Prolia

• Osteoporose em mulheres na fase de pós-menopausa. Nessas
  mulheres, Prolia aumenta a densidade mineral óssea (DMO) e reduz a
  incidência de fraturas de quadril, de fraturas vertebrais e não
  vertebrais;
• Perda óssea em pacientes submetidos a tratamentos de câncer de
  próstata ou de mama que causam diminuição hormonal. Nos pacientes
  com câncer de próstata, Prolia reduz a incidência de fraturas
  vertebrais;
• Osteoporose em homens;
• Osteoporose associada à terapia sistêmica com glicocorticoides
  recém iniciada ou sustentada, tanto em homens quanto em mulheres
  sob risco aumentado de fratura.

Como o Prolia funciona?

Prolia contém denosumabe, uma proteína (chamada de anticorpo
monoclonal) que interfere na ação de outra proteína a fim de tratar
a perda óssea e a osteoporose.

O osso é um tecido vivo que se renova durante todo o tempo. O
estrogênio é um hormônio que ajuda a manter os ossos saudáveis.
Após a menopausa, os níveis de estrogênio caem, o que costuma
tornar os ossos mais finos e frágeis. Isso pode às vezes levar a
uma condição chamada de osteoporose. Muitas mulheres com
osteoporose não apresentam sintomas, mas correm o risco de sofrer
fraturas ósseas, especialmente na coluna, no quadril e nos
punhos.

Cirurgias ou tratamentos medicamentosos de pacientes com câncer
de próstata ou de mama que interrompem a produção de estrogênio ou
de testosterona também podem levar à perda óssea. O osso se torna
mais fraco e se quebra mais facilmente.

Contraindicação do Prolia

Este medicamento não deve ser utilizado caso você tenha
hipocalcemia (baixa quantidade de cálcio no sangue).

Este medicamento não deve ser utilizado caso você apresente
hipersensibilidade clinicamente significativa à denosumabe ou
qualquer componente de Prolia.

Como usar o Prolia

Os melhores locais para aplicar a injeção são a parte superior
das coxas e o abdômen. A área externa da parte superior dos braços
também pode ser utilizada. Cada embalagem de Prolia contém um
cartão de lembrete do paciente com adesivos que pode ser removido
da caixa. Utilize os adesivos para marcar a data da próxima injeção
em seu calendário pessoal e/ou cartão de lembrete do paciente para
manter um registro da data da próxima injeção.

O seu médico poderá decidir que é melhor para você que um
cuidador aplique a injeção de Prolia. O médico ou o profissional de
saúde mostrarão a você ou ao seu cuidador como utilizar Prolia.

Pessoas sensíveis ao látex não devem manusear a proteção
da agulha da seringa preenchida descartável, que contém borracha
natural seca (um derivado do látex).

Antes da administração, a solução de Prolia deve ser
inspecionada para detecção de material particulado e de
descoloração. A solução não deve ser usada se estiver turva ou com
a coloração diferente da descrita acima.

Não agite excessivamente.

Injete lentamente todo o conteúdo da seringa preenchida.
Descarte qualquer produto medicinal que permanecer na seringa
preenchida.

As instruções de autoadministração por injeção subcutânea estão
listadas a seguir.

Deve-se descartar qualquer produto não usado ou material
residual, de acordo com as normas locais.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, Prolia não deve ser
misturado com outros medicamentos.

Método de administração

Esta seção contém informações sobre como utilizar a seringa
preenchida de Prolia. É importante que você ou o seu cuidador não
administrem a injeção se não tiverem recebido treinamento do médico
ou profissional de saúde. Sempre lave as mãos antes de cada
injeção. Em caso de dúvidas sobre como aplicar a injeção, peça
ajuda ao seu médico ou profissional de saúde.

A administração deve ser feita por uma pessoa adequadamente
treinada em técnicas de injeção.

Seu médico prescreveu uma seringa preenchida de Prolia para
injeção no tecido existente logo abaixo da pele (tecido
subcutâneo). Você tem de injetar todo o conteúdo (1 mL) da seringa
preenchida de Prolia, e a injeção deve ser aplicada uma vez a cada
6 meses, conforme as instruções do médico ou do profissional de
saúde.

Equipamento

Para aplicar uma injeção, você precisará
de:

• Uma seringa preenchida nova de Prolia.
• Um chumaço de algodão com álcool ou produto similar.

O que fazer antes de aplicar uma injeção subcutânea de
Prolia:

1. Remova a seringa preenchida do refrigerador. Não pegue a
   seringa preenchida pelo êmbolo nem pela ponteira da agulha.
2. Não aqueça a seringa de nenhuma outra maneira (nem no forno de
   micro-ondas nem em água quente). Não deixe a seringa exposta à luz
   direta.
3. Não agite excessivamente a seringa preenchida.
4. Não remova a ponteira da agulha da seringa preenchida até o
   momento da injeção.
5. Verifique o prazo de validade no rótulo da seringa
   preenchida.
6. Não use o produto se a data já tiver ultrapassado o último dia
   do mês impresso.
7. Verifique a aparência de Prolia, que deve ser de uma solução
   transparente, incolor à ligeiramente amarelada. A solução Não deve
   ser injetada se estiver turva ou com a coloração diferente da
   descrita acima.
8. Escolha uma superfície confortável, bem iluminada e limpa, e
   coloque todo o equipamento ao alcance das mãos.
9. Lave as mãos cuidadosamente.

