Puregon

• Em mulheres que não estão ovulando, Puregon pode ser utilizado
  para proporcionar a ovulação naquelas que não responderam ao
  tratamento com citrato de clomifeno;
• Em mulheres que se submeterem às técnicas de reprodução
  assistida, incluindo a fertilização in vitro (FIV) e
  outros métodos, Puregon pode ser utilizado para desenvolver
  múltiplos folículos;
• Nos homens que não são férteis devido a uma deficiência
  hormonal, Puregon pode ser utilizado para a produção do
  esperma.

Como o Puregon funciona?

Puregon contém o hormônio betafolitropina, conhecido como
hormônio folículo estimulante (FSH). O FSH pertence ao grupo das
gonadotropinas que desempenha um papel importante na fertilidade e
reprodução humanas. O FSH na mulher é necessário para o crescimento
e desenvolvimento dos folículos nos ovários. Os folículos são
pequenas bolsas que contêm os óvulos. No homem, o FSH é necessário
para a produção do esperma.

Contraindicação do Puregon

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas
com:

• Alergia (hipersensibilidade) à betafolitropina ou a quaisquer
  dos excipientes;
• Tumores de ovário, mama, útero, testículos ou cérebro (hipófise
  ou hipotálamo);
• Sangramento vaginal intenso ou irregular de causa
  desconhecida;
• Insuficiência primária do ovário Puregon;
• Cistos ovarianos ou ovários aumentados, não relacionados com
  síndrome de ovários policísticos;
• Malformações dos órgãos reprodutivos incompatíveis com uma
  gravidez normal;
• Miomas uterinos incompatíveis com uma gravidez normal;
• Insuficiência primária dos testículos.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
grávidas ou que suspeitam que possam estar.

Como usar o Puregon

Cuidados de administração

As injeções iniciais de Puregon devem ser aplicadas apenas sob
supervisão médica.

As injeções são administradas lentamente em um músculo (por
exemplo, nas nádegas ou na parte superior da perna ou do braço) ou
sob a pele (na parede abdominal, por exemplo).

Injeções intramusculares devem apenas ser administradas por
médicos ou enfermeiros.

Injeções sob a pele (subcutâneas), em alguns casos, podem ser
aplicadas por você mesma(o) ou seu(sua) parceiro(a).

Seu médico a(o) orientará quando isso puder ser feito.

Quando as instruções forem seguidas corretamente, Puregon poderá
ser administrado apropriadamente e com desconforto mínimo.

Instruções de uso

Preparação da seringa

Devem ser usadas seringas e agulhas estéreis descartáveis para a
administração de Puregon. O volume da seringa deve ser o menor
possível para que a dose prescrita possa ser administrada com
precisão razoável. Puregon solução para injeção é apresentado em
frasco-ampola de vidro. Não use a solução se ela contiver
partículas ou se não estiver límpida.

1. Primeiramente remova a tampa externa do frasco-ampola. Adapte a
   agulha na seringa e a insira através da rolha de borracha do
   frasco-ampola.

2. Aspire a solução na seringa.

3. Substitua a agulha por outra apropriada para a injeção.

4. Finalmente aponte a agulha da seringa para cima e bata
   delicadamente com os dedos na seringa para forçar a saída das
   bolhas de ar. Pressione o êmbolo até que todo o ar seja expelido e
   apenas a solução de Puregon permaneça na seringa.

Se necessário, o êmbolo pode ser mais pressionado para ajustar o
volume a ser administrado.

Local da injeção

5. O melhor local para injeção subcutânea é o abdome, em torno do
   umbigo.

Onde há pele em excesso e camada de tecido adiposo. O local da
injeção deve ser mudado a cada aplicação. É possível aplicar
Puregon em outras áreas; o médico ou enfermeiro informará quais são
os locais adequados.

Preparação da área

Estimule as extremidades nervosas com batidas suaves no local da
injeção, para auxiliar na redução do desconforto à penetração da
agulha. Lave as mãos e limpe o local da aplicação com algodão
embebido em antisséptico (por exemplo, clorexidina 0,5%) para
eliminar qualquer bactéria na superfície. Limpe cerca de 5 cm em
torno do ponto de aplicação e deixe o antisséptico secar por pelo
menos um minuto antes da administração.

