Simdax Bula

Simdax

Como o Simdax funciona?


Simdax® é membro de uma nova classe de medicamentos
que agem aumentando a capacidade de contração do coração (agentes
cardiotônicos).

O pico da concentração no sangue é alcançado aproximadamente 48
horas após o término da infusão.

Como o medicamento é administrado por via intravenosa, é
esperado que sua ação se inicie imediatamente após a administração.
Seu médico dará a orientação no seu caso quanto ao início de ação
ao tratamento com Simdax®.

Contraindicação do Simdax

Simdax® é contraindicado a pacientes com
hipersensibilidade a levosimendana ou qualquer um dos componentes
da fórmula, assim como a pacientes com hipotensão grave (pressão
arterial muito baixa), taquicardia (frequência cardíaca acelerada)
e obstruções mecânicas importantes que afetem o preenchimento e/ou
o esvaziamento ventricular (cavidade do coração).

Simdax® é contraindicado a pacientes com
comprometimento renal ou hepático grave e histórico de Torsades
de Pointes
(tipo de taquicardia ventricular, instável e de
término espontâneo).

Como usar o Simdax

Simdax® deve ser administrado somente nas
dependências hospitalares, onde se encontram disponíveis
instalações de monitoramento adequadas e por profissionais com
experiência no uso de agentes inotrópicos.

Não é conhecido o risco de uso de Simdax® por via de
administração não recomendada. Deste modo, recomenda-se que
Simdax® só seja utilizado por via intravenosa.

Simdax® solução concentrada para infusão 2,5 mg/mL
deve ser diluído antes da administração.

Para preparar a infusão 0,05 mg/mL

Misturar 10 mL de Simdax® solução injetável
concentrada para infusão 2,5 mg/mL com 500 mL de solução glicosada
5%. O volume final será de 510 mL.

Para preparar a infusão 0,025 mg/mL

Misturar 5 mL de Simdax® solução injetável
concentrada para infusão 2,5 mg/mL com 500 mL de solução glicosada
5%. O volume final será de 505 mL.

Como para todos os medicamentos de uso parenteral, inspecione a
solução que deve estar visualmente livre de partículas e
descoloração antes da administração.

A infusão deverá ser administrada apenas por via intravenosa,
podendo ser utilizada via periférica ou central.

Posologia do Simdax


A dose e a duração do tratamento devem ser individualizadas de
acordo com o quadro clínico do paciente e com sua resposta. A dose
máxima diária teórica é de 0,3 mg/Kg.

A administração de Simdax® deve ser iniciada com uma
dose inicial de 6 a 12 g/kg, infundidos durante 10 minutos, seguida
por uma infusão contínua de 0,1 g/kg/min.

A dose inicial mais baixa de 6 g/kg é recomendada a pacientes
que fazem uso de vasodilatadores intravenosos (ex: hidralazina,
nitroprussiato de sódio) concomitantes, inotrópicos (ex: digoxina,
dopamina) ou ambos no início da infusão.

Doses mais elevadas dentro dessa faixa posológica produzirão uma
resposta hemodinâmica mais acentuada, mas podem estar associadas
com uma incidência transitória aumentada de reações adversas. A
resposta do paciente deve ser avaliada com a dose de ataque ou
dentro dos 30 ou 60 minutos de período de ajuste da dose e conforme
indicação clínica. Se a resposta for julgada excessiva (hipotensão,
taquicardia), o índice de infusão deverá ser diminuído para 0,05
g/kg/min, ou a infusão deve ser descontinuada. Se a dose inicial
for tolerada e um maior efeito hemodinâmico for necessário, o
índice de infusão pode ser aumentado para 0,2 g/kg/min.