Onde aplicar a injeção?

Os melhores locais para aplicar a injeção são a parte superior
das coxas e o abdômen.

A área externa dos braços também pode ser utilizada.

Descarte de seringas usadas

• Não coloque a ponteira da agulha de volta nas seringas
  usadas;
• Mantenha as seringas usadas fora do alcance e da vista das
  crianças.

A seringa usada deve ser descartada de acordo com as normas
locais. Pergunte ao farmacêutico como descartar medicamentos que já
Não são necessários. Essas medidas ajudarão a proteger o meio
ambiente.

Instruções para injeção de Prolia com a seringa
preenchida equipada com proteção manual da agulha

Importante:

Para reduzir o risco de ferimentos acidentais com a agulha, a
seringa preenchida descartável de Prolia tem uma capa de segurança
verde; ative essa capa depois da aplicação da injeção.

Não mova a capa de segurança verde para a frente, ao longo da
agulha, antes de administrar a injeção; o dispositivo travará e
impedirá a aplicação da injeção. 

Ative a capa de segurança verde (movendo-a ao longo da agulha)
depois da administração da injeção.

A ponteira cinza da agulha da seringa preenchida
descartável contém borracha natural seca (um derivado do látex).
Pessoas sensíveis ao látex Não devem manusear a
ponteira.

1. Remova a ponteira cinza da agulha.

Remova a ponteira da agulha. Você pode notar uma pequena bolha
de ar na seringa preenchida. Você não precisa remover a bolha de ar
antes da injeção. Injetar a solução com a bolha de ar não é
prejudicial.

2. Aplique a injeção.

Insira a agulha e injete todo o líquido.

Não ponha a ponteira cinza de volta na agulha.

3. Mova imediatamente a capa de segurança verde ao longo da
   agulha.

Com a ponta da agulha voltada para a direção oposta à sua,
segure a seringa preenchida pela empunhadura de plástico
transparente com uma das mãos. Em seguida, com a outra mão, segure
a capa de segurança verde pela base e mova-a suavemente em direção
à agulha até que trave com firmeza e/ou você ouça um “clique”. Não
segure a capa de segurança verde com força – ela se moverá com
facilidade se você a segurar e puxar suavemente.

Segure a empunhadura.

Mova suavemente a capa de segurança verde ao longo da agulha e
trave-a com firmeza no lugar. Não segure a capa com muita força ao
movê-la ao longo da agulha.

Descarte imediatamente a seringa e a ponteira da agulha no
recipiente apropriado mais próximo. Não ponha a ponteira da agulha
de volta na seringa usada.

Imediatamente descarte a seringa e a ponteira cinza da agulha de
acordo com as normas locais. Não ponha a ponteira cinza de
volta na agulha usada.

Posologia do Prolia

A dose recomendada é uma seringa preenchida de 60 mg
administrada uma vez a cada 6 meses, como uma injeção única sob a
pele (subcutânea).

Você também deve receber suplementos de cálcio e de vitamina D
durante o tratamento com Prolia. O médico discutirá isso com
você.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu esquecer de usar o
Prolia?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Prolia

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de utilizar
Prolia.

Enquanto estiver em tratamento com Prolia pode desenvolver uma
infeção na pele com sintomas tais como inchaço, vermelhidão na
pele, mais frequentemente na parte inferior da perna, com uma
sensação de calor e dolorosa ao toque (inflamação dos tecidos), e
possivelmente com sintomas de febre. Por favor informe
imediatamente o seu médico se desenvolver qualquer um destes
sintomas.

Informe o seu médico se você tem alergia ao látex (a tampa da
agulha da seringa preenchida contém um derivado do látex).

Você também deve tomar suplementos de cálcio e de vitamina D
enquanto estiver em tratamento com Prolia. O seu médico discutirá
isto com você. Você pode ter valores de cálcio baixos no sangue
enquanto está em tratamento com Prolia. Por favor informe
imediatamente o seu médico se notar algum dos seguintes sintomas:
espasmos, contrações ou cãibras nos seus músculos, e/ou dormência
ou formigamento nos seus dedos das mãos, dedos dos pés ou em volta
de sua boca, e/ou convulsões, confusão ou perda de consciência.

Informe o seu médico se tem ou teve problemas graves nos rins,
insuficiência renal ou se já precisou de diálise, uma vez que isso
pode aumentar o seu risco de ter um valor de cálcio baixo no sangue
se não tomar suplementos de cálcio.

Problemas na sua boca, dentes ou mandíbula

Um efeito adverso denominado osteonecrose de mandíbula (ONM)
(lesão óssea do maxilar) tem sido raramente reportado (pode afetar
até 1 em 1.000 pessoas) em pacientes recebendo Prolia para a
osteoporose. O risco de ONM está aumentado em doentes tratados por
um longo período de tempo (pode afetar até 1 em 200 pessoas se
tratadas durante 10 anos). ONM também pode surgir após interrupção
do tratamento. É importante que tente prevenir que a ONM se
desenvolva uma vez que pode ser uma situação médica dolorosa e
difícil de tratar. A fim de reduzir o risco de desenvolver ONM, há
algumas precauções que você deve tomar.