Inserção da agulha

6. Pince a pele entre os dedos (polegar e indicador) e, com a
   outra mão, insira a agulha a um ângulo de 90^o em relação
   à superfície da pele.

Verificação da posição correta da agulha

Se a agulha estiver na posição correta, deve haver certa
dificuldade ao puxar o êmbolo. Se houver sangue na seringa,
significa que a agulha penetrou em uma veia ou artéria. Se isso
ocorrer, retire a seringa do local de injeção, cubra-o com algodão
embebido em antisséptico e exerça pressão; o sangramento cessará em
1 a 2 minutos. Não use essa solução, você deve descartá-la. Inicie
novamente pelo item 1, usando uma nova agulha e seringa e um novo
frasco-ampola de Puregon.

Injetando a solução

Pressione o êmbolo vagarosamente e de forma constante de modo
que a solução seja corretamente injetada e os tecidos da pele não
sejam danificados.

Retirada da seringa

Retire rapidamente a seringa e exerça pressão no local de
injeção com algodão contendo antisséptico. Massageie suavemente o
local – ao mesmo tempo em que mantém a pressão – para auxiliar a
dispersão da solução de Puregon e aliviar o desconforto. Descarte
qualquer quantidade de solução que tenha sobrado após o uso único.
Puregon não pode ser misturado com outro medicamento.

Posologia Puregon frasco-ampola
para mulheres

Sempre utilize Puregon exatamente conforme instruído pelo seu
médico. Caso você não esteja seguro, verifique com o seu médico ou
farmacêutico.

O seu médico decidirá sobre a dose de Puregon que deve ser
utilizada no seu caso, que poderá ser ajustada à medida que o
tratamento prosseguir. Maiores detalhes sobre o esquema de
tratamento são fornecidos a seguir. Há grandes diferenças entre as
mulheres com relação à resposta dos ovários ao FSH, que tornam
impossível estabelecer um esquema de doses padronizado que possa
ser utilizado em todas as pacientes. Para encontrar a dose correta,
o crescimento do folículo é verificado pela ultrassonografia e
dosagem da quantidade de estradiol (hormônio sexual feminino) no
sangue.

Mulheres que não estão ovulando

Inicialmente a dose é definida pelo seu médico e será mantida
por, pelo menos, 7 dias. Se não houver resposta ovariana, a dose
diária será aumentada gradativamente, até que o crescimento do
folículo e/ou as concentrações plasmáticas de estradiol indiquem
que há resposta adequada. A dose diária, então, é mantida até que
um folículo de tamanho adequado esteja presente. Geralmente, 7 a 14
dias de tratamento são suficientes. A administração de Puregon é,
então, interrompida e a ovulação pode ser induzida pela
administração de gonadotropina coriônica humana (hCG).

Programas de reprodução assistida [por exemplo,
fertilização in vitro (FIV)]

A dose inicial é definida pelo seu médico e será mantida durante
pelo menos os quatro primeiros dias. Depois disso, a dose pode ser
ajustada para a paciente individualmente, com base em sua resposta
ovariana. Quando um número suficiente de folículos de tamanho
adequado estiver presente, a fase final de maturação dos folículos
é induzida pela administração de hCG. A retirada do ovo (oócito) é
realizada depois de 34 a 35 horas.

Posologia Puregon frasco-ampola para homens

Puregon é geralmente prescrito na dose de 450 UI/semana, mais
frequentemente em 3 administrações de 150 UI, em combinação com
outro hormônio (hCG) por pelo menos 3 a 4 meses. Se não houver
resposta após esse período, o tratamento pode ser prolongado por
pelo menos 18 meses.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Como usar o Puregon Carpules

As injeções iniciais de Puregon devem ser aplicadas apenas sob
supervisão médica.

Puregon solução injetável em carpules foi desenvolvido para ser
utilizado em conjunto com a caneta injetora Puregon Pen. Siga
cuidadosamente as instruções de uso que acompanham
Puregon Pen.

Não utilize a carpule se a solução contiver partículas ou não
estiver límpida.

Utilizando a caneta Puregon Pen, as injeções sob a pele (na
parede abdominal, por exemplo) podem ser aplicadas por você
mesma(o) ou seu(sua) parceiro(a). Seu médico a(o) orientará quando
isso puder ser feito. Quando as instruções forem seguidas
corretamente, Puregon poderá ser administrado apropriadamente e com
desconforto mínimo.

