Soliris Bula

Soliris

Noturna Soliris® (eculizumabe) é utilizado para
tratamento de adultos e crianças com um tipo de doença que afeta o
sistema sanguíneo denominada Hemoglobinúria Paroxística Noturna
(HPN). Nos pacientes com HPN, os glóbulos vermelhos podem ser
destruídos pela ação do complemento, o que leva a valores baixos
nas contagens de glóbulos vermelhos (anemia), fadiga, disfunção de
diversos órgãos, dores crônicas, urina escura, falta de ar e
coágulos sanguíneos. O eculizumabe pode bloquear a resposta
inflamatória do organismo e a sua capacidade de atacar e destruir
as próprias células sanguíneas vulneráveis (células HPN).

A evidência do benefício clínico de Soliris®
(eculizumabe) foi demonstrada no tratamento de pacientes com
hemólise e sintoma(s) clínico(s) indicativo(s) de alta atividade da
doença, independente do histórico de transfusões.

Síndrome Hemolítico Urêmica Atípica

Soliris® (eculizumabe) é também utilizado para
tratamento de adultos e crianças com um tipo de doença que afeta o
sistema sanguíneo e os rins denominada Síndrome Hemolítico Urêmica
atípica (SHUa). Nos pacientes com SHUa, os rins e as células
sanguíneas, incluindo plaquetas, podem estar comprometidos por
ativação de células de defesa e consumo de plaquetas mediados por
ação do complemento, o que leva a valores baixos nas contagens das
células sanguíneas (trombocitopenia e anemia), perda ou redução da
função dos rins, coágulos sanguíneos, fadiga e dificuldade de
funcionamento de diversos órgãos. O eculizumabe pode bloquear a
ação do complemento, a resposta inflamatória do organismo e a sua
capacidade de atacar e destruir as próprias células do sangue e dos
rins.

Soliris® (eculizumabe) não é indicado para pacientes
com Síndrome Hemolítico Urêmica relacionada a toxina Shiga de
Escherichia coli.

Como o Soliris funciona?


Soliris® (eculizumabe) pertence a uma classe de
medicamentos denominada anticorpos monoclonais. O eculizumabe
liga-se e inibe uma proteína específica do organismo (fração C5 do
complemento terminal) que causa inflamação, prevenindo assim que o
organismo ataque e destrua células sanguíneas vulneráveis.

Contraindicação do Soliris

Não utilize Soliris® (eculizumabe) nas
seguintes situações

  • Se tem alergia ao eculizumabe, a proteínas murinas, outros
    anticorpos monoclonais ou a qualquer outro componente deste
    medicamento (indicados na composição).
  • Se não foi vacinado contra a infecção meningocócica (a menos
    que faça uso de antibióticos para reduzir o risco de infecção até 2
    semanas após ter sido vacinado)
  • Se tem infecção meningocócica.

Como usar o Soliris

Pelo menos duas semanas antes de iniciar o tratamento com
Soliris® (eculizumabe), o seu médico administrará uma
vacina contra infecção meningocócica. Se a vacina não tiver sido
administrada previamente; se o prazo de vacinação tiver sido
ultrapassado; se estiver abaixo da idade de vacinação ou se você
não tiver sido vacinado pelo menos duas semanas antes de iniciar o
tratamento com Soliris® (eculizumabe), o seu médico
prescreverá antibióticos para reduzir o risco de infecção até duas
semanas depois de ter sido vacinado.

O seu médico irá administrar ao seu filho com idade inferior a
18 anos uma vacina contra o Haemophilus influenzae e
infecções pneumocócicas de acordo com as recomendações nacionais de
vacinação para cada grupo etário.

Um frasco para injetáveis de 30 mL contém 300 mg de eculizumabe
(10 mg/mL). Após diluição, a concentração final da solução para
infusão é de 5 mg/mL.

Instruções para uso adequado

O tratamento será administrado pelo seu médico ou outro
profissional de saúde habilitado, através da infusão de uma solução
diluída de Soliris® (eculizumabe), por meio de um
cateter, diretamente na veia. É aconselhável que o início do seu
tratamento, a chamada fase inicial, prolongue-se por 4 semanas e
que seja seguida por uma fase de manutenção.

Se utilizar este medicamento para tratar a
HPN

Para adultos

Fase inicial

Todas as semanas, ao longo das quatro primeiras semanas, o seu
médico administrará uma infusão intravenosa de Soliris®
(eculizumabe) diluído. Cada infusão consistirá numa dose de 600 mg
(2 frascos de 30 mL) com duração de 25 a 45 minutos.

Fase de manutenção 

  • Na quinta semana, o seu médico administrará uma infusão
    intravenosa de Soliris® (eculizumabe) diluído,
    constituído de uma dose de 900 mg (3 frascos de 30 mL) com duração
    de 25 a 45 minutos.
  • Após a quinta semana, o seu médico administrará 900 mg de
    Soliris® (eculizumabe) diluído, de duas em duas semanas,
    sob a forma de um tratamento de longo prazo.

Se utilizar este medicamento para tratar a
SHUa

Para adultos

Fase inicial

Todas as semanas, ao longo das quatro primeiras semanas, o seu
médico administrará uma infusão intravenosa de Soliris®
(eculizumabe) diluído. Cada infusão consistirá numa dose de 900 mg
(3 frascos de 30 mL) com duração de 25 a 45 minutos.

Fase de manutenção

  • Na quinta semana, o seu médico administrará uma infusão
    intravenosa de Soliris® (eculizumabe) diluído,
    constituído de uma dose de 1.200 mg (4 frascos de 30 mL) com
    duração de 25 a 45 minutos.
  • Após a quinta semana, o seu médico administrará 1.200 mg de
    Soliris® (eculizumabe) diluído, de duas em duas semanas,
    sob a forma de um tratamento de longo prazo.

Crianças e adolescentes com HPN ou SHUa e que tenham 40 kg ou
peso superior são tratados com a posologia para adultos.

Crianças e adolescentes com HPN ou SHUa e que tenham um peso
inferior a 40 kg necessitam de uma dose inferior com base no peso
corporal. O seu médico calculará esta dose.

Para crianças e adolescentes com HPN ou SHUa com idade
inferior a 18 anos

Peso Corporal

Fase Inicial

Fase de Manutenção

30 a lt;40 kg

600 mg por semana x 2

900 mg na semana 3; 900 mg a cada 2
semanas

20 a lt;30 kg

600 mg por semana x 2

600 mg na semana 3; 600 mg a cada 2
semanas

10 a lt;20 kg

600 mg por semana x 1

300 mg na semana 2; 300 mg a cada 2
semanas

5 a lt;10 kg

300 mg por semana x 1

300 mg na semana 2; 300 mg a cada 3
semanas

Os indivíduos submetidos a plasmaférese podem receber doses
adicionais de 9 Soliris® (eculizumabe).

Após cada infusão, ficará em observação durante cerca de uma
hora. As instruções do seu médico devem ser cuidadosamente
seguidas.

Orientações para a administração pelo profissional de
saúde

Antes da administração

A reconstituição e a diluição devem ser realizadas de acordo com
as regras das boas práticas, em particular no que respeita à
assepsia. Soliris® (eculizumabe) deve ser preparado para
administração por um profissional de saúde qualificado utilizando
técnica asséptica.

