampa até que fique travada completamente na
    posição aberta.

Pressione

  1. Expire (solte o ar) lenta e totalmente.
  2. Coloque os lábios em torno do bocal, sem cobrir as entradas de
    ar.
  3. Enquanto inspira (enche o peito de ar) lenta e profundamente
    pela boca, pressione o botão de aplicação e continue
    inspirando.
  4. Prenda a respiração por 10 segundos ou o quanto puder com
    conforto e, em seguida, volte a respirar normalmente.
  5. Repita os passos vire, abra e pressiona para um total
    de 2 puffs.

 

Respostas às perguntas mais frequentes

É difícil inserir o frasco até o final

Você virou a base transparente acidentalmente antes de
inserir o frasco?

Abra a tampa, pressione o botão de aplicação, então insira o
frasco.

Você inseriu o frasco pelo lado mais largo?

Insira o frasco pelo lado mais estreito.

Eu não consigo pressionar o botão de
aplicação

Você virou a base transparente?

Se não, vire a base transparente em movimento contínuo até ouvir
um clique (meia volta).

O indicador de dose de Spiriva Respimat está sinalizando
0 (zero)?

O inalador Spiriva Respimat é bloqueado após 60 doses liberadas
(puffs). Neste caso, prepare e use um novo inalador
Spiriva Respimat.

Não consigo virar a base transparente

Você já virou a base transparente? 

Se a base transparente já foi virada, siga os passos “abra” e
“pressione” conforme instruções contidas em “Uso diário” para
administrar seu medicamento.

O indicador de dose de Spiriva Respimat está sinalizando
0 (zero)?

O inalador Spiriva Respimat é bloqueado após 60 doses liberadas
(puffs). Neste caso, prepare e use um novo inalador
Spiriva Respimat.

O indicador de dose do Spiriva Respimat atinge o 0
(zero) muito rápido

Você usou Spiriva Respimat conforme indicado, ou seja, 2
doses liberadas (puffs), uma vez ao dia?

Spiriva Respimat durará 30 dias se usado corretamente, ou seja,
2 doses liberadas (puffs), uma vez ao dia.

Você virou a base transparente antes de inserir o
frasco?

O indicador de dose conta cada giro da base transparente,
independentemente se um frasco foi inserido ou não.

Você disparou Spiriva Respimat mais vezes que o
necessário, para verificar se está funcionando?

Uma vez que você tenha preparado Spiriva Respimat, nenhum novo
teste é necessário, se usado diariamente.

Você inseriu o frasco num Spiriva Respimat
usado?

Sempre insira um novo frasco num Spiriva Respimat novo.

Meu Spiriva Respimat dispara
automaticamente

A tampa estava aberta quando você virou a base
transparente?

Feche a tampa, então vire a base transparente.

Você pressionou o botão de aplicação quando virou a base
transparente?

Feche a tampa para o botão de aplicação ficar coberto, então
vire a base transparente.

Você parou antes do “clique”, quando virava a base
transparente?

Vire a base transparente num movimento contínuo até ouvir um
“clique” (meia volta).

Meu Spiriva Respimat não dispara

Você inseriu o frasco?

Se não, insira o frasco.

Você repetiu os passos vire, abra, pressione menos de 3
vezes após inserir o frasco? Repita os passos vire, abra,
pressione 3 vezes após inserir o frasco, conforme demonstrado
nos passos 4 a 6 na seção “Preparar para uso pela primeira
vez”.

O indicador de dose no Spiriva Respimat está indicando 0
(zero)?

Se o indicador de dose indicar 0 (zero), você utilizou todo o
medicamento e o inalador foi travado.

Uma vez que o Spiriva Respimat é montado, não remova a base
transparente ou o frasco. Sempre insira um novo frasco num Spiriva
Respimat novo.

Posologia do Spiriva Respimat


1 dose liberada (puff) = conteúdo expelido após apertar
1 vez o botão do inalador Respimat.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) População
adulta

A dose terapêutica diária recomendada de Spiriva Respimat é a
inalação de 5 mcg, ou seja, 2 doses liberadas (2 puffs)
consecutivas uma vez ao dia pelo inalador Respimat, no mesmo
horário do dia.

*DPOC não ocorre normalmente em crianças.

Asma População adulta e pediátrica a partir de 6 anos de
idade

A dose terapêutica diária recomendada de Spiriva Respimat é a
inalação de 5 mcg, ou seja, 2 doses liberadas (2 puffs)
consecutivas, uma vez ao dia pelo inalador Respimat, no mesmo
horário do dia. No tratamento da asma, os benefícios aparecem após
diversas doses de Spiriva Respimat.

*A eficácia e segurança de Spiriva Respimat em crianças com
idade inferior a 6 anos de idade com asma não foram
estabelecidas.

Idosos

Pacientes idosos ou com alterações da função do fígado podem
utilizar Spiriva Respimat na dose recomendada.

Insuficiência renal

Pacientes com comprometimento moderado a grave da função dos
rins podem utilizar Spiriva Respimat na dose recomendada, mas devem
ser acompanhados de perto.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Spiriva Respimat?


Continue inalando as próximas doses regularmente no horário
habitual. Não duplique a dose na próxima inalação.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Spiriva Respimat

Não deve ser utilizado para o tratamento inicial de episódios
agudos de broncoespasmo, nem como primeira linha para o tratamento
da asma. Assim como outros fármacos anticolinérgicos deve ser
utilizado com cuidado em pacientes com glaucoma de ângulo fechado,
hiperplasia prostática ou obstrução do colo vesical, não deve ser
usado em gestantes (categoria C), ou lactantes a menos que a
relação risco/benefício previstos compense qualquer possível risco
para o feto ou bebê.