Posologia Puregon Carpules

Sempre utilize Puregon exatamente conforme instruído pelo seu
médico. Caso você não esteja seguro, verifique com o seu médico ou
farmacêutico.

Posologia Puregon Carpules para mulheres

O seu médico decidirá sobre a dose de Puregon que deve ser
utilizada no seu caso, que poderá ser ajustada à medida que o
tratamento prosseguir. Maiores detalhes sobre o esquema de
tratamento são fornecidos a seguir. Há grandes diferenças entre as
mulheres com relação à resposta dos ovários ao FSH, que tornam
impossível estabelecer um esquema de doses padronizado que possa
ser utilizado em todas as pacientes. Para encontrar a dose correta,
o crescimento do folículo é verificado pela ultrassonografia e
dosagem da quantidade de estradiol (hormônio sexual feminino) no
sangue.

Mulheres que não estão ovulando

Inicialmente a dose é definida pelo seu médico e será mantida
por, pelo menos, 7 dias. Se não houver resposta ovariana, a dose
diária será aumentada gradativamente, até que o crescimento do
folículo e/ou as concentrações plasmáticas de estradiol indiquem
que há resposta adequada. A dose diária, então, é mantida até que
um folículo de tamanho adequado esteja presente. Geralmente, 7 a 14
dias de tratamento são suficientes. A administração de Puregon é,
então, interrompida e a ovulação pode ser induzida pela
administração de gonadotropina coriônica humana (hCG).

Programas de reprodução assistida [por exemplo,
fertilização in vitro (FIV)]

A dose inicial é definida pelo seu médico e será mantida durante
pelo menos os quatro primeiros dias. Depois disso, a dose pode ser
ajustada para a paciente individualmente, com base em sua resposta
ovariana. Quando um número suficiente de folículos de tamanho
adequado estiver presente, a fase final de maturação dos folículos
é induzida pela administração de hCG. A retirada do ovo (oócito) é
realizada depois de 34 a 35 horas.

Posologia Puregon Carpules para homens

Puregon é geralmente prescrito na dose de 450UI/semana, mais
frequentemente em 3 administrações de 150UI, em combinação com
outro hormônio (hCG) por pelo menos 3 a 4 meses. Se não houver
resposta após esse período, o tratamento pode ser prolongado por
pelo menos 18 meses.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu em esquecer de usar o
Puregon?

Se você se esquecer de administrar Puregon, não use uma dose
dupla para compensar a dose esquecida.

Informe ao seu médico que você se esqueceu de tomar a
injeção.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Puregon

Informe ao seu médico se você:

• Já apresentou reação alérgica à neomicina e/ou à estreptomicina
  (antibióticos);
• Apresenta glândula pituitária descontrolada ou problemas no
  hipotálamo;
• Apresenta hipoatividade da glândula tireóide
  (hipotireoidismo);
• Apresenta glândulas adrenais que não funcionam apropriadamente
  (insuficiência adrenocortical);
• Apresenta alta concentração de prolactina no sangue
  (hiperprolactinemia);
• Apresenta qualquer outra condição médica (por exemplo diabetes,
  doença cardíaca ou qualquer outra doença de longa data).

Em mulheres

É muito importante a supervisão médica rigorosa. Geralmente, em
intervalos regulares, são realizadas ultrassonografias dos ovários.
Seu médico poderá checar as concentrações de hormônio no sangue. Os
resultados desses exames permitem que seu médico escolha a dose
correta de Puregon a ser administrada durante todo o tratamento.
Isso é muito importante, pois doses muito elevadas de FSH podem
ocasionar complicações raras, mas graves, nas quais os ovários são
excessivamente estimulados e os folículos em crescimento tornam-se
maiores que os normais. Esta condição médica grave é chamada de
síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO). Em casos raros, a
SHEO grave pode representar risco à vida. SHEO causa acúmulo
repentino de fluído na área do estômago e tórax e pode causar a
formação de coágulos de sangue. Procure seu médico imediatamente se
você notar inchaço abdominal, dor na área do estômago (abdome),
mal-estar geral (náusea), vômito, ganho de peso repentino devido ao
acúmulo de fluído, diarreia, diminuição da produção de urina ou
dificuldade para respirar. A monitoração regular da resposta ao
tratamento com FSH auxilia o seu médico a prevenir a
hiperestimulação ovariana. Portanto, contate-o imediatamente se
apresentar dor estomacal significativa, mesmo que ela ocorra alguns
dias depois que a última injeção tiver sido administrada.

