Opdivo

Opdivo (nivolumabe) também é indicado para o tratamento de
câncer de pulmão de células não pequenas (um tipo de câncer de
pulmão) localmente avançado ou metastático com progressão após
quimioterapia à base de platina. Pacientes com mutação EGFR ou ALK
devem ter progredido após tratamento com anti-EGFR e anti-ALK antes
de receber Opdivo.

Opdivo (nivolumabe) é indicado para o tratamento de
carcinoma de células renais avançado após terapia antiangiogênica
prévia. 

Como Optivo funciona?

Opdivo contém a substância ativa nivolumabe, uma proteína
anti PD-1 que estimula o seu sistema imunológico a atacar e
destruir células cancerosas.

Contraindicação do Opdivo

Você não deve usar Opdivo:

Se você tem alergia (hipersensibilidade) ao nivolumabe ou a
qualquer outro componente de Opdivo. Converse com seu médico se
você não tiver certeza a respeito da alergia ao nivolumabe.

Como usar o Opdivo

Opdivo será administrado a você em um hospital ou clínica,
sob a supervisão de um médico experiente. 

Ele será administrado a você como uma infusão (gota a gota) em
uma veia (via intravenosa) durante um período de 60
minutos. 

A quantidade de Opdivo que será administrada a você será
calculada com base em seu peso corporal. Dependendo da sua dose, um
pouco ou todo o conteúdo do frasco de Opdivo pode ser diluído com
solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução
injetável de glicose 50 mg/mL (5%) antes de ser usado. Mais do que
um frasco pode ser necessário para obter a dose
necessária. 

Posologia

A dose recomendada é de 3 mg de nivolumabe por quilo de seu peso
corporal a cada 2 semanas.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Opdivo não deve
ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve
ser somente pela via intravenosa. 

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento.  

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar
Opdivo?

É importante que você compareça a todas as suas consultas com
seu médico para receber Opdivo. Se você perder uma consulta,
pergunte ao seu médico se ou quando você deve marcar sua próxima
dose. 

Interromper o tratamento pode interromper o efeito do
medicamento. Não interrompa o tratamento com Opdivo a menos
que você tenha discutido este assunto com seu médico. 

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Opdivo

Tenha cuidado especial com Opdivo.Se você tem, ou
desenvolver, qualquer uma das condições abaixo:

Inflamação nos pulmões (pneumonite)

Sinais e sintomas da pneumonite podem incluir alterações no
raio-X de tórax e falta de ar.

Inflamação do intestino (colite)

Pode evoluir para sangramentos. Sinais e sintomas da
colite podem incluir muco (catarro) ou sangue nas fezes, fezes de
cor escura, dor ou sensibilidade na área do
abdome. 

Inflamação do fígado (hepatite) grave

Sinais e sintomas de hepatite podem incluir olhos ou pele
amarelados (icterícia), dor no lado direito da área do abdome,
cansaço.

Inflamação nos rins (nefrite)

Pode evoluir para disfunção renal (mal funcionamento dos rins).
Sinais e sintomas podem incluir diminuição do volume urinária,
urina concentrada, etc.

Inflamação das glândulas produtoras de hormônios
(especialmente as glândulas hipófise, adrenal e tireóide) e
diabetes (aumento do açucar no sangue)

Podem afetar a forma como essas glândulas trabalham.
Sinais e sintomas de que a glândula não está funcionando
corretamente podem incluir cansaço, dores de cabeça, alterações
comportamentais, dor na área do abdômen funcionamento anormal dos
intestinos e pressão arterial baixa.

Reações cutâneas

Sinais e sintomas de reações cutâneas podem incluir urticária e
vermelhidão na pele.

Reação grave à infusão

Administração pela veia do medicamento.

Informe o seu médico imediatamente se tiver qualquer um destes
sinais ou sintomas ou se eles se agravarem.

Não tente tratar os seus sintomas com outros medicamentos. Seu
médico poderá lhe dar outros medicamentos a fim de evitar
complicações mais graves e reduzir seus sintomas, suspender a dose
seguinte de Opdivo, ou interromper o tratamento com Opdivo.

Às vezes esses sinais e sintomas aparecem tardiamente, podendo
desenvolver-se semanas ou meses após da primeira dose e mesmo
depois da conclusão do tratamento. Antes do tratamento, seu médico
irá verificar a sua saúde geral. Você também fará exames de sangue
durante o tratamento. 

Verifique com seu médico ou enfermeiro antes de usar
Opdivo:

• Se você tem uma doença autoimune (uma condição onde o sistema
  imunológico ataca as próprias células) ou se você está tomando
  quaisquer medicamentos que suprimem o sistema imunológico, tais
  como corticosteróides; 
• Se você tem câncer originário do sistema nervoso central, ou
  metástases cerebrais ativas (ou seja, focos de disseminação do
  câncer de outros órgãos para o cérebro, que estejam
  ativos); 
• Se você tem um câncer nos olhos;
• Se você tem doença pulmonar intersticial.

Crianças

Opdivo não deve ser utilizado em crianças abaixo de 18 anos
de idade até que mais informações estejam disponíveis. 

Gravidez e Amamentação

Informe o seu médico se você está grávida, se você está
planejando engravidar, ou se você está amamentando.

Você não deve usar Opdivo se estiver grávida, a menos que
seu médico especificamente recomende. Os efeitos de OPDIVO em
mulheres grávidas não são conhecidos, mas é possível que a
substância ativa, nivolumabe, possa prejudicar o feto.

Se você é uma mulher que pode engravidar, você deve usar
contracepção eficaz enquanto estiver sendo tratada com
Opdivo e por no mínimo 5 meses após a última dose de
Opdivo.

Se engravidar enquanto estiver usando Opdivo, avise o seu
médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Não se sabe se nivolumabe é excretado pelo leite materno.
Pergunte ao seu médico se você pode amamentar durante ou após o
tratamento com Opdivo.

Condução de veículos e operação de máquinas

Não conduza ou utilize máquinas após ter usado Opdivo, a menos
que tenha certeza que você está se sentindo bem. Sentir-se cansado
ou fraco é um efeito colateral muito comum de Opdivo. 

Isso pode afetar sua capacidade de conduzir ou utilizar
máquinas.

Interações medicamentosas

Antes de usar Opdivo, informe o seu médico:

Se você está tomando quaisquer medicamentos que enfraquecem o
sistema imunológico, tais como corticosteroides. Estes medicamentos
podem interferir no efeito de Opdivo. No entanto, uma vez que você
estiver em tratamento com Opdivo, seu médico poderá lhe dar
corticosteroides para reduzir os efeitos colaterais que você pode
ter com Opdivo. 

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde. 

