Somatuline Autogel Bula, para que serve?

Somatuline Autogel

Acromegalia

Tratamento de acromegalia quando os níveis dos principais
hormônios envolvidos na doença (hormônio de crescimento e IGF-1)
permanecem anormais após cirurgia e/ou radioterapia, ou para os
pacientes para os quais cirurgia e/ou radioterapia não consistem em
opção de tratamento;
Tratamento de sintomas clínicos associados à acromegalia.

Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides

Tratamento de sintomas clínicos associados a tumores
neuroendócrinos / carcinoides.

Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos
(GEP-NET)

Tratamento de doença irressecável, localmente avançada ou
metastática, em pacientes adultos, sendo que para esta indicação
deverá ser utilizada a apresentação de 120 mg.

Como o Somatuline Autogel funciona?

Somatuline autogel (acetato de lanreotida) é um derivado
sintético da somatostatina, hormônio naturalmente presente no
organismo, que inibe a liberação de diversos outros hormônios,
incluindo hormônio de crescimento (GH) e IGF-1. A lanreotida atua
sobre os mesmos receptores da somatostatina e apresenta atividade
semelhante à da somatostatina, porém com duração de ação
consideravelmente mais prolongada.

A acromegalia é uma doença crônica, causada por secreção
excessiva de hormônio de crescimento por tumor na glândula
denominada hipófise. Os níveis elevados de hormônio de crescimento
causam os sintomas, como dores de cabeça, transpiração excessiva,
cansaço, entre outros; bem como a patologia, ou seja, o desvio
anatômico e fisiológico decorrente da doença; e a lanreotida, por
se tratar de análogo da somatostatina, reduz a secreção de tal
hormônio e alivia muitos sintomas da doença.

Os tumores neuroendócrinos podem secretar substâncias na
corrente sanguínea que causam os sintomas relacionados à doença. A
lanreotida é capaz de reduzir a secreção de tais substâncias e
aliviar muitos dos sintomas indesejáveis associados à doença.

A lanreotida, assim como a somatostatina, possui uma atividade
antitumoral que é mediada através de mecanismos diretos e
indiretos. Os mecanismos diretos envolvem a ativação de receptores
que inibem a proliferação das células e interferem na apoptose
(morte celular programada). Já os mecanismos indiretos incluem a
inibição de fatores de crescimento, bem como a inibição da
angiogênese (formação de vasos sanguíneos) do tumor através da
interação com os receptores de somatostatina.

Contraindicação do Somatuline Autogel

Somatuline autogel é contraindicado para indivíduos com
hipersensibilidade conhecida à somatostatina ou peptídeos
relacionados, assim como qualquer outro componente da
formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18
anos de idade.

Como usar o Somatuline Autogel

Somatuline autogel deve ser administrado- por injeção subcutânea
profunda.

Se a injeção for administrada por um profissional de saúde ou
por outra pessoa que tenha sido treinada, a injeção será
administrada no quadrante externo superior da nádega.

Se você estiver injetando em você mesmo após treinamento
apropriado, a injeção deverá ser administrada na parte externa
superior da coxa. A decisão de administração pelo paciente ou
pessoa treinada deve ser tomada por um profissional de saúde
habilitado.

Para minimizar a dor relacionada à aplicação da medicação,
recomenda-se que o Somatuline autogel esteja em temperatura
ambiente no momento da adminstração, devendo o mesmo ser retirado
de refrigeração com no mínimo 30 minutos de antecedência.

Independente da região de injeção, a pele não deve ser dobrada,
devendo ser mantida esticada, e a agulha deve ser inserida
rapidamente por todo o seu comprimento, perpendicularmente à
pele.

Instruções de uso

As instruções a seguir explicam como injetar o medicamento.

Leia atentamente todas as instruções antes de iniciar a
injeção.

Somatuline Autogel é uma seringa preenchida pronta para uso com
dispositivo retrátil automático de segurança que retrai a agulha
automaticamente após a administração do produto, para evitar lesões
após o uso.

Retire o Somatuline Autogel da geladeira 30 minutos antes da
administração. Mantenha a embalagem fechada até pouco antes da
aplicação.
Antes de abrir o invólucro laminado, verifique se o mesmo está
intacto e se a medicação não está fora do prazo de validade. A data
de validade está impressa na embalagem exterior e no próprio
invólucro. Não utilizar se o medicamento estiver vencido ou se o
invólucro laminado estiver danificado.
Lave as mãos com sabão e assegure-se de que haja uma área limpa
para a preparação.
Abra o invólucro no local indicado e retire a seringa.

