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Risedronato Sódico Legrand

  • Prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres na
    pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas vertebrais e não
    vertebrais, incluindo fraturas de quadril.
  • Tratamento da osteoporose em homens.
  • Tratamento da osteoporose causada pelo uso de corticoides.
  • Preservação da densidade mineral óssea de pacientes em
    tratamento prolongado com corticoide.

Contraindicação do Risedronato Sódico –
Legrand

Risedronato Sódico (substância ativa) não deve ser
utilizado nos seguintes casos:

  • Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao risedronato
    sódico ou a qualquer excipiente.
  • Pacientes com hipocalcemia.
  • Pacientes que não podem ficar em pé ou sentado durante pelo
    menos 30 minutos.
  • Pacientes com insuficiência renal severa (clearance de
    creatinina lt; 30 mL/min).
  • Durante a gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com
insuficiência dos rins severa.

Categoria de risco na gravidez:

C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Como usar o Risedronato Sódico – Legrand

Risedronato Sódico (substância ativa) deve ser tomado
imediatamente após o café da manhã. Para facilitar a sua chegada ao
estômago e reduzir o risco de irritação no esôfago, o comprimido
deve ser ingerido inteiro, com água e enquanto o paciente está
sentado ou em pé.

O comprimido não deve ser mastigado, cortado ou amassado devido
à potencial irritação orofaríngea e devido ao revestimento que é
uma importante parte da formulação. Pacientes devem evitar deitar
por 30 minutos depois de ingerir o comprimido.

A dose recomendada é de 35 mg uma vez por semana, ingerida
sempre no mesmo dia de cada semana.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Pacientes com redução da função dos rins

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
insuficiência renal média a moderada (clearance de
creatinina 30 a 60 mL/minuto). O Risedronato Sódico (substância
ativa) não é recomendado em pacientes com insuficiência renal
severa (clearance de creatinina lt; 30 mL/minuto) devido
aos dados clínicos limitados. Suplementos de cálcio, antiácidos,
suplementos contendo magnésio e ferro não devem ser ingeridos junto
com Risedronato Sódico (substância ativa).

Caso a dose não seja administrada no dia programado, a mesma
deve ser administrada assim que possível. Nunca devem ser
administradas 2 doses ao mesmo tempo ou em um intervalo de tempo
menor que 24 horas.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Não há estudos dos efeitos de Risedronato Sódico (substância
ativa) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por
segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a
administração deve ser somente por via oral.

Precauções do Risedronato Sódico – Legrand

Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio
e ferro podem interferir com a absorção do Risedronato Sódicoo
(substância ativa), de modo que não devem ser ingeridos juntos.
Assim, para obter o máximo de benefício do medicamento, ele deve
ser utilizado de acordo com as instruções de dosagem.

Hipocalcemia deve ser corrigida antes de começar o tratamento
com Risedronato Sódicoo (substância ativa). Disfunção do
metabolismo ósseo e mineral, como por exemplo, deficiência de
vitamina D e anormalidades da paratireoide, deve ser efetivamente
tratada antes de iniciar o tratamento com o medicamento. Os
pacientes devem receber suplemento de cálcio e vitamina D se a
ingestão através da dieta não for adequada. Assim como outros
bisfosfonatos, o Risedronato Sódicoo (substância ativa) pode causar
irritação na mucosa do trato gastrintestinal superior. Como este
medicamento foi associado com esofagite, gastrite, ulcerações
esofágicas e ulcerações gastroduodenais. O médico deve ficar atento
se o paciente apresentar quaisquer sinais ou sintomas de uma
possível reação esofágica, especialmente naqueles com
histórico de doenças no trato gastrintestinal superior ou que
estejam usando medicamentos contendo ácido acetilsalicílico ou
outros antinflamatórios não esteroidais (AINES).