Reações Adversas do Opdivo

Como todos os medicamentos, Opdivo pode causar efeitos
colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Seu médico
irá discutir isso com você e explicar os riscos e benefícios do seu
tratamento. 

Esteja ciente de sintomas importantes de
inflamação

Opdivo age em seu sistema imunológico e pode causar
inflamação em partes do seu corpo. Inflamações podem causar sérios
danos ao seu corpo e algumas condições inflamatórias podem ser
graves.

Os seguintes efeitos colaterais têm sido relatados nos
estudos clínicos de Opdivo

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Erupção cutânea, prurido (comichão), diarreia, enjoo e
cansaço.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Infecção do trato respiratório superior, reação relacionada à
infusão, hipersensibilidade (alergia), hipotireoidismo ou
hipertireoidismo (função diminuida ou aumentada da glandula
tireoide), hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue), diminuição
do apetite, neuropatia periférica (danos aos nervos que causam dor,
fraqueza e cãibras), dor de cabeça, tontura, hipertensão (pressão
sanguinea alta), pneumonite (doença inflamatória que pode causar
alterações nos pulmões), falta de ar, tosse, colite (inflamação do
intestino), estomatite (afta), vômito, dor abdominal, constipação
(prisão de ventre), boca seca, vitiligo, pele seca, eritema
(vermelhidão da pele), redução parcial ou total dos cabelos e pêlos
em determinada área da pele, dor muscular, dor articular, febre,
inchaço e perda de peso.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Pneumonia (infecção dos pulmões), bronquite (inflamação dos
brônquios), eosinofilia (aumento dos eosinófilos no sangue),
insuficiência adrenal (função diminuida das glandulas suprarenais),
hipopituitarismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios
sexuais), hipofisite (inflamação da hiposife), diabetes mellitus
(açúcar no sangue),  tireoidite (inflamação da tireoide),
desidratação, acidose metabólica (excesso de acidez no sangue),
polineuropatia (mal funcionamento dos nervos periféricos),
neuropatia autoimune (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e
cãibras), uveíte (inflamação dos olhos), visão embaçada, olho seco,
taquicardia (batimento cardíaco irregular anormal), derrame pleural
(acúmulo de líquidos na pleura), pancreatite (inflamação do
pancreas), gastrite (inflamação da mucosa do estômago), hepatite
(inflamação do fígado), eritema multiforme (inflamação e
vermelhidão da pele), psoríase (lesões avermelhadas e descamativas
na pele), rosácea (manchas avermelhadas no rosto), urticária,
 polimialgia reumática (doença inflamatória com
endurecimento dos músculos), artrite, nefrite (inflamação dos
rins), insuficiência renal (mal funcionamento dos rins) incluindo
dano renal agudo, dor e dor torácica.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Linfadenite de Kikuchi (aumento e inflamação dos gânglios),
reação anafilática (choque devido à grave reação alérgica),
cetoacidose diabética (complicação do nível elevado de açúcar no
sangue), síndrome de Guillain-Barré (inflamação grave e
possivelmente fatal dos nervos), desmielinização (doença que causa
prejuizo na sensação, movimento e outras funções dependendo dos
nervos envolvidos), síndrome miastênica (fraqueza e cansaço dos
musculos da cintura para baixo), encefalite (inflamação do
encéfalo), arritmia (variação no ritmo do batimento cardíaco),
miocardite (inflamação da aprede do coração), fibrilação atrial
(alteração no ritmo do batimento cardíaco, rápido e irregular),
vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), infiltração pulmonar,
úlcera duodenal (lesão do tecido que reveste o duodeno), colestase
(redução do fluxo biliar), necrólise epidérmica tóxica (doença
cutânea em que a descamação/descolamento da camada superficial da
pele, descamação em lâminas), Síndrome de Stevens-Johnson (reação
alérgica grave), miopatia (mal funcionamento das fibras
musculares), miosite (inflamação dos músculos), incluindo
polimiosite, rabdomiólise (lesão do tecido muscular) e síndrome de
Sjogren (doença autoimune).  

Alterações nos resultados dos testes laboratoriais
Opdivo pode causar alterações nos resultados dos testes
efetuados pelo seu médico. Estes incluem:

• Uma variação no número de glóbulos vermelhos (que transportam
  oxigênio), glóbulos brancos (que são importantes para combater
  infecções) e plaquetas (células que ajudam o sangue a
  coagular).
• Teste de função hepática (do fígado) anormal;
• Níveis anormais de cálcio, sódio, fósforo, magnésio ou de
  potássio no sangue;
• Niveis anormais de enzimas pancreaticas;
• Rins incapazes de eliminar os ácidos do sangue
  normalmente.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à
empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

Composição do Opdivo

Cada mL contém:

10 mg de nivolumabe.

Excipientes:

Citrato de sódio di-hidratado cloreto de sódio, manitol (E421),
ácido pentético (ácido dietilenotriaminopentacético), polissorbato
80, hidróxido de sódio (para ajuste do pH), ácido clorídrico (para
ajuste do pH) e água para injeção.

Superdosagem do Opdivo

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Opdivo

Este medicamento (nivolumabe) é um anticorpo monoclonal
humano; assim sendo, não foram conduzidos estudos de interação
farmacocinética. Uma vez que anticorpos monoclonais não são
metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (CYP) ou outras
enzimas metabolizadoras de medicamentos, não é antecipado que a
inibição ou indução dessas enzimas por produtos medicinais
co-administrados afete a farmacocinética deste medicamento.

Outras formas de interação

Imunossupressão sistêmica

O uso na linha basal de corticosteroides sistêmicos e outros
imunossupressores, antes do início deste medicamento, deve ser
evitado em razão de sua possível interferência com a atividade
farmacodinâmica. Entretanto, corticosteroides sistêmicos e outros
imunossupressores podem ser usados após iniciar este
medicamento para tratar as reações adversas
imuno-relacionadas. O uso de imunossupressores sistêmicos após o
início do tratamento com este medicamento não parece comprometer a
eficácia deste medicamento.

Interação Alimentícia do Opdivo

Não há relatos específicados na bula até o momento, CONSULTE SEU
MÉDICO.

Ação da Substância Opdivo

Resultado de Eficácia

Melanoma Avançado

Estudo de Fase 3 em pacientes sem tratamento anterior
(CA209-066)

A segurança e a eficácia de 3 mg/kg de nivolumabe para o
tratamento de melanoma avançado (irressecável ou metastático) foram
avaliadas em um estudo de fase 3, randomizado e duplo-cego
(CA209-066). O estudo incluiu pacientes virgens de tratamento (de
18 anos ou mais) com melanoma estágio III ou IV com mutação BRAF
tipo selvagem confirmado e status de capacidade funcional pelo
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Os pacientes
que receberam terapia adjuvante anterior não foram excluídos. Os
pacientes com doença autoimune ativa, melanoma ocular, metástases
ativas no cérebro ou leptomeníngeas foram excluídos do estudo.

Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para
receber 3 mg/kg de nivolumabe a cada 2 semanas administrado por via
intravenosa durante 60 minutos ou 1000 mg/m2 de dacarbazina a cada
3 semanas. A randomização foi estratificada por status de PD-L1 e
estágio M (M0/M1a/M1b versus M1c). O tratamento foi mantido
enquanto fosse observado benefício clínico ou até que o tratamento
não fosse mais tolerado. O tratamento após a progressão da doença
era permitido para pacientes que apresentavam benefício clínico e
que não apresentavam efeitos adversos substanciais com o
medicamento em estudo, conforme determinado pelo investigador.
Avaliações tumorais, de acordo com os Critérios de Avaliação de
Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1, foram conduzidas
9 semanas após a randomização e continuaram a cada 6 semanas
durante o primeiro ano e a partir de então a cada 12 semanas. O
desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global (OS). Os
principais desfechos secundários de eficácia foram a sobrevida
livre de progressão (PFS) e taxa de resposta objetiva (ORR)
avaliadas pelo investigador.

No total, 418 pacientes foram randomizados para nivolumabe (n =
210) ou dacarbazina (n = 208). As características basais foram
equilibradas entre os dois grupos. A idade mediana foi de 65 anos
(faixa: 18-87), 59% eram homens e 99% eram caucasianos. A maioria
dos pacientes apresentou uma pontuação de capacidade funcional pelo
ECOG de 0 (64%) ou 1 (34%). Sessenta e um por cento dos pacientes
apresentaram doença em estágio M1c ao entrar no estudo. Setenta e
quatro por cento dos pacientes tinham melanoma cutâneo, e 11%
apresentaram melanoma em mucosa; 35% dos pacientes apresentaram
melanoma PD-L1 positivo (≥ 5% de expressão na membrana celular do
tumor). Quatro por cento dos pacientes tinham uma história clínica
de metástases cerebrais, e 37% dos pacientes apresentaram um
nível basal de LDH maior que o limite superior normal (LSN) ao
entrar no estudo.
Nivolumabe demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na
sobrevida global (OS) em relação à dacarbazina em pacientes virgens
de tratamento com melanoma avançado (irressecável ou metastático)
com mutação BRAF tipo selvagem [Razão de Risco (RR)= 0,42;
Intervalo de Confiança (IC) de 99,79%:0,25,0,73;valor-plt;0,0001].
A sobrevida global mediana não foi alcançada para nivolumabe e foi
de 10,8 meses (IC de 95%: 9,33, 12,09) para dacarbazina. As taxas
de sobrevida global estimadas aos 12 meses foram de 73% (IC de 95%:
65,5; 78,9) e de 42% (IC de 95%: 33,0; 50,9), respectivamente.

O benefício de OS observado foi demonstrado de forma consistente
nos subgrupos de pacientes, incluindo capacidade funcional pelo
ECOG na linha basal, estágio M, história clínica de metástases
cerebrais e nível de LDH na linha basal. O benefício de
sobrevivência foi observado independentemente da expressão de PD-L1
ser acima ou abaixo de uma expressão de PD-L1 na membrana tumoral
de 5% ou 10%. As curvas de Kaplan-Meier para OS são apresentadas na
Figura 1.

Nivolumabe também demonstrou uma melhora estatisticamente
significativa na sobrevida livre de progressão (PFS) em comparação
com a dacarbazina (RR = 0,43 [IC de 95%: 0,34; 0,56]; p lt;
0,0001). A PFS mediana foi de 5,1 meses (IC de 95%: 3,48, 10,81)
para o tratamento com nivolumabe e de 2,2 meses (IC de 95%: 2,10;
2,40) para dacarbazina. As taxas de PFS estimadas aos 6 meses foram
de 48% (IC de 95%: 40,8; 54,9) e de 18% (IC de 95%: 13,1; 24,6),
respectivamente. A taxa de PFS estimada aos 12 meses foi de 42% (IC
de 95%: 34,0; 49,3) para nivolumabe. As curvas de Kaplan-Meier para
PFS são apresentadas na Figura 2.

A taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada pelo investigador com
o uso dos critérios RECIST v1.1 foi significativamente maior no
grupo de nivolumabe do que no grupo de dacarbazina (Razão de
Probabilidades: 4,06 [IC de 95%: 2,52; 6,54]; p lt; 0,0001). Taxas
de resposta, tempo até a resposta e duração da resposta são
apresentados na Tabela 1.

No momento da análise, 82% (69/84) dos pacientes tratados com
nivolumabe e 31% (9/29) dos pacientes tratados com dacarbazina
apresentaram respostas em andamento, o que incluía 46 e 4
pacientes, respectivamente, com resposta em andamento de 6 meses ou
mais.

Caso o investigador determinasse que o paciente apresentava
benefício clínico suficiente em andamento e que ele estava
tolerando a terapia, o tratamento poderia ser mantido, assim 54
pacientes tratados com nivolumabe tiveram o tratamento mantido
depois de uma avaliação inicial pelo investigador da progressão da
doença pelo RECIST. Doze desses pacientes (22,2%) tiveram reduções
de lesões-alvo (gt; 30% em comparação à linha basal).

Estudo de Fase 3 em pacientes com tratamento anterior
(CA209-037)

A segurança e a eficácia de 3 mg/kg de nivolumabe para o
tratamento de melanoma avançado (irressecável ou metastático) foram
avaliadas em um estudo de fase 3, randomizado e aberto (CA209-037).
O estudo incluía pacientes adultos que apresentaram progressão
durante ou após ipilimumabe e, em caso de mutação BRAF V600
positiva também tivesse apresentado progressão durante ou após
tratamento com inibidor de quinase BRAF. Foram excluídos do estudo
os pacientes com doença autoimune ativa, melanoma ocular ou uma
história clínica conhecida de reações adversas relacionadas ao
ipilimumabe de alto grau (Grau 4, de acordo com os CTCAE v4.0),
exceto para casos resolvidos de náusea, fadiga, reações infusionais
ou endocrinopatias.

Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para
receber 3 mg/kg de nivolumabe a cada 2 semanas administrado por via
intravenosa durante 60 minutos ou quimioterapia. A quimioterapia
consistia na escolha do investigador de dacarbazina (1000 mg/m2 a
cada 3 semanas) ou carboplatina (AUC 6 a cada 3 semanas) e
paclitaxel (175 mg/m2 a cada 3 semanas). A randomização foi
estratificada por status de BRAF e PD-L1 e por melhor resposta
antes de ipilimumabe. Avaliações tumorais foram conduzidas 9
semanas após a randomização e continuaram a cada 6 semanas durante
o primeiro ano e a partir de então a cada 12 semanas.

