Revlimid

Revlimid (lenalidomida), em combinação com dexametasona, é
indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo
refratário/recidivado que receberam ao menos um esquema prévio de
tratamento.

O mieloma múltiplo é um câncer que afeta um determinado tipo de
glóbulos brancos chamados células plasmáticas. Estas células
acumulam-se na medula óssea e dividem-se de forma descontrolada.
Isto pode lesionar os ossos e os rins.

Síndrome mielodisplásica

Revlimid (lenalidomida) é indicado para o tratamento de
pacientes com síndrome mielodisplásica onde parte do cromossomo 5 é
ausente (deleção 5q), com ou sem outras anormalidades
citogenéticas. Os pacientes com esse tipo de síndrome podem
apresentar uma anemia necessitando, dessa forma, de transfusões de
sangue.

Como o Revlimid funciona?

Revlimid é um medicamento que pertence a um grupo de
medicamentos imunomoduladores, os quais afetam o sistema de defesa
do corpo. Ele altera o sistema imunológico do corpo e pode também
alterar o desenvolvimento de vasos sanguíneos muito pequenos que
ajudam no crescimento do tumor. Portanto, Revlimid pode diminuir ou
impedir o crescimento das células do câncer. Estudos mostraram que
o Revlimid pode recuperar a capacidade das células imunológicas de
atacar e matar as células do tumor.

Contraindicação do Revlimid

Você não deve utilizar Revlimid:

• Se estiver grávida, achar que possa estar grávida ou planeja
  ficar grávida, pois Revlimid pode ser prejudicial ao
  feto.
• Se for mulher em idade fértil, exceto quando todas as condições
  de prevenção da gravidez forem atendidas.
• Se for alérgico à lenalidomida ou a qualquer um dos componentes
  da formulação.

Para informações sobre os medicamentos utilizados em combinação
com lenalidomida, consulte a bula do respectivo produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento, a menos
que todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez sejam
cumpridas.

Como usar o Revlimid

Revlimid deve ser recomendado a você por profissionais de saúde
com experiência no tratamento de mieloma múltiplo ou síndromes
mielodisplásicas.

Sempre use Revlimid de acordo com as recomendações de seu
médico.

Não tome mais Revlimid além do que foi prescrito pelo seu
médico.

Revlimid deve ser administrado por via oral praticamente no
mesmo horário todos os dias. As cápsulas de Revlimid devem ser
ingeridas inteiras, preferencialmente com água, com ou sem
alimentos.

Posologia do Revlimid

Ciclo de tratamento

Revlimid e os medicamentos que você toma em combinação com
Revlimid são tomados em determinados dias ao longo de ‘ciclos de
tratamento”. Após a conclusão de cada ciclo, você deve começar um
novo ‘ciclo’.

Mieloma múltiplo

A dose inicial recomendada de lenalidomida é 25 mg/dia via oral
nos Dias 1-21, em ciclos de tratamento a cada 28 dias para mieloma
múltiplo. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg/dia nos Dias
1-4, 9-12 e 17-20 de cada ciclo de 28 dias durante os primeiros 4
ciclos de terapia, e depois 40 mg/dia via oral nos Dias 1-4 a cada
28 dias. O tratamento deve ser continuado até a progressão da
doença ou toxicidade inaceitável.

Síndrome mielodisplásica

A dose inicial recomendada de lenalidomida é de 10 mg/dia via
oral.

A dose de Revlimid será recomendada pelo seu médico, bem como em
que dias do seu ciclo de tratamento você deverá tomar o
medicamento. O seu médico poderá também decidir ajustar a sua dose
de Revlimid, com base nos resultados das suas análises de sangue e
no seu estado geral.

Você deve continuar tomando Revlimid pelo tempo que seu médico
determinar. Este é um tratamento a longo prazo. Seu médico irá
monitorar regularmente a sua condição para garantir que o
tratamento esteja surtindo o efeito esperado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Revlimid?

Se menos de 12 horas decorrerem desde uma dose esquecida, você
pode tomar a dose normal de Revlimid. Se mais de 12 horas se
passarem desde uma dose esquecida no horário normal, você não deve
mais tomar essa dose, mas sim tomar a próxima dose no horário
normal no dia seguinte. Não tome uma dose em dobro (duas cápsulas
ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida. Não esqueça de
avisar o seu médico sobre o ocorrido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Revlimid

Este medicamento foi prescrito somente para você. Nunca
compartilhe Revlimid (lenalidomida) com ninguém, mesmo se eles
apresentarem sintomas semelhantes aos seus. Isto pode ser perigoso
para eles, e causar defeitos congênitos, como por exemplo ausência
total ou parcial de braços e pernas se utilizado por mulheres
grávidas. Devolva todas as cápsulas não utilizadas no local onde o
Revlimid foi retirado.

Você não deve doar sangue durante a terapia e por 30 dias após a
descontinuação de Revlimid.

Este medicamento contém lactose.

Para informações sobre os medicamentos utilizados em combinação
com lenalidomida, consulte a bula do respectivo produto.

Aviso:

este medicamento pode provocar uma diminuição acentuada de
glóbulos brancos no sangue (que combatem infecções), e também das
células do sangue que ajudam na coagulação (plaquetas). Isso
aumenta o risco para o desenvolvimento de infecções graves ou
sangramentos. Se sentir algum dos seguintes sintomas, entre em
contato com seu médico imediatamente: febre, dor de garganta,
calafrios, tosse, úlceras na boca ou outros sinais de infecção;
hemorragia ou hematomas incomuns; dor no peito ou dor na perna e
falta de ar.

Fale com o seu médico se tiver:

• Histórico ou risco conhecido de coágulos (como, por exemplo,
  ser fumante, ter pressão alta ou aumento das taxas de gordura no
  sangue), pois há um risco aumentado de se desenvolver coágulos nas
  veias e artérias durante o tratamento.
• Utilizando medicamentos que estimulam a produção de glóbulos
  vermelhos e/ou medicamentos para reposição hormonal, pois eles
  também podem aumentar o risco de coágulo e, portanto, devem ser
  utilizados com cuidado quando estiver em tratamento com Revlimid.
  Você deve procurar imediatamente um médico caso venha a ter falta
  de ar, dor no peito, inchaço nos braços ou nas pernas: esses podem
  ser sintomas de coágulo.
• Reações alérgicas graves com a utilização de Revlimid, como
  coceira pelo corpo, inchaço, falta de ar, bolhas ou placas
  vermelhas na pele ou nas mucosas. Essas reações podem se complicar
  resultando em inflamações no fígado, rins ou coração.
• Alteração da produção de hormônios pela tireoide
  (hipotireoidismo ou hipertireoidismo). Recomenda-se que o seu
  médico faça monitoramento contínuo da função da sua tireoide.
• Uma quantidade elevada de tumor no seu corpo, incluindo a sua
  medula óssea. Isso pode levar a uma situação onde os tumores se
  desmancham, resultando em um nível incomum de substâncias no sangue
  chamadas metabólitos que podem levar a um quadro conhecido como
  síndrome de lise tumoral e/ou reação de exacerbação tumoral.