  • Inspecione visualmente a solução de Soliris®
    (eculizumabe) para a detecção de partículas e descoloração.
  • Retire a quantidade necessária de Soliris®
    (eculizumabe) do(s) frasco(s) utilizando uma seringa estéril.
  • Transfira a dose recomendada para uma bolsa de infusão.
  • Dilua Soliris® (eculizumabe) para uma concentração
    final de 5 mg/mL (concentração inicial dividida por 2) adicionando
    a quantidade adequada de diluente ao saco de infusão. Para doses de
    300 mg, use 30 mL de Soliris® (eculizumabe) (10 mg/mL) e
    adicione 30 mL de diluente. Para doses de 600 mg, use 60 mL de
    Soliris® e adicione 60 mL de diluente. Para doses de 900
    mg, use 90 mL de Soliris® (eculizumabe) e adicione 90 mL
    de diluente. Para doses de 1.200 mg, use 120 mL de
    Soliris® (eculizumabe) e adicione 120 mL de diluente. O
    volume final de uma solução diluída de Soliris®
    (eculizumabe) 5 mg/mL é de 60 mL para doses de 300 mg, 120 mL para
    doses de 600 mg, 180 mL para doses de 900 mg ou 240 mL para doses
    de 1.200 mg.
  • Os diluentes são: solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL
    (0,9%), solução injetável de cloreto de sódio 4,5 mg/mL (0,45%) ou
    dextrose a 5% em água.
  • Agite suavemente a bolsa de infusão contendo a solução diluída
    de Soliris® (eculizumabe) de modo a garantir uma mistura
    completa do medicamento e do diluente.
  • Deixe a solução diluída aquecer até a temperatura ambiente
    antes da administração, por exposição ao ar ambiente.
  • A solução diluída não deve ser aquecida no micro-ondas nem
    utilizando qualquer outra fonte de calor, excetuando a temperatura
    do ar ambiente.
  • Elimine qualquer porção não utilizada deixada no frasco para
    injetáveis, na medida em que o medicamento não contém
    conservantes.

Administração

  • Não administre Soliris® (eculizumabe) como uma
    injeção intravenosa rápida ou bolus.
  • Soliris® (eculizumabe) só deve ser administrado por
    infusão intravenosa.
  • A solução diluída de Soliris® (eculizumabe) deve ser
    administrada por infusão intravenosa durante 25 a 45 minutos, por
    linha intravenosa, uma bomba tipo seringa ou uma bomba de infusão.
    Não é necessário proteger a solução diluída de Soliris®
    (eculizumabe) da luz durante a administração ao paciente.

O paciente deve ficar sob observação durante uma hora após a
infusão. No caso da ocorrência de um acontecimento adverso durante
a administração de Soliris® (eculizumabe), a infusão
pode ser abrandada ou interrompida segundo o critério do médico. No
caso de diminuição da velocidade da infusão, o tempo total de
administração não pode exceder duas horas em adultos e adolescentes
e quatro horas em crianças com 10 menos de 12 anos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Soliris?


Se parar de utilizar Soliris® (eculizumabe) para a
HPN A interrupção ou a finalização do tratamento com
Soliris® (eculizumabe) pode provocar um retorno dos
sintomas de HPN, com maior gravidade, pouco depois. O seu médico
discutirá consigo os possíveis efeitos secundários e explicará os
riscos. O seu médico deverá monitorizá-lo(a) com atenção, pelo
menos durante 8 semanas.

Os riscos da suspensão do tratamento com
Soliris® (eculizumabe) incluem um aumento da destruição
dos glóbulos vermelhos, o que pode causar

  • Diminuição significativa das contagens de glóbulos vermelhos
    (anemia);
  • Confusão ou letargia (mudança no estado de alerta);
  • Dor torácica ou angina do peito;
  • Aumento do nível de creatinina sérica (problemas com os
    rins);
  • Trombose (coagulação sanguínea).

Caso apresente quaisquer destes sintomas, contacte o seu
médico.

Se parar de utilizar Soliris® (eculizumabe)
para a SHUa

A interrupção ou a finalização do tratamento com
Soliris® (eculizumabe) pode provocar um retorno dos
sintomas de SHUa. O seu médico discutirá com você os possíveis
efeitos secundários e explicará os riscos. O seu médico deverá
monitorizá-lo(a) rigorosamente.

Os riscos da suspensão do tratamento com
Soliris® (eculizumabe) incluem um aumento da inflamação
e do consumo de plaquetas, o que pode causar

  • Diminuição significativa das plaquetas (trombocitopenia);
  •  Aumento significativo na destruição dos glóbulos
    vermelhos (anemia), – Micção diminuída (problemas nos rins);
  • Aumento nos níveis de creatinina sérica (problemas nos
    rins);
  • Confusão ou letargia (mudança no estado de alerta);
  • Dor torácica ou angina do peito;
  • Falta de ar ou Trombose (coagulação sanguínea).

Se tiver algum destes sintomas contacte o seu médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento,
fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico,
de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Soliris

Que precauções devo adotar? Advertência relativa à
infecção meningocócica e outras infecções por
Neisseria

O tratamento com Soliris® (eculizumabe) pode reduzir
a resistência natural a infecções, sobretudo contra determinados
microorganismos causadores de infecções meningocócicas (infecção
severa nas meninges que revestem o cérebro e sepse) e outras
infecções por Neisseria incluindo gonorreia
disseminada.

Consulte o seu médico antes de tomar Soliris®
(eculizumabe) para ter a certeza de que é vacinado(a) contra a
Neisseria meningitidis, um microorganismo que
causa infecção meningocócica, pelo menos 2 semanas antes de iniciar
o tratamento, ou que toma antibióticos para reduzir o risco de
infecção até 2 semanas após ter sido vacinado.

Garanta que a sua vacinação contra meningococco está atualizada.
É necessário estar também ciente de que a vacinação pode não
prevenir este tipo de infecção. De acordo com as recomendações
nacionais, o seu médico poderá considerar que necessita de medidas
suplementares para prevenir a infecção.

Se você possui o risco de gonorreia, consulte seu médico ou
farmacêutico antes de utilizar o medicamento.

Sintomas da infecção meningocócica

Dada a importância da rapidez na identificação e no tratamento
de determinados tipos de infecção em pacientes que recebem
Soliris® (eculizumabe), ser-lhe-á fornecido um cartão,
que deverá estar sempre consigo, com uma listagem dos sintomas de
desencadeamento específicos. Este cartão chama-se “Cartão de
Segurança do Paciente”.

Se apresentar algum dos seguintes sintomas, você deve
informar imediatamente o seu médico

  • Dores de cabeça com náuseas ou vômitos.
  • Dores de cabeça com rigidez no pescoço ou nas costas.
  • Febre.
  • Irritação cutânea.
  • Confusão.
  • Dores musculares fortes associadas a sintomas do tipo
    gripal.
  • Sensibilidade à luz.

Tratamento para a infecção meningocócica em
viagem

Se estiver viajando para uma região remota, onde não seja
possível contactar o seu médico ou onde se encontre temporariamente
impossibilitado(a) de receber tratamento médico, o seu médico pode
tomar providências no sentido de passar uma receita médica, como
medida de prevenção, para um antibiótico que combata a
Neisseria meningitidis e que deve levar consigo. Se
apresentar algum dos sintomas acima referidos, tome os
antibióticos, exatamente conforme a orientação de seu médico. Tenha
em mente que você deve consultar um médico logo que possível, mesmo
que se sinta melhor após ter feito uso dos antibióticos.

Infecções

Antes de iniciar o tratamento com Soliris® , informe
o seu médico caso tenha qualquer infecção ativa.

Reações alérgicas

Soliris® (eculizumabe) contém uma proteína
(imunoglobulina) que pode causar reações alérgicas em algumas
pessoas.

Soliris® (eculizumabe) contém
sódio.

Este medicamento contém 115 mg de sódio por frasco para
injetáveis. Deve-se estar ciente desta informação, se estiver com
ingestão controlada de sódio.

Alterações em exames laboratoriais

Em caso de dúvidas a respeito de exames laboratoriais, procure a
orientação se seu médico.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

A influência de Soliris® (eculizumabe) na capacidade
de conduzir e utilizar máquinas é inexistente ou
insignificante.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Soliris

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos
secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas. O
seu médico discutirá consigo os efeitos secundários possíveis e
explicará os riscos e benefícios de Soliris®
(eculizumabe) antes do tratamento.

O efeito secundário mais grave foi infecção meningocócica.

Se apresentar algum dos sintomas de infecção
meningocócica em ‘Como usar’ 

Advertência relativa à infecção meningocócica e outras infecções
por Neisseria), deve informar imediatamente o seu
médico.

Se tiver dúvidas sobre o significado dos efeitos secundários
abaixo indicados, peça ao seu médico que lhe dê uma explicação.

Muito frequentes

Podem afetar mais de 1 em 10 pessoas: dores de cabeça.