Os desfechos co-primários de eficácia foram taxa de resposta
objetiva (ORR) confirmada, conforme mensurado pelo comitê
independente de revisão de radiologia (IRRC) utilizando RECIST 1.1,
e comparação de sobrevida global (OS) de nivolumabe à
quimioterapia. Desfechos adicionais incluíam a duração e momento da
resposta.

No total, 405 pacientes foram randomizados para receber
nivolumabe (n = 272) ou quimioterapia (n = 133). A idade mediana
foi de 60 anos de idade (faixa: 23-88). Sessenta e quatro por cento
dos pacientes eram homens e 98% eram brancos. O status de
capacidade funcional pelo ECOG foi de 0 para 61% dos pacientes e 1
para 39% dos pacientes. A maioria dos pacientes (75%) apresentava
doença em estágio M1c ao entrar no estudo. Setenta e três por cento
dos pacientes tinham melanoma cutâneo e 10% tinham melanoma em
mucosa. O número de regimes sistêmicos recebidos anteriormente foi
de 1 para 27% dos pacientes, 2 para 51% dos pacientes e gt; 2 para
21% dos pacientes. Vinte e dois por cento dos pacientes eram
positivos para mutação BRAF e 50% dos pacientes eram positivos para
PD-L1. Sessenta e quatro por cento dos pacientes não apresentaram
benefício clínico anterior (RC/RP ou DE) com ipilimumabe. As
características basais eram equilibradas entre os grupos, exceto
pelas proporções de pacientes que apresentaram história clínica de
metástases cerebrais (19% e 13% no grupo de nivolumabe e no grupo
de quimioterapia, respectivamente) e pacientes com LDH maior que o
LSN na linha basal (51% e 35%, respectivamente).

No momento desta análise final de ORR, foram analisados os
resultados de 120 pacientes tratados com nivolumabe e 47 pacientes
tratados com quimioterapia, os quais apresentaram um mínimo de 6
meses de acompanhamento. Os resultados de eficácia são apresentados
na Tabela 2.

Dos 38 pacientes tratados com nivolumabe com uma resposta
confirmada, 33 ainda apresentavam resposta no momento da
análise.
Foram observadas respostas objetivas à nivolumabe em pacientes com
melanoma PD-L1 positivo e negativo, e em pacientes com ou sem
mutação BRAF positiva. Dos pacientes que receberam nivolumabe, a
ORR no subgrupo mutante de BRAF foi de 23% (IC de 95%: 9,0; 43,6),
e 34% (IC de 95%: 24,6; 44,5) em pacientes cujos tumores eram BRAF
tipo selvagem. Respostas objetivas ao nivolumabe foram observadas
independentemente da expressão de PD-L1 ser acima ou abaixo de uma
expressão de PD-L1 na membrana tumoral de 5% ou 10%.

Em 37 (31%) pacientes tratados com nivolumabe, o tratamento foi
mantido depois de uma avaliação inicial pelo investigador da
progressão da doença pelo RECIST, caso o investigador determinasse
que o paciente apresentava benefício clínico suficiente em
andamento e que ele estava tolerando a terapia. Dez desses
pacientes (27%) tiveram reduções de lesões-alvo (gt; 30% em
comparação à linha basal).

Estudo de escalonamento da dose de Fase 1
(CA209-003)

A segurança e a tolerabilidade de nivolumabe foram investigadas
em um estudo de escalonamento de dose, aberto, de fase 1 em
diversos tipos de tumor, incluindo melanoma maligno. Dos 306
pacientes anteriormente tratados incluídos no estudo, 107 tinham
melanoma e receberam nivolumabe a uma dose de 0,1 mg/kg; 0,3 mg/kg;
1 mg/kg; 3 mg/kg ou 10 mg/kg por um máximo de 2 anos.

Nesta população de pacientes, a resposta objetiva foi relatada
em 33 pacientes (31%) com uma duração mediana de resposta de
22,9 meses (IC de 95%: 17,0; não atingida). A sobrevida livre de
progressão (PFS) mediana foi de 3,7 meses (IC de 95%: 1,9; 9,3). A
sobrevida global (OS) mediana foi de 17,3 meses (IC de 95%: 12,5;
36,7) e as taxas de OS estimadas foram de 63% (IC de 95%: 53; 71)
em 1 ano, 48% (IC de 95%: 38; 57) em 2 anos e 41% (IC de 95%: 31;
51) em 3 anos.

Dados adicionais – Eficácia e Segurança em melanoma BRAF
selvagem e mutação-positivo

A eficácia e segurança do nivolumabe em melanoma metastático
BRAF selvagem e BRAF mutação- positivo foram avaliados
retrospectivamente em 440 pacientes agrupados de 4 estudos clínicos
(MDX1106-03, CA209038, CA209004 e CA209037) e prospectivamente em
um estudo Fase 3 (CA209067) em 316 pacientes com melanoma
irressecável ou metastático não tratado previamente. Os resultados
dessas análises sugerem que o nivolumabe tem eficácia e segurança
similar independente do status de mutação do BRAF.

Câncer de Pulmão Avançado de Células não Pequenas
(NSCLC)

Estudo de Fase 3 em pacientes tratados anteriormente com
NSCLC não escamoso (CA209-057)

A segurança e a eficácia de 3 mg/kg de nivolumabe como agente
único para o tratamento de NSCLC não escamoso avançado ou
metastático foram avaliadas em um estudo de fase 3, randomizado e
aberto (CA209-057). O estudo incluiu pacientes (18 anos ou mais)
que apresentaram progressão da doença durante ou após um regime
anterior de quimioterapia dupla à base de platina, que pode ter
incluído terapia de manutenção e que apresentou um status de
capacidade funcional pelo ECOG de 0 ou 1. Uma linha adicional de
terapia com inibidor da tirosina quinase era permitida para
pacientes com mutação conhecida do EGFR ou translocação conhecida
do ALK. Os pacientes foram incluídos independentemente do seu
status de PD-L1. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune
ativa, doença pulmonar intersticial sintomática ou metástases
cerebrais não tratadas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas
eram elegíveis caso retornassem neurologicamente à linha basal, no
mínimo, 2 semanas antes da inclusão, e sem corticosteroides, em uma
dose estável ou decrescente de lt; 10 mg diários de prednisona ou
equivalente.