Antes de receber tratamento, informe o seu médico
(profissional de saúde) se você:

• Tem algum problema na sua boca ou dentes tais como saúde oral
  deficiente, doença nas gengivas, ou se planeja extração
  dentária.
• Não recebe cuidados orais de rotina ou não faz um exame geral
  oral há muito tempo.
• É fumante (uma vez que isso pode aumentar o risco de ter
  problemas orais).
• Foi tratado anteriormente com um bifosfonato (utilizado para
  tratar ou prevenir doenças ósseas).
• Está tomando medicamentos denominados corticosteroides (tais
  como a prednisolona ou a dexametasona).
• Tem câncer.

O seu médico pode pedir-lhe que efetue uma avaliação dentária
antes de iniciar o tratamento com Prolia.

Enquanto estiver em tratamento, deve manter uma boa higiene oral
e fazer exames gerais de rotina. Se usar próteses dentárias deve
assegurar-se de que estas estão ajustadas adequadamente. Se estiver
em tratamento oral ou se vai realizar uma cirurgia oral (exemplo:
extração dentária), informe o seu médico sobre o seu tratamento
oral e diga ao seu dentista que está em tratamento com Prolia.

Contate imediatamente o seu médico ou dentista se sentir alguns
problemas na sua boca ou dentes, tais como dentes soltos, dor ou
inchaço, ou ferida que não cicatriza ou supuração, uma vez que
estes podem ser sinais de ONM.

Fraturas atípicas do osso da coxa

Algumas pessoas podem desenvolver fraturas atípicas no osso da
coxa enquanto estão em tratamento com Prolia. Contate o seu médico
se sentir dores novas ou atípicas em seu quadril, virilha ou
coxa.

Fraturas vertebrais múltiplas (FVM) podem ocorrer após
descontinuação de tratamento com Prolia, particularmente em
pacientes com um histórico de fratura vertebral.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer
medicamento.

Condução de veículos e utilização de
máquinas

Os efeitos de Prolia sobre a capacidade de conduzir e utilizar
máquinas são nulos ou desprezáveis.

Prolia contém sorbitol

Se o seu médico lhe disse que você tem intolerância a alguns
açúcares, contate o seu médico antes de receber este medicamento,
uma vez que contém sorbitol (E420).

Prolia contém sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por 60
mg, isto é, essencialmente “isento de sódio”.

Reações Adversas do Prolia

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos
adversos, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Pouco frequentemente, pacientes recebendo Prolia podem
desenvolver infeções da pele (predominantemente inflamação dos
tecidos). Informe imediatamente o seu médico se desenvolver algum
destes sintomas enquanto estiver em tratamento com Prolia: inchaço,
vermelhidão na pele, mais frequentemente na parte inferior da
perna, com uma sensação de calor e dolorosa ao toque, e
possivelmente com sintomas de febre.

Raramente, pacientes recebendo Prolia podem desenvolver dor na
boca e/ou mandíbula, inchaço ou ferida na boca ou mandíbula que não
cicatriza, supuração, dormência ou sensação de peso na mandíbula,
ou afrouxamento de um dente. Estes podem ser sinais de lesão óssea
no maxilar (osteonecrose). Informe imediatamente o seu médico ou
dentista caso desenvolva algum destes sintomas enquanto está sendo
tratado com Prolia ou após ter interrompido o tratamento.

Raramente, pacientes recebendo Prolia podem ter valores de
cálcio baixos no sangue (hipocalcemia). Os sintomas incluem
espasmos, contrações ou cãibras dos músculos, e/ou dormência ou
formigueiro nos dedos das mãos e dos pés ou em volta de sua boca
e/ou convulsões, confusão ou perda de consciência. Se algum destes
sintomas se aplica a você, informe imediatamente o seu médico.
Valores de cálcio baixos no sangue podem também originar uma
alteração no ritmo do seu coração denominada prolongamento do
intervalo QT que pode ser visto através de um eletrocardiograma
(ECG).

Podem ocorrer raramente fraturas do osso da coxa em pacientes
recebendo Prolia. Contate o seu médico se sentir novas ou incomuns
dores em seu quadril, virilha ou coxa uma vez que isso poderá ser
uma indicação precoce de uma possível fratura do osso da coxa.

Poderão ocorrer raramente reações alérgicas em pacientes
recebendo Prolia. Os sintomas incluem inchaço da face, lábios,
língua, garganta ou outras partes do corpo; erupção na pele,
coceira ou urticária na pele, chiado ou dificuldade em respirar.
Por favor informe o seu médico se desenvolver algum destes sintomas
enquanto está em tratamento com Prolia.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor no osso, articulação e/ou músculo que pode ser por vezes
  grave;
• Dor no braço ou na perna (dor nas extremidades)

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Dor ao urinar, urinar com frequência, sangue na urina,
  incapacidade para reter a urina;
• Infecção do trato respiratório superior;
• Dor, formigamento ou dormência que se estende pela perna abaixo
  (ciática);
• Infecção do trato respiratório superior;
• Prisão de ventre;
• Desconforto abdominal;
• Erupção na pele;
• Condição da pele com coceira, vermelhidão e/ou ressecamento
  (eczema);
• Queda de cabelo (alopecia).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

• Febre, vômitos e dor ou desconforto abdominal
  (diverticulite);
• Infecção no ouvido;
• Irritação que pode ocorrer na pele ou feridas na boca (erupção
  liquenóide medicamentosa);
• Ossos quebrados na coluna depois de parar Prolia (fraturas
  vertebrais múltiplas).