Torção ovariana tem ocorrido após o tratamento com
gonadotropinas, incluindo Puregon.

Torção ovariana é uma torção do ovário que pode reduzir o fluxo
sanguíneo para o ovário até interrompê-lo.

Antes de usar este medicamento, é importante informar
seu médico se você:

• Já teve síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO);
• Está grávida ou suspeita que possa estar grávida;
• Já fez cirurgia do estômago (abdominal);
• Já teve torção no ovário;
• Teve ou têm cistos em um dos seus ovários ou nos dois.

O tratamento com Puregon (assim como a própria gravidez) pode
aumentar o risco de trombose, que é a formação de coágulo em um
vaso sanguíneo.

Coágulo de sangue pode levar a uma condição médica
grave, como:

• Bloqueio de seus pulmões (embolia pulmonar);
• Derrame;
• Ataque cardíaco;
• Problemas de vaso sanguíneo (tromboflebite);
• Uma falta de fluxo de sangue (trombose de veia profunda) que
  pode resultar em uma perda de seu braço ou perna.

Converse com o seu médico antes de iniciar o tratamento,
especialmente se:

• Souber que apresenta maior risco de trombose;
• Você ou algum membro de sua família tem ou teve trombose;
• Estiver com o peso muito acima do normal.

Após tratamento com preparações de gonadotropina, existe uma
chance aumentada de gestações múltiplas, mesmo quando apenas um
embrião é transferido para o útero. As gestações múltiplas implicam
em um aumento do risco para a saúde da mãe e dos seus bebês no
momento do parto. Além disso, gestações múltiplas e características
dos pacientes submetidos a tratamento de fertilidade (por exemplo,
idade da mãe, características do esperma, formação genética de
ambos os pais) podem estar associadas com um aumento no risco de
defeitos de nascimento.

Há um pequeno aumento de risco de uma gravidez fora do útero
(gravidez ectópica). Portanto, seu médico deverá realizar um exame
ultrassonográfico precoce para excluir a possibilidade de gravidez
fora do útero.

Há relatos de tumores de ovário e de outros do sistema
reprodutor em mulheres que fizeram tratamento para infertilidade.
Não é conhecido se o tratamento com medicamentos para fertilidade
aumenta o risco desses tumores em mulheres inférteis.

Outras condições médicas

Além disso, antes de iniciar o uso deste medicamento, informe o
seu médico se algum médico disse que a gravidez poderia ser
perigosa para você.

Em homens

Concentrações elevadas de FSH no sangue são indicativas de dano
testicular. Puregon geralmente não é eficaz nesses casos. Para
monitorar o tratamento, o seu médico pode solicitar uma análise do
sêmen cerca de 4 a 6 meses após o início do tratamento.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Este medicamento pode causar
doping.

Reações Adversas do Puregon

Assim como todos os medicamentos, Puregon pode causar reações
indesejáveis, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Em mulheres

Uma complicação decorrente do tratamento com FSH é a
hiperestimulação indesejada dos ovários. A hiperestimulação
ovariana pode desenvolver uma condição médica chamada Síndrome de
Hiperestimulação Ovariana (SHEO), que pode ser um problema médico
grave. O risco pode ser reduzido pela monitoração cuidadosa do
desenvolvimento dos folículos durante o tratamento. Seu médico irá
fazer uma ultrassonografia de seus ovários para monitorar
cuidadosamente o número de folículos maduros. Ele poderá também
checar as concentrações de hormônio no sangue.

Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovariana podem ser
notados por dor no estômago (abdome), mal-estar geral ou diarreia.
Em casos mais graves, os sintomas podem incluir aumento dos
ovários, acúmulo de líquido no abdome e/ou tórax (que pode causar
ganho de peso repentino devido ao acúmulo de fluído) e a ocorrência
de coágulos na circulação. Contate o seu médico imediatamente se
você apresentar quaisquer desses sintomas, mesmo que eles ocorram
alguns dias depois da administração da última injeção.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Dor de cabeça;
• Reações no local da injeção (tais como hematoma, dor,
  vermelhidão, inchaço e coceira);
• Síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO);
• Dor pélvica;
• Dor estomacal e/ou inchaço.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Queixas mamárias (incluindo sensibilidade);
• Diarreia, constipação ou desconforto estomacal;
• Aumento do tamanho do útero;
• Mal-estar geral;
• Reações de hipersensibilidade (tais como erupção cutânea,
  vermelhidão, urticária e coceira);
• Cistos ovarianos ou aumento do tamanho dos ovários;
• Torção ovariana (torção nos ovários);
• Sangramento vaginal.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Coágulos sanguíneos (isto também pode ocorrer na ausência de
hiperestimulação indesejada dos ovários.