Um total de 582 pacientes foram randomizados em uma proporção de
1:1 para receber 3 mg/kg nivolumabe a cada 2 semanas (n=292)
administrado por via intravenosa durante 60 minutos ou docetaxel 75
mg/m2 a cada 3 semanas (n=290). O tratamento era mantido enquanto
fosse observado benefício clínico ou até que o tratamento não fosse
mais tolerado. As primeiras avaliações tumorais foram conduzidas 9
semanas após a randomização e mantidas a cada 6 semanas a partir de
então. O desfecho primário do estudo foi sobrevida global (OS). Os
principais desfechos secundários de eficácia foram a sobrevida
livre de progressão (PFS) e taxa de resposta objetiva (ORR)
avaliadas pelo investigador. O estudo avaliou se a expressão do
PD-L1 era um biomarcador preditivo de eficácia. Além disso, a
melhora dos sintomas e o estado de saúde geral foram avaliados com
o uso do índice da carga média dos sintomas na Escala de Sintomas
do Câncer de Pulmão (LCSS) e a Escala Análoga Visual do
questionário de qualidade de vida EQ-5D (EQ-VAS),
respectivamente.

As características basais foram, em geral, equilibradas entre os
dois grupos. A idade mediana era de 62 anos (faixa: 21-85) com 34%
≥ 65 anos de idade e 7% ≥ 75 anos de idade. A maioria dos pacientes
era caucasiana (92%) e do sexo masculino (55%). Trinta e nove por
cento apresentaram doença progressiva relatada como a melhor
resposta ao seu regime anterior mais recente e 62,5% receberam
nivolumabe dentro de 3 meses após concluir seu regime anterior mais
recente. O status de capacidade funcional na linha basal pelo
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) foi de 0 (31%) ou 1
(69%). Setenta e nove por cento dos pacientes eram
fumantes/ex-fumantes.

As curvas de Kaplan-Meier para a sobrevida global são
apresentadas na Figura 3.

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa
na sobrevida global dos pacientes randomizados para nivolumabe em
comparação com docetaxel na análise interina predefinida, quando
413 eventos foram observados (93% do número planejado de eventos
para a análise final). Os resultados de eficácia são apresentados
na Tabela 3.

No momento desta análise, 29/56 (52%) dos pacientes com
nivolumabe e 5/36 (14%) dos pacientes com docetaxel com uma
resposta confirmada apresentavam respostas em andamento (até a
última avaliação tumoral antes da censura), com durações que
variaram de 7,4+ a 22,6+ meses para os pacientes com nivolumabe e
de 1,2+ a 15,2+ meses para os pacientes com docetaxel.

Amostras de tecido tumoral pré-estudo foram coletadas de maneira
sistemática antes da randomização, a fim de realizar análises
pré-planejadas de eficácia de acordo com a expressão de PD-L1
tumoral. A expressão quantificável do PD-L1 foi medida em 79% dos
pacientes no grupo do nivolumabe e em 77% dos pacientes no grupo do
docetaxel. Os níveis de expressão do PD-L1 tumoral foram
equilibrados entre os dois grupos de tratamento (nivolumabe vs.
docetaxel) em cada um dos níveis de expressão predefinidos do PD-L1
de ≥ 1% (53% vs. 55%), ≥ 5% (41% vs. 38%) ou ≥ 10% (37% vs. 35%). A
expressão do PD-L1 tumoral foi determinada utilizando-se o ensaio
pharmDxTM IHC 28-8 para PD-L1

Os pacientes com expressão do PD-L1 tumoral por todos os níveis
predefinidos de expressão no grupo do nivolumabe demonstraram maior
probabilidade de melhora na sobrevida em comparação com o
docetaxel, enquanto a sobrevida foi semelhante ao docetaxel em
pacientes com baixo ou sem nenhuma expressão do PD-L1 tumoral. Para
câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) não escamoso
avançado ou metastático, pacientes com tumores que superexpressam
PD-L1 demonstraram melhor benefício clínico.

Os resultados são apresentados a seguir nas Figuras 4, 5 e
6.

Figura 5: Sobrevida Global: Pacientes com Expressão do PD-L1 lt;
1% – CA209-057

Figura 6: Gráfico de Meta-Análise para a OS com base na
Expressão do PD-L1 – CA209-057

A taxa de melhora dos sintomas relacionados à doença, conforme
medida por LCSS, foi semelhante entre o grupo de nivolumabe (17,8%)
e o grupo de docetaxel (19,7%). A EQ-VAS média aumentou ao longo do
tempo para os dois grupos de tratamento, indicando melhor condição
geral da saúde para os pacientes que permaneciam em tratamento.

Em comparação com a população geral do estudo, nenhuma diferença
significativa foi observada na segurança com base nos níveis de
expressão do PD-L1 de 1% ou 5%.

Estudo de Fase 3 em pacientes com tratamento anterior
com NSCLC escamoso (CA209-017)

A segurança e a eficácia de 3 mg/kg de nivolumabe para o
tratamento de NSCLC escamoso avançado ou metastático foram
avaliadas em um estudo de fase 3, randomizado e aberto (CA209-
017). O estudo incluiu pacientes (18 anos ou mais) que apresentaram
progressão da doença durante ou após um regime anterior de
quimioterapia dupla à base de platina e um status de capacidade
funcional pelo ECOG de 0 ou 1. Os pacientes foram incluídos
independentemente do seu status de PD-L1. O estudo excluiu
pacientes com doença autoimune ativa, doença pulmonar intersticial
sintomática ou metástases cerebrais não tratadas. Pacientes com
metástases cerebrais tratadas eram elegíveis caso retornassem
neurologicamente à linha basal, no mínimo, 2 semanas antes da
inclusão, e sem corticosteroides ou em uma dose estável ou
decrescente de lt; 10 mg diários de prednisona ou equivalente.

Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para
receber 3 mg/kg de nivolumabe a cada 2 semanas administrado por via
intravenosa durante 60 minutos ou docetaxel 75 mg/m2 a cada 3
semanas. O tratamento era mantido enquanto fosse observado
benefício clínico ou até que o tratamento não fosse mais tolerado.
As primeiras avaliações tumorais foram conduzidas 9 semanas após a
randomização e mantidas a cada 6 semanas a partir de então. O
desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global (OS). Os
principais desfechos secundários de eficácia foram a sobrevida
livre de progressão (PFS) e a taxa de resposta objetiva (ORR)
avaliadas pelo investigador. Além disso, a melhora dos sintomas e o
estado de saúde geral foram avaliados com o uso do índice da carga
média dos sintomas na Escala de Sintomas do Câncer de Pulmão (LCSS)
e a Escala Análoga Visual do questionário de qualidade de vida
EQ-5D (EQ-VAS), respectivamente. Na análise interina
pré-especificada conduzida por um comitê independente de
monitoramento de dados, foi concluído que o estudo alcançou seu
desfecho primário, com nivolumabe demonstrando sobrevida global
(OS) superior em relação ao docetaxel (p=0,0002, teste de log-rank
estratificado). Com base nas recomendações do comitê, o estudo foi
declarado como tendo atingido o seu desfecho primário de OS.