Spiriva Respimat é um broncodilatador para tratamento crônico,
com dose única diária, e não se destina ao tratamento inicial de
casos agudos de estreitamento dos brônquios (episódios de falta de
ar) ou para o alívio de sintomas agudos. No caso de um ataque
agudo, um beta-2-agonista de ação rápida (como fenoterol
ou salbutamol) deve ser usado sob orientação médica. Caso não
observe melhora do ataque agudo ou em caso de dúvidas, procure um
médico ou serviço de emergência imediatamente.

Spiriva Respimat não deve ser usado como primeira linha para o
tratamento da asma.

Pacientes asmáticos devem ser orientados a continuar com o
tratamento usual, por exemplo, corticosteroides inalatórios sem
necessidade de alterá-lo após a introdução de Spiriva Respimat,
mesmo após os sintomas da asma terem melhorado.

Após administração de Spiriva Respimat, podem ocorrer reações
alérgicas imediatas.

Spiriva Respimat deve ser usado com cuidado se você tiver
glaucoma de ângulo fechado (aumento da pressão dentro do olho),
aumento da próstata ou obstrução do colo da bexiga. Caso você
apresente uma destas condições, avise o seu médico.

Pode ocorrer broncoespasmo (estreitamento dos brônquios)
induzido pela inalação.

Spiriva Respimat é eliminado predominantemente pelos rins. Se
você tiver alguma doença que afete a função dos rins, é necessário
o acompanhamento cuidadoso do médico. Portanto, informe seu médico
se tiver algum problema nos rins.

Evite contato do medicamento com os olhos. Dor nos olhos, visão
embaçada, visão de halos ou imagens coloridas com olhos
avermelhados podem ser sinais de glaucoma. Nestes casos, procure um
oftalmologista imediatamente. Colírios para contrair a pupila não
são considerados um tratamento eficaz.

A dose recomendada de Spiriva Respimat é 2 doses liberadas (2
puffs) consecutivas, uma vez ao dia. Você não deve usar
Spiriva Respimat mais de uma vez ao dia. O frasco de Spiriva só
deve ser utilizado com o inalador Respimat que acompanha o
produto.

A ocorrência de tontura ou visão embaçada pode prejudicar a
habilidade de dirigir e operar máquinas.

Reações Adversas do Spiriva Respimat

Boca ou pele seca, tontura, arritmias, disfonia, epistaxe,
tosse, faringite, laringite, gengivite, glossite, estomatite,
candidíase orofaríngea, disfagia, dispepsia, prurido,
hipersensibilidade, rash, urticária, broncoespasmo, edema
angioneurótico, glaucoma, visão embaçada, infecção e úlcera de
pele, retenção e infecção urinária, disúria, desidratação, insônia,
sinusite, constipação, obstrução intestinal, íleo paralítico, edema
articular

Reações incomuns

Tontura, insônia, palpitações, tosse, faringite, disfonia
(rouquidão), broncoespasmo (estreitamento dos brônquios), boca seca
(geralmente leve), candidíase orofaríngea (sapinho), erupção
cutânea (rash).

Reações raras

Epistaxe (sangramento nasal), constipação (prisão de ventre),
gengivite (inflamação da gengiva), estomatite, prurido (coceira),
edema angioneurótico (alergia com inchaço da língua, lábios e
garganta), urticária, hipersensibilidade (inclusive reações
imediatas), infecção do trato urinário.

Reações com frequência desconhecida

Desidratação, glaucoma, aumento da pressão intraocular, visão
borrada, alterações nos batimentos do coração (como fibrilação
atrial, taquicardia supraventricular, taquicardia), laringite
(inflamação da laringe), sinusite, disfagia (dificuldade para
engolir), refluxo gastroesofágico (doença do refluxo), glossite
(inflamação da língua), obstrução intestinal inclusive íleo
paralítico (obstrução do intestino interrompendo a passagem das
fezes), infecção e úlcera cutânea (na pele), pele seca, inchaço das
articulações, retenção urinária (geralmente em homens com fatores
de predisposição), disúria (dificuldade e dor para urinar).

Atenção:

este produto é um medicamento que possui uma nova indicação
terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente,
podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.
Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Spiriva Respimat

Fertilidade, gravidez e amamentação

O uso de Spiriva Respimat não é recomendado durante a gravidez e
amamentação. Existem dados limitados do uso deste medicamento
durante a gravidez. 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Crianças

É recomendado para crianças a partir de 06 anos de idade.

Composição do Spiriva Respimat

Cada dose (puff) libera:

2,5 mcg de tiotrópio, correspondentes a 3,1 mcg de brometo de
tiotrópio monoidratado.

Dose terapêutica diária = 5 mcg, ou seja, 2 doses liberadas (2
puffs consecutivos).

Excipientes:

cloreto de benzalcônio, edetato dissódico, ácido clorídrico,
água purificada.

Apresentação do Spiriva Respimat


Solução para inalação 2,5 mcg por dose liberada
(puff):

Frasco de 4 mL (60 doses liberadas (60 puffs) que
equivalem a um mês de tratamento) acompanhado do inalador
Respimat.

Inalação oral.

Uso adulto e pediátrico a partir de 6 anos.

