Oxcarbazepina Comprimido União Química

• Crises parciais (as quais envolvem os subtipos simples,
  complexos e crises parciais evoluindo para crises com generalização
  secundária);
• Crises tônico-clônicas generalizadas.

A Oxcarbazepina (substância ativa) é indicada como um
medicamento antiepiléptico de primeira linha para uso como
monoterapia ou terapia adjuvante.

A Oxcarbazepina (substância ativa) pode substituir outros
medicamentos antiepilépticos quando o tratamento usado não for
suficiente para o controle da crise.

Contraindicação do Oxcarbazepina Comprimido – União
Química

Hipersensibilidade conhecida à Oxcarbazepina (substância ativa)
ou a qualquer um dos excipientes deste medicamento.

Como usar o Oxcarbazepina Comprimido – União
Química

Os comprimidos devem ser tomados com líquido.

Os comprimidos de 600 mg são sulcados e podem ser divididos para
facilitar a deglutição pelos pacientes. A Oxcarbazepina (substância
ativa) pode ser ingerida com ou sem alimentação.

Posologia

A Oxcarbazepina (substância ativa) é indicada para uso em
monoterapia ou em combinação com outros medicamentos
antiepilépticos. Em monoterapia e em terapia adjuvante, o
tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser iniciado
com a dose clinicamente efetiva administrada em duas doses
divididas.

A dose pode ser aumentada dependendo da resposta clínica do
paciente.

Quando outros medicamentos antiepilépticos são substituídos por
Oxcarbazepina (substância ativa), a dose dos medicamentos
antiepilépticos concomitantes deve ser reduzida gradualmente com o
início do tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa).

Na terapia adjuvante, como o total de medicamento antiepiléptico
é aumentado, a dose de medicamentos concomitantes pode ser reduzida
e/ou a dose de Oxcarbazepina (substância ativa) pode ser aumentada
mais lentamente.

Monitoração terapêutica

O efeito terapêutico da Oxcarbazepina (substância ativa) é
exercido principalmente através do metabólito ativo 10-
mono-hidroxi (MHD) da Oxcarbazepina (substância ativa).

A monitoração dos níveis plasmáticos da Oxcarbazepina
(substância ativa) ou do MHD não é rotineiramente garantida. No
entanto, a monitoração dos níveis plasmáticos do MHD pode ser
considerada durante o tratamento com Oxcarbazepina (substância
ativa) a fim de descartar o não compliance, ou em
situações nas quais se espera uma alteração no clearance
(depuração) do MHD, incluindo:

• Alterações na função renal;
• Gravidez;
• Uso concomitante de medicamentos indutores de enzimas
  hepáticas.

Se alguma destas situações se aplicar, a dose de Oxcarbazepina
(substância ativa) pode ser ajustada (com base nos níveis
plasmáticos medidos de 2 a 4 horas após a dose) para manter o pico
plasmático do MHD em níveis lt; 35 mg/L.

Monoterapia e tratamento
adjuvante Adultos

Dose inicial recomendada

A dose inicial de Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser de
600 mg/dia (8-10 mg/kg/dia) divididos em duas doses.

Dose de manutenção

Os efeitos terapêuticos satisfatórios são observados com 600 a
2.400 mg/dia. Se clinicamente indicado, a dose pode ser elevada
através de incrementos de 600 mg/dia aproximadamente em intervalos
semanais da dose inicial para atingir a resposta clínica
desejada.

Dose máxima recomendada

No hospital, sob controle médico, são atingidos aumentos de até
2.400 mg/dia durante 48 horas. Doses diárias acima de 2.400 mg/dia
não foram sistematicamente estudadas em estudos clínicos. Há
experiência limitada com doses até 4.200 mg/dia.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

Dose inicial recomendada

Na monoterapia e na terapia adjuvante, a Oxcarbazepina
(substância ativa) deve ser iniciada com a dose de 8-10 mg/kg/dia,
divididos em duas doses.

Dose de manutenção

A dose alvo de manutenção de Oxcarbazepina (substância ativa) na
terapia adjuvante é de 30-46 mg/kg/dia e deve ser alcançada em mais
de duas semanas.

Em um estudo de terapia adjuvante em pacientes pediátricos
(entre 3 a 17 anos), no qual a intenção foi atingir a dose alvo
diária de 46 mg/kg/dia, a dose diária média foi 31 mg/kg/dia com a
faixa de 6 a 51 mg/kg/dia.

No estudo de terapia adjuvante em pacientes pediátricos (entre 1
mês e 4 anos de idade), no qual a intenção foi atingir a dose alvo
diária de 60 mg/kg/dia, 56% dos pacientes atingiram a dose final de
pelo menos 55 mg/kg/dia.

Dose máxima recomendada

Se clinicamente indicado, a dose pode ser elevada através de
incrementos máximos de 10 mg/kg/dia aproximadamente em intervalos
semanais da dose inicial, para uma dose diária máxima de 60
mg/kg/dia, para atingir a resposta clínica desejada.

Efeito do ajuste de peso no clearance (depuração) do MHD
na dosagem pediátrica

Sob monoterapia e terapia adjuvante, quando normalizada pelo
peso corpóreo, o clearance (depuração) aparente (L/h/kg) do MHD
(metabólito ativo da Oxcarbazepina (substância ativa)) diminui com
a idade de tal maneira que crianças entre 1 mês a menos de 4 anos
de idade podem requerer o dobro da dose de Oxcarbazepina
(substância ativa) por peso corpóreo em relação aos adultos; e
crianças entre 4 a 12 anos de idade podem requerer uma dose 50%
maior de Oxcarbazepina (substância ativa) por peso corpóreo em
relação aos adultos.

Efeito de medicamentos antiepilépticos indutores
enzimáticos concomitantes sobre a dosagem pediátrica

Para crianças entre 1 mês a menos de 4 anos de idade, a
influência da indução enzimática dos medicamentos antiepilépticos
sobre o seu clearance (depuração) aparente normalizado pelo peso
apresentou-se maior em relação a crianças mais velhas.

Para crianças entre 1 mês a menos de 4 anos de idade, pode ser
recomendado uma dose de Oxcarbazepina (substância ativa) por peso
corpóreo aproximadamente 60% maior na terapia adjuvante sobre
medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos em relação à
monoterapia e terapia adjuvante com medicamentos antiepilépticos
não indutores enzimáticos.