Assim, recomenda-se as seguintes
precauções:

Em pacientes que apresentam antecedentes de alteração esofágica
que retardam o trânsito ou o esvaziamento esofágico (ex. estenose
ou acalasia). Pacientes que são incapazes de permanecerem em
posição ereta por pelo menos 30 minutos após a ingestão do
comprimido.

Se o risedronato é dado a pacientes com problemas
gastrointestinais superiores ou esofágicos ativos ou recentes
(incluindo conhecido esôfago de Barrett).

Os médicos devem ser, particularmente, cautelosos para enfatizar
a importância de tomar Risedronato Sódicoo (substância ativa)
conforme as instruções e posologia recomendadas aos pacientes que
têm história de distúrbios esofágicos. Os pacientes devem ser
orientados a procurar atendimento médico caso venham a apresentar
sintomatologia de irritação esofágica como disfagia, dor ao
engolir, dor retroesternal ou aparecimento/piora da azia.

Há muito pouca experiência com risedronato em pacientes com
doença inflamatória intestinal.

Osteonecrose da mandíbula, geralmente associada à extração
dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) foi relatada
em pacientes com câncer recebendo tratamento que incluíam a
administração intravenosa de bisfosfonatos. Muitos destes pacientes
também estavam em tratamento com quimioterapia e
corticosteroides.

Osteonecrose de mandíbula também foi reportada em pacientes com
osteoporose e em tratamento com bisfosfonatos por via oral.

Um exame dentário preventivo apropriado deve ser considerado
antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de
risco concomitantes, por exemplo, câncer, quimioterapia,
radioterapia, corticosteroides, higiene bucal inadequada.

Durante o tratamento os pacientes devem evitar, se possível, os
procedimentos dentais invasivos. Para os pacientes que desenvolvem
osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bisfosfonatos, a
cirurgia dentária pode exacerbar a condição. Para pacientes que
necessitem de procedimentos dentários, não existem dados
disponíveis que sugiram que a descontinuação do tratamento com
bisfosfonatos reduzam o risco de osteonecrose da mandíbula. Um
julgamento clínico baseado na análise do risco/benefício de cada
paciente deverá ser feito.

A osteonecrose do canal auditivo externo foi relatada com
bisfosfonatos, principalmente em associação com a terapia de longo
prazo. Possíveis fatores de risco para osteonecrose do canal
auditivo externo incluem o uso de esteroides e quimioterapia e / ou
fatores de risco locais, tais como infecção ou trauma. A
possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser
considerada em pacientes recebendo bisfosfonatos que se apresentam
com sintomas de ouvido, incluindo infecções de ouvido crônicas.

Fraturas atípicas do fêmur

Foram relatadas fraturas raras e atípicas do osso da coxa
(Fêmur) com o uso de bisfosfonatos, principalmente em pacientes que
receberam tratamento em longo prazo (mais que 5 anos) para a
osteoporose. Essas fraturas oblíquas transversais ou curtas podem
ocorrer em qualquer lugar ao longo do fêmur, mas em geral são mais
comuns no meio do fêmur ou abaixo.

Estas fraturas ocorrem após o mínimo ou nenhum trauma e alguns
pacientes experimentam dor na coxa ou na virilha, muitas vezes
associadas às características de imagem de fraturas por estresse,
semanas ou meses antes de apresentar com uma fratura femoral
completa. As fraturas são muitas vezes bilaterais; portanto, o
fêmur do outro lado também deve ser examinado em pacientes tratados
com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura atípica do fêmur.
Cicatrização deficiente destas fraturas também foi relatada. Deve
ser considerada a descontinuação do tratamento com bifosfonatos em
pacientes com suspeita de uma fratura atípica do fêmur, com base em
uma avaliação benefício-risco individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos, os pacientes devem ser
orientados a relatar qualquer dor na coxa, quadril ou na virilha e
qualquer paciente que apresente tais sintomas deve ser avaliado
para uma fratura de fêmur incompleta.