A duração recomendada da infusão em pacientes com descompensação
aguda de insuficiência cardíaca crônica grave é de 24 horas. Nenhum
sinal de desenvolvimento de tolerância ou fenômenos de rebote foi
observado após a descontinuação da infusão de Simdax®.
Os efeitos hemodinâmicos persistem por pelo menos 24 horas e podem
ser notados até 9 dias após a descontinuação de uma infusão durante
24 horas.

Não foram observadas incompatibilidades da
Simdax® com os medicamentos a seguir em cateteres
intravenosos conectados

  • Furosemida 10 mg/mL;
  • Digoxina 0,25 mg/mL;
  • Nitroglicerina 0,1 mg/mL.

Este produto não deve ser misturado com outros produtos ou
diluentes, exceto os declarados acima.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Simdax?


Simdax® é um medicamento de uso restrito hospitalar,
que deve ser usado sob a orientação e supervisão de um médico. A
administração deste medicamento deve ser feita somente por
profissional qualificado.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou
de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Simdax

Como efeito hemodinâmico inicial de Simdax® pode
haver decréscimo na pressão sanguínea sistólica ou diastólica
Portanto, Simdax® deve ser utilizado com cuidado em
pacientes com baixa pressão sanguínea sistólica ou diastólica ou
pacientes com risco de episódios de hipotensão (pressão baixa).
Recomenda-se maior cautela na determinação dos regimes de dose a
esses pacientes. O médico deve adequar a dose e duração da terapia
de acordo com as condições e resposta do paciente.

Hipovolemia (diminuição do volume sanguíneo circulante) grave
deve ser corrigida antes da infusão de Simdax®. Se forem
observadas alterações excessivas na pressão sanguínea ou na
frequência cardíaca, a taxa de infusão deve ser reduzida ou a
infusão deve ser descontinuada.

Efeitos hemodinamicamente favoráveis sobre o débito cardíaco
(volume de sangue bombeado pelo coração em um minuto) e sobre a
pressão capilar pulmonar (pressão que indica o grau de congestão
pulmonar) persistem por pelo menos 24 horas após a descontinuação
de uma infusão (de 24 horas). Os efeitos sobre a pressão sanguínea
geralmente duram por 3 a 4 dias e os efeitos sobre a frequência
cardíaca de 7 a 9 dias. Recomenda-se o monitoramento do paciente
por pelo menos 3 dias após o término da infusão ou até que o
paciente esteja clinicamente estável. Em pacientes com
comprometimento nos rins ou fígado de leve a moderado, o
monitoramento é recomendado por pelo menos 5 dias.

Simdax® deve ser utilizado com cautela e sob
monitorização com ECG (eletrocardiograma) em pacientes com história
de isquemia coronariana em andamento, intervalo QTc longo por
qualquer etiologia ou em uso de produtos medicinais que podem
aumentar o intervalo QTc.

A infusão de Simdax® deve ser realizada
cuidadosamente em pacientes com taquicardia (frequência cardíaca
aumentada), fibrilação atrial (tipo de arritmia cardíaca) com
resposta ventricular rápida ou arritmia (qualquer anormalidade
envolvendo o sistema elétrico do coração, responsável pelo número
de batimentos) com potencial risco de morte.

A infusão de Simda® pode produzir uma diminuição
da concentração de potássio no sangue. Por isso, baixas
concentrações de potássio no sangue devem ser corrigidas antes da
administração de Simdax® e também devem ser monitoradas
durante o tratamento. Assim como para outros produtos
medicamentosos para insuficiência cardíaca, as infusões de
Simdax® podem ser acompanhadas de diminuições nas taxas
de hemoglobina e hematócrito (anemia), devendo-se ter cautela em
relação a pacientes com doença cardiovascular isquêmica e anemia
concomitante.

Há experiência limitada com administrações repetidas de
Simdax®. É limitada também a experiência do uso
concomitante de agentes vasoativos (agentes que atuam na contração
dos vasos sanguíneos), incluindo agentes inotrópicos (agentes que
melhoram a contração do músculo do coração), exceto digoxina. O
risco/benefício deve ser avaliado individualmente para cada
paciente. Simdax® deve ser usado com precaução quando
utilizado com outras drogas vasoativas intravenosas devido ao
potencial aumento do risco de hipotensão (pressão baixa).