Gravidez fora do útero (gravidez ectópica), aborto e gestações
múltiplas têm sido relatados. Essas reações adversas não são
consideradas relacionadas com o uso de Puregon, mas à Técnica de
Reprodução Assistida (TRA) ou gravidez subsequente.

Em homens

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Acne;
• Endurecimento no local de injeção;
• Dor de cabeça;
• Erupção cutânea;
• Desenvolvimento de mamas;
• Cisto nos testículos.

Se alguma das reações adversas se tornar grave ou se você notar
qualquer reação não mencionada nesta bula, informe ao seu médico ou
farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Puregon

Gravidez e lactação

Peça orientação ao seu médico ou farmacêutico antes de usar
qualquer medicamento. Você não deve usar Puregon se estiver grávida
ou suspeitar que possa estar grávida.

Se estiver amamentando, informe seu médico antes de usar
Puregon.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar
máquinas

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir
veículos e operar máquinas.

Composição do Puregon

Composição Puregon Frasco-ampola

Cada frasco-ampola contém:

50UI de betafolitropina.

Excipientes:

sacarose, citrato de sódio di-hidratado, metionina, polissorbato
20, ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio (para ajuste de pH) e
água para injetáveis.

Cada frasco-ampola contém:

100UI de betafolitropina.

Excipientes:

sacarose, citrato de sódio di-hidratado, metionina, polissorbato
20, ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio (para ajuste de pH) e
água para injetáveis.

Isso corresponde a 100 ou 200UI/mL. Uma ampola contém 5 ou 10mcg
de proteína (bioatividade específica in vivo igual a
aproximadamente 10.000UI de FSH/mg de proteína).

Composição Puregon Carpule

A solução para injeção contém 833UI de betafolitropina por mL de
solução aquosa.

Cada carpule contém:

400UI (300UI utilizáveis) de betafolitropina.

Excipientes:

sacarose, citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 20, álcool
benzílico, metionina, ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio
(para ajuste de pH) e água para injetáveis.

Cada carpule contém:

700UI (600UI utilizáveis) de betafolitropina.

Excipientes:

sacarose, citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 20, álcool
benzílico, metionina, ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio
(para ajuste de pH) e água para injetáveis.

Superdosagem do Puregon

Informe ao seu médico imediatamente. Doses muito elevadas podem
causar síndrome de hiperestimulação dos ovários (SHEO).

Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovariana podem
ser:

Dor abdominal, mal-estar geral ou diarreia.

Em casos mais graves, os sintomas podem incluir aumento dos
ovários, acúmulo de líquido no abdome e/ou tórax, aumento de peso e
ocorrência de coágulos na circulação.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Puregon

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com
Deltafolitropina (substância ativa).

Ação da Substância Puregon

Resultados de Eficácia

Eficácia e Segurança Clínica

O estudo Esther-1 foi um estudo randomizado, assessor-cego,
controlado em 1.326 pacientes sob FIV/ICSI, comparando o esquema de
dose individual de Deltafolitropina (substância ativa) (com dose
fixa) com um esquema de dose padrão de alfafolitropina padronizada
por massa (dose inicial de 11 microgramas (150 UI) nos primeiros 5
dias seguido de ajustes de dose a partir do dia 6 da estimulação
com base no desenvolvimento folicular). A faixa etária das
pacientes era até 40 anos de idade (idade média de 33,3 ± 3,90) e
possuíam ciclos menstruais regulares considerados ovulatórios. Da
população estudada 59% era lt;35 anos e 41% era ≥35 anos, dos
quais 25% entre 35-37 anos e 16% era 38-40 anos. A transferência
única de blastócito no dia 5 foi compulsória com exceção de
pacientes entre 38-40 anos, nas quais foi realizada transferência
dupla de blastócito, se não houvesse blastócito de boa qualidade
disponível.