Desconhecidos (a frequência não pode ser estimada a
partir dos dados disponíveis):

Fale com o seu médico se tiver dor de ouvido, corrimento no
ouvido e/ou uma infeção do ouvido. Estes podem ser sinais de lesão
óssea do ouvido.

Fraturas vertebrais múltiplas (FVM) após descontinuação
do tratamento com Prolia

No programa de estudo clínico de osteoporose, FVM foram
relatadas em pacientes após a descontinuação do tratamento com
Prolia, particularmente naqueles com um histórico de fratura
vertebral.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista. Informe também à empresa através do
seu serviço de atendimento.

População Especial do Prolia

Crianças e adolescentes

Prolia não está recomendado em crianças e adolescentes com menos
de 18 anos de idade. A utilização de Prolia não foi estudada em
crianças e adolescentes.

Gravidez e amamentação

Prolia não foi testado em mulheres grávidas. É importante
informar o seu médico se está grávida; pensa estar grávida; ou
planeja engravidar. Não é recomendado utilizar Prolia se estiver
grávida.

Se ficar grávida durante o tratamento com Prolia, por favor
informe o seu médico.

Desconhece-se se Prolia é excretado no leite materno. É
importante informar o seu médico se estiver amamentando ou se
planeja fazê-lo. O seu médico irá ajudá-la a decidir se deverá
parar de amamentar ou se deverá parar de utilizar Prolia, tendo em
consideração o benefício da amamentação para o bebé e o benefício
de Prolia para a mãe.

Se você estiver amamentando durante o tratamento com Prolia, por
favor informe o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Prolia

Cada 1,0 mL contém:

Excipientes:

ácido acético glacial, hidróxido de sódio, sorbitol,
polissorbato 20 e água para injetáveis

Apresentação do Prolia

Solução injetável 60 mg/mL em embalagem com 1 seringa preenchida
de 1,0 mL.

Uso subcutâneo.

Uso adulto acima de 18 anos.

Superdosagem do Prolia

Não há dados disponíveis de estudos clínicos sobre superdosagem
de Prolia.

No entanto, em estudos clínicos preliminares denosumabe foi
administrado em doses maiores, de até 180 mg a cada 4 semanas
(doses cumulativas de até 1.080 mg durante 6 meses), representando
18 vezes a posologia recomendada para o tratamento da osteoporose
(60 mg a cada 6 meses).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar
de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Prolia

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver
tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. É
especialmente importante que informe o seu médico se estiver sendo
tratado com outro medicamento contendo denosumabe.

Você não deve tomar Prolia juntamente com outro medicamento
contendo denosumabe.

Ação da Substância Prolia

Resultados de eficácia

Tratamento da osteoporose pós-menopáusica

A eficácia e a segurança do Denosumabe (substância ativa) no
tratamento de osteoporose pós-menopáusica foram demonstradas no
Freedom, um estudo multinacional randomizado, duplo-cego,
controlado com placebo, com duração de 3 anos. O estudo demonstrou
que o Denosumabe (substância ativa) foi eficaz, em comparação com
placebo, na redução de novas fraturas vertebrais, não
vertebrais e de quadril em mulheres na fase de pós-menopausa com
osteoporose. Foram recrutadas 7.808 mulheres com 60 a 91 anos
de idade, das quais 23,6% tinham principalmente fraturas
vertebrais.

As mulheres foram randomizadas para receber injeções subcutâneas
de placebo (n = 3.906) ou Denosumabe (substância ativa) 60 mg (n =
3.902) uma vez a cada 6 meses.

Receberam suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e
vitamina D (pelo menos 400 UI). A variável de eficácia primária foi
a incidência de novas fraturas vertebrais. As variáveis de eficácia
secundárias incluíram a incidência de fraturas não vertebrais e de
quadril, avaliadas após 3 anos. 

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o
risco de novas fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril, em
comparação com placebo. Os 3 desfechos de eficácia em fraturas
atingiram o nível de significância estatística (p lt; 0,05), com
base no esquema predefinido de testes sequenciais.

Efeito sobre fraturas vertebrais

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o
risco de novas fraturas vertebrais (desfecho primário), em 68%
(relação de risco de 0,32; p lt; 0,0001), em 3 anos.

As taxas dessas fraturas foram de 7,2% no grupo de placebo e
2,3% no de Denosumabe (substância ativa) (redução de risco absoluto
não ajustada de 4,8%). Também se observaram as reduções obtidas em
1 ano (redução de risco relativo de 61%; redução de risco absoluto
não ajustada de 1,4%) e em 2 anos (redução de risco relativo de
71%; redução de risco absoluto não ajustada de 3,5%) (para todos, p
lt; 0,0001).

O Denosumabe (substância ativa) também reduziu, em 3 anos, o
risco de outras categorias de fratura predefinidas. São elas: novas
fraturas vertebrais ou agravamento de fraturas vertebrais (redução
do risco relativo de 67%, redução do risco absoluto não ajustada de
4,8%), novas fraturas vertebrais múltiplas (redução do risco
relativo de 61%, redução do risco absoluto não ajustada de
1,0%) e fraturas vertebrais clínicas (redução do risco relativo de
69%, redução do risco absoluto não ajustada de 1,8%).