No total, 272 pacientes foram randomizados para nivolumabe (n =
135) ou docetaxel (n = 137). As características basais foram, em
geral, equilibradas entre os dois grupos. A idade mediana era de 63
anos (faixa: 39-85) com 44% ≥ 65 anos de idade e 11% ≥ 75 anos de
idade. A maioria dos pacientes era caucasiana (93%) e do sexo
masculino (76%). Trinta e um por cento apresentaram doença
progressiva relatada como a melhor resposta ao seu regime anterior
mais recente e 45% receberam nivolumabe dentro de 3 meses após
concluir seu regime anterior mais recente. O status de
capacidade funcional na linha basal pelo Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) foi de 0 (24%) ou 1 (76%).

Nivolumabe demonstrou uma melhora estatisticamente significativa
na sobrevida global (OS) em comparação ao docetaxel, com uma razão
de risco de 0,59 (IC de 96,85%: 0,43; 0,81; p = 0,0002). A OS
mediana correspondeu a 9,2 meses (CI de 95%: 7,3; 13,3) para
nivolumabe e 6,0 meses (IC de 95%: 5,1; 7,3) para docetaxel. A taxa
estimada de sobrevida de 1 ano foi de 42% (IC de 95%: 33,7; 50,3)
para nivolumabe e de 24% (IC de 95%: 16,9; 31,1) para docetaxel. Os
resultados da sobrevida global são apresentados na Figura 7. O
benefício observado de sobrevida global foi demonstrado de forma
consistente entre subgrupos de pacientes. O benefício de sobrevida
foi observado independentemente dos pacientes terem tumores que
foram designados PD-L1 negativos ou PD-L1 positivos (níveis de
expressão de membrana do tumor de 1%, 5% ou 10%). Entretanto, papel
da expressão PD-L1 não foi completamente esclarecido.

Figura 7: Curvas de Kaplan-Meier da Sobrevida Global (OS) –
CA209-017

Razão de Risco (Nivolumabe 3 mg/kg em relação ao Docetaxel) e IC
de 96,85%: 0,59 (0,43; 0,81) Valor-p de log rank estratificado:
0,0002

A taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada pelo investigador foi
significativamente maior no grupo de nivolumabe do que no grupo de
docetaxel (Razão de Probabilidades: 2,64 [IC de 95%: 1,27; 5,49]; p
= 0,0083). Taxas de resposta, tempo até a resposta e duração da
resposta são apresentados na Tabela 4.

O tratamento com nivolumabe também demonstrou uma melhora
estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão
(PFS) em comparação ao docetaxel, com uma razão de risco de 0,62
(IC de 95%: 0,47; 0,81; p=0,0004) (Figura 8). A PFS mediana foi de
3,5 meses (IC de 95%: 2,1; 4,9) para nivolumabe e de 2,8 meses (IC
de 95%: 2,1; 3,5) para docetaxel. As taxas de PFS estimadas para
nivolumabe e docetaxel aos 12 meses foram de 20,8% (IC de 95%:
14,0; 28,4) e de 6,4% (IC de 95%: 2,9; 11,8), respectivamente.

Razão de Risco (Nivolumabe 3 mg/kg em relação ao Docetaxel) e IC
de 95%: 0,62 (0,47; 0,81) Valor-p de log rank estratificado:
0,0004

A taxa de melhora de sintomas relacionados à doença, conforme
mensurado pelo LCSS, foi semelhante entre o grupo de nivolumabe
(18,5%) e o grupo de docetaxel (21,2%). A pontuação média de
sintomas pela LCSS no grupo de nivolumabe geralmente diminuía
(melhorava) com o passar do tempo e a alteração em relação à linha
basal ultrapassou o limite clinicamente significativo em cerca de
10 meses; no grupo de docetaxel, o índice médio de sintomas era
estável em relação ao período para o qual havia pacientes
suficientes para interpretar os dados (cerca de 6 meses). A média
de EQ-VAS aumentou ao longo do tempo para ambos os grupos de
tratamento, indicando melhor estado de saúde geral para os
pacientes que permaneceram no tratamento.

Estudo de Fase 2 após, pelo menos, dois tratamentos
anteriores (CA209-063)

A segurança e a eficácia de 3 mg/kg de nivolumabe para o
tratamento de NSCLC escamoso avançado ou metastático foram
avaliadas em um estudo de fase 2, de braço único, multinacional e
multicêntrico (CA209-063). Todos os pacientes apresentaram
progressão após receberem uma terapia dupla à base de platina e,
pelo menos, um regime de tratamento sistêmico adicional. Os
pacientes foram incluídos independentemente do seu status de PD-L1.
O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ativa, doença
pulmonar intersticial sintomática ou metástases cerebrais não
tratadas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas eram
elegíveis caso retornassem neurologicamente à linha basal, no
mínimo, 2 semanas antes da inclusão, e sem corticosteroides ou em
uma dose estável ou decrescente de lt; 10 mg diários de prednisona
ou equivalente.

Os pacientes receberam 3 mg/kg de nivolumabe a cada 2 semanas
administrado por via intravenosa ao longo de 60 minutos, enquanto
fosse observado benefício clínico ou até que o tratamento não fosse
mais tolerado. As avaliações tumorais foram realizadas na semana 8
e a cada 6 semanas a partir de então. O desfecho primário de
eficácia era a taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada conforme
avaliada por um comitê independente de revisão (IRC) de acordo com
RECIST 1.1. A duração e o momento das respostas também foram
avaliados. Medidas de resultados adicionais incluiram sobrevida
livre de progressão (PFS) avaliada pelo IRC e sobrevida global
(OS), como desfechos exploratórios.

Um total de 117 pacientes receberam tratamento com nivolumabe. A
idade mediana dos pacientes foi de 65 anos (faixa: 37-87) com 50% ≥
65 anos de idade e 14% ≥ 75 anos de idade. A maioria dos pacientes
era do sexo masculino (73%) e caucasiana (85%). Todos os pacientes
receberam dois ou mais tratamentos sistêmicos anteriores: 35%
receberam dois, 44% receberam três e 21% receberam quatro ou mais.
Sessenta e um por cento apresentaram doença progressiva relatada
como a melhor resposta ao seu regime anterior mais recente. A
maioria dos pacientes (76%) recebeu nivolumabe dentro de 3 meses
após concluir seu regime anterior mais recente.