Antes e durante o tratamento com Revlimid, o seu médico pode
solicitar exames regulares de sangue, uma vez que Revlimid pode
alterar o nível das células sanguíneas que ajudam a combater as
infecções (células brancas do sangue) e das células que ajudam o
sangue a coagular (plaquetas). Com base nos resultados desses
exames e no seu estado geral, o seu médico pode ajustar a dose de
Revlimid ou interromper o tratamento.

Se você tem síndrome mielodisplásica, você tem uma maior
probabilidade de vir a adquirir uma condição avançada chamada
leucemia mieloide aguda (LMA). Adicionalmente, não se sabe como
Revlimid interfere na possibilidade de você apresentar LMA. Assim,
o seu médico poderá fazer análises para ver se existem sinais que
possam prever com maior certeza a probabilidade de vir a adquirir
uma LMA durante o seu tratamento com Revlimid.

Se você tem mieloma múltiplo, você deve ser avaliado antes e
durante o tratamento por meio de uma análise padrão para a
identificação de novos ou adicionais tipos de câncer e instituir um
tratamento apropriado.

Reações Adversas do Revlimid

Como todos os medicamentos, Revlimid pode causar reações
indesejadas, mas que não se manifestam em todas as pessoas.

É importante saber que um pequeno número de pacientes pode
desenvolver outros tipos de câncer e é possível que este risco
possa aumentar com o tratamento com Revlimid; por isso, o seu
médico deve avaliar cuidadosamente o risco-benefício do tratamento,
quando Revlimid for prescrito.

Essas não são todas as reações indesejadas que Revlimid pode
causar. Se você apresentar qualquer reação indesejada, descritas ou
não nesta bula, informe imediatamente o seu médico ou entre em
contato com o Serviço de Apoio ao Cliente da Celgene.

Mieloma múltiplo

Em estudos clínicos, as reações adversas mais graves observadas
com maior frequência no grupo tratado com lenalidomida/dexametasona
em comparação com placebo/dexametasona foram formação de um cóagulo
em uma veia profunda (trombose venosa profunda) ou quando o coágulo
se solta e vai para o pulmão (embolia pulmonar) e diminuição do
número de células brancas do sangue (neutropenia) responsáveis pela
defesa do corpo. Em estudos clínicos para mieloma múltiplo, as
reações adversas observadas com maior frequência no grupo tratado
com lenalidomida/dexametasona em comparação com
placebo/dexametasona foram fraqueza (43,9%), diminuição do número
de células brancas do sangue (neutropenia) (42,2%), prisão de
ventre (40,5%), diarreia (38,5%), câimbras musculares (33,4%),
anemia (31,4%), diminuição do número de plaquetas no sangue
responsáveis pela coagulação (trombocitopenia) (21,5%) e lesões na
pele (21,2%).

As reações adversas ao medicamento observadas em
pacientes com mieloma múltiplo estão listadas a seguir de acordo
com as suas frequências:

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Fraqueza, febre, inchaço nos pés e mãos, dor no peito, perda
temporária ou completa da sensibilidade e do movimento, diarreia,
prisão de ventre, náusea, vômito, dor na barriga, boca seca,
câimbra, dor nas costas, dor nos ossos, dor nos membros, tontura,
tremor, alteração do paladar, diminuição da sensibilidade ao toque,
lesão de um nervo, falta de ar, resfriado, dor de garganta,
bronquite, infecção do sistema respiratório superior, pneumonia,
infecção do sistema urinário, sinusite, lesões na pele, aumento do
suor, pele seca, coceira, anemia, diminuição do número de células
brancas do sangue (neutropenia e leucopenia), diminuição do número
de plaquetas no sangue (trombocitopenia), diminuição do número de
linfócitos (linfopenia), apetite reduzido, anorexia, baixa
quantidade de potássio, cálcio e magnésio no sangue, desidratação,
visão borrada, formação de um cóagulo em uma veia profunda
(trombose venosa profunda), pressão alta, pressão baixa e perda de
peso.

Reações adversas de Grau 3/4

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Fraqueza, diarreia, prisão de ventre, náusea, fraqueza muscular,
tontura, desmaios, bloqueio dos vasos sanguíneos do pulmão por um
coágulo, desconforto para respirar, pneumonia, infecção do sistema
urinário, depressão, anemia, diminuição do número de células
brancas do sangue (neutropenia e leucopenia), diminuição do número
de plaquetas no sangue (trombocitopenia), diminuição do número de
linfócitos (linfopenia), ocorrência de febre quando as contagens
das células brancas do sangue estiverem muito baixas (neutropenia
febril), baixa quantidade de potássio, cálcio e fósforo, catarata
em um ou nos dois olhos, formação de um cóagulo em uma veia
profunda (trombose venosa profunda), batimentos e frequência
cardíacos acelerados e irregulares e insuficiência cardíaca.

Reações adversas sérias

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Diarreia, dor nos ossos, derrame cerebral, bloqueio dos vasos
sanguíneos do pulmão por um coágulo, pneumonia, ocorrência de febre
quando as contagens das células brancas do sangue estiverem muito
baixas (neutropenia febril), formação de um cóagulo em uma veia
profunda (trombose venosa profunda), batimentos e frequência
cardíacos acelerados e irregulares e insuficiência cardíaca.

Síndrome mielodisplásica

Em estudos clínicos, a maioria das reações adversas tendem a
ocorrer durante as primeiras 16 semanas de tratamento com
lenalidomida. As reações adversas graves incluem formação de um
cóagulo em uma veia profunda (trombose venosa profunda) ou quando o
coágulo se solta e vai para o pulmão (embolia pulmonar), diminuição
do número de células brancas do sangue (neutropenia) responsáveis
pela defesa do corpo, ocorrência de febre quando as contagens das
células brancas do sangue estiverem muito baixas (neutropenia
febril) e diminuição do número de plaquetas no sangue responsáveis
pela coagulação (trombocitopenia). As reações adversas que
ocorreram com mais frequência nos grupos tratados com lenalidomida
em comparação com o grupo controle em estudos clínicos foram
diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia)
(76,8%), diminuição do número de plaquetas no sangue
(trombocitopenia) (46,4%), diarreia (34,8%), prisão de ventre
(19,6%), náuseas (19,6%), coceira (25,4%), lesões na pele (18,1%),
fraqueza (18,1%) e espasmos musculares (16,7%).

As reações adversas ao medicamento observadas em
pacientes com síndrome mielodisplásica estão listadas a seguir de
acordo com as suas frequências:

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Fraqueza, inchaço nos pés e mãos, sintomas relacionados a gripe
(incluindo febre, tosse, dor de garganta, dor muscular, dor no
corpo, dor de cabeça), diarreia, dor na barriga (incluindo a parte
superior), náusea, vômito, prisão de ventre, dor no corpo
(incluindo dor nas costas e nos pés e mãos), dor nas juntas,
contrações musculares, dor muscular, tontura, dor de cabeça,
sangramento do nariz, tosse, infecções causadas por bactérias,
vírus e fungos (incluindo infecções oportunistas) como por exemplo
erisipela, pneumonia e infecção do trato urinário, lesões na pele,
coceira, pele seca, diminuição do número de plaquetas no sangue
(trombocitopenia), diminuição do número de células brancas do
sangue (neutropenia e leucopenia), apetite reduzido e insônia.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Boca seca, indigestão, formigamento, excesso de ferro no sangue,
pressão alta, hematoma, testes da função do fígado alterados e
perda de peso.