Para crianças mais velhas sob tratamento com medicamentos
antiepilépticos indutores enzimáticos, pode ser requerida uma dose
por peso corpóreo apenas levemente maior do que suas contrapartes
na monoterapia.

A Oxcarbazepina (substância ativa) não foi avaliada em estudos
clínicos controlados em crianças com menos de 1 mês de idade.

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou
mais)

Não são necessárias recomendações especiais da dose em pacientes
idosos, porque as doses terapêuticas são ajustadas individualmente.
Ajustes de dose são recomendados em pacientes idosos com
insuficiência renal (clearance – depuração – da creatinina
lt; 30 mL/min).

É necessária uma monitoração criteriosa dos níveis de sódio em
pacientes com risco de hiponatremia.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência
hepática leve a moderada. A Oxcarbazepina (substância ativa) não
foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave,
portanto, recomenda-se cautela na dosagem destes pacientes.

Insuficiência renal

Em pacientes com função renal comprometida (clearance –
depuração – de creatinina lt; 30 mL/min) a terapia com
Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser iniciada com a metade da
dose usual de início, ou seja, 300 mg/dia e aumentada lentamente
para atingir a resposta clínica necessária.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Oxcarbazepina Comprimido – União
Química

Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade classe I (imediata) incluindo
rash, pruridos, urticária, angioedema e relatos de anafilaxia foram
reportados no período pós-comercialização.

Casos de anafilaxia e angioedema envolvendo a laringe, glote,
lábios e pálpebras foram relatados em pacientes após tomar a
primeira dose ou as doses subsequentes de Oxcarbazepina (substância
ativa).

Se o paciente apresentar estas reações após tratamento com
Oxcarbazepina (substância ativa), o medicamento deve ser
descontinuado e um tratamento alternativo iniciado.

Pacientes que demonstraram reações de hipersensibilidade à
carbamazepina devem ser informados que aproximadamente 25-30%
desses pacientes podem apresentar reações de hipersensibilidade com
Oxcarbazepina (substância ativa).

Reações de hipersensibilidade, incluindo reações de
hipersensibilidade em múltiplos órgãos, podem também ocorrer em
pacientes sem história de hipersensibilidade à carbamazepina.

Tais reações podem afetar a pele, fígado, sistemas circulatório
e linfático ou outros órgãos, individual ou simultaneamente no
contexto da reação sistêmica.

Em geral, se ocorrerem sinais e sintomas sugestivos de reações
de hipersensibilidade, a Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser
imediatamente descontinuada.

Efeitos dermatológicos

Reações dermatológicas sérias associadas ao uso de Oxcarbazepina
(substância ativa), incluindo síndrome de Stevens-Johnson,
necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e eritema
multiforme, têm sido relatadas muito raramente.

Pacientes com reações dermatológicas sérias podem requerer
hospitalização, pois estas condições podem ser de risco à vida e,
muito raramente, fatais.

Casos associados à Oxcarbazepina (substância ativa) ocorreram em
adultos e crianças. O tempo médio de início foi de 19 dias.

Vários casos isolados de recorrência de reações sérias na pele
provocados por Oxcarbazepina (substância ativa) foram relatados
quando reiniciado o tratamento. Caso o paciente tenha uma reação na
pele associada ao uso de Oxcarbazepina (substância ativa), deve-se
considerar a descontinuação de Oxcarbazepina (substância ativa) e a
prescrição de outro medicamento antiepiléptico.

Farmacogenômica

Há evidências crescentes de que os diferentes alelos de
Antígenos de Histocompatibilidade Humano (HLA) possuem relação com
as reações adversas cutâneas em pacientes predispostos.

Associação com HLA-B*1502

Estudos retrospectivos em pacientes de origem Chinesa Han e
Tailandesa encontraram uma forte correlação entre reações cutâneas
SSJ/NET associadas com a carbamazepina e a presença nestes
pacientes de alelos de Antígeno de Histocompatibilidade Humano
(HLA)-B*1502.

Como a estrutura química da Oxcarbazepina (substância ativa) é
semelhante a da carbamazepina, há uma possibilidade de que os
pacientes portadores do alelo HLA-B*1502 também tenham um risco
aumentado de reações cutâneas SSJ/NET devido ao uso de
Oxcarbazepina (substância ativa).

A frequência do alelo HLA-B*1502 varia de 2 a 12% em populações
de chineses Han, cerca de 8% em populações tailandesas, e acima de
15% nas populações das Filipinas e algumas populações da Malásia.
Frequências de alelos até cerca de 2% e 6% foram relatadas na
Coreia e na Índia, respectivamente.

A frequência do alelo HLA-B*1502 é insignificante em pessoas
de descendência europeia, várias populações africanas, povos
indígenas das Américas, populações hispânicas e japonesas
(lt;1%).

As frequências de alelos aqui listados representam a porcentagem
de cromossomos na população especificada que portam o alelo de
interesse, o que significa que a porcentagem de pacientes
portadores de uma cópia do alelo em pelo menos um dos seus dois
cromossomos (isto é, a ‘frequência portadora’) é quase duas vezes
tão elevada quanto a frequência de alelos. Portanto, a porcentagem
de pacientes que podem estar sob risco é quase o dobro da
frequência do alelo.

O teste para a presença do alelo HLA-B*1502 deve ser considerado
em pacientes com descendência de populações geneticamente de risco,
antes de iniciar o tratamento com Oxcarbazepina (substância
ativa).

O uso de Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser evitado em
pacientes testados com resultado positivo para o HLA-B*1502 a menos
que os benefícios superem claramente os riscos. HLA-B*1502 pode ser
um fator de risco para o desenvolvimento de SSJ/NET em pacientes
chineses em uso de outros medicamentos antiepilépticos (AED)
associados com SSJ/NET.

Portanto, deve ser considerado evitar o uso de outros
medicamentos associados com SSJ/NET em pacientes HLA-B*1502
positivos, quando terapias alternativas são igualmente
efetivas.

Não é recomendada triagem em pacientes de populações em que a
prevalência do alelo HLA-B*1502 é baixa ou nos pacientes que já
utilizam a Oxcarbazepina (substância ativa), pois o risco de
SSJ/NET ocorre nos primeiros meses de tratamento, independentemente
do paciente ser portador de HLA-B*1502.

Associação com HLA-A*3101

O Antígeno de Histocompatibilidade Humano (HLA)-A*3101 pode ser
um fator de risco para o desenvolvimento de reações adversas
cutâneas, como SSJ, NET, DRESS, AGEP e rash maculopapular.