Superdosagem do Spiriva Respimat

Altas doses de Spiriva Respimat podem acelerar os batimentos
cardíacos, alterar a movimentação do estômago e intestinos e reter
urina. Não foram observados eventos adversos relevantes, além de
boca, garganta e nariz secos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Spiriva Respimat

A administração crônica de outros medicamentos anticolinérgicos
(como atropina, biperideno, ipratrópio, glicopirrônio, umeclidínio)
com Spiriva Respimat não é recomendada.

Corticosteroides inalatórios (como budesonida, fluticasona,
mometasona) e suas combinações com LABA (por exemplo, formoterol,
salmeterol); as quais são medicações concomitantes comumente usadas
por pacientes com DPOC, não demonstraram alterar a exposição ao
tiotrópio.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode
ser perigoso para sua saúde.

Ação da Substância Spiriva Respimat

Resultados de Eficácia


DPOC

O programa de fase III para DPOC incluiu dois estudos de 1 ano,
dois estudos de 12 semanas e dois estudos de 4 semanas
randomizados, duplos-cegos, em 2.901 pacientes com DPOC (1.038
deles recebendo 5 mcg de Tiotrópio (substância ativa)). O programa
de 1 ano consistiu de dois estudos controlados com placebo. Os dois
estudos de 12 semanas foram ambos ativos (ipratrópio) e controlados
com placebo.

Os seis estudos incluíram mensurações da função pulmonar. Além
disto, os dois estudos de 1 ano incluíram medidas de desfechos de
saúde: medidas da intensidade da dispneia, qualidade de vida e
efeito nas exacerbações.

Estudos controlados por placebo

Função pulmonar

Brometo de Tiotrópio (substância ativa), administrado uma vez ao
dia, promoveu melhora significativa da função pulmonar (volume
expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) e
capacidade vital forçada (CVF)) dentro de 30 minutos após a
primeira administração, comparativamente ao placebo. A melhora da
função pulmonar foi mantida por 24 horas no estado de
equilíbrio.

O estado de equilíbrio farmacodinâmico foi atingido em uma
semana. Brometo de Tiotrópio (substância ativa) melhorou
significativamente as taxas matutinas e vespertinas de pico de
fluxo expiratório (PEFR) conforme a avaliação dos registros diários
do paciente. O uso de Brometo de Tiotrópio (substância ativa)
resultou em redução do uso de broncodilatador de resgate em
comparação com o placebo.

Os efeitos broncodilatadores de Brometo de Tiotrópio (substância
ativa) foram mantidos durante o período de 48 semanas da
administração sem qualquer evidência de desenvolvimento de
tolerância.

Figura 1: VEF1 médio (litros) em cada momento
(antes e após a administração da medicação do estudo)
respectivamente nos dias 1 e 337 (dados combinados de dois estudos
de 1 ano com grupos paralelos)*

*Média ajustada por centro, condição de tabagismo e efeito
basal. Um total de, respectivamente, 545 e 434 pacientes nos grupos
Spiriva e placebo, concluíram as avaliações no dia 337. Os dados
dos demais pacientes foram incluídos considerando-se a última
observação ou a menos favorável obtida no estudo.

Figura 2: VEF1 médio (litros) em cada momento
(antes e após a administração da medicação do estudo) nos Dia 1 e
85, respectivamente (dados combinados de dois estudos de 12
semanas, em grupos paralelos)

Respectivamente um total de 155, 142 e 152 pacientes nos grupos
Spiriva, Atrovent MDI (ipratrópio-aerossol) e placebo,
concluíram os exames do dia 85. Os dados para os demais pacientes
foram incluídos considerando-se a última observação ou a menos
favorável obtida.

Figura 3: VEF1 médio (litros) em cada momento
(antes e após a administração da medicação do estudo) no Dia
29 (dados combinados de dois estudos cruzados de 4 semanas, 205.249
e 205.250)*

*Médias ajustadas por centro, paciente (em cada centro), período
e efeito basal. Os dados para os pacientes que descontinuaram
previamente o estudo foram incluídos considerando-se a última
observação ou a menos favorável. Os pacientes que concluíram os
estudos receberam os três tratamentos.

Uma análise combinada de dois estudos randomizados, controlados
com placebo, cruzados, demonstrou que a resposta broncodilatadora
de Brometo de Tiotrópio (substância ativa) (5mcg) foi numericamente
superior à obtida com a inalação de Spiriva (18 mcg) em pó após 4
semanas de tratamento.

Dispneia, Qualidade de Vida Relacionada à Saúde,
exacerbações de DPOC em estudos de longo prazo de 1
ano

Brometo de Tiotrópio (substância ativa) melhorou de forma
significativa a dispneia (avaliado utilizando o Índice Transicional
de Dispneia). A melhora foi mantida durante todo o período de
tratamento.

A avaliação da Qualidade de Vida dos pacientes (avaliada
utilizando o Questionário Respiratório St. George QRSG) mostrou que
Brometo de Tiotrópio (substância ativa) teve efeito positivo nos
impactos psicossociais da DPOC, nas atividades afetadas pela DPOC,
e no desconforto devido aos sintomas de DPOC. A melhora no índice
médio global entre Brometo de Tiotrópio (substância ativa)
comparativamente ao placebo ao final dos dois estudos de 1 ano foi
estatisticamente significativa e mantida durante todo o período de
tratamento.