Reações adversas de Grau 3/4

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia),
diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia e
leucopenia) e pneumonia.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Febre, diarreia, náusea, dor de dente, dor nas costas,
bronquite, infecções causadas por bactérias, vírus e fungos
(incluindo infecções oportunistas) como por exemplo erisipela,
pneumonia e infecção do trato urinário, lesões na pele, coceira,
ocorrência de febre quando as contagens das células brancas do
sangue estiverem muito baixas (neutropenia febril), excesso de
açúcar no sangue, apetite reduzido, perda da função dos rins,
formação de coágulos em uma veia profunda (trombose venosa
profunda) ou quando o coágulo se solta e vai para o pulmão (embolia
pulmonar), infarto, batimentos cardíacos acelerados e irregulares,
insuficiência cardíaca, testes da função do fígado alterados, queda
e humor alterado.

Reações adversas sérias

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Pneumonia.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Diarreia, dor nas costas, infecções causadas por bactérias,
vírus e fungos (incluindo infecções oportunistas) como por exemplo
erisipela, pneumonia e infecção do trato urinário, anemia,
ocorrência de febre quando as contagens das células brancas do
sangue estiverem muito baixas (neutropenia febril), diminuição do
número de células brancas do sangue (neutropenia), diminuição do
número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), excesso de açúcar
no sangue, perda da função dos rins, formação de coágulos em uma
veia profunda (trombose venosa profunda) ou quando o coágulo se
solta e vai para o pulmão (embolia pulmonar), alteração de humor,
infarto, batimentos cardíacos acelerados e irregulares e
insuficiência cardíaca profunda.

Risco aumentado de morte em pacientes com leucemia
linfocítica crônica (LLC)

Pacientes com LLC que tomam Revlimid têm um risco maior de morte
em comparação com as pessoas que tomam o medicamento clorambucil.
Revlimid pode lhe causar graves problemas cardíacos que podem levar
à morte, incluindo a fibrilação atrial, ataque cardíaco ou
insuficiência cardíaca. Você não deve tomar Revlimid se tiver LLC,
a menos que você esteja participando de um estudo clínico
controlado.

Risco de novas malignidades

Pacientes com mieloma múltiplo que receberam Revlimid e
melfalano e um transplante de células-tronco do sangue têm um risco
maior de desenvolvimento de novos cânceres, incluindo certos tipos
de câncer no sangue (leucemia mieloide aguda e síndrome
mielodisplásica) e um tipo de linfoma chamado linfoma de Hodgkin.
Converse com seu médico sobre o seu risco de desenvolver novos
cânceres se você tomar Revlimid. Seu médico irá avaliá-lo para
novos cânceres durante o tratamento com Revlimid.

Problemas no fígado (hepatotoxicidade), incluindo falha
ou falência do fígado

Informe ao seu médico imediatamente se você apresentar
qualquer um dos sintomas a seguir, que podem estar relacionados a
problemas no fígado:

Amarelamento da pele ou da parte branca do olho (icterícia),
urina escura ou marrom, dor na parte superior direita da sua
barriga, sangramentos ou hematomas mais frequentes do que o normal
e cansaço. Seu médico poderá solicitar exames de sangue para
avaliar o funcionamento do seu fígado durante o tratamento com
Revlimid.

Reações alérgicas graves e reações graves na
pele

Podem ocorrer durante o tratamento com Revlimid e levar à
morte.

Informe o seu médico imediatamente se você apresentar
qualquer um dos sintomas a seguir, que podem estar relacionados a
reações alérgicas graves e reações graves na pele:

• Inchaço do rosto.
• Olhos.
• Lábios.
• Língua e garganta.
• Dificuldade para engolir.
• Problemas respiratórios.
• Lesões na pele.
• Urticária.
• Descamação da pele e bolhas.

Síndrome da lise tumoral (SLT)

A SLT é causada pela ruptura rápida das células cancerosas. A
SLT pode causar insuficiência renal e necessidade de tratamento
dialítico, ritmo cardíaco anormal, convulsão e às vezes morte. Seu
médico pode fazer exames de sangue para verificar se você tem
SLT.

Agravamento do seu tumor (reação de exacerbação
tumoral)

Informe ao seu médico se tiver algum desses sintomas de
reação de exacerbação tumoral, enquanto toma Revlimid:

• Nódulos linfáticos inchados e sensíveis.
• Febre baixa.
• Dor ou lesões na pele.

Dados pós-comercialização

As reações adversas ao medicamento citadas a seguir foram
identificadas a partir da experiência pós-comercialização mundial
de lenalidomida. Como essas reações são relatadas voluntariamente
por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar
com precisão sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a
exposição ao medicamento.

Distúrbios endócrinos

Alteração da produção de hormônios pela tireoide
(hipertireoidismo e hipotireoidismo).

Distúrbios do fígado

Testes laboratoriais hepáticos alterados transitórios.

Distúrbios do sistema de defesa do corpo

• Condições alérgicas (angioedema, urticária).
• Doença aguda por enxerto contra hospedeiro (após transplante
  hematopoiético alogênico).
• Rejeição de transplante de órgãos sólidos.

Infecções e infestações

Reativação viral (como hepatite B ou herpes zoster) e
leucoencefalopatia multifocal progressiva (alteração neurológica
causada por um vírus).

Neoplasias benignas, malignas e não
especificadas

Síndrome de lise tumoral (SLT), reação flare tumoral (piora
transitória dos sintomas relacionados à doença devido a um aumento
hormonal).

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais

Pneumonia.

Distúrbios cutâneos e subcutâneos

Reações graves na pele que necessitam de cuidados médicos
intensivos como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise
epidérmica tóxica (NET), reação ao medicamento com eosinofilia e
sintomas sistêmicos (DRESS).

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

População Especial do Revlimid

Uso na gravidez

Antes de começar o tratamento com Revlimid, você deve ler e
concordar com todas as instruções do Programa de Prevenção de
Gravidez da Celgene apresentado pelo seu médico.

Alerta de gravidez: lenalidomida é um análogo químico da
talidomida, estruturalmente relacionado com a talidomida.

A talidomida é um conhecido agente teratogênico humano ou seja,
que provoca malformações no feto tais como ausência e/ou
malformação grave nos braços e nas pernas. Revlimid induziu
malformações em macacos de maneira similar àquela descrita com a
talidomida. Se Revlimid for tomado durante a gravidez, a ocorrência
de malformações no feto (efeito teratogênico) não pode ser
descartada.

Revlimid está estruturalmente relacionado com a talidomida.

A talidomida é um conhecido agente teratogênico humano ou seja,
é um agente que provoca malformações no feto tais como ausência
e/ou malformação grave nos braços e nas pernas.