A frequência do alelo HLA-A*3101 varia amplamente entre as
populações étnicas e a sua frequência é de cerca de 2 a 5% em
populações europeias e cerca de 10% na população japonesa. A
frequência deste alelo é estimada em menos de 5% na maioria das
populações australianas, asiáticas, africanas e norte-americanas,
com algumas exceções de 5 a 12%.

Frequência acima de 15% foi estimada em alguns grupos étnicos na
América do Sul (Argentina e Brasil), América do Norte (EUA Navajo e
Sioux, e México Sonora Seri) e sul da Índia (Tamil Nadu) e entre
10% a 15% em outras etnias nativas dessas regiões.

As frequências de alelos aqui listados representam a porcentagem
de cromossomos na população especificada que portam o alelo de
interesse, o que significa que a porcentagem de pacientes
portadores de uma cópia do alelo em pelo menos um dos seus dois
cromossomas (isto é, a ‘frequência portadora’) é quase duas vezes
tão elevada quanto a frequência de alelos.

Portanto, a porcentagem de pacientes que pode estar em risco é
quase o dobro da frequência do alelo.

Há dados que sugerem que o HLA-A*3101 está associado a um risco
aumentado de reações adversas cutâneas induzidas por carbamazepina,
incluindo SSJ, NET, erupção cutânea com eosinofilia (DRESS), ou
pustulose exantemática aguda generalizada (AGEP) menos grave e rash
maculopapular.

Não há dados suficientes que sustentem uma recomendação para
realização do teste da presença do alelo HLA-A*3101 antes de
iniciar o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa).

Geralmente não é recomendada a triagem genética para nenhum dos
usuários atuais de Oxcarbazepina (substância ativa), pois o risco
de SSJ/NET, AGEP, DRESS e rash maculopapular ocorre nos primeiros
meses de terapia, independentemente do paciente ser portador de
HLA-A*3101.

Limitação da triagem genética

Os resultados da triagem genética nunca devem substituir a
observação clínica apropriada e acompanhamento do paciente. Muitos
pacientes asiáticos positivos para HLA-B*1502 e tratados com
Oxcarbazepina (substância ativa) não irão desenvolver SSJ/NET e
pacientes negativos para HLA-B*1502 de qualquer etnia podem
desenvolver SSJ/NET.

Da mesma forma, muitos pacientes positivos para HLA-A*3101 e
tratados com Oxcarbazepina (substância ativa) não irão desenvolver
SSJ, NET, DRESS, AGEP ou rash maculopapular e pacientes negativos
para HLA-A*3101 de qualquer etnia podem desenvolver essas reações
adversas cutâneas graves.

O papel de outros fatores possíveis no desenvolvimento de, e
morbidade destas reações adversas cutâneas graves, como a dose de
AED, adesão ao tratamento, medicações concomitantes, comorbidades e
nível de monitoramento dermatológico não foram estudados.

Informações para os profissionais de saúde

Se o teste para a presença do alelo HLA-B*1502 for realizado,
‘HLA-B*1502 genotipagem’ de alta resolução é recomendado. O teste é
positivo para um ou dois alelos HLA-B*1502 detectados e negativo se
nenhum alelo HLA- B*1502 é detectado. Da mesma forma, se o teste
para a presença do alelo HLA-A*3101 é realizado, ‘HLA-A*3101
genotipagem’ de alta resolução é recomendado. O teste é
positivo para um ou dois alelos HLA-A*3101 detectados e negativo se
nenhum alelo HLA-A*3101 é detectado.

Risco de agravamento de convulsões

O risco de agravamento de convulsões foi relatado com
Oxcarbazepina (substância ativa). O risco de agravamento de
convulsões é observado especialmente em crianças, mas também pode
ocorrer em adultos. Em caso de agravamento de convulsões, a
Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser descontinuada.

Hiponatremia

Têm sido observados níveis séricos de sódio abaixo de 125
mmol/L, usualmente assintomático e que não requer ajuste da
terapia, em até 2,7% dos pacientes tratados com Oxcarbazepina
(substância ativa).

A experiência de estudos clínicos mostra que níveis séricos de
sódio retornaram ao normal quando a dose de Oxcarbazepina
(substância ativa) foi reduzida, descontinuada ou quando os
pacientes foram tratados conservadoramente (por ex.: restrição
hídrica).

Os níveis séricos de sódio devem ser medidos antes do início da
terapia em pacientes com patologias renais pré-existentes
associadas a baixos níveis séricos de sódio (por ex.: síndrome
semelhante à secreção inapropriada de ADH) ou em pacientes tratados
concomitantemente com medicamentos depletores de sódio (por ex.:
diuréticos, medicamentos associados à secreção inapropriada de
ADH).

Depois disso, os níveis séricos de sódio devem ser medidos após
aproximadamente 2 semanas e a seguir a intervalos mensais durante
os primeiros 3 meses de terapia, ou conforme necessário. Estes
fatores de risco devem ser especialmente aplicados aos pacientes
idosos.

Para pacientes em terapia com Oxcarbazepina (substância ativa)
ao iniciar o uso de medicamentos depletores de sódio, o mesmo
processo de acompanhamento dos níveis de sódio deve ser seguido. Em
geral, se sintomas clínicos sugestivos de hiponatremia ocorrerem
durante o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa), a
medição dos níveis de sódio deve ser considerada. Outros pacientes
podem ter sódio sérico avaliado por exames laboratoriais de
rotina.

Todos os pacientes com insuficiência cardíaca e falência
cardíaca secundária devem ter avaliações regulares de seu peso para
determinar a ocorrência de retenção de líquidos. Em caso de
retenção de líquidos ou piora da condição cardíaca, o nível sérico
de sódio deve ser avaliado. Se for observada hiponatremia, a
restrição de água é uma medida importante.

Pacientes com distúrbios pré-existentes da condução (por ex.:
bloqueio atrioventricular, arritmia) devem ser cuidadosamente
acompanhados, pois a Oxcarbazepina (substância ativa) pode, muito
raramente, conduzir a distúrbios na condução cardíaca.

Hipotireoidismo

O hipotireoidismo é uma reação adversa muito rara da
Oxcarbazepina (substância ativa).

Considerando a importância dos hormônios tireoidianos no
desenvolvimento das crianças após o nascimento, é aconselhável
realizar um teste de função da tireoide antes do início da terapia
com este medicamento na faixa etária pediátrica, especialmente em
crianças com dois anos ou menos.