O uso de Simdax® em choque cardiogênico não foi
estudado. Não existem informações disponíveis sobre o uso de
Simdax® nos seguintes distúrbios: cardiomiopatia
restritiva, cardiomiopatia hipertrófica (tipos de distúrbios do
músculo do coração), insuficiência da válvula mitral de grau
importante, ruptura cardíaca (laceração ou separação das paredes,
septos ou músculos do coração), tamponamento cardíaco (acúmulo de
líquido no pericárdio – tecido no qual o coração está envolvido,
que resulta em aumento da pressão cardíaca e bombeamento
ineficiente do sangue) e infarto (lesão tecidual irreversível,
devida à falta de oxigênio e nutrientes) ventricular direito.

Existe experiência limitada disponível sobre o uso de
Simdax® em pacientes com insuficiência cardíaca após
cirurgia e insuficiência cardíaca grave em pacientes que aguardam
transplante cardíaco.

Carcinogênese, mutagênese e fertilidade

Estudos realizados com Simdax® não revelaram perigo
especial para humanos no uso em curto prazo. Em estudos animais, a
Simdax® foi excretada no leite materno.

Reações Adversas do Simdax

Abaixo estão descritas as reações adversas observadas em
1% ou mais dos pacientes durante os estudos clínicos realizados com
o produto:

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Dor de cabeça, taquicardia ventricular (aumento da frequência
cardíaca), hipotensão (diminuição da pressão arterial abaixo dos
valores normais).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Hipocalemia (concentração sanguínea baixa de potássio), insônia,
vertigem, fibrilação atrial (tipo de arritmia cardíaca em que a
frequência ou o ritmo do coração tornam-se anormais), taquicardia,
extrassístoles ventriculares (batimentos cardíacos que surgem pela
descarga elétrica de células do ventrículo, localizadas fora do
marcapasso natural desse órgão), insuficiência cardíaca, isquemia
miocárdica (má irrigação do músculo cardíaco, decorrente de
obstrução da circulação coronária), náusea, constipação (prisão de
ventre), diarréia, vômito, diminuição da hemoglobina (anemia).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Simdax

Uso em idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos.

Uso em crianças

Simdax® não deve ser administrado em crianças e
adolescentes menores de 18 anos.

Gravidez

Não há experiência no uso de Simdax® em mulheres
grávidas. Simdax® somente deve ser usado em
mulheres grávidas se os possíveis benefícios justificarem os
possíveis riscos ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se a Simdax® é excretada no leite humano.
Portanto, mulheres recebendo Simdax® não devem
amamentar.

Insuficiência renal (dos rins)

Simdax® deve ser usado com cautela em pacientes com
insuficiência renal (dos rins) leve a moderada e não deve ser usado
em pacientes com insuficiência renal grave (depuração renal da
creatinina menor do que 30 mL/min).

Insuficiência Hepática (do fígado)

Simdax® deve ser usado com cautela em pacientes com
insuficiência hepática (do fígado) leve ou moderada e não deve ser
usado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Composição do Simdax

Cada mL contém:

2,5 mg de Levosimendana.

Excipientes:

Povidona, ácido cítrico e álcool etílico.

Apresentação do Simdax


Solução Injetável de 2,5 mg/mL. Embalagens com 1
frasco-ampola de 5 mL.

Volume líquido por unidade 5 mL.

Via intravenosa.

Uso adulto.

Superdosagem do Simdax

A superdosagem de Simdax® pode induzir hipotensão
(diminuição da pressão arterial abaixo dos valores normais) e
taquicardia (aumento da frequência cardíaca). Em estudos clínicos
com Simdax®, a hipotensão foi tratada com sucesso com
vasopressores (ex., dopamina em pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva e adrenalina em pacientes após cirurgia
cardíaca).