O efeito teratogênico de Revlimid em humanos não pode
ser descartado. Portanto:

• Revlimid não deve ser utilizado por mulheres que estejam
  grávidas ou que possam engravidar enquanto estiverem recebendo o
  medicamento.
• Se você for mulher e estiver em idade fértil, deve utilizar
  métodos anticoncepcionais eficazes por 30 dias antes da terapia,
  durante a terapia com Revlimid, mesmo quando há interrupção
  momentânea da terapia, e interrupções da dose, e nos 30 dias após a
  descontinuação da terapia com Revlimid, ou continuamente evitar
  relações sexuais. Discuta com o seu médico os métodos eficazes para
  evitar a gravidez que melhor se adaptam a você.
• Além da utilização de métodos eficazes para evitar a gravidez,
  se você estiver em idade fértil precisará fazer testes de gravidez
  a cada 4 semanas durante o tratamento com o Revlimid, e 4 semanas
  após o fim do tratamento. Se tiver ciclos menstruais irregulares,
  os testes de gravidez devem ocorrer a cada 2 semanas.
• Se ainda assim você engravidar ou suspeitar que está grávida,
  você deve interromper imediatamente o uso de Revlimid e
  procurar imediatamente o seu médico.
• É obrigatório que as mulheres em idade fértil recebam
  aconselhamento para estarem cientes dos riscos de Revlimid.
  Revlimid é contraindicado para mulheres em idade fértil, a menos
  que todos os termos de aconselhamento sejam atendidos.
• Se você for homem e estiver usando Revlimid, você deverá
  utilizar preservativo durante as relações sexuais (mesmo que tenha
  sido submetido a uma vasectomia bem sucedida) durante o tratamento
  e interrupções de dose, e por 30 dias após a descontinuação da
  terapia com Revlimid, principalmente se a sua parceira estiver em
  idade fértil. Além disso, você não poderá doar esperma.

Uso na lactação

Não se sabe se Revlimid passa para o leite humano. Em
decorrência do potencial de Revlimid provocar reações indesejadas
em bebês, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento
com Revlimid. Você deverá discutir com seu médico sobre interromper
a amamentação ou interromper o uso de Revlimid, levando em
consideração a importância do mesmo para o seu tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de
dirigir ou utilizar máquinas. Revlimid pode apresentar uma
influência leve ou moderada sobre a capacidade de dirigir e
utilizar máquinas. Fraqueza, tonturas, sonolência, vertigens e
visão turva foram relatadas com o uso de Revlimid. Portanto,
recomenda-se precaução ao dirigir ou operar máquinas.

Uso em crianças e adolescentes

Revlimid não deve ser utilizado em crianças e adolescentes
abaixo de 18 anos.

Composição do Revlimid

Apresentação

Cada embalagem contém 21 cápsulas duras de 5 mg, 10 mg, 15 mg ou
25 mg.

Uso oral.

Uso adulto acima de 18 anos.

Composição

Cada cápsula dura contém

• 5 mg, 10 mg, 15 mg ou 25 mg de lenalidomida.
  • Excipientes: lactose anidra, celulose microcristalina,
    croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

Proibido para mulheres
grávidas.

Este medicamento pode causar
o nascimento de crianças sem braços e sem
pernas.

Este medicamento é somente
seu. Não passe para ninguém.

Este medicamento não provoca
aborto e não evita filhos.

Superdosagem do Revlimid

Se você tomar mais Revlimid do que lhe foi prescrito,
procure imediatamente o seu médico. Não existe experiência
específica no manejo de sobredose com lenalidomida.

Em estudos clínicos, os indivíduos saudáveis expostos a
até 400 mg, apresentaram os seguintes eventos
adversos:

• Comichão.
• Coceira.
• Inflamação da pele.
• Alteração nos exames hepáticos (transaminases hepáticas).

A toxicidade limitante da dose foi diminuição do número de
plaquetas no sangue (trombocitopenia) e diminuição do número de
células brancas do sangue (neutropenia).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Revlimid

Revlimid pode afetar o modo como outros medicamentos funcionam.
Também outros medicamentos podem afetar o modo como Revlimid
funciona.

Dessa forma, informe ao seu médico se for tomar ou tomou
recentemente outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem
receita médica e à base de plantas, em particular:

• Medicamentos utilizados para evitar a gravidez, como
  anticoncepcionais orais, uma vez que podem deixar de
  funcionar.
• Medicamentos utilizados em problemas cardíacos, tal como
  digoxina.
• Medicamentos utilizados para fluidificar o sangue, tal como
  varfarina.

Pacientes em uso de agentes da eritropoiese (para o tratamento
da anemia) e pílulas contraceptivas orais combinadas ou terapia de
reposição hormonal têm um risco maior de eventos tromboembólicos
(formação de coágulos).

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os
medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que você está
tomando; bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais
ou outros suplementos dietéticos. Você deve levar esta lista com
você cada vez que visitar o seu médico ou se você for internado em
um hospital. Esta lista também é uma informação importante para
levar com você em caso de emergências.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Revlimid

Resultados de Eficácia

Mieloma múltiplo

Dois estudos randomizados (estudos MM-009 e MM-010) foram
conduzidos para avaliar a eficácia e a segurança de Lenalidomida
(substância ativa). Estes estudos multicêntricos, multinacionais,
duplo-cegos, controlados por placebo, compararam Lenalidomida
(substância ativa) em combinação com altas doses de dexametasona à
terapia com dexametasona isolada, em pacientes com mieloma múltiplo
que receberam ao menos um esquema prévio de tratamento. Estes
estudos incluíram pacientes com contagem absoluta de neutrófilos
(ANC – absolut neutrophil count) ≥ 1000/mm³ , contagens
de plaquetas ≥ 75.000/mm³ , creatinina sérica ≤ 2,5
mg/dL, TGO/AST ou TGP/ALT séricas ≤ 3,0 x limite superior da
normalidade (LSN), e bilirrubina direta sérica ≤ 2,0 mg/dL.

Em ambos os estudos, os pacientes no grupo Lenalidomida
(substância ativa) / dexametasona receberam 25 mg de Lenalidomida
(substância ativa) via oral uma vez ao dia nos Dias 1 a 21 e uma
cápsula de placebo equivalente uma vez ao dia nos Dias 22 a 28 de
cada ciclo de 28 dias. Os pacientes no grupo placebo/dexametasona
receberam 1 cápsula de placebo nos Dias 1 a 28 de cada ciclo de 28
dias. Os pacientes em ambos os grupos de tratamento receberam 40 mg
de dexametasona via oral uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, 9 a 12, e
17 a 20 de cada ciclo de 28 dias pelos primeiros 4 ciclos de
terapia. A dose de dexametasona foi reduzida para 40 mg via oral
uma vez ao dia nos Dias 1 a 4 de cada ciclo de 28 dias após os
primeiros 4 ciclos de terapia. Em ambos os estudos, o tratamento
deveria continuar até a progressão da doença.

Em ambos os estudos, ajustes de dose foram permitidos com base
em achados clínicos e laboratoriais. As reduções sequenciais de
dose para 15 mg diariamente, 10 mg diariamente e 5 mg diariamente
foram permitidas em decorrência da toxicidade.

A tabela abaixo resume as características basais do paciente e
da doença nos dois estudos. Em ambos os estudos, as características
basais demográficas e relacionadas à doença foram comparáveis entre
os grupos Lenalidomida (substância ativa) / dexametasona e
placebo/dexametasona.

Características basais demográficas e relacionadas à
doença – estudos MM-009 e MM-010

O desfecho primário de eficácia em ambos os estudos foi o tempo
até a progressão (TTP – time to progression). TTP foi definido como
o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência da
progressão de doença ou morte decorrente da progressão de
doença.