Frequentes

Podem afetar até 1 em 10 pessoas

  • Infecções de pulmão (pneumonia), resfriado (nasofaringite),
    infecção do sistema urinário (infecção do trato urinário).
  • Contagem de glóbulos brancos baixa (leucopenia), diminuição dos
    glóbulos vermelhos da qual pode tornar a pele pálida e causar
    fraqueza ou falta de ar.
  • Inabilidade para dormir.
  • Tonturas, alterações do paladar (disgeusia), tremor.
  • Pressão alta.
  • Infecção do trato respiratório superior, tosse, irritação ou
    dor na garganta (dor orofaríngea.
  • Diarreia, vômitos, náuseas, dor abdominal, erupção na pele,
    perda de cabelo (alopecia), pele com comichão/coceira
    (prurido).
  • Dor nos membros ou articulações (braços e pernas).
  • Febre, arrepios, sensação de cansaço (fadiga), sintomas do tipo
    gripal.

Pouco frequentes

Podem afetar até 1 em 100 pessoas

  • Infecção meningocócica severa, infecção, sepse, choque séptico,
    infecção viral, bronquite, lesões de pele (herpes simples),
    infecção do trato respiratório inferior, gastroenterite (infecção
    gastrointestinal), cistite.
  • Infecção, infecção fúngica, acúmulo de pus (abcesso), tipo de
    infecção da pele (celulite), gripe, sinusite, infecção dos
    dentes.
  • Poucas plaquetas no sangue (trombocitopenia), valor baixo de
    linfócitos, um tipo de glóbulos brancos (linfopenia), sentir os
    batimentos do coração (palpitações), reação alérgica grave o que
    pode causar dificuldade na respiração e tontura (reação
    anafilática), hipersensibilidade.
  • Apetite reduzido.
  • Depressão, ansiedade, alterações bruscas de humor.
  • Formigamento em parte do corpo (parestesia).
  • Visão desfocada.
  • Zumbido nos ouvidos, vertigens.
  • Desenvolvimento súbito e rápido de pressão arterial
    extremamente elevada, pressão baixa , fogacho (calores), alterações
    nas veias.
  • Dispnéia (dificuldade de respirar), hemorragia nasal, congestão
    nasal, irritação de garganta, nariz escorrendo (rinorréia).
  • Inflamação no peritônio (o tecido que reveste a maioria dos
    órgãos no abdomen), constipação, desconforto após a alimentação
    (dispepsia), distensão abdominal.
  • Urticária, vermelhidão da pele, pele seca, púrpura (pequenos
    pontos avermelhados na pele), transpiração aumentada.
  • Cãibras e dores no músculo, dores nas costas e no pescoço, dor
    nos ossos, inchaço das articulações.
  • Alterações renais, dificuldade ou dor ao urinar (disúria).
  • Ereção espontânea.
  • Inchaço (edema), desconforto no peito, sensação de fraqueza
    (astenia), dor no peito, dor no local da infusão.
  • Aumento das enzimas do fígado, diminuição da proporção do
    volume do sangue que é ocupado pelos glóbulos vermelhos, diminuição
    na proteína dos glóbulos vermelhos que transporta o oxigênio
    (hemoglobina).

Raras

Podem afetar até 1 em 1000 pessoas

  • Infecções fúngicas (infecções por Aspergillus), infecções nas
    articulações (artrite bacteriana), infecções do baixo trato
    respiratório, infecção por Haemophilus influenza infecção das
    gengivas, impetigo, doenças bacterianas sexualmente transmissíveis
    (gonorreia).
  • Tumores de pele (melanoma), alterações da medula óssea.
  • Destruição das células vermelhas do sangue (hemólise),
    aglutinação de células, fator de coagulação anormal, coagulação
    anormal do sangue..
  • Doença relacionada com a hiperatividade da tireoide (Doença de
    Basedow-Graves).
  • Alterações do sono, pesadelos.
  • Desmaio.
  • Irritação dos olhos.
  • Equimose (manchas escuras na pele).
  • Refluxo dos alimentos do estômago, dor nas gengivas.
  • Pele e/ou olhos amarelados (icterícia).
  • Inflamação da pele, alterações da cor da pele.
  • Espasmos dos músculos da boca.
  • Sangue na urina.
  • Alterações no fluxo menstrual.
  • Extravasamento do medicamento administrado para fora da veia,
    sensação de calor.
  • Reações relacionadas com a infusão.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis
efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu
médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
medico, farmacêutico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Soliris

Crianças e adolescentes

Pacientes com menos de 18 anos de idade devem ser vacinados
contra o Haemophilus influenzae e infecções pneumocócicas. Idosos
Não existem precauções especiais necessárias no tratamento de
pessoas com 65 anos de idade ou mais.

Este medicamento contém 115 mg de sódio por frasco para
injetáveis. Deve-se estar ciente desta informação, se estiver com
ingestão controlada de sódio.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Caso esteja grávida, amamentando ou se planeja engravidar,
consulte seu médico ou farmacêutico para orientação antes de
utilizar o medicamento.

Amamentação

Antes de iniciar o tratamento com Soliris®
(eculizumabe), informe o seu médico se estiver grávida, se planeja
engravidar ou caso esteja amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Mulheres em idade fértil

O uso de um método contraceptivo eficaz para prevenir a gravidez
durante e até 5 meses depois do tratamento deve ser considerado em
mulheres em idade fértil.

Composição do Soliris

Cada 1 mL de Soliris® (eculizumabe)
contém 

Eculizumabe 10mg

Excipientes:

fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto
de sódio, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Apresentação do Soliris


Soliris® (eculizumabe) 300mg
(10mg/mL)

Embalagem com um frasco-ampola contendo 30 mL de solução estéril
para diluição para infusão intravenosa.

Solução para diluição para infusão.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Superdosagem do Soliris

Caso suspeite de que lhe foi administrada acidentalmente uma
dose de Soliris® (eculizumabe) superior à prescrita,
consulte o seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Soliris

Informe o seu médico caso tenha tomado, ou esteja tomando,
outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Ação da Substância Soliris

Resultados de Eficácia


Eculizumabe (substância ativa) é um anticorpo (IgG2/4κ)
monoclonal humanizado, produzido numa linha celular de NS0 por
tecnologia de DNA recombinante.

Eficácia e segurança clínicas

Hemoglobinúria Paroxística Noturna

A segurança e eficácia de Eculizumabe (substância ativa) em
pacientes hemolíticos com HPN foram avaliadas num estudo
randomizado, duplo cego, controlado por placebo, com duração de 26
semanas (C04-001). Os pacientes com HPN também foram tratados com
Eculizumabe (substância ativa) num estudo com um braço único de 52
semanas (C04-002) e num estudo de extensão de longa duração
(E05-001). Os pacientes receberam vacinação meningocócica antes de
receberem Eculizumabe (substância ativa). Em todos os estudos, a
dose de Eculizumabe (substância ativa) foi de 600 mg a cada 7 ± 2
dias durante 4 semanas, a que se seguiram 900 mg 7±2 dias mais
tarde e, depois, 900 mg a cada 14 ± 2 dias até ao final do estudo.
Eculizumabe (substância ativa) foi administrado por infusão
intravenosa com uma duração de aproximadamente 25 a 45 minutos.
Iniciou-se também um registro observacional, não intervencional, em
pacientes com HPN (M07-001), para caracterizar a história natural
da doença em pacientes não tratados e os resultados clínicos
durante o tratamento com Eculizumabe (substância ativa).

No estudo C04-001 (TRIUMPH), foram incluídos pacientes com HPN
que receberam pelo menos 4 transfusões nos 12 meses precedentes,
com confirmação de pelo menos 10% de células HPN por citometria de
fluxo e com contagens de plaquetas correspondentes a, pelo menos,
100.000/microlitro. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente
pelo braço (Eculizumabe (substância ativa) (n = 43) ou placebo (n =
44). Antes da randomização, todos os pacientes foram sujeitos a um
período inicial de observação para confirmar a necessidade de
transfusão de eritrócitos e para identificar a concentração de
hemoglobina (o “valor de referência”) que iria definir a
estabilização dos valores de hemoglobina e os resultados de
transfusões. O valor de referência de hemoglobina para indicação de
transfusão era igual ou menor que 9 g/dl em pacientes sintomáticos
e igual ou menor que 7 g/dl em pacientes assintomáticos.