Exacerbações de DPOC

Em 3 estudos clínicos de um ano, randomizados, duplo-cegos,
controlados por placebo, o tratamento com Brometo de Tiotrópio
(substância ativa) resultou em uma significante redução de risco
para exacerbação de DPOC, em comparação com placebo.

Exacerbações de DPOC foram definidas como “um complexo de pelo
menos 2 eventos respiratórios/sintomas com uma duração de 3 dias ou
mais, requerendo uma mudança no tratamento (prescrição de
antibióticos e/ou corticosteroides sistêmicos e/ou uma mudança
significativa da medicação respiratória prescrita)”.

O tratamento com Brometo de Tiotrópio (substância ativa)
resultou num risco reduzido de hospitalização devido à exacerbação
de DPOC (significante no estudo clínico apropriado da primeira
exacerbação e das subsequentes). A análise agrupada dos dois
ensaios de Fase III e avaliação separada de um estudo clínico de
exacerbação adicional é demonstrada na Tabela 1.

Todos os medicamentos respiratórios, exceto anticolinérgicos e
beta-agonistas de ação longa foram autorizados como tratamento
concomitante, ou seja, beta-agonistas de ação rápida, corticoides
inalados e xantinas. Beta-agonistas de ação longa foram permitidos,
em adição ao estudo clínico de exacerbação.

Tabela 1: Análise estatística de exacerbações de DPOC e
pacientes hospitalizados por exacerbações de DPOC em pacientes
portadores de DPOC moderada a grave

a Tempo até o primeiro evento: dias em tratamento
quando 25% de pacientes tiveram pelo menos uma exacerbação de DPOC
/ exacerbação de DPOC com hospitalização. No estudo A, 25% dos
pacientes com placebo apresentaram a primeira exacerbação no dia
112, enquanto para Brometo de Tiotrópio (substância ativa) 25%
apresentaram a primeira exacerbação somente no dia 173 (p=0.09); no
estudo B, 25% os pacientes com placebo apresentaram a primeira
exacerbação no dia 74, enquanto para Brometo de Tiotrópio
(substância ativa) 25% apresentaram a primeira exacerbação apenas
no dia 149 (plt;0.0001).
b Razões de risco foram estimadas de um modelo de risco
proporcional de Cox. A porcentagem de redução de risco é 100 (1 –
razão de risco).
c Regressão de Poisson. Redução de risco é 100 (1 –
razão de risco).
d A análise agrupada foi especificada quando os estudos
foram desenhados. Os desfechos de exacerbação foram
significantemente aperfeiçoados em análises individuais dos dois
estudos de um ano.
e Menos de 25% de pacientes tiveram uma exacerbação de
DPOC levando a hospitalização.

Estudo de longo prazo controlado com ativo Tiotrópio
(substância ativa)

Um estudo de longo prazo, em grande escala, randomizado,
duplo-cego, ativo controlado, com um período de tratamento de até 3
anos foi realizado para comparar a eficácia e a segurança de
Brometo de Tiotrópio (substância ativa) e Spiriva HandiHaler (5.711
pacientes que receberam Brometo de Tiotrópio (substância ativa) 2,5
microgramas (5 microgramas da dose medicinal); 5.694 pacientes
recebendo Spiriva HandiHaler). Os desfechos primários foram: tempo
até a primeira exacerbação de DPOC, o tempo para a mortalidade por
todas as causas e, em um sub-estudo (906 pacientes), curva
(variação) do volume expiratório forçado FEV1 (pré-dose).

O tempo até a primeira exacerbação de DPOC foi semelhante
durante o estudo com Brometo de Tiotrópio (substância ativa) e
Spiriva HandiHaler (razão de risco (Brometo de Tiotrópio
(substância ativa) / Spiriva HandiHaler) 0,98 com um IC 95% de 0,93
a 1,03).

O número médio de dias para a primeira exacerbação de DPOC foi
de 756 dias para Brometo de Tiotrópio (substância ativa) e 719 dias
para Spiriva HandiHaler.

O efeito broncodilatador do Brometo de Tiotrópio (substância
ativa) foi sustentado por 120 semanas e foi semelhante ao Spiriva
HandiHaler. A diferença média de volume expiratório forçado FEV1
para Brometo de Tiotrópio (substância ativa) versus
Spiriva HandiHaler foi -0,010 L (IC 95% -0,038 a 0,018mL).

Mortalidade por todas as causas foi semelhante durante o estudo
com Brometo de Tiotrópio (substância ativa) e Spiriva HandiHaler
(razão de risco (Brometo de Tiotrópio (substância ativa) / Spiriva
HandiHaler) 0,96 com um IC 95% de 0,84 a 1,09).

Asma

Pacientes adultos

O programa de fase III para asma persistente incluiu dois
estudos de 1 ano, dois estudos de 6 meses e um estudo de 12 semanas
randomizados, duplos-cegos, controlados por placebo em um total de
3.476 pacientes com asma (1.128 deles recebendo Brometo de
Tiotrópio (substância ativa)) com histórico de tratamento com pelo
menos corticoide inalatório (CIs) ou CIs/ Beta 2 agonista de longa
duração (LABA). Os dois estudos de 6 meses foram ambos controlados
com ativo (salmeterol). Os cinco estudos incluíram mensurações da
função pulmonar, avaliação dos sintomas incluindo exacerbações e
qualidade de vida relacionada à saúde.