A monitoração da função da tireoide é recomendada na faixa
etária pediátrica durante o tratamento com Oxcarbazepina
(substância ativa).

Função hepática

Casos muito raros de hepatite foram relatados, a maioria
resolvida favoravelmente. No caso de suspeita de hepatite, deve ser
considerada a descontinuação de Oxcarbazepina (substância ativa).
Deve-se ter cautela no tratamento de pacientes com insuficiência
hepática grave.

Função renal

Em pacientes com a função renal prejudicada (clearance –
depuração – da creatinina inferior a 30 mL/min), recomenda-se
cautela durante o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa)
especialmente em relação à dose inicial e até a titulação da
dose.

Efeitos hematológicos

Relatos muito raros de agranulocitose, anemia aplástica e
pancitopenia têm sido observados em pacientes tratados com
Oxcarbazepina (substância ativa) durante o período
pós-comercialização.

No entanto, devido à incidência muito baixa destas condições e
fatores duvidosos (por ex.: doença subjacente, medicação
concomitante), a causalidade não pode ser estabelecida. A
descontinuação do medicamento deve ser considerada, se ocorrer
qualquer evidência de depressão da medula óssea.

Ideação e comportamento suicida

Ideação e comportamento suicida foram relatados em pacientes
tratados com agentes antiepilépticos em várias indicações. Uma
meta-análise randomizada, controlada com placebo de medicamentos
antiepilépticos, mostrou um pequeno aumento do risco de ideação e
comportamento suicida. O mecanismo deste risco não é conhecido.

Portanto os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de
ideação e comportamento suicida e o tratamento adequado deve ser
considerado. Os pacientes (e cuidadores dos pacientes) devem ser
instruídos a procurar orientação médica se os sinais de ideação ou
comportamento suicida emergirem.

Contraceptivos hormonais

Mulheres em idade fértil devem ser advertidas de que o uso
concomitante de Oxcarbazepina (substância ativa) e contraceptivos
hormonais podem tornar os contraceptivos menos efetivos.

Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos não hormonais
adicionais, quando estiver sob tratamento com Oxcarbazepina
(substância ativa).

Álcool

Deve-se ter cuidado ao se fazer uso de álcool em combinação ao
tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa), pois pode
ocasionar um efeito sedativo aditivo.

Efeitos com a interrupção do tratamento

Como com todos os medicamentos antiepilépticos, a Oxcarbazepina
(substância ativa) deve ser descontinuada gradualmente para
minimizar o potencial de aumento na frequência das crises.

Gravidez

Filhos de mães epilépticas são conhecidos por serem mais
propensos a distúrbios no desenvolvimento, inclusive malformações.
Dados sobre um limitado número de gestantes indicam que
Oxcarbazepina (substância ativa) pode causar graves defeitos
congênitos quando administrada durante a gestação.

As malformações congênitas mais frequentes observadas com a
terapia com Oxcarbazepina (substância ativa) foram defeito do septo
ventricular, defeito do septo atrioventricular, fenda palatina com
lábio leporino, síndrome de Down, displasia de quadril (tanto
unilateral quanto bilateral), esclerose tuberosa e malformação
congênita da orelha.

Com base em dados de um registro de gravidez na América do
Norte, a taxa de malformações congênitas maiores, definida como uma
anormalidade estrutural com importância cirúrgica, médica ou
cosmética, diagnosticada com 12 semanas de nascimento foi de 2,0%
(IC 95% 0,6 a 5,1%), entre mães expostas à monoterapia
com Oxcarbazepina (substância ativa) no primeiro
trimestre.

Quando comparado com mulheres grávidas não expostas a quaisquer
medicamentos antiepilépticos, o risco relativo (RR) de anomalia
congênita em mulheres grávidas com a Oxcarbazepina (substância
ativa) é (RR) de 1,6, IC 95% 0,46 a 5,7%.

Considerando estas informações:

• Se, durante o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa),
  a paciente engravidar, ou se ela tiver planos de engravidar ou
  se a necessidade de se iniciar o tratamento com Oxcarbazepina
  (substância ativa) surgir durante a gravidez, o benefício potencial
  do fármaco deve ser cuidadosamente avaliado contra seus riscos
  potenciais de malformações fetais. Esses são particularmente
  importantes durante os três primeiros meses de gravidez;
• Doses efetivas mínimas devem ser oferecidas;
• Em mulheres em idade fértil, a Oxcarbazepina (substância ativa)
  deve ser administrada como monoterapia, sempre que
  possível;
• Pacientes devem ser aconselhadas a respeito da possibilidade de
  um aumento do risco de malformações e deve ser dada a
  oportunidade de avaliação pré-natal;
• Durante a gravidez, um tratamento antiepiléptico eficaz não
  deve ser interrompido, uma vez que o agravamento da doença é
  prejudicial para a mãe e para o feto.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Monitoramento e prevenção

Medicamentos antiepilépticos podem contribuir para a deficiência
de ácido fólico, uma possível causa de contribuição às
anormalidades fetais. A suplementação de ácido fólico é recomendada
antes e durante a gravidez.

Por causa de mudanças fisiológicas na gravidez, os níveis
plasmáticos do metabólito ativo da Oxcarbazepina (substância
ativa), o 10-mono-hidroxi derivado (MHD), podem diminuir
gradualmente durante a gravidez.

É recomendado que a resposta clínica seja cuidadosamente
monitorada em mulheres fazendo tratamento com Oxcarbazepina
(substância ativa) durante a gravidez e a determinação de mudanças
na concentração plasmática de MHD, deverá ser considerada para
assegurar que o controle das convulsões seja mantido durante a
gravidez.

Os níveis de MHD pós-parto também podem ser considerados para
monitoração, especialmente quando a medicação tiver sido aumentada
durante a gravidez.

Em crianças recém-nascidas

Distúrbios hematológicos causados por agentes antiepilépticos
têm sido relatados. Por precaução, vitamina K1 pode ser
administrada como uma medida preventiva durante as últimas semanas
de gravidez e para os recém-nascidos.

A Oxcarbazepina (substância ativa) e seu metabólito ativo (MHD)
atravessam a placenta. Em um caso descrito, as concentrações
plasmáticas de MHD do recém- nascido e da mãe foram
semelhantes.