Selecione o local de aplicação.

O quadrante externo superior da nádega (para injeção por um
profissional de saúde ou outra pessoa, devidamente treinada) –
Injeção por um HCP ou pessoa treinada; ou

A parte externa superior da sua coxa (se você aplicar em você
mesmo) – Autoinjeção.

Observação:

alterne o local da injeção entre o lado direito e o lado
esquerdo a cada aplicação de Somatuline Autogel.

Limpe o local de aplicação.
Gire e retire o protetor de êmbolo e descarte-o.

Remova a tampa da agulha e descarte-a.

Segure firme a pele em volta do local de injeção, usando seu
polegar e dedo indicador. Insira rapidamente a agulha em seu
comprimento total (injeção subcutânea profunda), perpendicular
(90°) à pele, sem dobrar ou pressionar a pele no local de
injeção.

Injete o medicamento lentamente. Normalmente, são necessários
20 segundos para finalizar a aplicação. Injete a dose completa até
que o êmbolo não possa mais ser comprimido. Neste ponto, você
ouvirá um ‘clique’.

Observação:

mantenha a pressão sobre o êmbolo com o polegar para evitar a
ativação do sistema automático de segurança.

Sem liberar a pressão sobre o êmbolo, retire a agulha do local
de aplicação.

Em seguida, libere a pressão sobre o êmbolo. A agulha se
retrairá automaticamente para dentro do protetor de agulha, onde
será bloqueada permanentemente.

Com algodão seco ou gaze estéril, faça uma leve pressão no
local de aplicação para evitar qualquer sangramento. Não esfregue
ou massageie o local após a administração.
Descarte a seringa usada de acordo com as instruções do seu
médico ou profissional de saúde. Não descarte o dispositivo no lixo
doméstico geral.

Posologia do Somatuline Autogel

Somatuline autogel é apresentado como seringa preenchida, pronta
para o uso, contendo a solução saturada de liberação prolongada,
translúcida e de coloração branca a amarelo pálido.

A dose inicial recomendada para tratamento de acromegalia é de
60 mg a 120 mg, administrada a cada 28 dias. A posologia deve ser
ajustada de acordo com a resposta clínica individual do paciente.
Pacientes acromegálicos bem controlados com análogos de somatostina
podem ser tratados com Somatuline autogel 120 mg a cada 42 ou 56
dias.

A dose inicial recomendada para tratamento de tumores
neuroendócrinos / carcinoides é de 60 mg a 120 mg, administrada a
cada 28 dias. A posologia deve ser ajustada de acordo com a
resposta clínica individual do paciente. No caso de resposta
adequada, definida pela ausência de sintomas clínicos (rubor e
fezes amolecidas), a dose pode ser ajustada.

A dose recomendada para o tratamento de tumores neuroendócrinos
gastroenteropancreáticos é de uma injeção de 120 mg administrada a
cada 28 dias. O tratamento deve ser realizado pelo tempo
necessário, ou seja, a ser definido pelo médico conforme
acompanhamento periódico do paciente.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência
renal/hepática ou pacientes idosos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Somatuline Autogel?

Caso ocorra omissão de dose, caberá ao médico responsável pelo
paciente decidir quando será administrada a dose seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Somatuline Autogel

Pacientes em tratamento com Somatuline autogel devem ser
monitorados periodicamente quanto à ocorrência de cálculos
biliares, já que a lanreotida pode reduzir a motilidade da vesícula
biliar e levar à formação de cálculos biliares.

No início do tratamento com Somatuline autogel, e no caso de
alteração de dose, os pacientes devem ter a glicemia (nível de
açúcar no sangue) monitorada, já que pode ocorrer elevação ou
redução da glicemia.

Pacientes em tratamento com Somatuline autogel podem apresentar
redução da função da glândula tireóide, devendo ser monitorada caso
indicada por seu médico.

Pacientes com doenças cardíacas prévias devem ser monitorados no
início do tratamento com Somatuline autogel, já que a lanreotida
pode causar redução da frequência cardíaca.

Amamentação

Não se sabe se a lanreotida é excretada no leite humano. Como
muitos fármacos são excretados no leite humano, é necessário
cuidado caso a lanreotida seja administrada durante a lactação.

Posso dirigir ou operar máquinas após a administração de
Somatuline autogel?

É improvável que Somatuline autogel afete sua capacidade de
conduzir veículos ou operar máquinas, no entanto, possíveis efeitos
colaterais, tais como tonturas, podem ocorrer com o uso do acetato
de lanreotida. Se você for afetado, tenha cuidado ao dirigir
veículos ou operar máquinas.