Os dois desfechos co-primários foram índice de gravidez em
andamento e índice de implantação em andamento, definido como pelo
menos um feto intrauterino viável 10 – 11 semanas após a
transferência e número de fetos intrauterinos viáveis 10-11 semanas
após transferência dividido pelo número de blastócitos
transferidos, respectivamente.

O estudo demonstrou que Deltafolitropina (substância ativa) é,
no mínimo, tão efetivo quanto a alfafolitropina em termos de índice
de gravidez em andamento e índice de implantação em andamento, como
mostra a Tabela 1.

Tabela 1 Índice de gravidez em andamento e índice de
implantação em andamento no estudo Esther-1

População: todos randomizados e expostos

O valor clínico do esquema de dose de Deltafolitropina
(substância ativa) baseado no hormônio anti-Mülleriano (AMH –
anti-Müllerian hormone) também foi avaliado no desfecho secundário,
assim como a resposta ovariana, o gerenciamento do risco de
síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) e consumo de
gonadotropina.

Resposta ovariana e dose total de FSH

Resposta ovariana excessiva levando à indução com agonista de
GnRH ocorreu em menor número em pacientes que receberam o esquema
de dose individualizada de Deltafolitropina (substância ativa)
quando comparado ao esquema de dose de alfafolitropina (plt;0,05).
Baixa resposta ovariana com consequente cancelamento do ciclo
ocorreu em índices comparáveis em Deltafolitropina (substância
ativa) e alfafolitropina.

A média geral de número de oócitos recuperados foi similar em
pacientes tratados com Deltafolitropina (substância ativa) e
alfafolitropina, com mais pacientes tratadas com Deltafolitropina
(substância ativa) alcançando 8-14 oócitos em comparação com
alfafolitropina, com dose inicial de 11 microgramas (150 UI) e
ajustes durante a estimulação (plt;0,05). A média da dose diária de
Deltafolitropina (substância ativa) foi de 0,16 μg/kg. A resposta
ovariana e dose total de FSH e de acordo com a concentração de AMH
estão dispostas na Tabela 2. 

Tabela 2 – Resposta ovariana e uso de gonadotropina no
estudo Esther-1

Diferenças entre Deltafolitropina (substância ativa) e
alfafolitropina foram estatisticamente relevantes (plt;0,05) para
todos os parâmetros presentes na tabela com exceção na categoria de
número de oócitos recuperados para todas as pacientes e para dose
total em AMH lt;15 pmol/L.
Os dados da resposta ovariana referem-se às pacientes com
desencadeamento da maturação folicular final.

População:

todas randomizadas e expostas.

Segurança–gerenciamento de risco da SHO

A incidência de pacientes que necessitaram de intervenções
preventivas para SHEO precoce, como para a indução com agonista
GnRH ou administração de agonista de dopamina, foi reduzido em 50%
nas pacientes tratadas com Deltafolitropina (substância ativa)
quando comparado com as pacientes tratadas com alfafolitropina
(plt;0,05). A SHO precoce e/ou intervenções preventivas, assim como
SHO precoce e tardia e/ou intervenções preventivas ocorreram em
menor frequência com o esquema de dose individualizada de
Deltafolitropina (substância ativa) quando comparado ao esquema de
dose padrão de alfafolitropina (plt;0,05). Os parâmetros para o
gerenciamento de risco de SHO encontram-se resumidos na Tabela
3.

Tabela 3 Gerenciamento de risco no estudo
Esther-1

Diferenças entre Deltafolitropina (substância ativa) e
alfafolitropina foram estatisticamente significantes (plt;0,05)
para todos os parâmetros da tabela.

População:

todas randomizadas e expostas.

Segurança – Imunogenicidade

Anticorpos anti-FSH foram mensurados na pré-dose e pós-dose em
pacientes submetidas a até três ciclos de tratamento repetidos com
Deltafolitropina (substância ativa) (665 pacientes no ciclo 1 no
estudo Esther-1 assim como 252 pacientes no ciclo 2 e 95 pacientes
no ciclo 3 no estudo Esther-2). A incidência de anticorpos anti-FSH
após o tratamento com Deltafolitropina (substância ativa) foi de
1,1% no ciclo 1, 0,8% no ciclo 2 e 1,1% no ciclo 3. Esses índices
foram similares ao índice de anticorpos anti-FSH pré-existente
anteriormente à exposição ao Deltafolitropina (substância
ativa) no ciclo 1, o qual foi de 1,4%, e comparável aos índices de
anticorpos anti-FSH após o tratamento com alfafolitropina.