Dados em animais

Estudos padrão de toxicidade reprodutiva em roedores e coelhos
revelaram  feitos tais como aumento na incidência de
mortalidade embrionária/fetal e/ou retardo no crescimento pré-natal
e/ou pós-natal da prole para níveis de doses maternalmente tóxicas.
Nesses houve um aumento nas malformações fetais em ratos em um dos
oito estudos de toxicidade embrionária e fetal, que foram
conduzidos tanto com Oxcarbazepina (substância ativa) como com MHD,
e com doses que também causaram toxicidade materna. A evidência
geral de todos os estudos com animais indicam que a Oxcarbazepina
(substância ativa) tem menor potencial teratogênico em doses
relevantes para humanos. No entanto, os estudos com animais não
foram suficientes para excluir um efeito teratogênico da
Oxcarbazepina (substância ativa).

Lactação

A Oxcarbazepina (substância ativa) e seu metabólito ativo (MHD)
são excretados no leite materno. A relação de concentração leite
materno/plasma foi de 0,5 para ambas as substâncias. Os efeitos da
exposição do recém-nascido à Oxcarbazepina (substância ativa) por
essa via não são conhecidos. Portanto, este medicamento não deve
ser administrado durante a amamentação.

Homens e mulheres com potencial reprodutivo

Contracepção

Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a
utilizar um método contraceptivo altamente eficaz (de preferência
não-hormonal; por exemplo, implantes intrauterinos) durante o
tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa).

A Oxcarbazepina (substância ativa) pode resultar em uma falha do
efeito terapêutico de contraceptivos orais contendo etinilestradiol
e levonorgestrel.

Infertilidade

Não existem dados humanos sobre a fertilidade.

Em ratos, a fertilidade em ambos os sexos não foi afetada pela
Oxcarbazepina (substância ativa) ou pelo MHD em doses orais de até
150 e 450 mg/kg/dia, respectivamente. No entanto, a interrupção da
ciclicidade estral e diminuição do número de corpos lúteos,
implantações e embriões vivos, foram observados em animais fêmeas
com a dose mais elevada de MHD.

Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Reações adversas, tais como tontura, sonolência, ataxia,
diplopia, visão borrada, distúrbios visuais, hiponatremia e
depressão do nível de consciência, foram relatados com
Oxcarbazepina (substância ativa), especialmente no início do
tratamento ou em ajustes de dose (mais frequentemente durante a
fase de titulação).

Os pacientes devem, portanto, ter o devido cuidado ao dirigir um
veículo ou operar máquinas.

Reações Adversas do Oxcarbazepina Comprimido – União
Química

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais comumente relatadas são sonolência,
dores de cabeça, tontura, diplopia, náusea, vômito e fadiga,
ocorridas em mais de 10% dos pacientes.

Em estudos clínicos, as reações adversas observadas foram
geralmente leves a moderadas em gravidade, de natureza transitória
e ocorreram principalmente no início do tratamento.

A análise de perfil de reações adversas nos sistemas do
organismo é baseada nas reações adversas provenientes de estudos
clínicos relacionados à avaliação da Oxcarbazepina (substância
ativa).

Adicionalmente, relatórios clinicamente significantes na
experiência adversa de programas de pacientes e experiência
pós-comercialização foram levados em consideração.

Tabela resumo das reações adversas dos estudos
clínicos

As reações adversas dos estudos clínicos estão listadas de
acordo com o sistema de classificação de órgão MedDRA. Dentro de
cada classe de sistema de órgão, as reações adversas são
classificadas por frequência, com as reações mais frequentes em
primeiro.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são
apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Além disso, a categoria de frequência correspondente
para cada reação adversa baseia-se na seguinte convenção (CIOMS
III):

• Muito comuns (≥ 1/10);
• Comuns (≥ 1/100, lt; 1/10);
• Incomuns (≥ 1/1.000, lt; 1/100);
• Raras (≥ 1/10.000, lt; 1/1.000);
• Muito raras (lt; 1/10.000).

* Hiponatremia clinicamente significante (sódio lt; 125 mmol/L)
pode ocorrer muito raramente durante o uso de Oxcarbazepina
(substância ativa). Isso geralmente ocorre durante os primeiros 3
meses de tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa), apesar de
existirem pacientes que tiveram sódio sérico lt; 125 mmol/L pela
primeira vez depois de mais de 1 ano do início da terapia.

Em estudos clínicos em crianças entre 1 mês a menos de 4 anos de
idade, a reação adversa mais comumente relatada foi sonolência
ocorrida em aproximadamente 11% dos pacientes. As reações adversas
ocorridas com incidência ≥ 1% e lt; 10% (comum) foram: ataxia,
irritabilidade, vômito, letargia, fadiga, nistagmo, tremor,
diminuição do apetite e aumento do ácido úrico sanguíneo.

Reações adversas de relatos espontâneos e casos da
literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas são provenientes de experiência
pós-comercialização de Oxcarbazepina (substância ativa) por meio de
relatos espontâneos e de casos oriundos da literatura. Por estas
reações serem reportadas voluntariamente por uma população de
tamanho incerto, não é possível estimar sua frequência, que é
então, categorizada como desconhecida. As reações adversas são
listadas de acordo com o sistema de classificação de órgão MedDRA,
no qual, em cada sistema de órgão as reações adversas são
apresentadas em ordem decrescente de seriedade.

Distúrbios nutricionais e metabólicos

Síndrome semelhante à secreção inapropriada de ADH, com sinais e
sintomas de letargia, náusea, tontura, diminuição da osmolaridade
sérica (sangue), vômito, dor de cabeça, confusão ou outros sinais e
sintomas neurológicos.

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo

Erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos, exantema
pustuloso agudo generalizado.

Lesões, envenenamento e complicações de
procedimento

Queda.

Distúrbios do sistema nervoso

Distúrbios da fala (incluindo disartria); mais frequentes
durante a titulação da dose de Oxcarbazepina (substância
ativa).

Distúrbios musculoesqueléticos do tecido conjuntivo e
dos ossos

Houve relatos de diminuição da densidade mineral óssea,
osteopenia, osteoporose e fraturas em pacientes com tratamento de
longo prazo com Oxcarbazepina (substância ativa). O mecanismo com o
qual a Oxcarbazepina (substância ativa) afeta o metabolismo ósseo
não foi identificado.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Oxcarbazepina Comprimido –
União Química

Inibição enzimática

A Oxcarbazepina (substância ativa) foi avaliada em microssomos
do fígado humano para determinar sua capacidade de inibição da
maioria das enzimas citocromo P450 responsável pelo metabolismo de
outros fármacos.