As reduções do risco de novas fraturas vertebrais pelo
Denosumabe (substância ativa) durante 3 anos foram persistentes e
significativas, independentemente do risco basal de fraturas
osteoporóticas graves em 10 anos, avaliado pelo Frax(algoritmo de
avaliação do risco de fraturas da OMS), e do fato de as mulheres
terem fratura vertebral prevalente ou histórico de fratura não
vertebral. A idade na avaliação basal, a DMO, a remodelação óssea e
o uso prévio de produto medicinal para osteoporose também não
influíram nessas reduções.

Em mulheres na fase de pós-menopausa e com mais de 75 anos, o
Denosumabe (substância ativa) reduziu a incidência de novas
fraturas vertebrais (64%) e não vertebrais (16%).

Efeito sobre todas as fraturas clínicas

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o
risco de fraturas não vertebrais (desfecho secundário), em 20%
(razão de risco de 0,80; p = 0,0106), em 3 anos. As taxas dessas
fraturas foram de 8,0% no grupo de placebo e 6,5% no de Denosumabe
(substância ativa) (redução do risco absoluto não ajustada de
1,5%). Este medicamento também diminuiu o risco de fraturas
clínicas (redução de risco relativo de 30%, redução do risco
absoluto não ajustada de 2,9%), fraturas não vertebrais graves
(redução de risco relativo de 20%, redução do risco absoluto não
ajustada de 1,2%) e fraturas osteoporóticas graves (redução de
risco relativo de 35%, redução do risco absoluto não ajustada de
2,7%) em 3 anos.

Em mulheres com pontuação T basal de DMO do colo do fêmur ≤
-2,5, o Denosumabe (substância ativa) reduziu a incidência de
fraturas não vertebrais (redução de risco relativo de 35%, redução
do risco absoluto não ajustada de 4,1%, p lt; 0,001) em 3 anos.
Tais reduções ocorreram independentemente de ter sido observada à
entrada no estudo a probabilidade de ocorrência de fratura
osteoporótica grave em 10 anos, de acordo com o Frax.

Efeito sobre as fraturas de quadril

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o
risco de fraturas de quadril (desfecho secundário), em 40% (razão
de risco de 0,60; p = 0,0362), em 3 anos. As taxas dessas
fraturas foram de 1,2% no grupo de placebo e de 0,7% no de
Denosumabe (substância ativa) (redução do risco absoluto não
ajustada de 0,5%). Tais reduções foram constantes e significativas
e ocorreram independentemente de ter sido observada à entrada no
estudo a probabilidade de ocorrência de fratura de quadril em 10
anos, de acordo com o Frax.

Em mulheres com alto risco de fraturas, conforme definido acima
por idade basal, DMO e fratura vertebral prevalente, observou-se
redução de 48% no risco relativo com o Denosumabe (substância
ativa) (redução do risco absoluto não ajustada de 1,1%).

Em análise post-hoc em mulheres na fase de
pós-menopausa, com osteoporose e idade acima de 75 anos, o
Denosumabe (substância ativa) reduziu a incidência de fraturas de
quadril (62%).

Efeito sobre a densidade mineral óssea
(DMO)

O Denosumabe (substância ativa) aumentou significativamente a
DMO, em relação ao tratamento com placebo, em todos os locais
clínicos medidos após 1, 2 e 3 anos. O aumento em 3 anos foi
de 9,2% na coluna lombar, 6,0% no quadril, 4,8% no colo do fêmur,
7,9% no trocânter no quadril, 3,5% no terço distal do rádio e 4,1%
no corpo inteiro. Na DMO da coluna lombar, do quadril e do
trocânter do quadril, a alteração foi observada no período de um
mês após a dose inicial. O Denosumabe (substância ativa) aumentou a
DMO da coluna lombar em relação à avaliação basal em 96% em
mulheres pós menopáusicas após 3 anos. Observaram-se efeitos
consistentes sobre a DMO da coluna lombar, independentemente de
idade basal, raça, peso/IMC, DMO e nível de remodelação óssea.

Histologia óssea

As avaliações da histologia mostraram ossos com arquitetura e
qualidade normais, bem como a redução esperada de remodelação óssea
em relação ao tratamento com placebo. Não houve evidências de
defeitos de mineralização, osso trançado (não lamelar) ou fibrose
de medula.

Estudo de extensão aberto no tratamento de osteoporose
pós-menopáusica

Um total de 4.550 pacientes que concluíram o estudo
Freedom (N = 7.808) foi recrutado para um estudo de
extensão multinacional, multicêntrico, aberto e de braço único, com
7 anos de duração, conduzido para avaliar a segurança e a eficácia
em longo prazo de Denosumabe (substância ativa). Todos os pacientes
no estudo de extensão receberam Denosumabe (substância ativa) a
cada 6 meses em dose única de 60 mg por via subcutânea, bem como
suplemento diário de cálcio (pelo menos 1 g) e vitamina D (pelo
menos 400 UI).

Com base nos dados obtidos nos primeiros dois anos do estudo de
extensão referentes aos pacientes que receberam Denosumabe
(substância ativa) no estudo Freedom e continuaram em
tratamento (anos 4 e 5 de tratamento com Denosumabe (substância
ativa)), a taxa geral de incidência de eventos adversos e de
eventos adversos sérios relatados foi semelhante à observada
nos primeiros três anos do estudo Freedom.