Doses altas (iguais ou acima de 0,4 mcg/kg/min) e infusões de
mais de 24 horas aumentam a frequência cardíaca e estão algumas
vezes associadas ao prolongamento do intervalo QTc. No caso de
superdosagem com Simdax®, devem ser realizados
monitoramento contínuo do ECG (eletrocardiograma), determinações
repetidas dos eletrólitos séricos e monitoramento hemodinâmico
invasivo.

A superdosagem com Simdax® leva a maiores
concentrações plasmáticas do metabólito ativo, o que pode conduzir
a um efeito mais pronunciado e mais prolongado sobre a frequência
cardíaca, necessitando de correspondente extensão no período de
observação.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Simdax

As interações medicamentosas por potencial de
significância clínica são apresentadas a seguir:

A infusão de Simdax® pode ser feita em pacientes
recebendo agentes betabloqueadores (ex: atenolol, propranolol,
carvedilol) sem perda de eficácia.

A possibilidade de interação entre os metabólitos ativos OR –
1855 e OR- 1896 e outras drogas com efeitos hemodinâmicos poderia
levar a efeitos hemodinâmicos mais acentuados e prolongados. A
duração deste efeito poderia ser maior do que 7-9 dias normalmente
observado após uma infusão de Simdax®.

Estudos mostraram que Simdax® aparentemente não causa
significante interação com agentes metabolizados pelas enzimas do
citocromo P450 (CYP).

O tratamento concomitante com captopril não afetou a
farmacocinética ou hemodinâmica de Simdax®. Nenhuma
interação farmacocinética foi observada numa análise populacional
de pacientes que estavam recebendo digoxina e infusão de
Simdax®.

A coadministração de mononitrato de isossorbida e
Simdax® em voluntários sadios resultou em
potencialização significativa da resposta hipotensora ortostática
(redução excessiva da pressão arterial ao adotar-se a posição
vertical). Nenhuma interação farmacocinética ou farmacodinâmica foi
observada entre Simdax® e álcool.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.

Ação da Substância Simdax

Resultados de Eficácia

O uso de Levosimendana foi avaliado em ensaios clínicos
envolvendo mais de 2800 pacientes com insuficiência cardíaca. A
eficácia e segurança de Levosimendana para o tratamento de
insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD) foram avaliados
em diversos estudos clínicoso randomizados, duplo-cego e
multicêntricos:

Programa “Revive”

Estudo Revive I

Em um estudo piloto duplo-cego, placebo-controlado, realizado em
100 pacientes com ICAD que receberam uma infusão por 24 horas de
Levosimendana, foi observada uma resposta benéfica nos pacientes
tratados com Levosimendana, em relação ao placebo, associado aos
cuidados médicos padrão.

Estudo Revive II 

Em estudo duplo-cego, placebo-controlado, realizado em 600
pacientes, nos quais foi administrado uma dose inicial de 6-12
microgramas/kg durante 10 minutos, seguido por uma administração de
0,05-0,2 microgramas/kg/minuto, durante um período máximo de 24
horas, foi observado um benefício no status clínico em pacientes
com ICAD que permaneceram com dispnéia após terapia intravenosa com
diurético.

O programa clínico REVIVE foi planejado para comparar a eficácia
da adição da levosimendana sobre o tratamento padrão com placebo
mais terapia padrão para insuficiência cardíaca aguda
descompensada. Os critérios de inclusão no estudo foram pacientes
hospitalizados com ICAD, fração de ejeção inferior ou igual a 35%
nos 12 meses que precederam a randomização e dispnéia em repouso.
Todas as terapias tiveram continuidade, com exceção do uso da
milrinona endovenosa.