Os resultados demonstraram que a Oxcarbazepina (substância
ativa) e seu metabólito farmacologicamente ativo (o mono-hidroxi
derivado, MHD) inibe a CYP2C19.

Portanto, surgiram interações quando altas doses de
Oxcarbazepina (substância ativa) foram coadministradas com
medicamentos que são metabolizados pela CYP2C19 (por ex.:
fenobarbital, fenitoína). Em alguns pacientes tratados com
Oxcarbazepina (substância ativa) e medicamentos metabolizados via
CYP2C19 uma redução da dose dos medicamentos coadministrados pode
ser necessária.

Em microssomos do fígado humano, a Oxcarbazepina (substância
ativa) e o MHD têm pequena ou nenhuma capacidade de inibir as
funções das seguintes enzimas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6,
CYP2E1, CYP4A9 e CYP4A11.

Indução enzimática

A Oxcarbazepina (substância ativa) e o MHD induzem in
vitro e in vivo, os citocromos CYP3A4 e CYP3A5
responsáveis pelo metabolismo de antagonistas de di-hidropiridina
cálcica, contraceptivos orais e medicamentos antiepilépticos (por
ex.: carbamazepina) resultando em uma concentração plasmática
reduzida destes fármacos.

Um decréscimo nas concentrações plasmáticas pode ser observado
para outros medicamentos, principalmente os metabolizados pela
CYP3A4 e CYP3A5, como os imunossupressores (por ex.:
ciclosporina).

In vitro, a Oxcarbazepina (substância ativa) e o MHD
são fracos indutores da UDP-glucuronil transferase. Portanto,
in vivo, eles são improváveis de obter efeito sobre
medicamentos que são eliminados principalmente por conjugação
através das UDP-glucuronil transferase (por ex.: ácido valproico,
lamotrigina).

Mesmo em vista do fraco potencial de indução da Oxcarbazepina
(substância ativa) e MHD, uma dose elevada de medicamentos
concomitantemente usados que são metabolizados via CYP3A4 ou via
conjugação (UDPGT), pode ser necessária.

No caso de descontinuação do tratamento com Oxcarbazepina
(substância ativa), uma redução da dose do medicamento concomitante
pode ser necessária. Estudos de indução conduzidos com hepatócitos
humanos confirmaram que a Oxcarbazepina (substância ativa) e o MHD
são fracos indutores de isoenzimas das subfamílias CYP2B e 3A4.

O potencial de indução da Oxcarbazepina (substância ativa)/MHD
em outras isoenzimas CYP não é conhecido.

Medicamentos antiepilépticos

O potencial de interações entre Oxcarbazepina (substância ativa)
e outros medicamentos antiepilépticos foi avaliado em estudos
clínicos. O efeito destas interações nas AUCs e Cmin médias está
resumido na Tabela 1:

Tabela 1. Resumo das interações de medicamentos
antiepilépticos com Oxcarbazepina (substância ativa)

In vivo, os níveis plasmáticos de fenitoína aumentaram
para até 40% quando a Oxcarbazepina (substância ativa) foi
administrada em doses acima de 1.200 mg/dia. Portanto, a
administração de doses de Oxcarbazepina (substância ativa) maiores
do que 1.200 mg/dia durante terapia adjuvante pode requerer uma
diminuição na dose de fenitoína.

Entretanto, o aumento no nível de fenobarbital é pequeno (15%)
quando administrado com Oxcarbazepina (substância ativa).

Indutores fortes de enzimas citocromo P450 (por ex.:
carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) têm mostrado diminuir o
nível plasmático de MHD (29-40%).

Não foi observada autoindução com Oxcarbazepina (substância
ativa).

Contraceptivos hormonais

A Oxcarbazepina (substância ativa) demonstrou ter uma influência
nos dois componentes de um contraceptivo oral, etinilestradiol (EE)
e levonorgestrel (LNG). As médias dos valores de AUC de EE e LNG
diminuíram para 48-52% e 32-52%, respectivamente.

Não foram conduzidos estudos com outros contraceptivos orais ou
implantes.

Portanto, o uso concomitante de Oxcarbazepina (substância ativa)
com contraceptivos hormonais pode tornar esses contraceptivos
ineficazes.

Antagonistas de cálcio

Após uma coadministração repetida de Oxcarbazepina (substância
ativa) os valores da AUC de felodipino foram reduzidos em 28%.
Entretanto, os níveis plasmáticos permaneceram na extensão da
terapia recomendada.

Por outro lado, verapamil produziu um decréscimo de 20% nos
níveis plasmáticos de MHD. Esse decréscimo nos níveis plasmáticos
de MHD não é considerado clinicamente relevante.

Outras interações medicamentosas

A cimetidina, a eritromicina e o dextropropoxifeno não tiveram
efeito sobre a farmacocinética de MHD, enquanto viloxazina produziu
mudanças mínimas no nível plasmático de MHD (cerca de 10% mais alto
após coadministrações repetidas).

Resultados com varfarina não mostraram evidência de interações
com dose única nem com doses repetidas de Oxcarbazepina (substância
ativa).

Ação da Substância Oxcarbazepina Comprimido – União Química

Resultados da eficácia

Um total de 10 estudos duplo-cegos, bem controlados, 2 como
terapia adjuvante e 8 como monoterapia foram conduzidos em
pacientes com crises parciais, as quais incluíram subtipos de
crises simples, complexas e crises parciais que evoluíram para
crises com generalização secundária. Todos os estudos
comparativos também incluíram pacientes com crises tônico-clônicas
generalizadas.

Dois estudos dose-controlados de substituição de monoterapia,
nos quais os pacientes receberam uma variedade de medicamentos
antiepilépticos que incluíram carbamazepina, gabapentina,
lamotrigina, fenitoína e valproato, confirmaram eficácia quando
esses medicamentos antiepilépticos foram substituídos por
Oxcarbazepina (substância ativa). Dois estudos foram
conduzidos em crianças (de 3 a 17 anos), um em terapia adjuvante
versus placebo, e outro em uma comparação à monoterapia com
fenitoína.

A eficácia foi demonstrada com doses de 600 mg/dia a 2.400
mg/dia em todos os parâmetros de eficácia primária, os quais
incluíram média ou porcentagem de mudança na frequência de crises a
partir do basal em estudos adjuvantes e tempo para se obter
critérios de exclusão pré-definidos ou a porcentagem de pacientes
que preencheram os critérios de exclusão em estudos de
monoterapia.