Para os pacientes que passaram a receber Denosumabe (substância
ativa) após placebo no estudo Freedom, a taxa geral de
incidência de eventos adversos e de eventos adversos sérios
relatados também foi semelhante à observada nos primeiros três anos
do estudo Freedom. Foram observados dois casos de
osteonecrose de mandíbula, ambos solucionados.

O tratamento com Denosumabe (substância ativa) manteve baixa
incidência de novas fraturas vertebrais e não vertebrais nos anos 4
e 5 (2,8% dos pacientes apresentaram pelo menos uma nova fratura
vertebral até o mês 24, 2,5% dos pacientes apresentaram fratura não
vertebral).

O tratamento com Denosumabe (substância ativa) continuou a
aumentar a DMO na coluna lombar (3,3%), quadril total (1,3%), colo
femoral (1,2%) e trocânter (1,8%) nos anos 4 e 5. O aumento
percentual na DMO em relação ao período inicial do estudo original
Freedom (ou seja, após 5 anos de tratamento), no grupo em
longo prazo, foi de 13,8% na coluna lombar, 7,0% no quadril
total, 6,2% no colo femoral e 9,7% no trocânter.

Dados clínicos comparativos com os de alendronato em
mulheres pós-menopáusicas com baixa massa óssea

Em 2 estudos randomizados, duplo-cegos e controlados com ativo,
um em mulheres não submetidas a tratamento anterior e outro em
mulheres previamente tratadas com alendronato, o Denosumabe
(substância ativa) mostrou aumentos significativamente maiores da
DMO e reduções dos marcadores de remodelação óssea (por exemplo,
CTX sérico), em comparação com alendronato.

Observaram-se aumentos consistentemente maiores da DMO de coluna
lombar, quadril, colo do fêmur, trocânter e terço distal do rádio
em mulheres tratadas com o Denosumabe (substância ativa), em
comparação com as que continuaram a receber alendronato (para
todos, p lt; 0,05).

Eficácia clínica do tratamento da perda óssea associada
com ablação hormonal

Tratamento da perda óssea associada com privação
androgênica

A eficácia e a segurança do Denosumabe (substância ativa) no
tratamento da perda óssea associada com privação androgênica foram
avaliadas em um estudo multinacional randomizado, duplo-cego,
controlado com placebo, com duração de 3 anos, em 1.468 homens com
câncer de próstata não metastático e idade de 48 a 97 anos.

Os homens com menos de 70 anos também tinham pontuação T de DMO
da coluna lombar, do quadril ou do colo do fêmur lt; -1,0 ou
histórico de fratura osteoporótica.

Os pacientes receberam injeções subcutâneas de Denosumabe
(substância ativa) 60 mg (n = 734) ou placebo (n = 734) uma vez a
cada 6 meses, além de suplementos diários de cálcio (pelo menos
1.000 mg) e vitamina D (pelo menos 400 UI).

Observaram-se aumentos significativos da DMO de coluna lombar,
quadril e colo do fêmur e trocânter do quadril no período de 1 mês
após a dose inicial. O Denosumabe (substância ativa) aumentou a DMO
da coluna lombar em 7,9%, do quadril em 5,7%, do colo do fêmur em
4,9%, do trocânter do quadril em 6,9%, do terço distal do rádio em
6,9% e do corpo inteiro em 4,7%, no período de 3 anos, em relação a
placebo (p lt; 0,0001).

Os efeitos do tratamento sobre a DMO da coluna lombar foram
persistentes independentemente dos dados basais relativos a idade,
raça, região geográfica, peso/IMC, DMO, nível de remodelação óssea,
duração da privação androgênica e presença de fratura
vertebral.

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o
risco de novas fraturas vertebrais, em 62% (razão de risco de 0,38;
p lt; 0,0063), em 3 anos. Também foram observadas as reduções
obtidas em 1 ano (redução do risco relativo de 85%; redução do
risco absoluto de 1,6%) e 2 anos (redução do risco relativo de 69%;
redução do risco absoluto de 2,2%) (para todos, p lt; 0,01). Este
medicamento reduziu ainda em 72% a incidência de mais de uma
fratura osteoporótica em um mesmo paciente, em qualquer local, em 3
anos, com relação a placebo (taxa de 2,5% com placebo
versus 0,7% com Denosumabe (substância ativa); p =
0,0063).

Tratamento da perda óssea em mulheres sob tratamento com
inibidores da aromatase para câncer de mama

A eficácia e a segurança do Denosumabe (substância ativa) no
tratamento da perda óssea decorrente da terapia adjuvante com
inibidores da aromatase foram avaliadas em um estudo
multinacional randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com
duração de 2 anos, em 252 mulheres com câncer de mama não
metastático e idade de 35 a 84 anos. As pacientes tinham pontuações
T basais de DMO de -1,0 a -2,5 na coluna lombar, no quadril ou no
colo do fêmur.

Foram randomizadas para receber injeções subcutâneas de
Denosumabe (substância ativa) 60 mg (n = 127) ou placebo (n = 125)
uma vez a cada 6 meses. Receberam suplementos diários de cálcio
(pelo menos 1.000 mg) e vitamina D (pelo menos 400 UI). A variável
de eficácia primária foi a alteração percentual da DMO da coluna
lombar.