Não se sabe a que ponto outros agentes da classe de
aminobisfosfonatos, incluindo Risedronato Sódicoo (substância
ativa), pode ser associado a este evento adverso. Tratamento prévio
com alendronato deverá ser motivo de vigilância adicional.

Pacientes com suspeita de fraturas por estresse devem ser
avaliados, incluindo a avaliação de causas conhecidas e fatores de
risco (como por exemplo, deficiência de vitamina D, má-absorção,
uso de glicocorticoide, fratura por estresse prévia, artrite ou
fratura dos membros inferiores, exercício físico intenso ou aumento
da atividade física, diabetes mellitus, abuso crônico de
álcool), e devem receber cuidado ortopédico apropriado.

A descontinuação da terapia com bisfosfonato em pacientes com
fraturas por estresse depende da avaliação do paciente,
baseado no risco/benefício individual. Causalidade não deverá ser
excluída quando considerar o uso de bisfosfonatos e fraturas
por estresse.

Reações Adversas do Risedronato Sódico –
Legrand

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as
reações adversas a seguir:

Reação muito comum (gt; 10%), comum (gt; 1% e lt; 10%), incomum
(gt; 0,1% e lt; 1%), rara (gt; 0,01% e lt;0,1%), muito rara (lt;
0,01%), desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados
disponíveis).

Os ensaios clínicos de Fase IIIA foram projetados para incluir
pacientes com histórico de distúrbio do trato gastrintestinal
superior. Foi permitido aos pacientes o uso concomitante de AINEs e
o ácido acetilsalicílico.

Nestes pacientes, a incidência de reações adversas do trato
gastrintestinal superior no grupo que usou Risedronato Sódico
(substância ativa) foi semelhante ao do grupo placebo. Dor
abdominal e músculo esquelética foram comumente relatadas (1% a
10%). Glossite, irite e duodenite foram relatadas raramente (0,1% a
1%). Houve relatos raros (lt;0,1%) de testes de função hepática
anormais.

Achados laboratoriais

Pequenas diminuições assintomáticas nos níveis séricos de cálcio
e fósforo foram observadas em alguns pacientes. Risedronato Sódico
(substância ativa) foi estudado por até três anos em mais de 5.000
mulheres inscritas nos ensaios clínicos Fase III para tratamento ou
prevenção da osteoporose pós-menopausa. A maioria dos eventos
adversos relatados nestes ensaios foram leves ou moderados em
gravidade e não levaram à descontinuação do estudo. A incidência de
eventos adversos graves no grupo placebo foi de 24,9% e no grupo
utilizando Risedronato Sódico (substância ativa) foi de 26,3%. A
porcentagem de pacientes que desistiram do estudo devido aos
eventos adversos foi de 14,4% e 13,5% para os grupos placebo e o
que utilizou Risedronato Sódico (substância ativa),
respectivamente. A Tabela 2 lista os eventos adversos relatados em
5% dos pacientes tratados com Risedronato Sódico (substância ativa)
e numa incidência mais elevada do que no grupo placebo nos ensaios
clínicos Fase III de osteoporose pós-menopausa. Eventos adversos
são mostrados sem atribuição de causalidade.

Tabela 2: Enventos Adversos relatados
por gt; 5% de pacientes tratado com Risedronato
Sódico

Sistemas Orgânicos

Placebo % (N =
1744)

Risedronato Sódico 5 mg % (N =
1742)