As análises interinas pré-planejadas de ambos os estudos
mostraram que a combinação de Lenalidomida (substância ativa) /
dexametasona foi significativamente superior à dexametasona isolada
para TTP. Os estudos tiveram o caráter cego quebrado para permitir
que os pacientes no grupo placebo/dexametasona recebessem
tratamento com a combinação Lenalidomida (substância ativa) /
dexametasona.

Para ambos os estudos, foram analisados os dados cruzados de
sobrevida de acompanhamento prolongado. No estudo MM-009, o tempo
mediano de sobrevida foi 39,4 meses (IC 95%: 32,9, 47,4) no grupo
Lenalidomida (substância ativa) / dexametasona e 31,6 meses (IC
95%: 24,1, 40,9) no grupo placebo/dexametasona, com uma taxa de
risco de 0,79 (IC 95%: 0,61-1,03). No estudo MM-010, o tempo
mediano de sobrevida foi 37,5 meses (IC 95%: 29,9, 46,6) no grupo
Lenalidomida (substância ativa) / dexametasona e 30,8 meses (IC
95%: 23,5, 40,3) no grupo placebo/dexametasona, com uma taxa de
risco de 0,86 (IC 95%: 0,65-1,14).

Resumo da análise de eficácia para o estudo
MM-009

NE = não estimável.
PR (partial response) = resposta parcial.
CR (complete response) = resposta completa.

Resumo da análise de eficácia para o estudo
MM-010

Estimativa Kaplan-Meier do tempo até a progressão –
estudo MM-009

Estimativa Kaplan-Meier do tempo até a progressão –
estudo MM-010

Sobrevida global por Kaplan-Meier – estudo
MM-009

Sobrevida global por Kaplan-Meier – estudo
MM-010

O indivíduo sob risco no último acompanhamento (133 semanas) no
grupo Lenalidomida (substância ativa) / Dex foi à óbito. A
estimativa Kaplan-Meier é mostrada somente até este ponto.

Síndrome Mielodisplásica

Dois estudos foram conduzidos para confirmar a eficácia e a
segurança de Lenalidomida (substância ativa) no tratamento de
anemia dependente de transfusões decorrente de SMD de risco baixo
ou intermediário-1, associada à anormalidade citogenética de
deleção del(5q), com ou sem anormalidades citogenéticas
adicionais.

O estudo MDS-003 foi um estudo de Fase 2, multicêntrico, aberto,
de braço único que foi conduzido para confirmar a eficácia e a
segurança de Lenalidomida (substância ativa) em indivíduos com um
diagnóstico de SMD de risco baixo ou intermediário1 de acordo com o
Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS –
International Prognostic Scoring System), associada a uma
anormalidade citogenética de 5q (q31-33) (del 5q), isolada ou com
anormalidades citogenéticas adicionais, e anemia de transfusão de
eritrócitos. Lenalidomida (substância ativa) foi administrada via
oral na dose de 10 mg uma vez ao dia continuamente ou 10 mg uma vez
ao dia por 21 dias a cada 28 dias.

O estudo MDS-003 não foi desenhado e nem apresenta poder para
comparar prospectivamente a eficácia dos dois regimes de
administração. As reduções sequenciais de dose para 5 mg
diariamente e 5 mg a cada dois dias, bem como os atrasos de dose,
foram permitidas de acordo com o perfil de toxicidade. MDS-003
incluiu 148 pacientes que apresentavam anemia dependente de
transfusões de eritrócitos. A dependência de transfusões de
eritrócitos foi definida como o recebimento de ≥ 2 unidades de
eritrócitos dentro de 8 semanas antes do tratamento do estudo. O
estudo incluiu pacientes com ANC ≥ 500/mm3 , contagem de plaquetas
≥ 50.000/mm3 , creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL, TGO/AST ou TGP/ALT
séricas ≤ 3,0 x LSN , e bilirrubina direta sérica ≤ 2,0 mg/dL.

MDS-004 foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo, comparando 2 doses de
Lenalidomida (substância ativa) oral versus placebo em indivíduos
dependentes de transfusão de eritrócitos com SMD de risco baixo ou
intermediário-1 de acordo com o IPSS, associada à anormalidade
citogenética del 5q, com ou sem anormalidades citogenéticas
adicionais.

Este estudo foi conduzido em 2 fases: uma fase de tratamento
duplo-cego (de até, no máximo, 52 semanas) na qual 205 indivíduos
foram randomizados para receber 10 mg de Lenalidomida (substância
ativa) por 21 dias de um ciclo de 28 dias (cíclico), 5 mg de
Lenalidomida (substância ativa) continuamente ou placebo; e uma
fase de extensão aberta (máximo de 105 semanas). Os indivíduos
que concluíram com sucesso a fase duplo-cega e os indivíduos que
não apresentaram pelo menos uma pequena resposta eritroide (50% de
redução nas transfusões de eritrócitos) até a semana 16 do
tratamento duplo-cego, tiveram o caráter cego quebrado e
tornaram-se elegíveis para receber Lenalidomida (substância ativa)
em tratamento aberto, nos regimes de administração de 5 mg ou 10
mg.

Fatores estimuladores de colônias de granulócitos foram
permitidos para pacientes que desenvolveram neutropenia ou febre em
associação com neutropenia.

As características basais dos pacientes e relacionadas à doença
para os indivíduos nas populações com intenção de tratamento (ITT –
Intent To Treat) de MDS-003 e MDS-004, estão resumidas a
seguir.

Características basais demográficas e relacionadas à
doença nos estudos MDS-003 e MDS-004 (populações ITT)

^a Pontuação IPSS = soma de blastos medulares +
cariótipo + pontuação de citopenia. Baixo (pontuação combinada =
0), Intermediário-1 (pontuação combinada = 0,5 a 1,0),
Intermediário-2 (pontuação combinada = 1,5 a 2,0), Alto (pontuação
combinada ≥ 2,5); Pontuação combinada = (pontuação de blastos
medulares + pontuação de cariótipo + pontuação de citopenia).
^bClassificação Franco-Americana-Britânica (FAB) da SMD:
LMC = leucemia mieloide crônica; LMMC = leucemia mielomonocítica
crônica; AR = anemia refratária; AREB = anemia refratária com
excesso de blastos; AREB-T = anemia refratária com excesso de
blastos em transformação; ARSA = anemia refratária com
sideroblastos em anel.
DP = desvio padrão.

O IWG (International Working Group) definiu que o critério para
uma resposta hematológica maior é a melhora sustentada por, no
mínimo, 8 semanas consecutivas (56 dias). No estudo MDS-003, a
independência da transfusão foi definida como um período de, no
mínimo, 56 dias consecutivos durante o qual não foram realizadas
transfusões e a concentração de hemoglobina (Hb) aumentou em, no
mínimo, 1 g/dL. No estudo MDS-004, o desfecho primário de eficácia
aumentou o período de independência da transfusão para 6 meses (182
dias).

Os resultados gerais de eficácia para as populações ITT
estão demonstrados na tabela a seguir:

Os resultados do desfecho primário (independência da transfusão
em 182 dias) para o estudo MDS-004 são fornecidos porém, para fins
de comparação entre estudos, os resultados são mostrados pelos
critérios do IWG. Os resultados para o grupo 5 mg no MDS-004 não
estão apresentados.