Os parâmetros primários de avaliação da eficácia foram a
estabilização da hemoglobina (pacientes que mantiveram uma
concentração de hemoglobina acima do valor de referência de
hemoglobina para gatilho transfusional, evitando a necessidade de
transfusão de eritrócitos durante o período total de 26 semanas) e
a necessidade de transfusão de sangue. A fadiga e a qualidade de
vida relacionada com aspectos de saúde foram parâmetros de
avaliação secundários relevantes. A hemólise foi monitorizada
principalmente pela medição de níveis séricos de desidrogenase
láctica (DHL) e a proporção de eritrócitos HPN foi monitorizada por
citometria de fluxo. Os pacientes que recebiam anticoagulantes e
corticosteróides sistêmicos no início do tratamento continuaram
estas medicações. As principais características no início do estudo
eram equilibradas (ver Tabela 1).

No estudo não controlado C04-002 (SHEPHERD), pacientes com HPN
que receberam pelo menos uma transfusão nos 24 meses precedentes e
apresentando, pelo menos, 30.000 plaquetas/microlitro, receberam
Eculizumabe (substância ativa) durante um período de 52 semanas.
Medicamentos concomitantes incluíram agentes antitrombóticos em 63%
dos pacientes e corticosteróides sistêmicos em 40% dos pacientes.
As características no início do estudo são apresentadas na Tabela
1.

Tabela 1: Dados demográficos e características dos
pacientes nos estudos C04-001 e C04-002

No estudo TRIUMPH, os pacientes tratados com Eculizumabe
(substância ativa) apresentaram uma redução significativa da
hemólise (plt; 0,001), resultando em melhora da anemia, indicada
por um aumento da estabilização da hemoglobina e pela redução da
necessidade de transfusões de eritrócitos, em comparação com os
pacientes tratados com placebo (ver Tabela 2). Estes efeitos foram
observados nos pacientes de cada um dos três níveis de transfusão
de eritrócitos antes do estudo (4 – 14 unidades; 15 – 25 unidades;
gt; 25 unidades).

Após 3 semanas de tratamento com Eculizumabe (substância ativa),
os pacientes referiram menor fadiga e melhora na qualidade de vida
relacionada com aspectos de saúde. Devido ao tamanho da amostra e à
duração do estudo, os efeitos de Eculizumabe (substância ativa)
sobre acontecimentos trombóticos não puderam ser avaliados. No
estudo SHEPHERD, 96 dos 97 pacientes incluídos completaram o estudo
(um paciente morreu após um evento trombótico). Durante o período
do tratamento, manteve-se uma redução na hemólise intravascular,
avaliada pelos níveis séricos de DHL, a qual resultou no aumento da
capacidade de evitar transfusões, na redução da necessidade de
transfusões de eritrócitos e na redução da fadiga. (ver Tabela
2).

Tabela 2: Resultados de eficácia C04-001 e
C04-002

*Os resultados do estudo C04-002 referem-se a comparações dos
valores antes versus depois do tratamento.
**ASC: área sob a curva.

Dos 195 pacientes originários dos estudos C04-001, C04-002 e
outros estudos iniciais, os pacientes com HPN tratados com
Eculizumabe (substância ativa) foram incluídos num estudo de
extensão de longo prazo (E05-001). Todos os pacientes mantiveram
uma redução da hemólise intravascular durante o período total de
exposição ao Eculizumabe (substância ativa), que variou entre 10 e
54 meses. Observaram-se menos acontecimentos trombóticos com o
tratamento com Eculizumabe (substância ativa) do que no mesmo
período de tempo anterior ao tratamento. No entanto, esta
observação foi demonstrada em ensaios clínicos não controlados.

O Registro HPN (M07-001) foi usado para avaliar a eficácia de
Eculizumabe (substância ativa) em pacientes com HPN sem história de
transfusão de eritrócitos. Estes pacientes tinham alta atividade da
doença, definida por hemólise elevada (DHL ≥1,5x LSN – Limite
Superior da Normalidade) e a presença do(s) seguinte(s) sintoma(s)
clínicos relacionado(s): fadiga, hemoglobinúria, dor abdominal,
falta de ar (dispneia), anemia (hemoglobina lt;10,0 g/dL), eventos
adversos vasculares graves (incluindo trombose), disfagia ou
disfunção erétil.

No Registro HPN, observou-se nos pacientes tratados com
Eculizumabe (substância ativa) uma redução na hemólise e sintomas
associados. Aos 6 meses, os pacientes tratados com Eculizumabe
(substância ativa) sem história de transfusão de eritrócitos
tiveram uma redução significativa (plt;0.001) dos níveis de DHL
(mediana de DHL de 305 U/L; Tabela 3). Além disso, 74% dos
pacientes sem histórico de transfusão e tratados com Eculizumabe
(substância ativa) tiveram efeitos clinicamente significativos na
escala FACIT-Fadiga (i.e., aumento em 4 pontos ou mais) e 84% na
escala EORTC de fadiga (i.e., diminuição em 10 pontos ou mais).

Tabela 3: Resultados de eficácia (níveis de DHL e
FACIT-Fadiga) em pacientes com HPN sem história de transfusão de
eritrócitos no M07-001

M07-001

Parâmetro

(Eculizumabe (substância ativa) Sem
transfusão

Nível de DHL de base (mediana ,
U/L)

N=43 1447

Nível de DHL aos 6 meses (mediana ,
U/L)

N=36 305

Escala FACIT-Fadiga de base
(mediana)

N=25 32

Escala FACIT- Fadiga na ultima
avaliação disponível (mediana)

N=31 44

FACIT-Fadiga é medida numa escala de 0-52, com valores mais
altos indicando menos fadiga.

Síndrome Hemolítico Urêmica
Atípica

Foram usados os dados de cem pacientes em quatro estudos
prospectivos controlados, três em pacientes adultos e adolescentes
(C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) um em pacientes pediátricos e
adolescentes (C10-003) e trinta pacientes num estudo retrospectivo
(C09-001r) para avaliar a eficácia de Eculizumabe (substância
ativa) no tratamento do SHUa.

O C08-002A/B foi um estudo prospectivo, controlado, aberto,
realizado em pacientes na fase inicial da SHUa com evidência de
manifestações clínicas de microangiopatia trombótica (MAT), com uma
contagem de plaquetas ≤ 150 x 109/L apesar da terapia com
plasmaférese ou infusão de plasma, e com valores de DHL e de
creatinina sérica acima dos limites superiores normais. O
C08-003A/B foi um estudo prospectivo, controlado, aberto, que
decorreu em pacientes numa fase mais tardia da SHUa, sem evidência
aparente de manifestações clínicas de MAT e a receberem terapia
crônica com plasmaférese ou infusão de plasma fresco congelado (≥1
tratamento de plasmaférese ou infusão de plasma fresco congelado a
cada duas semanas e não mais que 3 tratamentos de plasmaférese ou
infusão de plasma fresco congelado/semana durante pelo menos 8
semanas antes da primeira dose). Em ambos os estudos prospectivos
os pacientes foram tratados com Eculizumabe (substância ativa)
durante 26 semanas e a maioria dos pacientes foram incluídos em um
estudo de extensão de longa duração, aberto. Todos os pacientes
incluídos em ambos os estudos prospectivos tinham um nível de
ADAMTS-13 acima de 5%.

Os pacientes receberam vacinação meningocócica antes do
tratamento com Eculizumabe (substância ativa) ou receberam
tratamento profilático com os antibióticos apropriados até 2
semanas após a vacinação. Em todos os estudos, a dose de
Eculizumabe (substância ativa) em pacientes adultos e adolescentes
com SHUa foi de 900 mg a cada 7 ± 2 dias durante 4 semanas, em
seguida de 1.200 mg 7 ± 2 dias mais tarde, e posteriormente 1.200
mg a cada 14 ± 2 dias durante a duração do estudo. Eculizumabe
(substância ativa) foi administrado por infusão intravenosa durante
35 minutos. O regime posológico nos pacientes pediátricos e nos
adolescentes com peso inferior a 40 kg foi definido com base numa
simulação farmacocinética (PK) que identificou a dose e o
calendário recomendado com base no peso corporal .