Um estudo de terapia adjuvante, proporcionalmente cego, em
crianças (de 1 mês a 4 anos) com crises parciais inadequadamente
controladas em um para dois medicamentos antiepilépticos
concomitantes, foi conduzido comparando com duas doses de
Oxcarbazepina (substância ativa).

A medida primária de efetividade foi entre um grupo de
comparação da mudança absoluta no estudo da frequência de crise
específica por 24 horas comparado com a frequência de crise no
basal. Esta comparação foi estatisticamente significante em prol da
Oxcarbazepina (substância ativa) 60 mg/kg/dia.

Um estudo de monoterapia, proporcionalmente cego, em crianças
(de 1 mês a 16 anos) com crises inadequadamente controladas ou com
novas crises parciais, foi conduzido comparando duas doses de
Oxcarbazepina (substância ativa).

A medida primária de efetividade foi entre um grupo de
comparação do tempo para atingir o critério de exclusão o qual não
foi estatisticamente significante.

A maioria dos pacientes nos dois grupos de tratamento não
experimentou crises confirmadas com vídeo EEG durante o estudo e
completou os cinco dias de estudo.

Demonstrou-se que a Oxcarbazepina (substância ativa) tem
eficácia semelhante a outros medicamentos antiepilépticos de
primeira linha (por ex.: ácido valproico, fenitoína e
carbamazepina), com perfil de tolerabilidade estatisticamente
superior ao da fenitoína, em relação a descontinuações por eventos
adversos, sendo que uma proporção de pacientes significativamente
maior permaneceu em tratamento com Oxcarbazepina (substância
ativa).

Proporções semelhantes de pacientes com crises tônico-clônicas
parciais e generalizadas, que foram tratados com Oxcarbazepina
(substância ativa), não apresentaram crises por mais de 12 meses de
tratamento durante estes estudos.

Características Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico

Grupo Farmacoterapêutico:

antiepilépticos.

Código ATC:

N03A F02.

Mecanismo de ação

A atividade farmacológica da Oxcarbazepina (substância ativa) é
primariamente manifestada através do metabólito MHD (mono-hidroxi
derivado) da Oxcarbazepina (substância ativa).

Acredita-se que o mecanismo de ação da Oxcarbazepina (substância
ativa) e do MHD seja baseado principalmente no bloqueio de canais
de sódio voltagem-dependentes, resultando então na estabilização
de membranas neurais hiperexcitadas, inibição da descarga
neuronal repetitiva e diminuição da propagação de impulsos
sinápticos.

Adicionalmente, aumento na condutância de potássio e modulação
de canais de cálcio voltagem-dependentes ativados podem também
contribuir para os efeitos anticonvulsivantes. Não foram
encontradas interações significantes com neurotransmissores
cerebrais ou sítios receptores moduladores.

Propriedades farmacodinâmicas

A Oxcarbazepina (substância ativa) e seu metabólito ativo (MHD)
são anticonvulsivantes potentes e eficazes em animais. Foram
eficazes em roedores com crises tônico-clônicas generalizadas e, em
menor grau, com crises clônicas, e aboliram ou reduziram a
frequência de crises parciais recorrentes cronicamente em macacos
Rhesus com implantes de alumínio.

Nenhuma tolerância foi observada (por ex.: atenuação de
atividade anticonvulsivante) nas crises tônico-clônicas quando
camundongos e ratos foram tratados diariamente por 5 dias ou 4
semanas respectivamente, com Oxcarbazepina (substância ativa) ou
MHD.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral deste medicamento, a Oxcarbazepina
(substância ativa) é completamente absorvida e extensivamente
metabolizada em seu metabólito farmacologicamente ativo
(10-mono-hidroxi derivado, MHD).

Após a administração de uma dose única de 600 mg de
Oxcarbazepina (substância ativa) comprimidos em voluntários sadios
do sexo masculino em jejum, o valor médio da C_máx de MHD
foi de 34 micromol/L com a média correspondendo a t_máx
de 4,5 horas.

Após a administração de uma dose única de 600 mg de
Oxcarbazepina (substância ativa) suspensão oral em voluntários
sadios em jejum do sexo masculino, o valor médio da C_máx
de MHD foi de 24,9 micromol/L, com a média correspondendo a
t_máx de 6 horas.

As formulações comprimidos e suspensão de Oxcarbazepina
(substância ativa) são bioequivalentes desde que a média geométrica
(intervalo de confiança de 90%) da dose única, da C_max
no estado de equilíbrio, e da AUC de MHD, estejam na faixa de 0,85
a 1,06.

Em um estudo de balanço de massa em homens, apenas 2% do total
de radioatividade no plasma foi devido à Oxcarbazepina (substância
ativa) inalterada, aproximadamente 70% foi devido ao MHD, e o
remanescente foi atribuído aos metabólitos secundários menores, os
quais foram rapidamente eliminados.

A alimentação não tem efeito na proporção e extensão da absorção
da Oxcarbazepina (substância ativa), portanto, este medicamento
pode ser administrado com ou sem alimentação.

Distribuição

O volume aparente de distribuição do MHD é de 49 litros.

Aproximadamente 40% do MHD liga-se a proteínas séricas,
predominantemente à albumina. A ligação foi independente da
concentração sérica dentro da extensão terapeuticamente
relevante.

A Oxcarbazepina (substância ativa) e o MHD não se ligam à
alfa-1-glicoproteína ácida.

Biotransformação/metabolismo

A Oxcarbazepina (substância ativa) é rapidamente biotransformada
por enzimas citosólicas no fígado em MHD, o qual é primariamente
responsável pelo efeito farmacológico deste medicamento.

O MHD é metabolizado extensivamente pela conjugação com ácido
glicurônico. Quantidades menores (4% da dose) são oxidados para o
metabólito farmacologicamente inativo (derivado 10,11- diidroxi,
DHD).

Eliminação

A Oxcarbazepina (substância ativa) é eliminada do organismo
principalmente sob a forma de metabólitos, os quais são
principalmente excretados pelos rins. Mais de 95% da dose aparece
na urina, com menos de 1% como Oxcarbazepina (substância ativa)
inalterada. A quantidade excretada nas fezes representa menos de 4%
da dose administrada.