Sistema cardiovascular

Hipertensão

9.4

10.6

Sistema digestivo

Dor Abdominal

9.5

11.8

Sistema músculo-esquelético

Distúrbios das articulações

5.5

7.1

Dor no pescoço

4.6

5.4

Dor nos ossos

4.5

5.1

Sistema nervoso

Tontura

5.5

6.7

Astenia

4.5

5.1

Sistema respiratório

Faringe

5.2

6.0

Renite

5.0

5.9

Sistema sensorial

Catarata

5.3

6.1

Achados endoscópicos

Estudos clínicos de Risedronato Sódico (substância ativa)
incluíram mais de 5.000 mulheres na pós-menopausa e incluiu
pacientes com doença gastrintestinal pré-existente e uso
concomitante de AINEs ou aspirina. Os investigadores foram
incentivados a realizar endoscopias em qualquer paciente com
queixas gastrintestinais moderada a grave. Estas endoscopias foram
realizadas em igual número de pacientes entre os grupos tratados e
placebo [75(11,9%) Actonle, 75 (14,5%) placebo]. Nos grupos de
tratamento, a porcentagem de pacientes com mucosa de esôfago,
gástrica e duodenal normais na endoscopia foi semelhante [placebo
20% e 21% Risedronato Sódico (substância ativa)]. Achados positivos
na endoscopia também foram geralmente comparáveis entre os grupos
de tratamento [58 (82,9%) placebo e 57 (81,4%) Risedronato Sódico
(substância ativa)].

Houve maior número de relatos de duodenite leve [11 (15,7%)] no
grupo tratado com Risedronato Sódico (substância ativa) [7 (10%)
placebo], no entanto, havia mais úlceras duodenais [33 (47,1%)] no
grupo placebo [26 (37,1%) Risedronato Sódico (substância ativa)]. O
número de pacientes que tiveram resultados positivos e desistiram
dos estudos foi semelhante entre os grupos de tratamento [26
(37,1%) placebo e 27 (38,6%) Risedronato Sódico (substância ativa)]
e não houve nenhuma evidência de úlceras ou erosões esofágicas,
gástricas ou duodenais relacionadas ao tratamento.

Risedronato Sódico (substância ativa) foi estudado num ensaio
Fase III de osteoporose induzida por corticosteroides que envolveu
mais de 500 pacientes. O perfil de eventos adversos nesta população
foi semelhante ao observado em estudos de osteoporose
pós-menopausa, exceto para eventos músculo-esqueléticos, que foram
relatados por gt; 10% dos pacientes e ocorreu em maior frequência
no grupo tratado com Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg [75
(43,1%)] em comparação ao grupo placebo [57 (33,5%)]. As reações
adversas relatadas [placebo 165 e 167 Risedronato Sódico
(substância ativa)] tem sido, geralmente, leve ou moderada e não
requereram a descontinuação do tratamento. A ocorrência de eventos
adversos não parece estar relacionada com a idade do paciente, sexo
ou raça.

A segurança do Risedronato Sódico (substância ativa) CHRONOS
para o tratamento da osteoporose pós menopausa foi avaliada num
estudo duplocego, multicêntrico que comparou o Risedronato Sódico
(substância ativa) 5 mg de uso diário (N=307) e Risedronato Sódico
(substância ativa) Chronos 35 mg uma vez por semana administrado
pelo menos 30 minutos antes do café da manhã (N=308) ou
imediatamente após (N=307) o café da manhã, em mulheres na
pós-menopausa com 50 anos ou mais. A duração do estudo foi de 2
anos, com 307 pacientes usando Risedronato Sódico (substância
ativa) 5 mg e 615 pacientes usando Risedronato Sódico (substância
ativa) Chronos 35 mg. Foram incluídos neste estudo clínico,
pacientes com doença gastrintestinal preexistente (com exceção
daqueles com resultado positivo para o teste de sangue oculto nas
fezes ou história de doença inflamatória do intestino, má-absorção
ou doença celíaca) e pacientes fazendo uso concomitante de
antinflamatórios não esteroidais, inibidores da bomba de próton e
antagonistas H2. Todas as mulheres receberam suplementação diária
de 1000 mg de cálcio mais 800-1000 IU de vitamina D.