Os locais mais comuns dos tumores na linha basal foram o pulmão
(86%), linfonodos (46%), fígado (25%), mediastino (20%), ossos
(18%) e rins (10%). Cinquenta por cento dos pacientes apresentavam
3 ou mais locais de doença na linha basal. A capacidade funcional
pelo ECOG na linha basal era de 0 (22%) ou 1 (78%).

Os resultados de eficácia com base em um acompanhamento mínimo
de aproximadamente 11 meses são apresentados na Tabela 5.

^a A duração mediana da doença estável foi de 6 meses
(IC de 95%: 4,7; 10,9).
Nos níveis de 1%, 5% e 10% de expressão do PD-L1 na membrana
tumoral, taxas de resposta similares foram observadas
independentemente do status de expressão de PD-L1.

Estudo de escalonamento da dose de Fase 1
(CA209-003)

A segurança e a tolerabilidade de nivolumabe foram investigadas
em um estudo de escalonamento de dose, aberto, de fase 1 em
diversos tipos de tumor, incluindo NSCLC. Dos 306 pacientes
incluídos no estudo, 129 tinham NSCLC e receberam nivolumabe a uma
dose de 1 mg/kg (n = 33), 3 mg/kg (n = 37) ou 10 mg/kg (n = 59) a
cada 2 semanas. A resposta objetiva foi relatada em 22/129
pacientes (17% [IC de 95%: 11,0; 24,7]) em toda a coorte de NSCLC
(entre a histologia e os níveis de dose) e 4/18 pacientes (22% [IC
de 95%: 6,4; 47,6]) com NSCLC escamoso tratados com dose de 3
mg/kg.

Em toda a coorte de NSCLC, a duração mediana da resposta foi de
17 meses. A sobrevida livre de progressão (PFS) mediana foi de 2,3
meses (IC de 95%: 1,8; 3,7). Os marcos estimados das taxas de PFS
foram de 22% (IC de 95%: 15, 30) em 1 ano e de 9% (IC de 95%: 4,
15) em 2 anos. A sobrevida global (OS) mediana foi de 9,9 meses (IC
de 95%: 7,8; 12,4), e os marcos estimados das taxas de OS foram de
42% (IC de 95%: 34, 51) em 1 ano e de 24% (IC de 95%: 16, 32) em 2
anos.

Carcinoma de Células Renais (RCC)

Estudo de Fase 3 aberto, randomizado
(CA209-025)

A segurança e a eficácia de nivolumabe 3 mg/kg em monoterapia
para o tratamento de RCC avançado foram avaliadas em um estudo Fase
3, randomizado e aberto (CA209-025). O estudo incluiu pacientes (18
anos de idade ou mais) que apresentaram progressão da doença
durante ou após 1 ou 2 regimes prévios de terapia antiangiogênica,
e no máximo 3 regimes prévios de tratamento sistêmico. Os pacientes
deveriam apresentar uma pontuação da Capacidade Funcional de
Karnofsky (KPS) ≥ 70%. Esse estudo incluiu pacientes
independentemente do seu status de expressão de PD-L1. Os pacientes
com qualquer história clínica de metástases cerebrais ou com
metástases cerebrais concomitantes, tratamento prévio com um
inibidor do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), doença
autoimune ativa ou condições médicas que necessitassem de
imunossupressão sistêmica foram excluídos do estudo.

No total, 821 pacientes foram randomizados para receber
nivolumabe 3 mg/kg (n=410), administrado por via intravenosa
durante 60 minutos a cada 2 semanas, ou everolimo (n=411) 10 mg ao
dia, administrado por via oral. O tratamento continuou enquanto o
benefício clínico era observado ou até que o tratamento não fosse
mais tolerado. As primeiras avaliações do tumor foram realizadas 8
semanas após a randomização e continuaram após cada 8 semanas
durante o primeiro ano, e após a cada 12 semanas até a progressão
ou a descontinuação do tratamento, o que ocorresse mais tarde. As
avaliações do tumor continuaram após a descontinuação do tratamento
em pacientes que descontinuaram o tratamento por motivos diferentes
de progressão da doença. O tratamento, após progressão inicial
definida pelos Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores
Sólidos (RECIST) 1.1 avaliados pelo investigador, era permitido
caso o paciente apresentasse benefício clínico e estivesse
tolerando o medicamento em estudo, conforme determinado pelo
investigador. A medida primária do resultado de eficácia foi
sobrevida global (OS). As avaliações secundárias de eficácia
incluíram taxa de resposta objetiva (ORR) e sobrevida livre de
progressão (PFS) avaliadas pelo investigador.

As características da linha basal foram em geral equilibradas
entre os dois grupos. A idade mediana foi de 62 anos (variação: 18
– 88) com 40% com ≥ 65 anos de idade e 9% com ≥ 75 anos de idade. A
maioria dos pacientes era do sexo masculino (75%) e caucasiana
(88%), todos os grupos de risco do Memorial Sloan Kettering Cancer
Center (MSKCC) foram representados, e 34% e 66% dos pacientes
apresentaram uma KPS na linha basal de 70 a 80% e de 90 a 100%,
respectivamente. A maioria dos pacientes (72%) foi tratada com uma
terapia antiangiogênica prévia. A duração mediana do tempo desde o
diagnóstico inicial até a randomização foi de 2,6 anos no grupo de
nivolumabe e no grupo de everolimo. A duração mediana do tratamento
foi de 5,5 meses (variação: 0 – 29,6+meses) em pacientes tratados
com nivolumabe e de 3,7 meses (variação: 6 dias – 25,7+ meses) em
pacientes tratados com everolimo.

O tratamento com nivolumabe foi continuado após progressão em
44% dos pacientes. As curvas de Kaplan-Meier para OS são
apresentadas na Figura 9.

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa
na OS para pacientes randomizados para nivolumabe, em comparação
com o everolimo, na análise interina predefinida quando 398 eventos
fossem observados (70% do número planejado de eventos da análise
final) (Tabela 6 e Figura 9). O benefício na OS foi observado
independentemente do nível de expressão de PD-L1. Os resultados de
eficácia são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6: Resultados de eficácia (CA209-025)

O tempo mediano até o início da resposta objetiva foi de 3,5
meses (variação: 1,4 – 24,8 meses) após o início do tratamento com
nivolumabe. Quarenta e nove respondedores (47,6%) apresentaram
respostas em andamento com uma duração que variou de 0,0 – 27,6+
meses.