As taxas de independência da transfusão de eritrócitos não foram
afetadas pela idade ou sexo.

IC = intervalo de confiança; Cont = contínuo (28 dias em um
ciclo de 28 dias); Cic = cíclico (21 dias em um ciclo de 28
dias).
Hb = hemoglobina; ITT = intenção de tratamento; Máx = máximo; Mín =
mínimo; DP = desvio padrão.
* Com base na resposta de independência da transfusão de
eritrócitos para os indivíduos na fase duplo-cega que se tornaram
independentes da transfusão de eritrócitos por no mínimo 56
dias.
^ Resposta de independência da transfusão de eritrócitos para os
indivíduos na fase duplo-cega que se tornaram independentes da
transfusão de eritrócitos por no mínimo 182 dias (desfecho primário
do MDS-004).

^a A ausência de infusão intravenosa de qualquer
transfusão de eritrócitos durante qualquer sequência consecutiva de
56 dias durante o período de tratamento e um aumento na Hb de no
mínimo 1 g/dL, desde o mínimo durante o período de triagem/basal
até o máximo durante o período de independência da transfusão,
exceto os primeiros 30 dias após a última transfusão antes do
período livre de transfusão.

^bAlteração na concentração de Hb desde a visita basal
até o valor máximo durante o período de resposta, no qual o período
de resposta foi definido como o tempo desde 30 dias após a última
transfusão antes da independência da transfusão até a próxima
transfusão ou até a última avaliação para os indivíduos que não
receberam uma transfusão subsequente durante o período do
estudo.

^c Medido do dia da primeira dose do medicamento em
estudo até o primeiro dia do primeiro período de 56 dias livre de
transfusão de eritrócitos.

^dMedido do primeiro dia dos 56 dias consecutivos
durante os quais o indivíduo permaneceu livre de transfusões de
eritrócitos até a data da primeira transfusão de eritrócitos após
este período.

^e A duração da resposta foi classificada na data da
última visita para os indivíduos que mantiveram a independência da
transfusão.

^f O indivíduo 0383002 apresentou uma medida do valor
de Hb laboratorial local de 40,7 g/dL. Este valor foi questionado,
porém não foi resolvido pelo centro de pesquisa antes do fechamento
do banco de dados.

Os critérios do IWG-200 para a avaliação da resposta
citogenética exigem um mínimo de 20 metáfases analisáveis basais e
pós-basais utilizando técnicas citogenéticas convencionais. Uma
resposta citogenética maior é definida como nenhuma anormalidade
citogenética detectável caso haja uma anormalidade pré-existente,
enquanto que uma resposta menor exige ≥ 50% de redução em metáfases
anormais. Os indivíduos foram elegíveis para serem avaliados quanto
a uma resposta citogenética quando ≥ 20 metáfases foram analisadas
na visita basal durante o período de 56 dias imediatamente anterior
ao primeiro dia da administração do medicamento em estudo e ≥ 20
metáfases foram analisadas no mínimo uma vez nas visitas pós-basais
utilizando técnicas citogenéticas convencionais.

As respostas citogenéticas para os indivíduos avaliáveis
na população ITT do estudo MDS-003 e da porção duplo-cega do
MDS-004, estão resumidas na tabela a seguir:

Cic = cíclico (21 dias de um ciclo de 28 dias); QD (quaque
die) = uma vez ao dia.; MITT = intenção de tratamento
modificada.
^a Resposta maior = nenhuma anormalidade citogenética
detectável no caso de anormalidade pré-existente presente.
Resposta menor = ≥ 50% de redução no percentual de metáfases
anormais.
^bNúmero de indivíduos que foram avaliáveis quanto à
resposta citogenética e que apresentaram no mínimo 20 metáfases
analisáveis na visita basal e no mínimo em uma visita
pós-basal.

A proporção de indivíduos na população ITT no estudo MDS-003 que
obtiveram independência da transfusão foi significativamente maior
entre os indivíduos que apresentaram qualquer resposta citogenética
(maior + menor) em comparação àqueles indivíduos que não
apresentaram resposta citogenética [62 de 63 indivíduos (98,4%)
versus 9 de 25 indivíduos (36%); p lt; 0,001].

Uma tendência semelhante foi observada para a população ITT no
estudo MDS-004, porém as diferenças na independência da transfusão
de eritrócitos entre os indivíduos que apresentaram respostas
citogenéticas e aqueles que não apresentaram, não alcançaram a
significância (p = 0,508). A associação entre a resposta
citogenética e a independência da transfusão foi mais pronunciada
no grupo de tratamento com 10 mg em comparação ao grupo com 5
mg.

Dados de segurança pré-clínica

Fertilidade e desenvolvimento embrionário
precoce

Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário
precoce em ratos, doses orais de até 500 mg/kg de Lenalidomida
(substância ativa) (aproximadamente 200 a 500 vezes as doses
humanas de 25 e 10 mg, respectivamente, com base na área da
superfície corporal) não causaram efeitos adversos sobre a saúde
geral, os parâmetros de fertilidade masculinos ou femininos, ou
sobre o desenvolvimento embrionário precoce.

Estudos de desenvolvimento embriofetal

Estudos de toxicidade sobre o desenvolvimento embriofetal foram
conduzidos em ratas, coelhas e macacas. Em ratas, doses orais de
até 500 mg/kg de Lenalidomida (substância ativa) não afetaram o
desenvolvimento embriofetal. Em macacas, as malformações ocorreram
nos fetos na dose de 0,5 mg/kg, a mais baixa dose de Lenalidomida
(substância ativa) testada. A exposição em macacas nesta dose [AUC
(area under curve) de 378 ng•h/mL] foi 0,17 a 0,41 vezes a
exposição de uma dose clínica humana de 25 mg/dia (AUC de 2262
ng•h/mL) e 10 mg/dia (933 ng•h/mL), respectivamente.

As malformações variaram de membros posteriores rígidos e
ligeiramente mal rotacionados na dose de 0,5 mg/kg/dia até
malformações externas graves, tais como partes de extremidades
dobradas, encurtadas, malformadas, mal rotacionadas e/ou
parcialmente ausentes, oligo e/ou polidactilia, e/ou ânus não
pérvio na dose de 4 mg/kg/dia. Defeitos dos membros e dos digitais
foram correlacionados com achados esqueléticos na dose de ≥ 1
mg/kg/dia. Estas malformações foram similares àquelas observadas
com o controle positivo talidomida, um agente teratogênico humano
conhecido.

No estudo definitivo do desenvolvimento embriofetal em coelhas,
conduzido com doses de até 20 mg/kg/dia, a toxicidade materna foi
observada com dose ≥ 10 mg/kg/dia, e uma dose de 20 mg/kg/dia
resultou em um único aborto. Na dose de ≥ 10 mg/kg/dia, a
toxicidade no desenvolvimento consistiu no aumento da perda
pós-implantação (reabsorções precoces e tardias e mortes
intrauterinas), redução do peso corporal fetal, aumento da
incidência de achados externos macroscópicos em fetos associados
com morbidade, alterações esqueléticas e de partes moles.