O Denosumabe (substância ativa) aumentou significativamente a
DMO em todos os locais clínicos medidos, em relação ao tratamento
com placebo, após 2 anos: 7,6% na coluna lombar, 4,7% no
quadril, 3,6% no colo do fêmur, 5,9% no trocânter do quadril, 6,1%
no terço distal do rádio e 4,2% no corpo inteiro. Os aumentos da
DMO da coluna lombar já foram significativos 1 mês após a dose
inicial.

Os efeitos do tratamento sobre a DMO da coluna lombar foram
persistentes independentemente de idade inicial, duração da terapia
com inibidores da aromatase, peso/IMC, quimioterapia prévia, uso
prévio de moduladores dos receptores seletivos de estrogênio (SERM)
e tempo desde a menopausa.

Tratamento da osteoporose em homens

A eficácia e a segurança do Denosumabe (substância ativa) no
tratamento de homens com osteoporose foram demonstradas em um
estudo multinacional, controlado com placebo, duplo-cego,
randomizado, com duração de 1 ano, em homens com baixa massa óssea,
que apresentaram pontuação T basal de DMO entre -2,0 e -3,5 na
coluna lombar ou no colo do fêmur. Homens com pontuação T basal de
DMO entre -1,0 e -3,5 na coluna lombar ou no colo do fêmur e com
histórico de fratura anterior por fragilidade também foram
inscritos. Homens com outras doenças (tais como artrite reumatoide,
osteogênese imperfeita e doença de Paget) ou em terapias capazes de
afetar os ossos foram excluídos deste estudo.

Os 242 homens inscritos no estudo tinham idades na faixa de 31 a
84 anos e foram randomizados para receber injeções subcutâneas de
placebo (n = 121) ou de Denosumabe (substância ativa) 60 mg (n =
121) uma vez a cada 6 meses. Os pacientes também receberam pelo
menos 1.000 mg de cálcio e pelo menos 800 UI de suplemento de
vitamina D diariamente.

A variável primária de eficácia foi o percentual de mudança na
DMO da coluna lombar em 1 ano. As variáveis secundárias de eficácia
incluíram o percentual de mudança na DMO do quadril total, do
trocânter do quadril, do colo do fêmur e do terço do rádio distal
em 1 ano e mudança no telopeptídeo C (CTX) no dia 15.

O tratamento com Denosumabe (substância ativa) aumentou
significativamente a DMO a partir do momento basal na coluna lombar
e em todas as regiões esqueléticas (fêmur proximal, rádio distal)
em 1 ano. O Denosumabe (substância ativa) aumentou a DMO da coluna
lombar em 4,8%, a DMO do quadril total em 2,0%, do trocânter do
quadril em 2,3%, a DMO do colo do fêmur em 2,2% e a DMO do terço
rádio distal em 0,9%, em comparação com o placebo.

Aumentos na DMO da coluna lombar, do quadril total e do
trocânter do quadril foram observados em até 6 meses. Denosumabe
(substância ativa) aumentou a DMO da coluna lombar a partir do
momento basal em 94,7% dos homens em 1 ano.

Foram observados efeitos consistentes na DMO da coluna lombar
independentemente da idade, da raça, do peso/índice de massa
corporal (IMC), da DMO e de remodelação óssea.

Histologia e histomorfometria do osso

Foi obtido um total de 29 amostras de biópsia da crista óssea da
região transilíaca de homens com osteoporose em 12 meses (17
amostras do grupo Denosumabe (substância ativa), 12 amostras do
grupo placebo). As avaliações histológicas qualitativas mostraram
arquitetura normal e qualidade sem evidências de defeitos de
mineralização, de osso não lamear ou de fibrose medular em
pacientes tratados com Denosumabe (substância ativa).

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O Denosumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal humano
(IgG2) que tem como alvo o RANKL, ao qual se liga com grande
afinidade e especificidade, impedindo que o ligante ative seu único
receptor, o RANK, na superfície dos osteoclastos e seus
precursores, independentemente da superfície óssea. A prevenção da
interação RANKL/RANK inibe a formação, a função e a sobrevivência
de osteoclastos. O Denosumabe (substância ativa), portanto, reduz a
reabsorção óssea e aumenta a massa e a resistência dos ossos
corticais e trabeculares.

Efeitos farmacodinâmicos

Em estudos clínicos, o tratamento com 60 mg de Denosumabe
(substância ativa) resultou em rápida redução (de aproximadamente
70%) do marcador de reabsorção óssea tipo 1 no soro, o telopeptídeo
C (CTX), no período de 6 horas após a administração subcutânea,
atingindo-se cerca de 85% de redução em 3 dias. As reduções do CTX
se mantiveram ao longo do intervalo de administração de 6 meses. Ao
final de cada intervalo, eram parcialmente atenuadas, com máxima ≥
87% e mínima ≥ 45% (faixa de 45% a 80%), o que reflete a
reversibilidade dos efeitos do Denosumabe (substância ativa) sobre
a remodelação óssea assim que os níveis séricos diminuem.
Esses efeitos foram mantidos com a continuação do tratamento. De
maneira condizente com o acoplamento fisiológico de formação e
reabsorção óssea na remodelação esquelética, observaram-se reduções
dos marcadores de formação óssea (por exemplo, fosfatase alcalina
específica dos ossos [BSAP] e propetídeo N-terminal sérico do
colágeno de tipo 1 [P1NP]), iniciadas 1 mês após a primeira dose do
Denosumabe (substância ativa).