Os parâmetros de avaliação primários incluíram a alteração da
contagem de plaquetas relativamente ao valor no início do estudo no
estudo C08-002A/B e o estado livre de eventos da MAT no estudo
C08-003A/B. Os parâmetros de avaliação adicionais incluíram a taxa
de intervenções associadas à MAT, normalização hematológica,
resposta completa da MAT, alterações na DHL, função renal e
qualidade de vida. O estado livre de eventos da MAT foi definido
como a ausência durante pelo menos 12 semanas dos seguintes:
diminuição na contagem de plaquetas  25% comparada ao valor no
início do estudo, plasmaférese ou infusão de plasma, e nova
diálise. As intervenções associadas à MAT foram definidas como
plasmaférese ou infusão de plasma ou nova diálise. A normalização
hematológica foi definida como a normalização da contagem de
plaquetas e dos níveis de DHL mantidos durante, 2 avaliações
consecutivas por, 4 semanas. A resposta completa da MAT foi
definida como a normalização hematológica e uma redução, 25% nos
níveis séricos de creatinina mantidos durante, 2 avaliações
consecutivas por, 4 semanas.

As características no início do estudo são apresentadas na
Tabela 4.

Tabela 4: Dados demográficos e características dos
pacientes nos estudos C08-002A/B e C08-003A/B

Parâmetro

C08-002A/B

C08-003A/B

(Eculizumabe (substância ativa) N = 17

(Eculizumabe (substância ativa) N = 20

Tempo desde o primeiro diagnóstico até
à fase de seleção em meses, mediana (min, máx)

10 (0.26, 236)

48 (0.66, 286)

Tempo desde a manifestação clínica
atual da MAT até à fase de seleção em meses, mediana (min, máx)

lt; 1 (lt;1, 4)

9 (1, 45)

Número de sessões de plasmaférese ou
infusão de plasma fresco congelado para a manifestação clínica
atual da MAT, mediana (min, máx)

17 (2, 37)

62 (20, 230)

Número de sessões de plasmaférese ou
infusão de plasma fresco congelado nos 7 dias anteriores à
administração da primeira dose de Eculizumabe (substância ativa),
mediana (min, máx)

6 (0, 7)

2 (1, 3)

Contagem de plaquetas no início do
estudo (× 109/l), média (DP)

109 (32)

228 (78)

DHL no início do estudo (U/L), média
(DP)

323 (138)

223 (70)

Pacientes sem mutação identificada, n
(%)

4 (24)

6 (30)

Os pacientes no estudo em SHUa C08-002 A/B receberam Eculizumabe
(substância ativa) por um período mínimo de 26 semanas. Após
completarem o período inicial de tratamento de 26 semanas, a
maioria dos pacientes continuou a receber Eculizumabe (substância
ativa) através da inclusão num estudo de extensão. No estudo em
SHUa C08-002A/B, a duração mediana da terapia com Eculizumabe
(substância ativa) foi de aproximadamente 100 semanas (intervalo: 2
semanas a 145 semanas).

Foram observados uma redução na atividade do complemento
terminal e um aumento na contagem de plaquetas relativamente aos
valores no início do estudo após o início de Eculizumabe
(substância ativa). Observou-se uma redução na atividade do
complemento terminal em todos os pacientes após o início de
Eculizumabe (substância ativa). A Tabela 5 resume os resultados de
eficácia do estudo em SHUa C08-002A/B. Todas as taxas dos
parâmetros de eficácia melhoraram ou se mantiveram, durante 2 anos
de tratamento. A resposta completa da MAT foi mantida por todos os
respondedores. Quando o tratamento foi mantido por mais de 26
semanas, dois pacientes adicionais adquiriram e mantiveram a
resposta completa da MAT devido à normalização do DHL (um paciente)
e uma diminuição da creatinina sérica (dois pacientes).

A função renal, avaliada pela taxa de filtração glomerular
estimada (TFGe), melhorou e manteve-se durante a terapia com
Eculizumabe (substância ativa). Quatro dos cinco pacientes
que necessitaram de diálise quando da entrada no estudo,
descontinuaram a diálise durante a duração do tratamento com
Eculizumabe (substância ativa), e um paciente voltou a necessitar
de nova diálise. Os pacientes notificaram melhora da qualidade de
vida (QoL) relacionada com a saúde.

No estudo em SHUa C08-002A/B, as respostas ao Eculizumabe
(substância ativa) foram semelhantes nos pacientes com e sem
mutações identificadas nos genes que codificam as proteínas
reguladoras do complemento.

Os pacientes no estudo em SHUa C08-003A/B receberam Eculizumabe
(substância ativa) por um período mínimo de 26 semanas. Após
completarem o período inicial de tratamento de 26 semanas, a
maioria dos pacientes continuou a receber Eculizumabe (substância
ativa) através da inclusão num estudo de extensão. No estudo em
SHUa C08-003A/B, a duração mediana da terapia com Eculizumabe
(substância ativa) foi de aproximadamente 114 semanas (intervalo:
26 a 129 semanas). A Tabela 5 resume os resultados de eficácia do
estudo em SHUa C08-003A/B.

No estudo em SHUa C08-003A/B, as respostas ao Eculizumabe
(substância ativa) foram semelhantes nos pacientes com e sem
mutações identificadas nos genes que codificam as proteínas
reguladoras do complemento. Observou-se uma redução na atividade do
complemento terminal em todos os pacientes após o início de
Eculizumabe (substância ativa). Todas as taxas dos parâmetros de
eficácia melhoraram ou se mantiveram durante 2 anos de tratamento.
A resposta completa da MAT foi mantida por todos os respondedores.
Quando o tratamento foi mantido por mais de 26 semanas, seis
pacientes adicionais adquiriram e mantiveram a resposta completa da
MAT devido a uma diminuição da creatinina sérica. Nenhum paciente
necessitou de nova diálise com Eculizumabe (substância ativa). A
função renal, avaliada pela TFGe, aumentou durante a terapia com
Eculizumabe (substância ativa).

Tabela 5: Resultados de eficácia nos estudos
prospectivos em SHUa C08-002A/B e C08-003A/B

1 À data cut-off (20 de Abril de 2012)
2 Estudo C08-002: três pacientes receberam AEE que foi
descontinuado após o início com Eculizumabe (substância ativa)
3 Estudo C08-003: oito pacientes receberam AEE que foi
descontinuado em 3 deles durante o tratamento com Eculizumabe
(substância ativa).

O estudo C10-004 em SHUa incluiu quarenta e um pacientes que
apresentaram sinais de MAT. Para estarem aptos para a inclusão no
estudo, foi requerido que os pacientes tivessem uma contagem de
plaquetas inferior ao limite mais baixo do intervalo normal (LLN),
evidência de hemólise como um aumento do DHL sérico, e a creatinina
sérica acima dos limites superiores do normal, sem necessidade de
diálise crônica. A mediana da idade do paciente foi de 35 anos
(intervalo: 18 a 80 anos). Todos os pacientes incluídos no estudo
C10-004 em SHUa apresentaram um nível de ADAMTS-13 acima dos 5%.
Cinquenta e um por cento dos pacientes tiveram uma mutação
identificável das proteínas reguladoras do complemento ou
autoanticorpo. Um total de trinta e cinco pacientes receberam
plasmaférese ou infusão de plasma fresco congelado antes do
Eculizumabe (substância ativa). A Tabela 6 resume as principais
características clínicas iniciais e relacionadas com a doença dos
pacientes incluídos no estudo C10-004 em SHUa.

Tabela 6: Características iniciais dos pacientes
incluídos no Estudo C10-004 em SHUa

Parâmetro

Estudo C10-004 em SHUa N = 41

Tempo desde o diagnóstico de SHUa até
a primeira dose (em meses), mediana (min, max)

0.79 (0.03, 311)

Tempo desde a manifestação clínica
atual de MAT até a primeira dose do estudo (em meses), mediana
(min, max)

0.52 (0.03,19)

Contagem de plaquetas inicial (×
109/L), mediana (min, max)

125 (16, 332)

DHL inicial (U/L), mediana (min,
max)

375 (131, 3.318)

TFGe inicial (mL/min/1.73m2), mediana
(min, max)

10 (6, 53)

Os pacientes no estudo C10-004 em SHUa receberam Eculizumabe
(substância ativa) no mínimo durante 26 semanas. Após o período de
tratamento inicial de 26 semanas, a maioria dos pacientes foram
escolhidos para continuar em dosagem crônica.