Em todas as pacientes com anticorpos anti-FSH, os níveis eram
indetectáveis ou muito baixos e sem capacidade neutralizante. O
tratamento repetido com Deltafolitropina (substância ativa) em
pacientes com anticorpos anti-FSH pré-existente ou induzido por
tratamento não ocasionou aumento do nível do anticorpo, não foi
associado à diminuição da resposta ovariana e não induziu eventos
adversos imuno relacionados.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não-clínicos não revelaram nenhum risco especial para
humanos com base nos estudos convencionais de segurança
farmacológica, toxicidade de dose repetida e de tolerância
local.

A superdose de Deltafolitropina (substância ativa) resultou em
ação farmacológica ou ação farmacológica exagerada.

Deltafolitropina (substância ativa) demonstrou efeito negativo
na fertilidade e no desenvolvimento precoce embrionário em ratos
quando administrado em doses ≥ 0,8 μg/kg/dia, acima da dose máxima
recomendada em humanos.

Considerando que Deltafolitropina (substância ativa) é
contraindicado durante a gravidez, estas observações possuem
significância clínica limitada.

Características Famacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Hormônio sexual, gonadotropina.

Mecanismo de ação

O efeito mais importante, resultado da administração parenteral
do FSH, é o desenvolvimento de múltiplos folículos maduros.

O Deltafolitropina (substância ativa) é um FSH humano
recombinante produzido em uma linha celular humana por tecnologia
de DNA recombinante. As sequências de aminoácido das duas
subunidades de FSH do Deltafolitropina (substância ativa) são
idênticas às sequências do FSH endógeno recombinante. A linha
celular expressante pode influenciar as características do FSH
recombinante, e diferenças no perfil de glicosilação, padrão de
ácido siálico e perfil de isoformas foram documentadas entre
Deltafolitropina (substância ativa) e produtos de FSH recombinante
como alfafolitropina e betafolitropina em linhas celulares de
ovário de hamster Chinês (CHO). A glicosilação de FSH no
Deltafolitropina (substância ativa) contém tanto o ácido siálico
ligado à α2,3 como o ligado à α2,6 (o 2,6-ácido siálico está
ausente no FSH recombinante derivado de CHO), diferentes açúcares
como N-acetilgalactosamina, carregam ligações adicionais entre
carboidratos como N-acetilglicosamina bissectante e a fucose
ramificada, e tem uma maior proporção de estruturas
tetra-antenárias e maior conteúdo geral de ácido siálico do que no
FSH recombinante derivado de CHO.

Efeitos farmacodinâmicos

As comparações realizadas entre Deltafolitropina (substância
ativa) e alfafolitropina indicam que as diferenças na glicosilação
influenciam tanto na farmacocinética quanto no perfil
farmacodinâmico.

Após administração diária de doses iguais (UI) de
Deltafolitropina (substância ativa) e alfafolitropina como
determinado em bioensaio in vivo realizado em ratos (ensaio de
Steelman-Pohley), maior exposição FSH e maior resposta ovariana
(por exemplo, estradiol, inibina B e volume folicular) foram
observadas em pacientes após administração de Deltafolitropina
(substância ativa) quando comparado com alfafolitropina. Como o
bioensaio em ratos pode não refletir totalmente a potência de FSH
em Deltafolitropina (substância ativa) em humanos, Deltafolitropina
(substância ativa) é dosado em microgramas e não em UI. Além do
mais, a dose em microgramas de Deltafolitropina (substância ativa)
suficiente para obter a mesma resposta farmacodinâmica é 11 a 27%
menor, considerando 11 microgramas (150 UI) de alfafolitropina em
termos de desenvolvimento folicular e hormônios relacionados.

Consequentemente, a dose recomendada de Deltafolitropina
(substância ativa) em microgramas não é aplicável para outras
preparações de FSH recombinante.

O número de oócitos recuperados aumenta com a dose de
Deltafolitropina (substância ativa) e a concentração de AMH
sérico.