A subescala Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney
Symptom Index-Disease Related Symptoms [Avaliação Funcional da
Terapia Anticâncer – Indicador de Sintomas Renais -Sintomas
Relacionados à Doença] (FKSI-DRS) da FKSI-15 foi utilizada para
avaliar a taxa de progressão dos sintomas relacionados à doença em
cada braço de tratamento. Com uma taxa de conclusão de 80% no
primeiro ano, o nivolumabe demonstrou um impacto favorável sobre a
taxa de progressão dos sintomas relacionados à doença. As
pontuações para o grupo de nivolumabe aumentaram no decorrer do
tempo e foram significativamente diferentes das alterações medianas
no grupo de everolimo em cada ponto de avaliação até a semana
104.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Este medicamento é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G4
(IgG4) totalmente humano (HuMAb) que se liga ao receptor de morte
programada 1 (PD-1) e bloqueia sua interação com PD-L1 e PD-L2. O
receptor de PD-1 é um regulador negativo da atividade das células
T, que demonstra estar envolvido no controle das respostas
imunológicas das células T. A ligação do PD-1 com os ligantes PD-L1
e PD-L2, que são expressos nas células apresentadoras de antígenos
e são expressos por tumores ou outras células no microambiente
tumoral, resulta na inibição da proliferação das células T e da
secreção de citocinas. Este medicamento potencializa as respostas
das células T, incluindo respostas antitumorais, por meio do
bloqueio da ligação de PD-1 aos ligantes PD-L1 e PD-L2. Em modelos
de camundongos singênicos, o bloqueio da atividade de PD-1 resultou
na redução do tamanho do tumor.

Imunogenicidade

Assim como todas proteínas terapêuticas, há uma possibilidade de
uma resposta imunológica ao nivolumabe. Dos 1734 pacientes que
foram tratados com nivolumabe 3 mg/kg em monoterapia a cada 2
semanas e avaliáveis para a presença de anticorpos contra o
medicamento, 170 pacientes (9,8%) foram testados positivos para
anticorpos contra o medicamento emergentes do tratamento através de
um ensaio eletroquimioluminescente (ECL). Dez pacientes (0,6%)
apresentaram anticorpos neutralizantes. Não houveram evidências de
alterações no perfil farmacocinético ou no perfil toxicológico
associado com o desenvolvimento de anticorpos contra o medicamento
com base na análise de farmacocinética da população e da resposta à
exposição. Anticorpos neutralizantes não foram associados com perda
de eficácia.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) de nivolumabe é linear na faixa de dose
de 0,1 a 10 mg/kg. A média geométrica do coeficiente de variação
[CV%] clearance (CL) é 9,5 mLh (49,7%), a média geométrica do
volume de distribuição no estado estacionário (Vss) é 8.0 L (30,4%)
e a meia vida terminal de nivolumabe são 26,7 dias (101%), com base
em uma análise de farmacocinética populacional. A média geométrica
das concentrações mínima, máxima e no tempo médio em estado de
equilíbrio após receber 3 mg/kg de nivolumabe a cada 2 semanas
foram de 57, 116 e 75,3 μg/mL, respectivamente.

O clearance de nivolumabe aumentou com o aumento do peso
corporal. A dosagem normalizada pelo peso corporal resultou em
concentrações de vale (mínimas) em estado de equilíbrio
aproximadamente uniformes em uma grande variedade de pesos
corporais (34-162 kg).

A via metabólica de nivolumabe não foi caracterizada. Sendo um
anticorpo monoclonal totalmente humano de IgG4, espera-se que
nivolumabe seja degradado em peptídeos pequenos e aminoácidos por
meio de vias catabólicas da mesma forma que IgG endógena.

Populações especiais

Uma análise da farmacocinética populacional não sugeriu qualquer
diferença no clearance de nivolumabe com base na idade, sexo, raça,
tipo de tumor sólido, tamanho do tumor e comprometimento hepático.
Embora o status da capacidade funcional pelo ECOG, taxa de
filtração gromerular (GFR) basal, albumina, peso corporal e
comprometimento hepático leve tenham um efeito sobre o clearence de
nivolumabe, o efeito não foi clinicamente signifitativo.

Comprometimento renal

O efeito do comprometimento renal sobre o clearance de
nivolumabe foi avaliado em pacientes com comprometimento renal leve
(GFR lt; 90 e ≥ 60 mL/min/1,73 m2; n=379), moderado (GFR lt; 60 e ≥
30 mL/min/1,73 m2; n=179) ou grave (GFR lt; 30 e ≥ 15 mL/min/1,73
m2; n=2) em comparação aos pacientes com função renal normal (GFR
≥90 mL/min/1,73 m2; n=342) em análises de farmacocinética
populacional. Não foram encontradas diferenças clinicamente
importantes no clearance de nivolumabe entre pacientes com
comprometimento renal e pacientes com função renal normal. Dados de
pacientes sem dano renal grave são muito limitados para chegar a
conclusões nesta população. (vide POSOLOGIA E MÉTODO DE
ADMINISTRAÇÃO)

Comprometimento hepático

O efeito do comprometimento hepático sobre o clearance de
nivolumabe foi avaliado em pacientes com comprometimento hepático
leve (bilirrubina total 1,0 × a 1,5 × LSN ou AST gt; LSN, conforme
definido usando os critérios de disfunção hepática do Instituto
Nacional do Câncer; n=92) em comparação aos pacientes com função
hepática normal (bilirrubina total e AST ≤ LSN; n=804) nas análises
farmacocinética da população. Não foi observada nenhuma diferença
clinicamente importante no clearance de nivolumabe entre pacientes
com comprometimento hepático leve e pacientes com função hepática
normal. Nivolumabe não foi estudado em pacientes com
comprometimento hepático moderado (bilirrubina total gt; 1,5 x a 3
x LSN e qualquer AST) ou grave (bilirrubina total gt; 3 x LSN e
qualquer AST) (vide

POSOLOGIA E MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO

)

Cuidados de Armazenamento do Opdivo

Conservar o produto sob refrigeração de 2°C a 8°C. Não congele e
nem agite. Proteja os frascos da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter sob refrigeração (2°C a 8°C) e
protegido da luz por não mais que 24 horas.

Características físicas

Opdivo é um líquido límpido a opalescente, incolor a
amarelo pálido que pode conter algumas partículas leves.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Opdivo

Reg. MS – 1.0180.0408

Responsável Técnico:

Dra. Elizabeth M. Oliveira – CRF-SP no 12.529

Fabricado por:

Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd.
Liability Company Road 686 Km 2,3 Bo. Tierras Nuevas
Manati – Porto Rico – EUA

Importado por:

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.
Rua Verbo Divino, 1711
Chácara Santo Antônio – São Paulo – SP
CNPJ 56.998.982/0001-07

Venda sob prescrição médica.

Restrito a hospitais.

Sac: 0800 727 6160

Opdivo, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.