Após o início da terapia com Eculizumabe (substância ativa),
observou-se uma redução na atividade do complemento terminal e um
aumento na contagem das plaquetas em relação ao início do
tratamento. Eculizumabe (substância ativa) reduziu os sinais da
atividade da MAT mediada pelo complemento, como demonstrado por um
aumento na média da contagem de plaquetas desde o início do estudo
até às 26 semanas.

No estudo C10-004 em SHUa, a média (±DP) da contagem de
plaquetas aumentou de 119 ± 66 x 109/L no início do estudo para 200
± 84 x 109/L ao fim de uma semana; este efeito foi mantido durante
as 26 semanas (média (±DP) da contagem e plaquetas à semana 26: 252
± 70 x109/L). A função renal, avaliada pela TFGe, melhorou durante
a terapêutica com Eculizumabe (substância ativa). Vinte dos vinte e
quatro pacientes que precisaram de diálise no início do estudo
foram capazes de interromper a diálise durante o tratamento com
Eculizumabe (substância ativa). A Tabela 7 resume os resultados de
eficácia no estudo C10-004 em SHUa.

Tabela 7: Resultados de eficácia para o Estudo
Prospectivo C10-004 em SHUa

Parâmetros de Eficácia

Estudo C10-004 em SHUa (N = 41) Em 26
semanas

Alteração na contagem de plaquetas na
semana 26 (109/L)

111 (-122, 362)

Normalização Hematológica, n (%)
Duração mediana da normalização hematológica, semanas
(intervalo)

36 (88), 46 (10, 74)

Resposta completa da MAT, n (%)
Duração mediana da resposta completa da MAT, semanas
(intervalo)1

23 (56), 42 (6, 74)

 Estado livre de eventos da MAT,
n (%) 95% IC

37 (90), 77; 97

Taxa diária de intervenções associadas
à MAT, mediana (intervalo)  Antes do Eculizumabe
(substância ativa), Em tratamento com Eculizumabe (substância
ativa)

0.63 (0, 1.38), 0 (0,0.58)

1 Através da data cutoff (4 de Setembro de 2012), com
mediana de duração da terapêutica com Eculizumabe (substância
ativa) de 50 semanas (intervalo: 13 semanas a 86 semanas)

O tratamento mais prolongado com Eculizumabe (substância ativa)
(mediana de 52 semanas, com intervalo de 15 a 126 semanas) foi
associado a um aumento da taxa de melhora clinicamente
significativa em pacientes adultos com SHUa. Quando o tratamento
com Eculizumabe (substância ativa) foi continuado por mais do que
26 semanas, três pacientes adicionais (63% dos pacientes no total)
atingiram resposta completa da MAT e quatro pacientes adicionais
(98% dos pacientes no total) atingiram a normalização hematológica.
Na última avaliação, vinte e cinco dos quarenta e um pacientes
(61%) atingiram uma melhora da TFGe ≥ 15 mL/min/1.73 m2 a partir do
basal.

População pediátrica

Hemoglobinúria Paroxística Noturna

Um total de sete pacientes pediátricos com HPN, com um peso
mediano de 57,2 kg (intervalo de 48,6 a 69,8 Kg) e idade entre os
11 e 17 anos (idade mediana: 15,6 anos), receberam Eculizumabe
(substância ativa) no estudo M07-005.

O tratamento com Eculizumabe (substância ativa) no regime
posológico proposto na população pediátrica foi associado a uma
redução da hemólise intravascular avaliada através dos níveis
séricos de DHL. Também resultou numa diminuição marcada ou
eliminação de transfusões sanguíneas, e uma tendência de melhora
global nas funções gerais. A eficácia do tratamento com Eculizumabe
(substância ativa) em pacientes pediátricos com HPN mostrou-se
consistente com o observado em pacientes adultos com HPN incluídos
nos estudos principais em HPN (C04-001 e C04-002) (Tabelas 2 e
8).

Tabela 8: Resultados de eficácia no estudo pediátrico em
HPN M07-005

*ASC: Área Sob a Curva.

Síndrome Hemolítico Urémico
Atípica

Um total de quinze pacientes pediátricos (com idades entre os 2
meses e os 12 anos) recebeu Eculizumabe (substância ativa) no
estudo em SHUa C009-001r. Quarenta e sete por cento dos pacientes
tinham uma mutação identificada nas proteínas reguladoras do
complemento ou anticorpo. O tempo mediano desde o diagnóstico de
SHUa até à primeira dose de Eculizumabe (substância ativa) foi de
14 meses (intervalo lt;1, 110 meses). O tempo mediano desde a
manifestação atual de MAT até à primeira dose de Eculizumabe
(substância ativa) foi de 1 mês (intervalo lt;1 a 16 meses). A
duração mediana da terapia com Eculizumabe (substância ativa) foi
de 16 semanas (intervalo 4 a 70 semanas) para crianças com idade
lt; 2 anos (n=5) e 31 semanas (intervalo 19 a 63 semanas) para
crianças dos 2 a lt;12 anos de idade (n=10).

Em geral, os resultados de eficácia para estes pacientes
pediátricos pareceram consistentes com o que foi observado nos
pacientes incluídos nos estudos principais em SHUa C08-002 e
C08-003 (Tabela 5). Nenhum paciente pediátrico necessitou de nova
diálise durante o tratamento com Eculizumabe (substância
ativa).

Tabela 9: Resultados de eficácia em pacientes
pediátricos incluídos no estudo em SHUa C09-001r

Em pacientes pediátricos com uma duração mais curta da atual
manifestação clínica grave da MAT antes do Eculizumabe (substância
ativa), houve controle da MAT e melhoria da função renal com o
tratamento com Eculizumabe (substância ativa) (Tabela 9).

Em pacientes pediátricos com uma duração mais prolongada da
atual manifestação clínica grave da MAT antes do Eculizumabe
(substância ativa), houve controle da MAT com o tratamento com
Eculizumabe (substância ativa). No entanto, a função renal não se
alterou devido a dano renal irreversível prévio (Tabela 10).

Tabela 10: Resultados de eficácia em pacientes
pediátricos no estudo C09-001r de acordo com a duração da atual
manifestação clínica grave da microangiopatia trombótica
(MAT)

Duração da atual manifestação clínica grave da
MAT

lt; 2 meses N=10 (%)

gt; 2 meses N=5 (%)

Normalização da contagem de
plaquetas

9 (90)

5 (100)

Estado livre de eventos da MAT

8 (80)

3 (60)

Resposta completa da MAT

7 (70)

0

Melhoria na TFGe ≥15 ml/min/1,73
m2

7 (70)

0*

*Um paciente atingiu melhoria da TFGe após transplante
renal.

Um total de vinte e dois pacientes pediátricos e adolescentes
(com idades entre 5 meses e 17 anos) receberam Eculizumabe
(substância ativa) no Estudo C10-003 em SHUa.

No estudo C10-003, os pacientes deveriam apresentar contagem de
plaquetas inferior ao limite mais baixo do intervalo normal (LLN),
evidência de hemólise como um aumento da DHL sérica acima dos
limites superiores do normal, nível de creatinina sérica ≥
percentil 97 da idade, sem necessidade de diálise crônica. A
mediana da idade do paciente foi de 6,5 anos (intervalo: 5 meses a
17 anos). Os pacientes incluídos no estudo C10-003 em SHUa
apresentaram um nível de ADAMTS-13 acima dos 5%. Cinquenta por
cento dos pacientes tiveram uma mutação identificável nas proteínas
reguladoras do complemento ou autoanticorpo. Um total de dez
pacientes receberam plasmaférese ou infusão de plasma fresco
congelado antes do Eculizumabe (substância ativa). A Tabela 11
resume as principais características clínicas e relacionadas com a
doença inicial dos pacientes incluídos no estudo C10-003 em
SHUa.