Os critérios de exclusão incluíram grave obstrução do fluxo
ventricular, choque cardiogênico, pressão arterial sistólica ≤ 90
mmHg ou uma frequência cardíaca ≥ 120 batimentos por minuto
(persistente durante pelo menos cinco minutos), ou necessidade de
ventilação mecânica.

Os resultados demonstraram que uma maior proporção de pacientes
teve melhora em relação a proporção de pacientes que piorou (p=
0,015) medido por um desfecho clínico composto que refletiu
benefícios para o estado clínico dos pacientes durante três
momentos: 06 horas, 24 horas e 05 dias após a infusão de
Levosimendana (substância ativa).

O peptídeo natriurético tipo B sofreu uma significante redução
em comparação ao placebo e padrões comuns de terapia durante os
tratamentos por 24 horas ou 05 dias.

O grupo de estudo administrando Levosimendana por 90 dias
apresentou um ligeiro aumento, embora não estatisticamente
significativo, na taxa de mortalidade em comparação com o grupo
controle (15% vs 12%). Análises posteriores identificaram a pressão
arterial sistólica lt; 100 mmHg ou pressão arterial diastólica
lt;60 mmHg como fatores que aumentaram o risco de mortalidade.

Estudo Survive

Estudo multicêntrico duplo-cego, com grupo paralelo que comparou
levosimendana versus dobutamina, avaliando a mortalidade em 180
dias em 1327 pacientes com ICAD que necessitaram de uma terapia
adicional após uma reposta inadequada ao tratamento com diuréticos
intravenosos ou vasodilatadores. A população de pacientes era
basicamente similar aos pacientes do estudo “REVIVE II”. No
entanto, pacientes sem antecedentes de insuficiência cardíaca foram
incluídos (por exemplo, infarto agudo do miocárdio), como eram os
pacientes necessitados de ventilação mecânica. Aproximadamente 90%
dos pacientes entraram no estudo devido à dispnéia em repouso.

Os resultados do estudo “SURVIVE” não demonstraram diferença
significativa entre levosimendana e dobutamina em todas as causas
de mortalidade em 180 dias (Razão de risco para óbito {HR = 0,91
(IC 95% [0,74-1,13] p= 0.401)}. No entanto, houve uma tendência
favorecendo levosimendana em termos de mortalidade no Dia 5 (4%
para levosimendana contra 6% para dobutamina).

Esta vantagem persistiu até o período de 31 dias (12% para
levosimendana contra 14% para dobutamina), e foi mais perceptível
nos pacientes que receberam terapia com betabloqueadores. Em ambos
os grupos de tratamento, pacientes com baixa pressão arterial
apresentaram maiores taxas de mortalidade em comparação àqueles com
maior pressão arterial.

Estudo Lido

A levosimendana demonstrou aumentar o débito cardíaco e volume
sistólico e diminuir a pressão capilar pulmonar, pressão arterial
média e resistência periférica total de maneira
dose-dependente.

Neste estudo multicêntrico, duplo- cego, 203 pacientes com
insuficiência cardíaca grave de baixo débito (fração de ejeção
0,35, índice cardíaco menor do que 2,5 L/min/m2, pressão do capilar
pulmonar (PCP) maior do que 15 mmHg) e com necessidade de suporte
inotrópico, receberam levosimendana (dose de ataque de 24 g/kg
durante 10 minutos seguida de infusão contínua de 0,1 a 0,2
g/kg/min) ou dobutamina (5 a 10 g/kg/min) durante 24 horas. A
etiologia da insuficiência cardíaca era isquêmica em 47% dos
pacientes; 45% tinham cardiomiopatia dilatada idiopática. 70% e 6%
dos pacientes tinham dispnéia ao repouso.