Reações Adversas do Somatuline Autogel

Como qualquer medicamento, este produto poderá causar efeitos
colaterais, no entanto, nem todos os pacientes os apresentam.

Informe imediatamente o seu médico se notar algum dos
seguintes efeitos colaterais:

Sentir mais sede ou cansaço do que o habitual, e apresentar
boca seca – estes podem ser sinais de que você possui níveis
elevados de açúcar no sangue ou que está desenvolvendo
diabetes;
Sentir mais fome, tremor, sudorese do que o habitual ou
sensação de confusão – estes podem ser sinais de níveis baixos de
açúcar no sangue.

A frequência desses efeitos colaterais é comum, e pode afetar
até 1 em cada 10 pessoas.

Informe seu médico imediatamente se
perceber:

Seu rosto ficar corado ou inchado ou você desenvolver manchas
ou erupção cutânea;
Seu peito ficar apertado, sentir falta de ar ou ofegante;
Fraqueza, possivelmente como resultado de uma queda na pressão
arterial.

Estes podem ser o resultado de uma reação alérgica.

A frequência destes efeitos colaterais não é conhecida. não pode
ser estimada a partir dos dados disponíveis.

Outros efeitos colaterais

Os efeitos colaterais mais comumente esperados são distúrbios
gastrointestinais, problemas da vesícula biliar e reações no local
de aplicação. Os efeitos colaterais que podem ocorrer com o acetato
de lanreotida estão listados abaixo de acordo com suas
frequências.

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Trato Gastrointestinal:

Diarreia, fezes amolecidas, dor abdominal.

Hepatobiliar:

Colelitíase (formação de cálculos nas vias biliares). Você pode
apresentar sintomas como dor abdominal grave e repentina, febre
alta, icterícia (amarelamento da pele e do branco dos olhos),
calafrios, perda de apetite e coceira na pele.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Cardiovasculares:

Bradicardia sinusal (ritmo do coração em repouso, mais lento que
o normal).

Sistema Nervoso Central:

Vertigem (tontura), cefaleia (dores de cabeça), letargia (estado
de profunda e prolongada inconsciência).

Trato Gastrointestinal:

Náusea, vômito, constipação, flatulência, distensão abdominal,
desconforto abdominal, dispepsia (sensação de desconforto
digestivo), esteatorreia (presença excessiva de gorduras nas
fezes).

Pele e Tecido Subcutâneo:

Alopecia (perda de pelo/cabelo), hipotricose (desenvolvimento
escasso de pelos).

Nutricionais:

Hipoglicemia (redução de taxa de açúcar no sangue), diminuição
do apetite.

Gerais:

Fadiga, reações no local de administração (dor, nódulo
correspondente ao autogel aplicado, endurecimento, coceira).

Hepatobiliar:

Dilatação da vesícula biliar, diabetes, hiperglicemia (aumento
de taxa de açúcar no sangue).

Tecido conjuntivo e músculo esquelético:

Dor que afeta os músculos, ligamentos, tendões e ossos.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Trato Gastrointestinal:

Fezes esbranquiçadas.

Vasculares:

Rubor (vermelhidão na pele), ondas de calor.

Psiquiátricos:

Insônia.

Exames laboratoriais:

Alterações nos níveis de sódio e de fosfatase alcalina.

Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a
partir dos dados disponíveis)

Dor súbita e grave na parte inferior do
estômago:

Isso pode ser um sinal de um pâncreas inflamado
(pancreatite).

Uma vez que a lanreotida pode alterar os níveis de açúcar no
sangue, seu médico poderá monitorar seus níveis de açúcar no
sangue, especialmente no início do tratamento.

Da mesma forma, como os problemas da vesícula biliar podem
ocorrer com este tipo de medicamento, seu médico poderá monitorá-lo
quando você começar a receber Somatuline Autogel.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações
indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato
através do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Atenção:

Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

População Especial do Somatuline Autogel

Gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Categoria de risco C. Somatuline autogel deve ser usado
por pacientes gestantes apenas se estritamente
necessário.

Uso Pediátrico

Somatuline autogel não é recomendado para uso por pacientes
pediátricos devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18
anos de idade.