A segurança geral e os perfis de tolerabilidade foram
semelhantes entre os grupos tratados com o comprimido de liberação
imediata e o comprimido de liberação retardada. A incidência de
todas as causas de mortalidade foi de 0,3% no grupo que tomou
Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg e de 0,2% no grupo que
tomou o Risedronato Sódico (substância ativa) Chronos 35 mg. A
incidência de eventos adversos sérios foi de 10,1% no grupo que
tomou Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg e de 10,4% no
grupo que tomou Risedronato Sódico (substância ativa) Chronos 35
mg. A porcentagem de pacientes que desistiram do estudo devido aos
eventos adversos foi de 9,1% no grupo que tomou o Risedronato
Sódico (substância ativa) 5 mg e 10,1% no grupo que tomou o
Risedronato Sódico (substância ativa) Chronos 35 mg. A tabela 3
lista os eventos adversos reportados em ≥ 2% dos pacientes,
combinando a dosagem do Risedronato Sódico (substância ativa)
Chronos 35 mg tomados antes e depois do café da manhã. Os eventos
adversos são mostrados sem atribuição de causalidade

Tratamento: IRBB = 5 mg/dia de risedronato de liberação imediata
antes do café da manhã, ECFB = 35 mg/semana de risedronato de
liberação retardada após o café da manhã, ECBB = 35 mg/semana de
risedronato de liberação retardada antes do café da manhã.

N = número de pacientes dentro do tratamento especificado.

n(%) = número (percentual) de pacientes dentro da categoria e
tratamento especificado.

nAE = número de eventos adversos dentro da categoria e
tratamento especificado.

Reações de Fase Aguda

Sintomas compatíveis com a reação de fase aguda foram reportados
com o uso de bisfosfonato. A incidência global dos sintomas
compatíveis com a reação de fase aguda foi de 1,3% para o grupo que
usou Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg liberação imediata,
e 1,8% para o grupo que uso o Risedronato Sódico (substância ativa)
Chronos 35 mg liberação retardada. Estas taxas de incidência são
baseadas no relato de uma ou mais reação de fase aguda
pré-especificada como sintomas dentro de 3 dias da primeira dose e
por uma duração de 7 dias ou menos. Febre ou gripe com início no
mesmo período foram relatadas por 7,5% de pacientes que usaram
Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg liberação imediata e por
8,4% dos que usaram Risedronato Sódico (substância ativa) Chronos
35 mg liberação retardada.

Eventos Adversos Gastrintestinais

A incidência de eventos adversos gastrintestinais no grupo que
usou Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg comparado com o
grupo que usou Risedronato Sódico (substância ativa) foi –
dispepsia (5,2% vs 4,9%), diarreia (6,2% vs 8,3%), constipação
(3,6% vs 5,5%), dor abdominal (3,3% vs 6,3%), dor abdominal
superior (2,6% vs 6,0%), doença do refluxo esofágico (2,9% vs
2,3%).

Eventos Adversos Musculoesqueléticos

A incidência de eventos adversos musculoesqueléticos no
grupo que usou Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg comparado
com o grupo que usou Risedronato Sódico (substância ativa) foi –
artralgia (10,7% vs 9,1%), dor nas costas (8,8% vs 9,4%), dor
musculoesquelética (4,2% vs 3,9%)

Descontinuação do tratamento

A incidência global de pacientes que descontinuaram o tratamento
devido aos eventos adversos foi semelhante entre todos os grupos
(9,1% vs 10,1% para o grupo que usou o medicamento de liberação
imediata e o grupo que usou o medicamento de liberação retardada,
respectivamente). A descontinuação do estudo no grupo que usou o
Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg em comparação com o
grupo que usou o Risedronato Sódico (substância ativa) incluiu
– diarreia (0,7% vs 0,7%), dor abdominal (0,7% vs 1,3%), dor
abdominal superior (0,0% vs 1,1%), dor abdominal inferior (1% vs
0,0%), doença de refluxo esofágico (0,7% vs 0,2%), mialgia (0,3% vs
0,3%), artralgia (0,0% vs 0,5%).

Achados em Testes Laboratoriais

Os valores médios para cálcio, fósforo e magnésio séricos
estavam dentro dos valores normais em todos os pontos e foram
semelhantes entre todos os grupos de tratamento.