Nos dois estudos de 1 ano Primo-TinA-asma em pacientes
sintomáticos na manutenção do tratamento com pelo menos altas doses
de CIs e LABA, Brometo de Tiotrópio (substância ativa), usado em
adição ao tratamento prévio, mostrou melhora significativa da
função pulmonar comparativamente ao placebo.

Na semana 24, a melhoria na média do pico e vale da
VEF1 foi de 0,110 litros (IC 95%: 0,063 a 0,158 litros,
plt;0,0001) e 0,093 litros (IC 95%: 0,050 a 0,137 litros,
plt;0,0001), respectivamente.

A melhora na função pulmonar comparada com o placebo foi mantida
por 24 horas (Figura 4).

Figura 4: perfil de FEV1 durante 24 horas em um
subconjunto de pacientes do estudo Primo-TinA-asma na semana
24

Na semana 24, observa-se que Brometo de Tiotrópio (substância
ativa) melhorou significativamente as taxas matutinas e vespertinas
de pico de fluxo expiratório (PFE, média matutina melhorada: 23
L/min; IC 95%: 16 a 29 L/min; plt;0,0001; média vespertina
melhorada: 26 L/min; IC 95%: 20 a 33 L/min; plt;0,0001).

Os efeitos broncodilatadores de Brometo de Tiotrópio (substância
ativa) foram mantidos durante o período de 1 ano de administração
sem qualquer evidência de taquifilaxia ou tolerância.

Figura 5: resposta da FEV1 durante 48 semanas nos
estudos Primo-TinA-asma

Brometo de Tiotrópio (substância ativa) reduziu
significativamente o risco de exacerbações da asma severa (vide
Tabela 2 e Figura 6).

Tabela 2: Exacerbações em pacientes sintomáticos em
tratamento com CIs e LABA (estudos Primo-TinA-asma)

a Razão de risco, intervalo de confiança e valor-p
foram obtidos do modelo de perigo proporcional Cox com apenas o
tratamento como efeito. A porcentagem de redução do risco é 100
(1-razão de risco).
b Tempo para o primeiro evento: dias em tratamento
quando 25% dos pacientes tiveram pelo menos uma exacerbação grave
de asma / agravamento da asma.

Figure 6: Exacerbações graves de asma ao longo do estudo
PrimoTinA-asma

As taxas de resposta do questionário de controle da asma (ACQ),
definido como porcentagem de paciente com melhora por pelo menos
0,5 pontos, foram significativamente maiores com Brometo de
Tiotrópio (substância ativa) (53,9% versus 46,9%;
p=0,0427).

A média da melhora em pontuação do questionário de Qualidade de
Vida para Asma (AQLQ(S)) demonstrou que Brometo de Tiotrópio
(substância ativa) melhorou significativamente em comparação com o
placebo na 24ª semana.

Nos 2 estudos Mezzo-TinA-asma de 6 meses com pacientes que eram
sintomáticos em tratamento de manutenção com dose média de ICS,
Brometo de Tiotrópio (substância ativa) demonstrou melhoras
significativas na função pulmonar comparativamente ao placebo,
quando usado adicionalmente ao tratamento prévio.

Na 24ª semana, a melhora na média do pico de VEF1 foi
de 0,185 litros (IC 95%: 0,146 a 0,223 litros, plt;0,0001) e a
melhora no vale de VEF1 foi 0,146 litros (0,105 a 0,188
litros, plt;0,0001). O valor médio de pico de VEF1 para
salmeterol foi de 0,196 litros (IC 95%: 0,158 a 0,234 litros) e seu
respectivo valor médio de vale de VEF1 foi de 0,114
litros (IC 95%: 0,073 a 0,155 litros).

Brometo de Tiotrópio (substância ativa) melhorou
significativamente as taxas matutinas e vespertinas de pico de PEF
(média matutina melhorada: 24L/min; IC 95%: 18 a 31L/min;
plt;0,0001; média vespertina melhorada: 23L/min; IC 95%: 17 a
30L/min; plt;0,0001. A PEF matutina e vespertina de salmeterol
comparativamente com o placebo foram 25L/min (IC 95%: 19 a 31L/min)
e 21L/min (IC 95%: 15 a 27L/min), respectivamente.

Pacientes em tratamento com Brometo de Tiotrópio (substância
ativa) tiveram uma taxa de resposta no ACQ significativamente maior
na 24ª semana em comparação aos pacientes que receberam placebo
(Tabela 3).

Tabela 3: Respondedores ACQ em pacientes sintomático em
tratamento com ICS (Estudo Mezzo TinA-asma)

*Calculado como 2* valor de p no sentido correspondente ao
testar a hipótese nula.

Na semana 12 do estudo GraziaTinA-asma em pacientes sintomáticos
na manutenção do tratamento com baixa dose de ICS, Brometo de
Tiotrópio (substância ativa) mostrou melhora significativa na
função pulmonar comparativamente ao placebo, quando adicional ao
tratamento prévio. Na semana 12, a melhora na média do pico e vale
de VEF1 foi de 0,128 litros (IC 95%: 0,057 a 0,199
litros, plt;0,0005) e 0,122 litros (IC 95%: 0,049 a 0,194 litros,
plt;0,0010), respectivamente.

Pacientes pediátricos

O programa clínico fase III para asma persistente em
pacientes pediátricos (1-17 anos) incluiu:

Adolescentes (12 a 17 anos):

Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo (de 1 ano
e de 12 semanas, num total de 789 pacientes com asma (264 recebendo
Brometo de Tiotrópio (substância ativa)).