Tabela 11: Características iniciais de pacientes
pediátricos e adolescentes incluídos no Estudo C10-003 em
SHUa

Parâmetro

1 mês a lt;12 anos (N = 18)

Todos os pacientes (N = 22)

Tempo desde o diagnóstico de SHUa até
a primeira dose do estudo (em meses), mediana (min, max)

0.51 (0.03, 58)

0.56 (0.03, 191)

Tempo desde a manifestação clínica
atual de MAT até a primeira dose do estudo (em meses), mediana
(min, max)

0.23 (0.03, 4)

0.20 (0.03, 4)

Contagem de plaquetas inicial (×
109/L), mediana (min, max)

110 (19, 146)

91 (19, 146)

DHL inicial (U/L), mediana (min,
max)

1510 (282, 7164)

1244 (282, 7164)

TFGe inicial (mL/min/1.73 m2 ),
mediana (min, max)

22 (10, 105)

22 (10, 105)

Os pacientes no estudo C10-003 em SHUa receberam Eculizumabe
(substância ativa) no mínimo durante 26 semanas. Após o período de
tratamento inicial de 26 semanas, a maioria dos pacientes foram
escolhidos para continuar em dosagem crônica.

Após o início da terapia com Eculizumabe (substância ativa),
observou-se em todos os pacientes uma redução na atividade do
complemento terminal. Eculizumabe (substância ativa) reduziu os
sinais da atividade MAT mediada pelo complemento, como demonstrado
por um aumento na média da contagem de plaquetas desde o início do
estudo até às 26 semanas. A média (±DP) da contagem de plaquetas
aumentou de 88 ± 42 x 109/L no início do estudo para 281 ± 123 x
109/L ao fim de uma semana; este efeito foi mantido durante as 26
semanas (média (±DP) da contagem e plaquetas à semana 26: 293
± 106 x109/L). A função renal, avaliada pela TFGe, melhorou durante
a terapia com Eculizumabe (substância ativa). Nove dos onze
pacientes em diálise no início do estudo não precisaram mais de
diálise após 15 dias de tratamento com Eculizumabe (substância
ativa). As respostas foram similares em todas as idades desde os 5
meses aos 17 anos de idade. No estudo C10-003 em SHUa, as respostas
ao Eculizumabe (substância ativa) foram similares em pacientes com
e sem mutações identificadas nos genes que codificam as proteínas
reguladoras do complemento ou autoanticorpos anti-fator H.

A Tabela 12 resume os resultados de eficácia no estudo C10-003
em SHUa.

Tabela 12: Resultados de eficácia para o Estudo
Prospectivo C10-003 em SHUa

1 Através da data cutoff (12 de Outubro, 2012),
com mediana de duração da terapêutica com Eculizumabe (substância
ativa) de 44 semanas (intervalo: 1 dose a 88 semanas).

O tratamento mais prolongado com Eculizumabe (substância ativa)
(mediana de 55 semanas, com intervalo de 1 dia a 107 semanas) foi
associado a um aumento da taxa de melhora clinicamente
significativa em pacientes pediátricos e adolescentes com SHUa.
Quando o tratamento com Eculizumabe (substância ativa) foi
continuado por mais do que 26 semanas, um paciente adicional (68%
dos pacientes no total) atingiu resposta completa da MAT e dois
pacientes adicionais (91% dos pacientes no total) atingiram a
normalização hematológica.

Na última avaliação, dezenove dos vinte e dois pacientes (86%)
atingiram uma melhoria da TFGe ≥ 15 mL/min/1.73 m2
a partir da linha de base. Nenhum paciente precisou de nova diálise
com Eculizumabe (substância ativa).

Referências:

Hemoglobinúria Paroxística
Noturna

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Clinical benefit of eculizumab in patients with no transfusion
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KELLY, Richard J. Et al. Eculizumab in Pregnant Patients
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RICHARDS, Stephen J. et al. The Effect of Eculizumab
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Nocturnal Hemoglobinuria. Blood, v. 106, n. 11, p. 1047-1047,
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Síndrome Hemolítico Urémico
Atípica

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microangiopathy and improves renal function in pediatric patients
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WALLE, Johan Vande et al. Improved renal recovery in
patients with atypical hemolytic uremic syndrome following rapid
initiation of eculizumab treatment. Journal of nephrology, p. 1-8,
2016.

Características Farmacológicas


Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico, Imunossupressor seletivo,
código ATC:

L04AA25.

Eculizumabe (substância ativa) é um anticorpo IgG2/4κ monoclonal
humanizado recombinante, que se liga à proteína humana C5 do
complemento e inibe a ativação do complemento terminal. O anticorpo
Eculizumabe (substância ativa) contém regiões constantes humanas e
regiões murinas determinantes da complementaridade, enxertadas na
estrutura de regiões variáveis de cadeia leve e pesada humana.
Eculizumabe (substância ativa) é composto por duas cadeias pesadas,
com 448 aminoácidos, e duas cadeias leves, com 214 aminoácidos,
tendo um peso molecular de aproximadamente 148 kDa.

Eculizumabe (substância ativa) é produzido num sistema de
expressão de mieloma murino (linha celular NS0) e purificado por
afinidade e cromatografia de troca iônica. O processo de fabricação
da substância ativa do medicamento inclui também inativação viral
específica, bem como procedimentos de remoção.

Mecanismo de ação

O Eculizumabe (substância ativa), a substância ativa de
(Eculizumabe (substância ativa), é um inibidor do complemento
terminal que se liga de forma específica à proteína C5 do
complemento, com alta afinidade, inibindo, deste modo, a sua
clivagem em C5a e C5b e impedindo a geração do complexo de ataque à
membrana (C5b-9) do complemento terminal. O Eculizumabe (substância
ativa) preserva os componentes iniciais da ativação do complemento
que são essenciais para a opsonização dos microrganismos e para a
remoção dos imunocomplexos.

Em pacientes com HPN, a ativação não controlada do complemento
terminal e a consequente hemólise intravascular mediada pelo
complemento são bloqueadas com o tratamento com Eculizumabe
(substância ativa).

Na maioria dos pacientes com HPN, concentrações séricas de
Eculizumabe (substância ativa) correspondentes a aproximadamente 35
microgramas/mL são suficientes para a inibição completa da hemólise
intravascular mediada pelo complemento terminal.

Na HPN, a administração crônica de Eculizumabe (substância
ativa) resultou em redução rápida e sustentada da atividade
hemolítica mediada pelo complemento.

Em pacientes com SHUa, a ativação não controlada do complemento
terminal e a consequente MAT mediada pelo complemento são
bloqueadas com o tratamento com Eculizumabe (substância ativa).

Todos os pacientes tratados com Eculizumabe (substância ativa),
quando administrado como recomendado, demonstraram uma redução
rápida e sustentada na atividade do complemento terminal. Em todos
os pacientes com SHUa, concentrações séricas de Eculizumabe
(substância ativa), correspondentes a aproximadamente 50-100
microgramas/mL são suficientes para a inibição completa da
atividade do complemento terminal.

Na SHUa, a administração crônica de Eculizumabe (substância
ativa) resultou numa redução rápida e sustentada da MAT mediada
pelo complemento.

Propriedades farmacocinéticas

Farmacocinética e metabolismo farmacológico

Biotransformação

Os anticorpos humanos são sujeitos à digestão endocítica nas
células do sistema reticuloendotelial. O Eculizumabe (substância
ativa) contém apenas aminoácidos de ocorrência natural e não possui
metabólitos ativos conhecidos.

Os anticorpos humanos são predominantemente catabolizados por
enzimas lisossomais em aminoácidos e peptídeos pequenos

Eliminação

Não foram realizados estudos específicos para avaliar as vias de
excreção/eliminação hepática, renal, pulmonar ou gastrointestinal
de Eculizumabe (substância ativa). Em rins normais, os anticorpos
não são excretados, sendo excluídos da filtração devido ao seu
tamanho.

Parâmetros farmacocinéticos

Em quarenta pacientes com HPN, utilizou-se um modelo de um
compartimento para estimar os parâmetros farmacocinéticos após
doses múltiplas. A depuração média foi de 0,31 ± 0,12 mL/hr/kg, o
volume de distribuição médio foi de 110,3 ± 17,9 mL/kg, e a média
da meia- vida de eliminação plasmática foi de 11,3 ± 3,4 dias. Com
base nestes dados, prevê-se o estabelecimento de um estado de
equilíbrio em aproximadamente 49 a 56 dias.