Aproximadamente 80% da dose é excretada na urina também como
glicuronídeos de MHD (49%) ou como MHD inalterado (27%), enquanto a
quantidade do metabólito DHD inativo é aproximadamente 3% e a
quantidade de conjugados da Oxcarbazepina (substância ativa) é 13%
da dose.

A Oxcarbazepina (substância ativa) é rapidamente eliminada do
plasma com valor aparente de meia-vida plasmática entre 1,3 e 2,3
horas.

Por outro lado, a meia-vida plasmática média aparente do MHD é
9,3 ± 1,8 h.

Linearidade/não linearidade

Quando a Oxcarbazepina (substância ativa) é administrada duas
vezes ao dia, as concentrações plasmáticas de steady-state (estado
de equilíbrio) do MHD são alcançadas dentro de 2-3 dias.

No steady-state (estado de equilíbrio) a
farmacocinética do MHD é linear e demonstra uma proporcionalidade
de dose na extensão de 300 a 2.400 mg/dia.

Populações especiais

Insuficiência hepática

A farmacocinética e o metabolismo da Oxcarbazepina (substância
ativa) e MHD foram avaliados em voluntários sadios e em indivíduos
com insuficiência hepática após dose oral de 900 mg. Insuficiência
hepática leve a moderada não afetou a farmacocinética da
Oxcarbazepina (substância ativa) e do MHD. A Oxcarbazepina
(substância ativa) não foi estudada em pacientes com insuficiência
hepática grave.

Insuficiência renal

Há uma correlação linear entre o clearance (depuração) de
creatinina e o clearance (depuração) renal do MHD. Quando a
Oxcarbazepina (substância ativa) é administrada como uma dose única
de 300 mg, em pacientes com disfunção renal (clearance de
creatinina lt; 30 mL/min), a meia-vida de eliminação de MHD é
prolongada por até 19h com o dobro do aumento na AUC.

Pacientes pediátricos

O clearance (depuração) do MHD ajustado ao peso diminui quando a
idade e o peso aumentam aproximando ao dos adultos. O clearance
(depuração) médio ajustado ao peso em crianças de 1 mês a 4 anos de
idade é 93% maior do que em adultos.

Portanto, é esperado que a exposição ao MHD nestas crianças seja
cerca da metade da que ocorre em adultos quando tratados com uma
dose similar ajustada ao peso. O clearance (depuração) médio
ajustado ao peso em crianças de 4 a 12 anos de idade é 43% maior do
que em adultos.

Portanto, espera-se que a exposição ao MHD nestas crianças seja
cerca de dois terços da que ocorre em adultos quando tratados com
uma dose similar ajustada ao peso.

Quando o peso aumenta, para pacientes acima de 13 anos de idade,
espera-se que o clearance (depuração) de MHD ajustado ao
peso seja o mesmo que o de adultos.

Gravidez

Por causa de mudanças fisiológicas na gravidez, os níveis
plasmáticos de MHD, podem diminuir gradualmente durante a
gravidez.

Pacientes geriátricos

Após a administração de dose única (300 mg) e múltiplas doses
(600 mg/dia) de Oxcarbazepina (substância ativa) em voluntários
idosos (60 a 82 anos de idade) as concentrações plasmáticas máximas
e valores AUC de MHD foram 30% a 60% mais altos do que em
voluntários jovens (18 a 32 anos de idade).

As comparações dos clearances (depurações) de creatinina em
voluntários jovens e idosos indicam que a diferença foi em virtude
das reduções relacionadas à idade no clearance (depuração) de
creatinina.

Não é necessária nenhuma recomendação especial de dose, porque
as doses terapêuticas são individualmente ajustadas.

Sexo

Não têm sido observadas diferenças na farmacocinética
relacionadas ao sexo em crianças, adultos ou idosos.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não demonstraram risco especial para
humanos, baseados em estudos de toxicidade após doses repetidas,
segurança farmacológica e genotoxicidade com Oxcarbazepina
(substância ativa) e seu metabólito farmacologicamente ativo,
mono-hidroxi derivado (MHD).

Imunotoxicidade

Testes imunoestimulatórios em camundongos mostraram que o MHD (e
a Oxcarbazepina (substância ativa) em menor extensão) pode induzir
uma hipersensibilidade tardia.

Mutagenicidade

A Oxcarbazepina (substância ativa) aumentou as frequências de
mutação em um teste de Ames in vitro, na ausência de
ativação metabólica de uma das cinco cepas bacterianas. A
Oxcarbazepina (substância ativa) e o MHD produziram aumentos em
aberrações cromossômicas e/ou poliploidia no ovário de hamster
Chinês em um estudo in vitro na ausência de ativação
metabólica.

O MHD foi negativo no teste de Ames, e nenhuma atividade
mutagênica ou clastogênica foi encontrada tanto com a Oxcarbazepina
(substância ativa) ou o MHD em células de hamster Chinês V79 in
vitro. A Oxcarbazepina (substância ativa) e o MHD foram ambos
negativos para efeitos clastogênicos ou aneugênicos (formação de
micronúcleos) em um estudo in vivo de medula óssea de
ratos.

Carcinogenicidade

Nos estudos de carcinogenicidade, foram induzidos tumores
hepáticos (ratos e camundongos) e tumores testiculares e nas
células granulosas do trato genital feminino (ratos) em animais
tratados.

A ocorrência de tumores hepáticos foi atribuída à indução de
enzimas microssômicas hepáticas; um efeito indutivo que, embora não
possa ser excluído, é fraco ou ausente em pacientes tratados com
Oxcarbazepina (substância ativa).

Tumores testiculares podem ter sido induzidos
por concentrações elevadas de hormônio luteinizante. Devido à
ausência de tal aumento em humanos, esses tumores são considerados
sem relevância clínica.

Um aumento relacionado à dose na incidência de tumores de
células granulosas do trato genital feminino (cérvix e vagina) foi
notado em um estudo com MHD de carcinogenicidade em ratos. Esses
efeitos ocorreram a níveis de exposição comparáveis com exposição
clínica prevista.

O mecanismo de desenvolvimento destes tumores não foi
completamente elucidado, mas poderia estar relacionado ao aumento
específico dos níveis de estradiol nos ratos. A importância clínica
desses tumores não está clara.

Toxicidade reprodutiva

Para toxicidade reprodutiva, ver “Gravidez e lactação”.

Oxcarbazepina-Comprimido-Uniao-Quimica, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.