Composição do Somatuline Autogel

Cada seringa preenchida de Somatuline autogel 60 mg
contém

Acetato de lanreotida, expresso como lanreotida	60 mg*
Excipientes**	0,5mL

Cada seringa preenchida de Somatuline autogel 90 mg
contém

Acetato de lanreotida, expresso como lanreotida	90 mg*
Excipientes**	0,5mL

Cada seringa preenchida de Somatuline autogel 120 mg
contém

Acetato de lanreotida, expresso como lanreotida	12 mg*
Excipientes**	0,5mL

*Cada seringa preenchida de Somatuline autogel contém solução
supersaturada de acetato de lanreotida, que corresponde a 0,246 mg
de lanreotida base / mg de solução, garantindo administração de
dose de 60 mg, 90 mg e 120 mg de lanreotida, respectivamente.
**Água para injeção e ácido acético glacial (para ajuste de pH)

Apresentações do Somatuline Autogel

Solução injetável de liberação prolongada em seringa preenchida,
pronta para o uso, contendo 60 mg, 90 mg ou 120 mg de acetato de
lanreotida, expresso como lanreotida.

Cada embalagem contém uma seringa preenchida com dispositivo
retrátil automático de segurança, incluindo agulha em aço
inoxidável, e acondicionada em invólucro laminado.

Via subcutânea profunda.

Uso adulto.

Superdosagem do Somatuline Autogel

Em caso de superdose procure o médico, pois o tratamento
sintomático é indicado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Somatuline
Autogel

Somatuline autogel pode ser utilizado concomitantemente com
outros medicamentos, porém pode ocorrer interferência com alguns
deles, tais como ciclosporina, bromocriptina, medicamentos
beta-bloqueadores (p.ex., atenolol, propanolol, dentre outros),
quinidina e terfenadina. Procure orientação do seu médico caso
esteja utilizando qualquer destes medicamentos.

Informe ao seu médico se você é diabético, pois pode ser
necessário que sua terapia antidiabética seja ajustada com o início
do tratamento com Somatuline autogel.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Somatuline Autogel

Resultados de Eficácia

Acromegalia

Acromegalia é uma doença crônica rara (incidência anual de 3-4
casos/milhão, com prevalência de 40-90 casos/milhão), causada por
secreção excessiva de Hormônio de Crescimento (GH) por tumor
principalmente da hipófise^{1, 2, 3}. Níveis plasmáticos
elevados de GH causam os sintomas e a patologia da doença, seja
diretamente através das ações em tecidos alvo, ou indiretamente
através do estímulo à secreção excessiva de Fator de Crescimento
similar à Insulina do tipo I (IGF-1), principalmente pelo
fígado.

O tratamento de escolha é a cirurgia. Porém, a doença permanece
ativa em mais de 50% dos pacientes³, fato
determinado pela elevação dos níveis sistêmicos de GH, IGF-1, a
persistência de sintomas clínicos⁴ e aumento da
morbidade e mortalidade^5,6. Os análogos da somatostatina
reduzem a secreção de GH e IGF-1 em 50 a 70% dos
pacientes^7,8,9,10. Além disso, eles são capazes de
aliviar muitos sintomas da doença, melhorar complicações de
comorbidades relacionadas^{11, 12, 13, 14, 15, 16} e podem
reduzir ou estabilizar o tamanho do tumor em um grupo de
pacientes^{8, 17}.

Os principais eventos adversos associados aos análogos de
somatostatina são distúrbios gastrointestinais, incluindo cólica
abdominal, diarreia e aumento da incidência de cálculos na vesícula
biliar. Acetato de Lanreotida (substância ativa) (solução
supersaturada de acetato de Acetato de Lanreotida (substância
ativa)) foi desenvolvido para tratamento a longo prazo de pacientes
acromegálicos com resposta inadequada à cirurgia e/ou radioterapia,
ou para os pacientes para os quais cirurgia e/ou radioterapia não
consistem em opção de tratamento.

Estudos clínicos prospectivos recentes confirmaram o valor do
tratamento de primeira linha com Acetato de Lanreotida (substância
ativa) em pacientes acromegálicos^{18, 19, 20}.

A possibilidade de utilizar análogos de somatostatina para
tratamento de pacientes não tratados previamente com cirurgia e/ou
radioterapia é adicionalmente suportada pela literatura^21,

22, e por consensos de especialistas^{23, 24}, que
recomendam o uso de análogos de somatostatina como terapia de
primeira linha em pacientes acromegálicos selecionados, isto é, sem
risco de prejuízo visual pelo tumor (caso de macroadenomas que não
afetam o quiasma óptico), pacientes que não são indicados para
cirurgia (comorbidades pulmonares ou cardíacas graves, elevado
risco cirúrgico ou anestésico), pacientes que recusam cirurgia,
pacientes com tumor cujo controle por cirurgia seja improvável
(invasão lateral do seio cavernoso), e pacientes que requerem
preservação da função hipofisária (especialmente
fertilidade).