Os principais critérios de exclusão foram pressão arterial
sistólica abaixo de 90 mmHg e frequência cardíaca acima de 120
batimentos/minuto. O objetivo primário foi um aumento no débito
cardíaco em 30% e uma diminuição simultânea da PCP em 25% em 24
horas. Este desfecho foi alcançado em 28% dos pacientes tratados
com levosimendana comparados com 15% após o tratamento com
dobutamina (p=0,025). 70% e 8% dos pacientes sintomáticos
apresentaram melhora nas pontuações de dispnéia após o tratamento
com levosimendana, comparados com 59% após o tratamento com
dobutamina.

Após o tratamento com levosimendana e dobutamina, houve melhora
no quadro de fadiga em 63% e 47% dos pacientes, respectivamente. A
mortalidade em 31 dias por todas as causas foi de 7,8% para a
levosimendana e de 17% para os pacientes tratados com
dobutamina.

Estudo Russlan

Em um outro estudo multicêntrico duplo-cego, conduzido
principalmente para avaliar a segurança, 504 pacientes com
insuficiência cardíaca descompensada após infarto agudo do
miocárdio, com necessidade de suporte inotrópico, foram tratados
com levosimendana ou placebo por 6 horas.

Não houve diferenças significativas na incidência de hipotensão
e isquemia entre os grupos de tratamento. Nenhum evento adverso da
levosimendana foi observado, considerando sobrevida de até 06
meses, em uma análise retrospectiva dos estudos LIDO e RUSSLAN.

Características Farmacológicas

Descrição

A levosimendana é um agente inotrópico com mecanismo de ação
único. A levosimendana é um agente sensibilizador de cálcio, que
aumenta a contratilidade cardíaca pela intensificação da
sensibilidade do miocárdio ao cálcio. Como resultado, a
levosimendana produz efeitos inotrópicos positivos que são
independentes dos receptores beta ou AMP-cíclico. A levosimendana
tem também um efeito vasodilatador, através da abertura dos canais
de potássio sensíveis a ATP na musculatura lisa vascular, o que
resulta no relaxamento da musculatura lisa.

A combinação das ações inotrópica e vasodilatadora resulta em
uma maior força contrátil com redução na pré-carga e pós-carga
miocárdica.

A levosimendana é quimicamente denominada
(-)-(R)-[[4-(1,4,5,6,-tetraidro-4-
metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]hidrazono]-propanodinitrila. É um
pó amarelo a amarelo-acastanhado com peso molecular de 280,3, e
fórmula empírica C14H12N6O. Levosimendana é um composto
moderadamente lipofílico. A solubilidade em água destilada é 0,04
mg/mL, em etanol 7,8 mg/mL e em tampão fosfato pH 8 (67 mM) 0,9
mg/mL.

Farmacodinâmica

A levosimendana intensifica a sensibilidade das proteínas
contráteis ao cálcio através da ligação com a troponina C cardíaca,
de modo dependente do cálcio.

A levosimendana melhora a força de contração, mas não prejudica
o relaxamento ventricular. Além disso, a levosimendana abre os
canais de potássio sensíveis ao ATP no músculo liso vascular,
induzindo assim à vasodilatação de vasos arteriais sistêmicos e
coronarianos, bem como de vasos de capacitância venosa sistêmica. A
levosimendana mostrou ser um inibidor seletivo da fosfodiesterase
III in vitro. Não está clara a relevância deste fato nas
concentrações terapêuticas.

Em pacientes com insuficiência cardíaca, as ações
vasodilatadoras e inotrópicas positivas cálcio-dependentes da
levosimendana resultam numa maior força contrátil e redução na
pré-carga e pós-carga, sem afetar adversamente a função diastólica.
A levosimendana ativa o miocárdio atordoado (stunned) em pacientes
após angioplastia coronária transluminal percutânea ou
trombólise.

Estudos hemodinâmicos em voluntários sadios e em pacientes com
insuficiência cardíaca estável e instável demonstraram um efeito
dose dependente de levosimendana administrada via intravenosa como
dose de ataque (3 a 24 mcg/kg) e infusão contínua (0,05 a 0,2
mcg/kg/min).