Crianças de 6 a 11 anos:

Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo (de 1 ano
e outro de 12 semanas num total de 801 pacientes com asma (265
recebendo Brometo de Tiotrópio (substância ativa)).

Crianças de 1 a 5 anos:

Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, de
duração de 12 semanas, num total de 101 pacientes com asma (31
recebendo Brometo de Tiotrópio (substância ativa)).

Em todos estes estudos, os pacientes estavam em tratamento
anterior com corticosteroides inalatórios.

Adolescentes (12 a 17 anos)

No estudo RubaTina-asma de duração de 1 ano em pacientes que
estavam sintomáticos com tratamento de manutenção, com dose média
de corticosteroides inalatórios, Brometo de Tiotrópio (substância
ativa) demonstrou melhora significativa na função pulmonar em
comparação a placebo quando usado em adição à terapia de base.

Na semana 24, melhorias médias no pico e vale de VEF1
foram 0,174 litros (IC 95%: 0,076 a 0,272 litros, p= 0,0005) e
0,117 litros (IC 95%: 0,010 a 0,223 litros, p = 0,0320),
respectivamente.

Na semana 24, Brometo de Tiotrópio (substância ativa) aumentou
significativamente o PEF de manhã e a noite (manhã 15,8 L/ min; IC
95%: 2,3, 29,3L/min, p =0,0214; noite 16,7 L/min; IC 95%: 3,4,
30,0L/min, p=0,0137).

Os efeitos broncodilatadores de Brometo de Tiotrópio (substância
ativa) foram mantidos ao longo do período de 1 ano de administração
sem evidência de taquifilaxia.

Figura 7: resposta da FEV1 durante 48 semanas no estudo
RubaTina–asma

No estudo de 12 semanas PensieTina – asma em pacientes que eram
sintomáticos no tratamento de manutenção com dose média de
corticosteroides inalatórios em combinação com 1 ou mais medicações
de controle, Brometo de Tiotrópio (substância ativa) demonstrou
melhoras na função pulmonar em comparação a placebo quando usado
como tratamento adicional à terapia de base, no entanto as
diferenças no pico e vale de VEF1 não foram
estatisticamente significativas.

Na semana 12, melhoras médias no pico e vale de VEF1
foram 0,090 litros (IC 95%: – 0,019 a 0,198 litros, p = 0,1039) e
0,054 litros (IC 95%: -0,061 a 0,168 litros , p = 0,3605),
respectivamente.

Na semana 12, Brometo de Tiotrópio (substância ativa) melhorou
significativamente o PEF da manhã e da noite (manhã 17,4 L/ min; IC
95%: 5,1 a 29,6 L/min; noite 17,6 L/ min; IC 95%: 5,9 a 29,6 L/
min).

Crianças de 6 a 11 anos

No estudo de 1 ano CanoTina-asma em pacientes que estavam
sintomáticos em tratamento de manutenção com dose média de
corticosteroides inalatórios, Brometo de Tiotrópio (substância
ativa) demonstrou melhora significativa na função pulmonar e no
controle da asma em comparação a placebo, quando utilizado em
adição à terapia de base.

Na semana 24, melhoras médias no pico e vale de VEF1
foram 0,164 litros (IC 95%: 0,103 a 0,225 litros, plt;0,0001) e
0,118 litros (IC 95%:0,048 a 0,188 litros, p = 0,0010),
respectivamente.

Os efeitos broncodilatadores de Brometo de Tiotrópio (substância
ativa) foram mantidos ao longo do período de 1 ano de
administração, sem evidência de taquifilaxia.

Figura 8: Resposta de FEV1 durante 48 semanas no estudo
CanoTina –asma

No estudo de 12 semanas VivaTina – asma, em pacientes que
estavam sintomáticos no tratamento de manutenção com
corticosteroide inalatório dose média em combinação com 1 ou mais
medicações de controle, Brometo de Tiotrópio (substância ativa)
demonstrou melhora significativa na função pulmonar em comparação a
placebo, quando utilizado como adição à terapia de base.

Na semana 12, melhoras médias no pico e vale de VEF1
foram 0,139 litros (IC 95%: 0,075 a 0,203 litros, plt; 0,0001) e
0,087 litros (IC 95%: 0,019 a 0,154 litros, p= 0,0117),
respectivamente.

Crianças de 1 a 5 anos

Um estudo randomizado de 12 semanas, duplo – cego, controlado
por placebo fase II/III (NinoTina- asma) foi conduzido num total de
101 crianças (31 receberam Brometo de Tiotrópio (substância ativa))
com asma em terapia de base com corticosteroides inalatórios. Um
espaçador (Aerochamber Plus Flow-Vu) com máscara facial foi
utilizado para administrar Brometo de Tiotrópio (substância ativa)
em 98 pacientes. O objetivo primário do estudo foi segurança;
avaliações de eficácia foram exploratórias. O número de eventos
adversos em asma foi mais baixo para Brometo de Tiotrópio
(substância ativa) em relação a placebo. Avaliações de eficácia
exploratórias não demonstraram diferenças de Brometo de Tiotrópio
(substância ativa) em relação a placebo.