Tumores Neuroendócrinos / Carcinoides e Tumores
Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET)

Tumores neuroendócrinos são neoplasias raras, de comportamento
amplamente variável e que podem apresentar crescimento lento, com
incidência anual estimada em 1-3 casos/100.000²⁵. Tais
tumores são originados de células neuroendócrinas, são usualmente
localizados no trato gastrointestinal (90%) e pâncreas, mas também
podem ser encontrados nos brônquios pulmonares.

Estes tumores podem ser endocrinologicamente inertes ou secretar
uma variedade de hormônios que podem resultar em sintomas
conhecidos como síndrome carcinoide. A liberação de substâncias
vasoativas como serotonina, 5-HT e histamina na corrente sanguínea
é considerada a causa de diarreia, flush,
broncoconstrição, e eventualmente doença cardíaca valvar, associada
à síndrome.

Cerca de 80 a 90% destas neoplasias malignas expressam
receptores de somatostatina na superfície celular, aos quais
Acetato de Lanreotida (substância ativa) se liga com elevada
afinidade. Acetato de Lanreotida (substância ativa) inibe as vias
intracelulares de transmissão de sinal mediada por receptores de
somatostatina, causando a redução dos níveis de hormônio
circulantes e da secreção de aminas biogênicas, fatores que podem
melhorar os sintomas associados ao tumor e estabilizar o
crescimento do tumor²⁶. O tratamento com Acetato de
Lanreotida (substância ativa) reduz os sintomas (flush e
diarreia), marcadores bioquímicos (5-HIAA e Cromogranina A),
associados aos tumores neuroendócrinos /
carcinoides²⁶.

Adicionalmente ao perfil favorável de Acetato de Lanreotida
(substância ativa) no controle dos sintomas dos tumores
neuroendócrinos / carcinoides, Acetato de Lanreotida (substância
ativa) demonstrou atividade anti-proliferativa em pacientes com
Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET)
metastáticos, sendo associado com o aumento da sobrevida livre de
progressão (PFS), de forma significativa²⁷.

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Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Anti-hormônio de crescimento.

Código ATC:

H01C B03.

Acetato de Lanreotida (substância ativa) é um octapeptídeo
análogo da somatostatina endógena. Como a somatostatina, Acetato de
Lanreotida (substância ativa) inibe diversas funções endócrinas,
neuroendócrinas, exócrinas e parácrinas. Acetato de Lanreotida
(substância ativa) apresenta elevada afinidade pelos receptores de
somatostatina humana (SSTR) 2, e 5, e afinidade reduzida pelos
receptores de somatostatina humana (SSTR) 1, 3 e 4. A atividade nos
receptores de somatostatina humana 2 e 5 consiste no mecanismo
primário de inibição de GH conhecido.

Em adição, a seletividade pela inibição da secreção de GH,
comparada à inibição da secreção de insulina, torna Acetato de
Lanreotida (substância ativa) adequada para o tratamento da
acromegalia. Ao mesmo tempo, sua elevada especificidade e afinidade
aos receptores SSTR torna Acetato de Lanreotida (substância ativa)
autogel valioso recurso terapêutico em doenças neoplásicas
que apresentam expressão e são mediadas por tais receptores,
tais como os tumores neuroendócrinos / carcinoides.

Através da inibição de síntese de hormônio tireoestimulante
(TSH), Acetato de Lanreotida (substância ativa) também normaliza a
função tireoidiana em pacientes com adenomas secretores de
TSH.

A ação inibitória da Acetato de Lanreotida (substância ativa) na
secreção exócrina intestinal, hormônios digestivos e mecanismos de
proliferação celular é particularmente interessante para a sua
aplicação no tratamento de sintomas de tumores neuroendócrinos do
trato gastrointestinal, especialmente os carcinoides.

Acetato de Lanreotida (substância ativa), assim como a
somatostatina, apresenta ação antissecretória exócrina geral. Esta
ação se deve à inibição da via metabólica intracelular do AMP
cíclico mediada pela proteína G²⁸ através da ação
dos receptores celulares para somatostatina. Deste modo inibe a
secreção de serotonina em tumores neuroendócrinos funcionantes, e
por consequência reduz os níveis urinários do metabólito da
serotonina 5-HIAAA (ácido 5- hidroxiindolacetico) na maioria dos
pacientes com GEP-NET, e também reduz os níveis plasmáticos de
cromogranina A (um peptídeo precursor de diversos hormonônios e de
outras secreções encontradas em tumores neuroendócrinos entre
outros²⁹). Inibe também a secreção basal de motilina,
peptídeo gástrico inibitório e polipeptídeo pancreático, porém não
apresenta efeito significativo sob a secreção de secretina no
período de jejum ou da gastrina.