Em pacientes com HPN, a atividade farmacodinâmica está
diretamente relacionada com as concentrações séricas de Eculizumabe
(substância ativa) e a manutenção de níveis mínimos superiores a ≥
35 microgramas/mL resulta num bloqueio completo da atividade
hemolítica na maior parte dos pacientes com HPN.

Conduziu-se uma segunda análise PK na população com um modelo
padrão de um compartimento, utilizando os dados PK de doses
múltiplas de 37 pacientes com SHUa, que receberam o regime
recomendado de Eculizumabe (substância ativa) nos estudos
C08-002A/B e C08-003A/B. Neste modelo, a depuração do Eculizumabe
(substância ativa) num paciente típico com SHUa com um peso de 70
kg foi de 0,0139 L/hr e o volume de distribuição foi 5,6 L.
A meia- vida de eliminação foi de 297 h (aproximadamente 12,4
dias).

O segundo modelo PK na população foi aplicado à informação de PK
de dose múltipla de 22 pacientes pediátricos com SHUa, recebendo o
regime recomendado de Eculizumabe (substância ativa) no estudo
C10-003 em SHUa. A depuração e o volume de distribuição do
Eculizumabe (substância ativa) são dependentes do peso, o que
constitui a base para um regime de doses categorizado pelo peso em
pacientes pediátricos. Os valores de depuração de Eculizumabe
(substância ativa) em pacientes pediátricos com SHUa foram 10,4;
5,3 e 2,2 mL/h com peso corporal de 70, 30 e 10 Kg,
respectivamente, e os valores correspondentes do volume de
distribuição foram 5,23; 2,76 e 1,21 L, respectivamente. A
meia-vida de eliminação correspondente permaneceu quase inalterada
entre o intervalo de 349 a 378 h (aproximadamente 14,5 a 15,8
dias).

A depuração e a meia-vida do Eculizumabe (substância ativa)
também foram avaliadas durante as intervenções de plasmaférese. A
plasmaférese resultou numa diminuição de aproximadamente 50% nas
concentrações de Eculizumabe (substância ativa) após uma
intervenção de 1 hora e a meia-vida de eliminação do Eculizumabe
(substância ativa) foi reduzida para 1,3 horas.

É recomendada uma posologia suplementar quando o Eculizumabe
(substância ativa) é administrado a pacientes com SHUa que estão em
terapia de plasmaférese ou infusão de plasma.

Todos os pacientes com SHUa tratados com Eculizumabe (substância
ativa), quando administrado como recomendado, demonstraram uma
redução rápida e sustentada na atividade do complemento terminal.
Em pacientes com SHUa, a atividade farmacodinâmica está diretamente
relacionada com as concentrações séricas de Eculizumabe (substância
ativa) e a manutenção de níveis mínimos de aproximadamente 50-100
microgramas/mL resulta num bloqueio completo da atividade do
complemento terminal em todos os pacientes com SHUa.

HPN

Não foram efetuados estudos dedicados para avaliar a
farmacocinética da administração de Eculizumabe (substância ativa)
em populações especiais de pacientes com HPN identificados pelo
sexo, raça, idade (geriátricos) ou na presença do comprometimento
renal ou hepático.

População pediátrica

A farmacocinética do Eculizumabe (substância ativa) foi avaliada
no Estudo M07-005 incluindo sete pacientes pediátricos com HPN
(idade entre os 11 e os 18 anos).

O peso foi uma covariável significativa, resultando em menor
depuração do Eculizumabe (substância ativa) de 0,0105 L/h nos
pacientes adolescentes. A posologia para pacientes pediátricos com
peso lt; 40 kg é baseada nos pacientes pediátricos com SHUa.

SHUa

A farmacocinética de Eculizumabe (substância ativa) foi estudada
em pacientes com SHUa com diferentes graus de comprometimento renal
e faixa etária. Não se observaram diferenças nos parâmetros
farmacocinéticos nestas subpopulações de pacientes com SHUa.

Cuidados de Armazenamento do Soliris

Mantenha Soliris® (eculizumabe) em sua embalagem
original, sob refrigeração (2°C – 8°C) e protegido da luz. Não
congelar.

Soliris® (eculizumabe) pode ser mantido fora de
refrigeração por um período único de até 3 dias. Após esse período,
o produto deve ser armazenado novamente sob refrigeração. Após
diluição, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. No
entanto, a estabilidade química e física foi demonstrada durante um
período de 24 horas a 2°C – 8°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em
sua embalagem original.

Características Organolépticas

Soliris® (eculizumabe) é uma solução transparente e
incolor.

Após a reconstituição e/ou diluição, a solução para infusão deve
ter aparência transparente e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Mensagens de Alerta do Soliris

Infecção meningocócica

Devido ao seu mecanismo de ação, a utilização de
Soliris® (eculizumabe) aumenta a suscetibilidade dos
pacientes a infecção meningocócica (Neisseria meningitidis). Estes
pacientes podem estar em risco de contrair a doença meningocócica
devido a qualquer um dos sorotipos. No sentido de reduzir o risco
de infecção, todos os pacientes devem ser vacinados pelo menos 2
semanas antes de receber Soliris® (eculizumabe), a menos
que o risco de atrasar a terapêutica com Soliris®
ultrapasse os riscos de desenvolver uma infecção meningocócica. Os
pacientes que iniciaram o tratamento com Soliris®
(eculizumabe) em menos de 2 semanas após receberem a vacina
meningocócica devem receber tratamento com antibióticos
profiláticos apropriados até 2 semanas após a vacinação.

Recomenda-se a vacinação contra os sorotipos A, C, Y, W135 e B
onde disponível, na prevenção dos sorotipos meningocócicos
patogênicos mais comuns. Os pacientes devem receber a vacina de
acordo com as diretrizes clínicas de vacinação atuais.

A vacinação pode ainda ativar o complemento. Como resultado,
pacientes com doenças mediadas pelo complemento, incluindo HPN e
SHUa, podem experimentar um aumento nos sinais e sintomas de suas
doenças de base, tais quais hemólise (HPN) e MAT (SHUa). Desse
modo, os pacientes devem ser monitorados rigorosamente para
identificação de sintomas da doença após a vacinação
recomendada.

A vacinação pode não ser suficiente para prevenir a infecção
meningocócica. Devem ponderar-se as orientações oficiais sobre o
uso adequado de agentes antibacterianos. Foram notificados casos
graves ou fatais de infecção meningocócica em pacientes tratados
com Soliris® (eculizumabe). Sepse é a apresentação comum
das infecções meningocócicas em pacientes tratados com Soliris
(Reações Adversas). Todos os pacientes devem ser monitorizados para
a detecção de sinais precoces de infecção meningocócica, examinados
de imediato no caso de suspeita de infecção e, se necessário,
tratados com antibióticos apropriados. Os pacientes devem ser
informados sobre estes sinais e sintomas e as medidas a tomar para
procurar cuidados médicos imediatos. Os médicos devem discutir os
benefícios e os riscos da terapêutica com Soliris®
(eculizumabe) com os pacientes e fornecer-lhes um cartão de
segurança do paciente.

Dizeres Legais do Soliris

Registro MS: 1.9811.0001

Farm. Resp.:

Claudia Yukimi Tarumoto
CRF-SP 25035

Fabricado por:

Alexion Pharma Internacional Operations Unlimited Company,
Athlone, Irlanda
Lonza Biologics Tuas, Tuas, Singapura
Lonza Biologics Porriño, Porriño, Espanha
Patheon Manufacturing Services, Greenville, Estados Unidos
Patheon Italia S.p.A., Monza, Itália
Patheon Italia S.p.A., Ferentino, Itália

Embalado por (embalagem secundária):

Almac Pharma Services Ltd, Craigavon, Reino Unido
Patheon Italia S.p.A., Monza, Itália
Alexion Pharma International Operations Unlimited Company, Dublin,
Irlanda

Registrado por:

Alexion Farmacêutica Brasil Importação e Distribuição de
Produtos e Serviços de Administração de Vendas Ltda
Av. Portugal, 400 – Galpão 3A parte sala G4 – Bairro de Itaqui
CEP 06.696-060 – Itapevi – SP
CNPJ 10.284.284/0001-49

Serviço de Atendimento ao Cliente: 0800
7725007

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Soliris, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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