As mudanças médias da linha de base em cada ponto pós-base foram
pequenas para cada parâmetro, sem nenhuma diferença clinicamente
importante entre os grupos de tratamento.

Os valores médios para o iPTH 1-84 sérico estavam dentro da
média normal em todos os pontos e era semelhante entre os grupos de
tratamento. Mudanças médias na linha de base para cada ponto
pós-base foram pequenas e mais proeminentes no dia 14.

Em todos os grupos de tratamento, pequenas diminuições na média
do cálcio sérico e a esperada diminuição recíproca na iPTH 1-84
foram vistas no dia 14; estas mudanças foram, como seria esperado,
no início da terapia antirreabsorção, e não foram sintomáticas ou
clinicamente significativas. Na semana 104, o número de pacientes
mudando de normal para alta iPTH 1-84 foi similar entre os 3
grupos.

O risedronato sódico foi avaliado em estudos clínicos fase III
envolvendo mais de 15.000 pacientes. A maioria das reações adversas
observadas nos estudos clínicos foi de gravidade leve a moderada e
geralmente não requereram a interrupção do tratamento.

As experiências adversas relatadas em estudos clínicos fase III
em mulheres com osteoporose no período pós-menopausa tratadas por
até 36 meses com 5mg/dia de risedronato sódico (n=5020) ou placebo
(n=5048) e consideradas possível ou provavelmente relacionadas ao
risedronato sódico estão listadas a seguir de acordo com a seguinte
convenção (incidências versus placebo estão demonstradas
em parênteses): muito comum (gt;1/10); comum (gt;1/100; lt;1/10);
incomum (gt;1/1000; lt;1/100); raro (gt;1/10000; lt;1/1000); muito
raro (lt;1/10000).

Distúrbios do sistema nervoso

Comum

Cefaleia (1.8% vs. 1.4%).

Distúrbios oculares

Incomum

Irite*.

Distúrbios gastrintestinais

Comuns

Constipação (5.0% vs. 4.8%), dispepsia (4.5% vs. 4.1%), náusea
(4.3% vs. 4.0%), dor abdominal (3.5% vs. 3.3%), diarreia (3.0% vs.
2.7%).

Incomuns

Gastrite (0.9% vs. 0.7%), esofagite (0.9% vs. 0.9%), disfagia
(0.4% vs. 0.2%), duodenite (0.2% vs. 0.1%), úlcera esofágica (0.2%
vs. 0.2%).

Raros

Glossite (lt;0.1% vs. 0.1%), estenose esofágica (lt;0.1% vs.
0.0%).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos
conectivos

Comum

Dor musculoesquelética (2.1% vs. 1.9%).

Investigações

Raro

Testes de função hepática anormais*.

* Não houve incidência relevante nos estudos fase III para
osteoporose; frequência baseada em eventos adversos/ laboratoriais
/ reintrodução em estudos clínicos precoces.

Dados Pós-Comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o
período de pós-comercialização (frequência
desconhecida):

Distúrbios nos olhos

Irite, uveíte.

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos
conectivos

Osteonecrose de mandíbula.

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo

Hipersensibilidade e reações de pele, incluindo angioedema,
rash generalizado, urticária e reações cutâneas bulbosas,
algumas severas incluindo casos isolados de síndrome de
Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e vasculite
leucocitoclástica.

Perda de cabelo.

Distúrbios do sistema imunológico

Reação anafilática

Distúrbios hepatobiliares

Distúrbios hepáticos graves. Na maioria dos casos relatados os
pacientes também foram tratados com outros produtos conhecidos por
causar distúrbios hepáticos.

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes
reações foram relatadas:

Raros

Fraturas subtrocantérica atípica e femorais diafisárias (reação
adversa da classe do bisfosfonato).

Muito raros

Osteonecrose do canal auditivo externo (reação adversa da classe
do bisfosfonato)

Atenção:

este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica
no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem
ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse
caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema
de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível
em ” www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm”

Risedronato-Sodico-Legrand, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.