De modo geral, os marcadores de remodelação óssea (marcadores de
reabsorção e formação óssea) atingiram os níveis pré-tratamento no
período de 9 meses após a última dose subcutânea de 60 mg. A cada
retomada do tratamento, o grau de inibição de CTX obtido com o
Denosumabe (substância ativa) foi similar ao observado no uso
inicial desse medicamento.

Em um estudo clínico em mulheres pós-menopáusicas com baixa
massa óssea (N = 504) que haviam recebido alendronato pelo período
mediano de 3 anos, as pacientes que passaram a ser tratadas com
Denosumabe (substância ativa) apresentaram reduções adicionais do
CTX sérico, em comparação às que continuaram recebendo alendronato.
Nesse estudo, as alterações dos níveis séricos de cálcio foram
similares entre os 2 grupos.

Farmacocinética

Após a administração subcutânea, o Denosumabe (substância ativa)
exibiu farmacocinética não linear com as doses em uma grande
variedade delas, além de aumentos de exposição proporcionais à dose
a partir de 60 mg (ou 1 mg/kg).

Absorção

Após dose subcutânea do Denosumabe (substância ativa), a
biodisponibilidade foi de 61% e as concentrações séricas máximas
(C_máx), de 6 mcg/mL (faixa de 1 a 17 mcg/mL), ocorreram
em 10 dias (faixa de 2 a 28 dias). Em seguida à C_máx os
níveis séricos diminuíram, sendo a meia-vida de 26 dias (faixa de 6
a 52 dias) durante o período de 3 meses (faixa de 1,5 a 4,5 meses).
Cinquenta e três por cento dos pacientes não apresentaram
quantidades mensuráveis do Denosumabe (substância ativa) 6 meses
pós-dose.

Distribuição

Nem acúmulo nem alteração da farmacocinética do Denosumabe
(substância ativa) foram observados com o passar do tempo após
doses múltiplas de 60 mg por via subcutânea 1 vez a cada 6
meses.

Metabolismo

O Denosumabe (substância ativa) é composto unicamente de
aminoácidos e carboidratos, como imunoglobulina nativa. Com base em
dados não clínicos, espera-se que o metabolismo do Denosumabe
(substância ativa) siga as vias de eliminação da imunoglobulina,
resultando em degradação para pequenos peptídeos e aminoácidos
individualizados.

Eliminação

O Denosumabe (substância ativa) é composto unicamente de
aminoácidos e carboidratos, como imunoglobulina nativa, e não se
prevê que sejam eliminados por meio de mecanismos metabólicos
hepáticos (como enzimas do citocromo P450, ou CYP). Tomando-se por
base os dados não clínicos, prevê-se que a eliminação do Denosumabe
(substância ativa) seguirá as vias de eliminação da imunoglobulina,
resultando em degradação para pequenos peptídeos e aminoácidos
individualizados.

Interações medicamentosas

Em um estudo com 17 mulheres na fase pós-menopausa com
osteoporose, foi administrado midazolam (oral, 2 mg) duas semanas
após uma dose única de Denosumabe (substância ativa) (subcutâneo,
60 mg), que corresponde ao tempo máximo de efeitos farmacodinâmicos
de Denosumabe (substância ativa). O Denosumabe (substância ativa)
não afetou a farmacocinética de midazolam que é metabolizado pelo
citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Isto indica que Denosumabe (substância
ativa) não altera a farmacocinética de medicamentos metabolizados
pelo CYP3A4.

Idosos (a partir de 65 anos de idade)

A idade não foi considerada um fator significativo na
farmacocinética do Denosumabe (substância ativa) em uma análise
farmacocinética da população de pacientes de 28 a 87 anos.

Crianças e adolescentes (até 18 anos de
idade)

Não há dados farmacocinéticos disponíveis sobre pacientes
pediátricos.

Raça

A farmacocinética do Denosumabe (substância ativa) não foi
afetada pelo fator raça em mulheres na fase de pós-menopausa nem em
pacientes com câncer de mama sob tratamento de ablação
hormonal.

Insuficiência renal

Em um estudo com 55 pacientes que apresentavam graus variados de
função renal, incluindo-se os que se submetiam a diálise, o grau de
insuficiência renal não teve nenhum efeito sobre a farmacocinética
nem sobre a farmacodinâmica do Denosumabe (substância ativa).
Portanto, não é necessário ajuste de dose para pacientes com
insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos clínicos para avaliar o efeito da
insuficiência hepática sobre a farmacocinética do Denosumabe
(substância ativa).

Cuidados de Armazenamento do Prolia

O produto deve ser armazenado sob refrigeração (2ºC a 8ºC).
Proteger da luz. Não o congelar.

A seringa deve ser mantida em sua embalagem original até o
momento de uso do produto.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o na embalagem original.

Características físicas

Solução transparente, incolor à ligeiramente amarelada, que pode
conter resíduos de partículas proteináceas translúcidas ou
brancas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Prolia

Reg. MS: 1.0244.0008

Farm. Resp.:

Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:

Amgen Biotecnologia do Brasil LTDA.
Rua Patrícia Lúcia de Souza, 146.
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:

Amgen Manufacturing Limited
Juncos – Porto Rico

^® Marca Registrada.

Venda sob prescrição médica.

Prolia, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.