Comparado com placebo, levosimendana aumenta o débito cardíaco,
o volume sistólico, a fração de ejeção e a frequência cardíaca e
reduz a pressão sistólica e diastólica sanguínea, pressão capilar
pulmonar, pressão atrial direita e resistência vascular
periférica.

A infusão de Levosimendana aumenta o fluxo sanguíneo coronário
em pacientes que estão se recuperando de cirurgia coronária e
melhora a perfusão miocárdica em pacientes com insuficiência
cardíaca. Estes benefícios são alcançados sem aumento significativo
no consumo de oxigênio do miocárdio.

O tratamento com a infusão de levosimendana diminui
significativamente os níveis circulantes de endotelina-1 em
pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. Não aumenta os
níveis plasmáticos de catecolaminas nos índices de infusão
recomendados.

Como o medicamento é administrado por via intravenosa, é
esperado que sua ação se inicie imediatamente após a
administração.

Farmacocinética

Gerais

A farmacocinética da levosimendana é linear na faixa terapêutica
de 0,05 a 0,2 g/kg/min.

Distribuição

O volume de distribuição da levosimendana (VSS) é de
aproximadamente 0,2 L/kg. A levosimendana liga-se de 97% a 98% às
proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Para os
metabólitos OR– 1855 e OR-1896, os valores médios de ligação à
proteína são de 39% e 42%, respectivamente.

Metabolismo

Grande parte da levosimendana é metabolizada por conjugação a
cisteinilglicina N-acetilada ou cíclica e conjugados cisteínicos.
Aproximadamente 5% da dose é metabolizada no intestino por redução
a aminofenilpiridazinona (OR-1855), que, após a reabsorção pela
circulação sistêmica, é metabolizada no plasma pela
N-acetiltransferase no metabólito ativo OR-1896. O nível de
acetilação é geneticamente determinado.

Em acetiladores rápidos, as concentrações do metabólito OR-1896
são ligeiramente mais elevadas do que em acetiladores mais lentos.
Entretanto, isto não tem implicações para o efeito hemodinâmico
clínico nas doses recomendadas.

Na circulação sistêmica os únicos metabólitos significativos
detectáveis após a administração de levosimendana são OR-1855 e
OR-1896. Estes metabólitos in vivo atingem o equilíbrio, como
resultado da acetilação e desacetilação das vias metabólicas, que
são regidas pela N-acetiltransferase-2, uma enzima polimórfica. Em
uma acetilação lenta, o metabólito OR-1855 predomina, enquanto na
acetilação rápida o metabólito OR-1896 predomina.

A soma da exposição aos dois metabólitos é similar entre
acetiladores lentos e rápidos, e não há nenhuma diferença nos
efeitos hemodinâmicos entre os dois grupos.

Os efeitos hemodinâmicos prolongados (com duração de até 7-9
dias após a descontinuação da infusão de levosimendana por 24
horas) são atribuídos a estes metabólitos. Estudos in vitro
demonstraram que a levosimendana, OR-1855 ou OR-1896 não inibem
CYP1A2, 2A6, 2C19, 2E1 nem 3A4 nas concentrações alcançadas pela
dosagem recomendada. Além disso, a levosimendana não inibe a CYP1A1
e nem OR-1855 ou OR-1896 inibe CYP2C9. Os resultados dos estudos de
interação medicamentosa em seres humanos com varfarina, felodipina
e itraconazol confirmaram que a levosimendana não inibe CYP3A nem
CYP2C9, e o metabolismo da levosimendana não é afetado por
inibidores da CYP3A.

Eliminação e excreção

A depuração é de cerca de 3,0 mL/min/kg e a meia- vida é de
cerca de 1 hora. 54% da dose é excretada na urina e 44% nas fezes.
Mais de 95% da dose é excretada em uma semana.