Acetato de Lanreotida (substância ativa) inibe o aumento do
fluxo sanguíneo na artéria mesentérica e no sistema porta, induzido
pela ingestão de alimentos. Também reduz significativamente a
secreção jejunal de água, sódio, potássio e cloro,
estimulada pela prostaglandina E1. Acetato de Lanreotida
(substância ativa) também reduz níveis de prolactina em pacientes
acromegálicos tratados a longo prazo.

Acetato de Lanreotida (substância ativa), assim como a
somatostatina, possui uma atividade antitumoral que é mediada
através de mecanismos diretos e indiretos. Os mecanismos diretos
envolvem a ativação de receptores de somatostatina em células
tumorais que modulam as vias de transdução de sinalização
intracelulares. Vários estudos in vitro utilizando
linhas celulares transfectadas com os receptores de somatostatina
indicam que todos os subtipos de receptores da somatostatina
(sst1-5) podem mediar a inibição da proliferação celular, ao passo
que os subtipos de receptores específicos (sst2,3) podem mediar a
apoptose³⁰.

Estas ações parecem ser principalmente reguladas através da via
de sinalização da MAP-cinase e através da ativação de fosfatases da
fosfotirosina. Os mecanismos antiproliferativos indiretos incluem a
inibição de fatores de crescimento mitogênicos, como o fator de
crescimento semelhante à insulina (IGF), bem como a inibição da
angiogênese do tumor através da interação com os receptores de
somatostatina em células endoteliais e em monócitos.

Um estudo de fase III, de 96 semanas, duração fixa,
multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de
Acetato de Lanreotida (substância ativa) foi realizado em pacientes
com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos para avaliar o
efeito anti-proliferativo dAcetato de Lanreotida (substância
ativa).

Os pacientes tinham doença irressecável metastática e/ou
localmente avançada com tumores bem ou moderadamente diferenciados
confirmados histologicamente, localizados primariamente no
pâncreas, intestino médio, intestino grosso ou de localização
primária desconhecida. Os tumores eram não-funcionantes, e,
portanto, os pacientes não tinham sintomas relacionados à secreção
de hormônios, exceto por gastrinomas que estivessem adequadamente
controlados por meio de inibidores de bomba de prótons por 4 meses
ou mais.

A randomização foi estratificada por terapia prévia à entrada e
à presença/ausência de progressão na linha de base, tal como
avaliado por RECIST 1.0 (Critérios de Avaliação de Resposta em
Tumores Sólidos), durante uma fase de triagem de 3-6
meses.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão
(PFS), medido como o tempo para a progressão da doença por RECIST
1.0 ou morte dentro de 96 semanas após a administração do primeiro
tratamento. A análise de PFS utilizou avaliação radiológica
independente, centralmente revisada, da progressão. Os desfechos
secundários incluíram a segurança, a sobrevida global, a
porcentagem de pacientes vivos e progressão livre nas semanas 48-96
e o efeito sobre os marcadores tumorais.

Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber
Acetato de Lanreotida (substância ativa) 120mg (n = 101)
ou placebo (n = 103), a cada 28 dias.

Os grupos de pacientes foram semelhantes com relação aos dados
demográficos de sexo e idade (mediana de idade de 62,7 anos, 52,5%
do sexo masculino). Além disso, 96% dos pacientes eram brancos, 69%
dos pacientes tiveram um tumor de Grau 1 e 30% tinham Grau 2; 50,5%
dos pacientes tinham Ki 67 ≤ 2% e 29% tiveram um Ki67 entre 2 e 10%
(as informações sobre Ki67 não estavam disponíveis em 20% dos
pacientes); 52,5% dos pacientes tinham uma carga de tumor hepático
≤ 10%, 14,5% tinham uma carga de tumor hepáticogt; 10 e ≤ 25% e 33%
tinham uma carga de tumor hepáticogt; 25%.

O tratamento cruzado de placebo para Acetato de Lanreotida
(substância ativa), na fase aberta de extensão do estudo, ocorreu
em 45,6% (47/103) dos pacientes.

O tratamento mensal com Acetato de Lanreotida (substância ativa)
demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na
PFS, resultando em uma redução de 53% de progressão ou óbito,
quando comparado com o grupo placebo (p = 0,0002). A mediana da PFS
para os pacientes tratados com Acetato de Lanreotida (substância
ativa) superou 96 semanas, enquanto a mediana da PFS do grupo
placebo foi de 72 semanas, como se mostra a Tabela 1 e Figura
1.