Inversamente, o aumento de peso corpóreo leva a uma diminuição
dos oócitos recuperados (clinicamente relevante apenas para doses
de Deltafolitropina (substância ativa) abaixo de 12
microgramas).

Consequentemente, o esquema de dose de Deltafolitropina
(substância ativa) baseia-se na concentração de AMH sérico e, além
disso, no peso corpóreo para doses abaixo de 12 microgramas.

Propriedades Farmacocinéticas

O perfil farmacocinético de Deltafolitropina (substância ativa)
foi investigado em pacientes sadios do sexo feminino e em pacientes
em FIV/ICSI submetidas a COS. Após repetidas administrações
subcutâneas, Deltafolitropina (substância ativa) alcançou nível
estacionário (steady state) dentro de 6 a 7 dias com uma
concentração três vezes maior comparado com a concentração após a
primeira dose. Os níveis séricos de Deltafolitropina (substância
ativa) são inversamente relacionados ao peso corpóreo, o qual
suporta a individualização da dose com base no peso corpóreo.

Absorção:

Após a administração subcutânea diária de Deltafolitropina
(substância ativa), o tempo para concentração sérica máxima é de 10
horas. A biodisponibilidade absoluta está em torno de 64%.

Distribuição:

O volume de distribuição no nível de equilíbrio estacionário
está em torno de 9 L. Dentro da faixa de dose terapêutica, a
exposição à Deltafolitropina (substância ativa) aumenta
proporcionalmente com a dose.

Eliminação:

Após administração intravenosa, o clearance de Deltafolitropina
(substância ativa) é de 0,3 L/h. A meia-vida de eliminação final
após administração subcutânea única é de 40 horas e após
administrações subcutâneas múltiplas é de 28 horas. A comparação da
farmacocinética de Deltafolitropina (substância ativa) com a da
alfafolitropina após administração subcutânea única da mesma
dosagem em UIs por 7 dias, revelou que o clearance aparente é 1,6
vezes mais lento e a ASC e Cmax são 1,7 e 1,6 vezes maior para
Deltafolitropina (substância ativa) do que para
alfafolitropina.

Espera-se que Deltafolitropina (substância ativa) seja eliminado
de forma similar às outras folitropinas, isto é, principalmente
pela via renal. A fração de Deltafolitropina (substância ativa)
excretada de forma inalterada na urina foi estimada em
9%. 

Cuidados de Armazenamento do Puregon

Nas distribuidoras e farmácias Puregon deve ser conservado sob
refrigeração (entre 2 e 8°C), protegido da luz. Não congelar.

Armazenamento pelo paciente: há duas
opções:

• Armazenar o produto em geladeira (entre 2 e 8°C), sem
  congelar;
• Armazenar Puregon em ambiente com temperatura máxima de 25°C
  por um período de até 3 meses. Anote a data em que retirar o
  produto da geladeira. Mantenha o frasco-ampola em sua embalagem
  externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, este medicamento deve ser utilizado
imediatamente após a perfuração da tampa de borracha do
frasco-ampola.

Características físicas Puregon
Frasco-ampola

Puregon é uma solução límpida e incolor, contida em um
frasco-ampola de vidro.

Não use Puregon se você notar que a solução contém partículas ou
se não estiver límpida.

Características físicas Puregon Carpules

A solução de Puregon é límpida e incolor. Em carpules,
destina-se ao uso com uma caneta injetora Puregon Pen.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Descarte as agulhas imediatamente após a injeção.

Descarte as carpules usadas (incluindo o volume restante) após a
última injeção do ciclo de tratamento.

Puregon solução em carpules não pode ser misturado com outros
medicamentos nas carpules. As carpules vazias não podem ser
recarregadas.

Medicamentos não devem ser descartados no lixo caseiro nem na
água usada. Pergunte ao seu farmacêutico como jogar fora
medicamentos que não podem mais ser usados. Essas medidas
auxiliarão na proteção do meio ambiente.

Dizeres Legais do Puregon

MS 1.0171.0081

Farm. Resp.:

Cristina Matushima
CRF-SP no 35.496

Fabricado e embalado por:

N. V. Organon, Oss, Holanda

Importado e registrado por:

Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda. Rua João Alfredo,
353
São Paulo/SP
CNPJ 03.560.974/0001-18 – Brasil

Venda sob prescrição médica.

Puregon, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.