Quantidades desprezíveis (menos do que 0,05% da dose) são
excretadas como levosimendana inalterada na urina. Os metabólitos
circulantes OR-1855 e OR-1896 são formados e eliminados lentamente,
com meias-vidas de cerca de 75-80 horas.

Os picos de concentrações plasmáticas para OR—1855 e OR-1896 são
alcançados aproximadamente 48 horas após o término da infusão. Nos
metabólitos ativos da levosimendana, OR-1855 e OR-1896, submetidos
à conjugação ou filtração renal, são excretados predominantemente
na urina.

Populações Especiais

Crianças:

A levosimendana não deve ser administrada a crianças e
adolescentes, pois há estudos muito limitados de administração em
pacientes com idade abaixo de 18 anos. Dados limitados indicam que
a farmacocinética da levosimendana após uma dose única em crianças
(idades de 3 meses a 6 anos) é semelhante à do adulto. A
farmacocinética dos metabólitos ativos não foi investigada em
crianças.

Insuficiência Renal:

A farmacocinética da levosimendana foi estudada em pacientes com
graus variados de insuficiência renal que não tiveram parada
cardíaca. A exposição à levosimendana foi semelhante entre
pacientes com insuficiência renal leve a moderada e pacientes
submetidos à hemodiálise, enquanto que em pacientes com
insuficiência renal grave, esta exposição pode ser ligeiramente
inferior.

Em comparação com indivíduos saudáveis, a fração livre da
levosimendana pareceu ser ligeiramente aumentada, e as AUCs dos
metabólitos (OR-1855 e OR-1896) foram de até 170% superiores em
indivíduos com insuficiência renal grave e pacientes em
hemodiálise. É esperado que os efeitos da insuficiência renal leve
a moderada na farmacocinética dos metabólitos OR-1855 e OR-1896
sejam inferiores aos efeitos da insuficiência renal grave.

A levosimendana não é dialisável. Enquanto os metabólitos
OR-1855 e OR- 1896 são dialisáveis, os clearances das diálises são
baixos (cerca de 8- 23ml/min) e o efeito de uma sessão de diálise
de 4 horas na exposição a estes metabólitos geralmente é
pequeno.

Insuficiência Hepática:

Nenhuma diferença na farmacocinética ou na ligação às proteínas
de levosimendana foi encontrada em indivíduos com cirrose leve ou
moderada, quando comparados com indivíduos saudáveis.

A farmacocinética da levosimendana, OR-1855 e OR-1896 são
semelhantes entre indivíduos saudáveis e indivíduos com
insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B), com exceção
de que as meias-vidas de eliminação de OR-1855 e OR-1896 são
ligeiramente mais prolongadas nos indivíduos com insuficiência
hepática moderada.

Análise farmacocinética populacional:

Uma análise populacional não mostrou efeitos da idade, origem
étnica ou sexo sobre a farmacocinética da levosimendana.
Entretanto, a mesma análise revelou que o volume de distribuição e
a depuração total dependem do peso.

Cuidados de Armazenamento do Simdax

Simdax® deve ser mantido sob refrigeração, de 2 a
8°C. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, este medicamento pode ser utilizado em no
máximo 24 horas.

Características físicas e organolépticas

Simdax® é uma solução límpida de coloração amarela,
para diluição antes da administração. A cor da solução pode
modificar-se para laranja durante o armazenamento, mas essa
alteração não comprometerá na potência e o produto poderá ser
utilizado até a data de validade indicada, se as instruções de
armazenamento foram seguidas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Simdax

Registro MS 1.0974.0246

Farm. Resp:

Dr. Dante Alario Jr.
CRF-SP nº 5143.

Fabricado por:

Orion Corporation,Orion Pharma,
Espoo – Finlândia.

Importado por:

Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.
Av. Paulo Ayres, 280 – Taboão da Serra – SP.
CEP 06767-220
SAC 0800 724 6522
CNPJ 49.475.833/0001-06
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Simdax, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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