Tabela 1. Resultados de eficácia no estudo de fase
III:

Figura 1. Curva Kaplan-Meier de Progressão da
sobrevida:

Com base nas curvas de Kaplan-Meier (KM) estima-se que
à epoca da última avaliação realizada, 78% dos indivíduos tratados
com placebo apresentaram progressão da doença ou tinham evoluido
para óbito em comparação com 38% dos indivíduos tratados com
Acetato de Lanreotida (substância ativa).

O efeito benéfico de Acetato de Lanreotida (substância ativa) na
redução do risco de progressão ou óbito foi consistente,
independentemente da localização do tumor primário, da carga
tumoral hepática, da quimioterapia prévia, do valor basal do Ki67,
do grau do tumor ou de outras características pré-determinadas,
como mostrado na Figura 2.

Figura 2. Resultado da Análise de Riscos Proporcionais
das Covariáveis na PFS no modelo de Cox:

Observação:

Todas as razões de risco são riscos relativos para Acetato de
Lanreotida (substância ativa) versus placebo. Os
resultados para covariáveis são obtidos de modelos separados
de Cox nos períodos de tratamento, progressão basal, terapia
anterior à entrada no estudo e o tempo desde o
diagnóstico.

Propriedades Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos intrínsecos da Acetato de
Lanreotida (substância ativa), após administração intravenosa em
voluntários sadios, indicam limitada distribuição intravascular,
com volume de distribuição no estado estacionário de 16,1 L. A
depuração total determinada foi de 23,7 L/h, a meia-vida terminal
de 1,14 horas e o tempo médio de permanência no organismo de 0,68
horas.

Em estudos para avaliação da excreção, menos de 5% da Acetato de
Lanreotida (substância ativa) administrada foi excretada na urina,
e menos de 0,5% foi recuperada inalterada nas fezes, indicando
alguma excreção biliar.

Após administração subcutânea profunda de Acetato de Lanreotida
(substância ativa) 60 mg, 90 mg e 120 mg em
voluntários saudáveis, as concentrações de Acetato de
Lanreotida (substância ativa) atingiram concentrações séricas
máximas médias de 4,25 / 8,39 / 6,79 ng/mL, respectivamente. Tais
valores de C_máx foram atingidos durante o primeiro dia
após a administração, em 8 / 12 / 7 horas (valores médios). A
partir do pico de concentrações séricas máximas, as concentrações
séricas de Acetato de Lanreotida (substância ativa) diminuíram de
acordo com cinética de primeira ordem, com meia-vida de eliminação
terminal de 23,3 / 27,4 / 30,1 dias, respectivamente. Quatro
semanas após a administração de Acetato de Lanreotida (substância
ativa), os níveis séricos médios eram 0,9 / 1,11 / 1,69 ng/mL,
respectivamente. A biodisponibilidade absoluta determinada foi 73,4
/ 69,0 / 78,4%.

Após a administração subcutânea profunda de Acetato de
Lanreotida (substância ativa) 60 mg, 90 mg e 120 mg em
pacientes acromegálicos, as concentrações de Acetato de
Lanreotida (substância ativa) atingiram concentrações séricas
máximas médias de 1,6 / 3,5 / 3,1 ng/mL, respectivamente. Tais
valores de C_máx foram atingidos durante o primeiro dia
após a administração, em 6 / 6 / 24 horas. A partir do pico de
concentrações séricas máximas, as concentrações séricas de Acetato
de Lanreotida (substância ativa) diminuíram de acordo com cinética
de primeira ordem, e quatro semanas após administração de Acetato
de Lanreotida (substância ativa), os níveis séricos médios eram 0,7
/ 1,0 / 1,4 ng/mL, respectivamente.

As concentrações séricas de estado estacionário foram
alcançadas, em média, após 4 injeções, administradas a cada 4
semanas. Após administrações repetidas da mesma posologia a cada 4
semanas, os valores médios de C_máx no estado
estacionário determinados foram 3,8 / 5,7 / 7,7 ng/mL, para Acetato
de Lanreotida (substância ativa) autogel 60 mg, 90 mg e 120
mg, respectivamente, sendo as médias de valores de
C_mín obtidos de 1,8 / 2,5 / 3,8 ng/mL. O índice de
variação pico-vale foi moderado, variando de 81 a 108%.