O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL –
no-observed-adverse-effect level) para a toxicidade materna e
do desenvolvimento foi 3 mg/kg/dia. A exposição das coelhas a
esta dose (AUC de 2836 ng•h/mL) foi 1,3 a 3 vezes a exposição das
doses clínicas humanas de 25 mg/dia (AUC de 2262 ng•h/mL) ou 10
mg/dia (933 ng•h/mL), respectivamente.

Desenvolvimento pré e pós-natal

Em um estudo de toxicidade sobre o desenvolvimento pré e
pós-natal em ratas, o ganho de peso corporal materno diminuiu
durante a gestação e aumentou durante a última semana do período de
lactação na dose de 500 mg/kg/dia; estes efeitos foram considerados
relacionados com o tratamento, porém não adversos. A maturação
sexual da prole masculina foi marginalmente atrasada nas doses de
100, 300 e 500 mg/kg/dia, e o ganho de peso corporal discretamente
menor das fêmeas F1 durante a gestação foi observado na dose de 500
mg/kg/dia. Estes efeitos estavam relacionados ao tratamento, porém
não foram considerados adversos. Não houve outros efeitos adversos
sobre a viabilidade, crescimento ou comportamento da prole.
Portanto, o NOAEL para os efeitos maternos, gerais e reprodutivos,
e para o desenvolvimento da prole foi 500 mg/kg/dia
(aproximadamente 200 a 500 vezes as doses humanas de 25 e 10 mg,
respectivamente, com base na área de superfície
corporal). 

Estudos de carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com
Lenalidomida (substância ativa), uma vez que seu uso pretendido é
no tratamento de câncer avançado. Em ratos que receberam
Lenalidomida (substância ativa) via oral por 26 semanas (até 300
mg/kg/dia), não foram identificadas lesões hiperplásicas ou
proliferativas nas necropsias da fase de administração ou da fase
de recuperação (4 semanas após a última dose). Em macacos que
receberam Lenalidomida (substância ativa) via oral por 52 semanas
(até 2 mg/kg/dia), não foram identificadas alterações neoplásicas
ou pré-neoplásicas na necropsia da fase de administração.

Estudos de mutagênese

Lenalidomida (substância ativa) foi negativa para mutagenicidade
no ensaio de mutação reversa bacteriana e não induziu aberrações
cromossômicas em linfócitos humanos do sangue periférico em cultura
ou mutações no loco da timidina quinase das células de linfoma de
camundongos L5178y. Lenalidomida (substância ativa) não aumentou a
transformação morfológica no ensaio embrionário de Hamster Syrian
ou induziu micronúcleos na medula óssea de ratos que receberam
doses de até 2000 mg/kg.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Grupo farmacoterapêutico, agente imunossupressor (código ATC L04
AX04).

A Lenalidomida (substância ativa) é um composto imunomodulador
oral com um mecanismo de ação pleiotrópico envolvendo atividade
tumoricida direta, imunomodulação, pró-eritropoiese e
anti-angiogênese. Lenalidomida (substância ativa) inibe a
proliferação de determinadas células tumorais hematopoiéticas
(incluindo as células tumorais plasmáticas do mieloma múltiplo e
aquelas com deleção do cromossomo 5) e induz a expressão dos genes
supressores tumorais, levando à interrupção do ciclo celular. As
propriedades imunomoduladoras de Lenalidomida (substância ativa)
incluem ativação de células T e células Natural Killer (NK),
aumento do número de células T NK e inibição de citocinas
pró-inflamatórias (por exemplo, TNF-α e IL-6) por monócitos. As
propriedades pró-eritropoiéticas de Lenalidomida (substância ativa)
incluem a expansão das células-tronco hematopoiéticas CD34+ e o
aumento da produção de hemoglobina fetal. Nas células do mieloma
múltiplo, a combinação de Lenalidomida (substância ativa) e
dexametasona induz a expressão de genes supressores tumorais, ativa
as caspases envolvidas na apoptose e inibe sinergeticamente a
proliferação de células do mieloma múltiplo.

A Lenalidomida (substância ativa) se liga diretamente à proteína
cereblon, um componente do complexo enzimático das ligases de
ubiquitina E3 (Cullin-RING), que inclui a proteína de ligação ao
ácido desoxirribonucleico (DNA) danificado 1 (DDB1), culina 4
(CUL4) e reguladores de culinas 1 (Roc1). Na presença de
Lenalidomida (substância ativa), a cereblon liga os substratos de
proteínas Aiolos e Ikaros, fatores transcripcionais linfocíticos,
levando-os à ubiquitinação e subsequente degradação resultando em
efeitos citotóxicos e imunomoduladores.

Em SMD (del 5q), foi demonstrado que Lenalidomida (substância
ativa) inibe seletivamente a clonagem anormal por meio do aumento
da apoptose das células de del 5q. A sensibilidade à Lenalidomida
(substância ativa) em SMD del (5q) pode, pelo menos em parte, ser
explicada pela regulação positiva dos genes (por exemplo, SPARC,
p21, RPS14), os quais apresentam expressão reduzida decorrente da
haploinsuficiência causada por del (5q).

Eletrofisiologia cardíaca

Um estudo de QTc (intervalo QT corrigido) foi conduzido para
avaliar os efeitos de Lenalidomida (substância ativa) sobre o
intervalo QT em doses únicas de 10 mg e 50 mg. Uma dose única de
Lenalidomida (substância ativa) de até 50 mg não está associada com
o prolongamento do intervalo QT em indivíduos sadios do sexo
masculino. Isto indica que não se espera que Lenalidomida
(substância ativa) resulte no prolongamento clinicamente
significativo do intervalo QT em pacientes nas doses terapêuticas
aprovadas.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Em voluntários sadios, a Lenalidomida (substância ativa) é
rapidamente absorvida após a administração oral, com ocorrência da
concentração plasmática máxima (Cmáx) entre 0,5 e 1,5 horas
pós-dose. A disponibilidade farmacocinética de Lenalidomida
(substância ativa) é linear. Cmáx e AUC aumentam proporcionalmente
com os aumentos na dose. A administração de múltiplas doses com
base no regime de tratamento recomendado, não resulta em acúmulo do
medicamento.

A coadministração de Lenalidomida (substância ativa) com uma
refeição hiperlipídica e hipercalórica em voluntários sadios reduz
o tempo de absorção, resultando em uma redução de aproximadamente
20% na área sob a curva de concentração versus tempo (AUC) e uma
redução de 50% na Cmáx plasmática.

No entanto, nos estudos clínicos pivotais em MM e SMD para
registro, nos quais a eficácia e a segurança foram estabelecidas
para Lenalidomida (substância ativa), o medicamento foi
administrado independente da ingestão de refeições. Assim,
Lenalidomida (substância ativa) pode ser administrada com ou sem
alimentos.

Em pacientes com mieloma múltiplo (nível basal de creatinina
sérica ≤ 1,5 mg/dL), Cmáx ocorre entre 0,5 a 6 horas pós-dose. A
exposição plasmática (AUC e Cmáx) aumenta proporcionalmente com a
dose após doses únicas e múltiplas. Doses múltiplas de 25 mg/dia
não causam o acúmulo plasmático do medicamento. A exposição (AUC)
em pacientes com mieloma múltiplo é mais elevada em comparação com
voluntários sadios, uma vez que a depuração do medicamento é menor
nesses pacientes do que em voluntários sadios. Isto é consistente
com a função renal comprometida de pacientes com mieloma
múltiplo (os ajustes de dose são recomendados para pacientes com
depuração de creatinina (Clcr) lt; 60 mL/min; vide itens “8.2.1 –
Mieloma múltiplo” e “8.5 – Uso em pacientes com função renal
comprometida”).