Referências Bibliográficas:

1. Cornelissen P J G, Mueller A,
Schaefer H G. A randomised, double-blind, double-dummy,
placebocontrolled, crossover efficacy and safety comparison of
4-week treatment periods of two doses [5µg (2 actuations of 2.5µg)
and 10µg (2 actuations of 5µg)] of tiotropium inhalation solution
delivered by the Respimat inhaler, tiotropium inhalation powder
capsule (18µg) delivered by the HandiHaler in patients with chronic
obstructive pulmonary disease (COPD).
2. Van Andel A E, Korducki L. A randomised, double-blind,
placebo-and active controlled, parallel group efficacy and safety
comparison of 12-week treatment periods of two doses [5µg (2
actuations of 2.5µg) and 10µg (2 actuations of 5µg)] of tiotropium
inhalation solution delivered by the Respimat inhaler, placebo and
ipratropium bromide inhalation aerosol (MDI) in patients with
chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
3. Towse LJ, Blatchford JP. A randomised, double-blind, placebo-
controlled, parallel group efficacy and safety comparison of
one-year treatment of two doses [5 µg (2 actuations of 2.5 µg) and
10 µg (2 actuations of 5 µg)] of tiotropium inhalation solution
delivered by the Respimat® inhaler in Patients with Chronic
obstructive pulmonary disease (COPD).
4. Kerstjens HAM, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma
poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med
2012;367:1198-207.
5. Seibold W, Nottbohm A, Sigmund R, Sharma A. A Phase III
randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial
to evaluate efficacy and safety of tiotropium inhalation solution
delivered via Respimat® inhaler (5 μg/day) over 48 weeks as add-on
controller therapy on top of usual care in patients with severe
persistent asthma (BI trial 205.416 amp;417 report).
6. Sharma A, Schmid M, Moroni-Zentgraf P, et al. Pharmacokinetics
of tiotropium in asthma patients from three paediatric clinical
trials. PA316 apresentado no 26º Congresso Anual da European
Respiratory Society (ERS), 3-7 Set 2016, Londres.
7. Kerstjens, Huib AM, et al. Tiotropium or salmeterol as add-on
therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate
symptomatic asthma: two replicate, double-blind,
placebo-controlled, parallel-group, activecomparator, randomised
trials. The Lancet Respiratory Medicine 3.5 (2015):
367-376.

Características Farmacológicas


Farmacodinâmica

O Brometo de Tiotrópio (substância ativa) é um agente
antimuscarínico específico, de longa duração, comumente denominado
de anticolinérgico. O Brometo de Tiotrópio (substância ativa)
apresenta afinidade similar aos subtipos de receptores muscarínicos
M1 ao M5. Nas vias aéreas, a inibição de
receptores M3 promove relaxamento da musculatura lisa. A
natureza competitiva e reversível desse antagonismo foi demonstrada
em estudos com receptores de origem humana e animal e em
preparações de órgãos isolados. Nos estudos não clínicos in
vitro
e in vivo, os efeitos bronco-protetores foram
dose-dependentes e duraram por mais de 24 horas. A longa duração do
efeito é provavelmente devido à sua dissociação muito lenta dos
receptores M3, apresentando uma meia-vida de
dissociação significativamente maior que a observada com o
ipratrópio.

Por ser um anticolinérgico N-quaternário, o Tiotrópio
(substância ativa) é topicamente bronco-seletivo quando
administrado por inalação, demonstrando uma margem terapêutica
aceitável antes de apresentar efeitos anticolinérgicos sistêmicos.
A dissociação dos receptores M2 é mais rápida que dos
receptores M3; o que, em estudos funcionais in
vitro
, levou à seletividade (controlada cineticamente) ao
subtipo de receptor M3 em relação ao M2. A
elevada potência e lenta dissociação do receptor promovem
broncodilatação importante e de longa duração nos pacientes com
DPOC e asma.

A broncodilatação observada após a inalação de Tiotrópio
(substância ativa) é fundamentalmente um efeito local (nas vias
aéreas) e não um efeito sistêmico.

Farmacocinética

O Brometo de Tiotrópio (substância ativa) é um composto de
amônio quaternário não-quiral e é pouco solúvel em água. O Brometo
de Tiotrópio (substância ativa) está disponível como solução para
inalação administrada com o inalador Respimat. Aproximadamente 40%
da dose inalada é depositada nos pulmões, o órgão alvo, sendo a
quantidade restante depositada no trato gastrintestinal. Alguns dos
dados farmacocinéticos abaixo descritos foram obtidos com doses
mais altas do que as recomendadas para tratamento.

Absorção

Após inalação da solução por voluntários jovens saudáveis, os
dados da excreção urinária sugerem que aproximadamente 33% da dose
inalada atinge a circulação sistêmica. As soluções orais de
Tiotrópio (substância ativa) têm uma biodisponibilidade absoluta de
2-3%. Não se espera que os alimentos influenciem a absorção de
Tiotrópio (substância ativa) pelas mesmas razões. As concentrações
plasmáticas máximas do Tiotrópio (substância ativa) foram
observadas 5 – 7 minutos após a inalação.

No estado de equilíbrio, os picos de níveis plasmáticos de
Tiotrópio (substância ativa) em pacientes com DPOC foram de 10,5 –
11,7pg/mL quando medidos 10 minutos após a administração de 5 mcg
aplicada através do inalador Respimat e diminuíram rapidamente de
modo multi-compartimental. As concentrações plasmáticas no estado
de equilíbrio foram 1,60 pg/mL.

A concentração plasmática de 5,15 pg/mL de Tiotrópio (substância
ativa) no estado de equilíbrio foi obtida 5 minutos após
administração da mesma dose para pacientes com asma.