Foram observados perfis de liberação farmacocinética linear após
administração subcutânea profunda de Acetato de Lanreotida
(substância ativa) 60 mg, 90 mg e 120 mg em pacientes
acromegálicos.

Em uma análise farmacocinética populacional em 290 pacientes com
Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET) que
receberam Acetato de Lanreotida (substância ativa) 120 mg, a
liberação inicial rápida foi vista com valores médios de
C_máx de 7,49 ± 7,58 ng / mL alcançado no primeiro dia
após uma única injeção. As concentrações no estado estacionário
foram alcançadas após 4 a 5 injeções de Acetato de Lanreotida
(substância ativa) 120 mg a cada 28 dias e foram sustentados
até a última avaliação (até 96 semanas após a primeira injeção). No
estado estacionário os valores médios de C_máx foi de
13,9 ± 7,44 ng / mL e os níveis séricos médios foram 6,56 ± 1,99 ng
/ mL. A meia-vida terminal média aparente foi de 49,8 ± 28,0
dias.

Insuficiência renal ou hepática

Pacientes com insuficiência renal grave mostram decréscimo de
50% da depuração sérica total de Acetato de Lanreotida (substância
ativa), com consequente aumento da meia-vida e área sobre a curva
(AUC). Em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave foi
observada redução na depuração de cerca de 30%. O volume de
distribuição e o tempo médio de permanência no organismo aumentaram
em pacientes com todos os níveis de insuficiência
hepática.

Nenhum efeito na depuração da Acetato de Lanreotida (substância
ativa) foi observado em uma análise farmacocinética populacional
dos pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos
(GEP NET), incluindo 165 com insuficiência renal leve a moderada
(106 e 59, respectivamente) tratados com Acetato de Lanreotida
(substância ativa). Pacientes com Tumores Neuroendócrinos
Gastroenteropancreáticos (GEP-NET) com insuficiência renal grave
não foram estudados.

Nenhum paciente com Tumores Neuroendócrinos
Gastroenteropancreáticos (GEP-NET) com insuficiência hepática (pelo
escore de Child-Pugh) foi avaliado.

Não é necessário alterar a dose inicial em pacientes com
insuficiência renal ou hepática, já que é esperado que a
concentração sérica de Acetato de Lanreotida (substância ativa)
nessas populações esteja dentro dos limites de concentração sérica
tolerada, com o mesmo perfil de segurança apresentado pelos
indivíduos sadios.

Pacientes idosos

Pacientes idosos mostram aumento na meia-vida e tempo médio de
permanência no organismo, quando comparados com indivíduos jovens e
sadios. Porém não é necessário alterar a dose inicial em pacientes
idosos, já que é esperado que a concentração sérica de Acetato de
Lanreotida (substância ativa) nessa população esteja dentro dos
limites de concentração sérica tolerada com o mesmo perfil de
segurança apresentado pelos indivíduos jovens e sadios.

Numa análise farmacocinética populacional de pacientes com
Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET),
incluindo 122 com idades de 65 a 85 anos, nenhum efeito da idade na
depuração e no volume de distribuição de Acetato de Lanreotida
(substância ativa) foi observado.

Cuidados de Armazenamento do Somatuline
Autogel

Conservar entre 2°C e 8°C (sob refrigeração). Não congelar.

O medicamento deve ser administrado imediatamente após abertura
do invólucro laminado. Não utilizar caso o invólucro laminado
esteja deteriorado ou aberto.

A injeção do medicamento deve ser realizada de acordo com as
instruções descritas nesta bula.

Prazo de validade: 24 meses contados a partir da data de
fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Para sua segurança, mantenha o medicamento em sua
embalagem original.

Características físicas

Somatuline autogel é apresentado como seringa preenchida, pronta
para o uso, contendo a solução saturada de liberação prolongada,
translúcida e de coloração branca a amarelo pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda
esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico
para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças

Dizeres Legais do Somatuline Autogel

Reg. MS – 1.6977.0002

Farmacêutica Responsável:

Dra. Heloisa F. C. Zeringota
CRF – SP nº 10.078

Importado por:

Beaufour Ipsen Farmacêutica Ltda.
Avenida Engenheiro Luis Carlos Berrini, 1.297 cj 62
04571-010 Cidade Monções – São Paulo – SP
CNPJ nº 07.718.721/0001-80

Fabricado por:

Ipsen Pharma Biotech
Parc d’Activités du Plateau de Signes
Chémin Départemental N° 402
83873 Signes – França

Venda sob prescrição médica.

Somatuline-Autogel, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

Somatuline Autogel Bula