Em pacientes com SMD de risco baixo ou intermediário-1, a dose
oral única de 10 mg de Lenalidomida (substância ativa) é
rapidamente absorvida, com a observação de Cmáx por volta de 1 hora
pós-dose. Não houve acúmulo plasmático de Lenalidomida (substância
ativa) com doses múltiplas de 10 mg por dia. Uma vez que muitos
pacientes com SMD apresentam algum grau de comprometimento renal, a
exposição (AUC) é mais elevada em pacientes com SMD em comparação
com indivíduos sadios (os ajustes de dose são recomendados para
pacientes com Clcr lt; 60 mL/min; vide itens “8.2.2 – Síndrome
mielodisplásica” e “8.5 – Uso em pacientes com função renal
comprometida”).

Distribuição

In vitro, a ligação de [14C]-Lenalidomida (substância
ativa) às proteínas plasmáticas é aproximadamente 29% em
voluntários sadios e 23% em pacientes com mieloma múltiplo.

Lenalidomida (substância ativa) está presente no sêmen (lt;
0,01% da dose) após a administração de 25 mg/dia e a mesma não é
detectável no sêmen 3 dias após a interrupção do seu uso.

Metabolismo

In vitro, Lenalidomida (substância ativa) não é um
substrato metabólico das enzimas hepáticas. Lenalidomida
(substância ativa) na forma inalterada é o componente circulante
predominante in vivo em humanos. Os dois metabólitos identificados
são 5-hidróxiLenalidomida (substância ativa) e
N-acetil-Lenalidomida (substância ativa); cada um constitui menos
que 5% dos níveis da substância na circulação.

Excreção

Após a administração oral única de [14C]-Lenalidomida
(substância ativa) (25 mg) a voluntários sadios, aproximadamente
90% e 4% da dose radioativa são eliminadas na urina e nas fezes,
respectivamente. Aproximadamente 82% da dose radioativa são
excretadas como Lenalidomida (substância ativa), quase que
exclusivamente pela via urinária. Hidróxi-Lenalidomida (substância
ativa) e N-acetilLenalidomida (substância ativa) representam 4,59%
e 1,83% da dose excretada, respectivamente. A depuração renal de
Lenalidomida (substância ativa) excede a taxa de filtração
glomerular e, portanto, é no mínimo ativamente secretada até certo
ponto.

Em pacientes com SMD, a excreção urinária de Lenalidomida
(substância ativa) inalterada em 24 horas pós-dose é, em média,
aproximadamente 65% da dose administrada.

Nas doses recomendadas (5 a 25 mg/dia), a meia-vida plasmática é
aproximadamente de 3 horas em voluntários sadios e variou de 3 a 5
horas em pacientes com MM ou SMD.

Farmacocinética em crianças

Não existem dados disponíveis.

Farmacocinética em idosos

Não foram conduzidos estudos clínicos dedicados para avaliar a
farmacocinética de Lenalidomida (substância ativa) em idosos. As
análises farmacocinéticas da população incluíram pacientes com
idades que variaram de 39 a 85 anos de idade e mostram que a idade
não influencia a disponibilidade de Lenalidomida (substância
ativa). Considerando que pacientes idosos são mais propensos a
apresentar uma diminuição na função renal, recomenda-se cautela na
seleção de dose e a monitorização da função renal.

Farmacocinética no comprometimento renal

A farmacocinética de Lenalidomida (substância ativa) foi
estudada em pacientes com comprometimento renal em decorrência de
condições não malignas. Neste estudo, 5 pacientes com
comprometimento leve da função renal (Clcr 56-74 mL/min), 6
pacientes com comprometimento moderado da função renal (Clcr 33-46
mL/min), 6 pacientes com comprometimento grave da função renal
(Clcr 17-29 mL/min), e 6 pacientes com nefropatia em estágio
terminal com necessidade de diálise, receberam uma dose oral única
de 25 mg de Lenalidomida (substância ativa). Como comparador de
grupo controle, 7 indivíduos sadios em idade similar com função
renal normal (Clcr 83-145 mL/min) também receberam uma dose oral
única de 25 mg de Lenalidomida (substância ativa).

Os resultados deste estudo mostraram que a farmacocinética de
Lenalidomida (substância ativa) foi similar em pacientes com
comprometimento leve de Clcr 56-74 mL/min e indivíduos sadios.
Pacientes com comprometimento moderado e grave apresentaram um
aumento de 3 vezes na meia-vida e uma redução de 66% a 75% na
depuração em comparação com indivíduos sadios. Pacientes em
hemodiálise apresentaram um aumento de aproximadamente 4,5 vezes na
meia-vida e uma redução de 80% na depuração em comparação com
indivíduos sadios. Aproximadamente 30% do medicamento no organismo
foram removidos em uma sessão de diálise de 4 horas.

É recomendado ajuste da dose inicial de Lenalidomida (substância
ativa) em pacientes com comprometimento moderado a grave (Clcr lt;
60 mL/min) e em pacientes sob diálise (vide item “8.5 – Uso em
pacientes com função renal comprometida”).

Farmacocinética no comprometimento hepático

As análises farmacocinéticas da população incluíram pacientes
com comprometimento hepático leve (N = 16, bilirrubina total gt;
1,0 a ≤ 1,5 x LSN ou AST gt; LSN) e mostraram que o comprometimento
hepático leve não influencia a disponibilidade de Lenalidomida
(substância ativa). Não existem dados disponíveis para pacientes
com comprometimento hepático moderado a grave.

Outros fatores intrínsecos

As análises farmacocinéticas da população mostraram que o peso
corporal (33-135 kg), sexo, raça e tipo de malignidade hematológica
(MM e SMD) não apresentam um efeito clinicamente relevante sobre a
depuração de Lenalidomida (substância ativa) em pacientes
adultos.

Cuidados de Armazenamento do Revlimid

Revlimid deve ser conservado em temperatura ambiente
(temperatura entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Revlimid  5 mg

Apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, branca a quase
branca, com a gravação ‘rev’ de um lado e “5 mg” do outro em tinta
preta.

Revlimid 10 mg

Apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, verde azulada e
amarela clara, com a gravação ‘rev’ de um lado e “10 mg” do outro
em tinta preta.

Revlimid 15 mg

Apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, branca a quase
branca e azul clara, com a gravação ‘rev’ de um lado e “15 mg” do
outro em tinta preta.

Revlimid 25 mg

Apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, branca a quase
branca, com a gravação ‘rev’ de um lado e “25 mg” do outro em tinta
preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Revlimid

MS – 1.9614.0002

Farm. Resp.:

Erika Mayumi Matsumoto
CRF-SP nº 27.346

Fabricado por:

Celgene International Sàrl, Boudry, Suíça.

Importado por:

Celgene Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.
Rua Trindade, 125
Blocos 5 e 6, Vargem Grande Paulista/SP
CNPJ: 17.625.281/0002-51

SAC

0800 2354363

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com
retenção da receita.

Revlimid, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.