Distribuição

A medicação tem uma ligação de 72% às proteínas plasmáticas, e
demonstra um volume de distribuição de 32L/kg. As concentrações
locais pulmonares não são conhecidas, mas a forma de administração
sugere concentrações substancialmente superiores nos pulmões.
Estudos em ratos demonstraram que o Brometo de Tiotrópio
(substância ativa) não atravessa a barreira hematoencefálica em
extensão relevante.

Metabolização

O grau de metabolização do fármaco é pequeno. Este fato é
evidenciado pela excreção urinária de 74% da substância inalterada
após administração intravenosa a voluntários sadios jovens. O
Brometo de Tiotrópio (substância ativa), um éster, é clivado de
maneira não-enzimática em álcool N-metilescopina e ácido
ditienilglicólico, que não se ligam aos receptores
muscarínicos.

Estudos in vitro com microssomos hepáticos e
hepatócitos humanos sugerem que uma parcela do fármaco (lt;20% da
dose administrada por via endovenosa) é metabolizada pela oxidação
dependente de citocromo P450 e subsequente conjugação glutatiônica
para uma variedade de metabólitos de fase II. Esta via enzimática
pode ser inibida pelos inibidores do citocromo P450 2D6 (e 3A4),
quinidina, cetoconazol e gestodeno. Dessa forma, os citocromos P450
2D6 e 3A4 estão envolvidos na via metabólica responsável pela
eliminação da menor parte da dose. O Brometo de Tiotrópio
(substância ativa), mesmo em concentrações superiores às
terapêuticas, não inibe o citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 ou 3A nos microssomos hepáticos humanos.

Eliminação

A meia-vida efetiva de Tiotrópio (substância ativa) varia entre
27 a 45 horas após a inalação, como em pacientes com DPOC. A
meia-vida efetiva foi de 34 horas em pacientes com asma. O
clearance total foi de 880mL/min após uma administração
endovenosa em voluntários sadios jovens. A administração endovenosa
de Brometo de Tiotrópio (substância ativa) é principalmente
excretada de forma inalterada na urina (74%). Após inalação da
solução por pacientes com DPOC, a excreção urinária é 18,6 %
(0,93mcg) da dose, sendo o restante principalmente medicação não
absorvida no intestino que é eliminada pelas fezes.

Em pacientes com asma, 11,9% (0,595mcg) da dose é excretada de
forma inalterada na urina mais de 24 horas após a dose no estado de
equilíbrio. O clearance renal de Tiotrópio (substância
ativa) excede o clearance de creatinina, indicando
secreção para a urina. Após inalação crônica uma vez ao dia, o
estado de equilíbrio farmacocinético foi alcançado até o dia 7, sem
acúmulo a partir de então.

Linearidade/não linearidade

O Tiotrópio (substância ativa) apresenta farmacocinética linear
dentro da faixa terapêutica independente da formulação.

Pacientes idosos

Assim como esperado para todos os fármacos excretados
predominantemente por via renal, a idade avançada foi associada com
uma diminuição da depuração renal de Tiotrópio (substância ativa)
(347mL/min em pacientes com DPOC e idade inferior a 65 anos a
275mL/min em pacientes com DPOC e idade superior ou igual a 65
anos). Isso não resultou num aumento correspondente nos valores de
AUC0–6, ss ou Cmáx,ss.

Para pacientes com asma, não foi encontrado diferenças das
exposições ao Tiotrópio (substância ativa) com a idade.

Pacientes com insuficiência renal

Após a administração de Tiotrópio (substância ativa) uma vez ao
dia até o estado de equilíbrio em pacientes com DPOC com
insuficiência renal leve (CLCR 50-80mL/min), resultou
numa AUC0-6,ss um pouco maior (entre 1,8 a 30% maior) e semelhantes
Cmáx comparado com pacientes com função renal normal
(CLcrgt; 80mL/min). Em pacientes com DPOC com
insuficiência renal moderada a severa (CLCR lt;50mL/min)
a administração intravenosa de Brometo de Tiotrópio (substância
ativa) resultou na duplicação da exposição total (82% maior
AUC0-4h e 52% maior Cmáx em comparação com
pacientes com DPOC com função renal normal, o que foi confirmado
pelas concentrações plasmáticas após inalação de pó seco.

Em pacientes asmáticos com insuficiência renal leve
(CLCR 50-80mL/min), a inalação do Tiotrópio (substância
ativa) não resultou em aumentos relevantes na exposição quando
comparados aos pacientes com função renal normal.

Pacientes com comprometimento hepático

Não é esperado que a insuficiência hepática exerça alguma
influência relevante na farmacocinética do Brometo de Tiotrópio
(substância ativa). O Brometo de Tiotrópio (substância ativa) é
predominantemente eliminado por via renal (74% em voluntários
sadios jovens) e por clivagem simples não enzimática do éster para
produtos inativos.

Cuidados de Armazenamento do Spiriva
Respimat

Mantenha em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Não
congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Descartar o conjunto frasco + inalador Respimat após 3 meses da
inserção do frasco no inalador Respimat. Este dispositivo
inalatório não deve ser reutilizado.

Características físicas

Piriva é uma solução transparente e incolor para ser usada com o
inalador Respimat.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Spiriva Respimat

MS 1.0367.0137

Farm. Resp.:

Dímitra Apostolopoulou
CRF-SP 08828

Importado por:

Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
SAC 0800 701 6633

Fabricado por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG.
Ingelheim am Rhein – Alemanha

Venda sob prescrição médica.

Spiriva-Respimat, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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