Oncaspar

Contraindicação do Oncaspar

Pegaspargase é contraindicado nos seguintes
casos:

• Histórico de reações alérgicas graves ao Pegaspargase
  (substância ativa);
• Histórico de trombose grave com terapia prévia com
  L-asparaginase;
• Histórico de pancreatite com terapia prévia com
  L-asparaginase;
• Histórico de eventos hemorrágicos graves com terapia prévia com
  L-asparaginase.

Como usar o Oncaspar

Pegaspargase (substância ativa) deve ser prescrito por médicos e
administrado por profissionais de saúde com experiência no uso de
produtos antineoplásicos. Deve ser administrado apenas em ambiente
hospitalar onde houver equipamento apropriado de reanimação
disponível.

Quando Pegaspargase (substância ativa) é administrado por via
intramuscular, o volume em um único local de injeção deve ser
limitado a 2 mL. Se o volume a ser administrado é maior do que 2
mL, múltiplos locais de injeção devem ser utilizados. Pegaspargase
(substância ativa) não contém conservantes. Use apenas uma dose por
frasco; descarte o produto não utilizado.

Diluir Pegaspargase (substância ativa) com cloreto de sódio 0,9%
injetável ou dextrose 5% injetável para preparar uma infusão. Para
administração intravenosa, usar Pegaspargase (substância ativa)
imediatamente após a diluição. Se o uso imediato não for possível,
Pegaspargase (substância ativa) pode ser armazenado sob temperatura
refrigerada (2°C a 8°C) por até 48 horas a partir do tempo de
preparação até a completa administração. Proteger as bolsas de
infusão da luz solar direta.

Não infundir outros medicamentos intravenosos através da mesma
linha intravenosa enquanto infundir Pegaspargase (substância
ativa).

Posologia do Pegaspargase

Pegaspargase (substância ativa), em geral, é empregado como
parte de protocolos quimioterápicos em combinação com outros
agentes antineoplásicos.

Pacientes pediátricos e adultos ≤ 21 anos

A dose recomendada de Pegaspargase (substância ativa) em
pacientes com área de superfície corpórea ≥ 0,6m2 e com idade ≤ 21
anos é de 2500 U (equivalentes a 3,3 mL de Pegaspargase (substância
ativa))/m² de área de superfície corpórea a cada 14
dias.

Crianças com área de superfície corpórea lt; 0,6m2 devem receber
82,5 U (equivalentes a 0,1 mL de Pegaspargase (substância
ativa))/kg de peso corpóreo a cada 14 dias.

Adultos gt; 21 anos

A menos que prescrito de outra forma, a posologia recomendada em
adultos com idade gt; 21 anos é de 2000 U/m2 a cada 14 dias.

O tratamento deve ser monitorado com base na atividade mínima da
asparaginase sérica, quantificada antes da próxima administração de
Pegaspargase (substância ativa). Caso os valores da atividade da
asparaginase não atinjam os níveis alvo, a troca para uma
preparação de asparaginase diferente poderá ser considerada.

Populações especiais

Insuficiência renal

Como a Pegaspargase (substância ativa) é uma proteína com alto
peso molecular, não é excretada por via renal e nenhum ajuste de
dose é necessário em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
insuficiência hepática.

Idosos

Existem dados limitados disponíveis para pacientes com mais de
65 anos de idade.

Precauções do Oncaspar

Anafilaxia e reações alérgicas graves

Anafilaxia e reações alérgicas graves podem ocorrer em pacientes
que estão recebendo Pegaspargase (substância ativa). O risco de
reações alérgicas graves é maior em pacientes com
hipersensibilidade conhecida às outras formas da L-asparaginase.
Observar os pacientes por 1 hora após a administração de
Pegaspargase (substância ativa) em um ambiente com equipamento de
ressuscitação e outros agentes necessários para tratar anafilaxia
(por exemplo, epinefrina, oxigênio, esteroides intravenosos, anti
histamínicos). Suspender Pegaspargase (substância ativa) em
pacientes com reações alérgicas graves.

Trombose

Eventos trombóticos graves, incluindo trombose do seio sagital,
podem ocorrer em pacientes que estão recebendo Pegaspargase
(substância ativa). Suspender Pegaspargase (substância ativa) em
pacientes com eventos trombóticos graves.

Pancreatite

Pancreatite pode ocorrer em pacientes que estão recebendo
Pegaspargase (substância ativa). Avaliar os pacientes com dor
abdominal para evidência de pancreatite. Suspender Pegaspargase
(substância ativa) em pacientes com pancreatite.

Intolerância à glicose

Intolerância à glicose pode ocorrer em pacientes que estão
recebendo Pegaspargase (substância ativa). Em alguns casos, a
intolerância à glicose é irreversível. Monitorar a glicose
sérica.

Coagulopatia

Aumento do tempo de protrombina, aumento do tempo de
tromboplastina parcial e hipofibrinogenemia podem ocorrer em
pacientes que estão recebendo Pegaspargase (substância ativa).
Monitorar os parâmetros da coagulação no período basal e
periodicamente durante e após o tratamento.

Iniciar tratamento com plasma fresco-congelado para substituir
os fatores de coagulação em pacientes com coagulopatia grave ou
sintomática.

Hepatotoxicidade e função hepática anormal

Hepatotoxicidade e função hepática anormal, incluindo elevações
de AST (TGO), ALT (TGP), fosfatase alcalina, bilirrubina (direta e
indireta) e diminuição da albumina sérica e fibrinogênio plasmático
podem ocorrer. Realizar o monitoramento adequado.

Gestação

Estudos reprodutivos em animais não foram conduzidos com
Pegaspargase (substância ativa). Também não se sabe se Pegaspargase
(substância ativa) pode causar dano fetal quando administrado a
gestantes ou pode afetar a capacidade reprodutora. Pegaspargase
(substância ativa) deve ser administrado a gestantes se claramente
necessário.

Categoria “D” de risco na gravidez. Este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Lactantes

Não se sabe se Pegaspargase (substância ativa) é excretado no
leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite
humano e por causa do potencial de reações adversas graves em
lactentes com Pegaspargase (substância ativa), deve-se tomar a
decisão de suspender a amamentação ou suspender o medicamento,
levando em consideração a importância do medicamento para a
mãe.

Uso geriátrico

Estudos clínicos de Pegaspargase (substância ativa) não
incluíram números suficientes de pacientes com 65 anos ou mais para
determinar se eles respondem de forma diferente que os pacientes
mais jovens.

Mulheres em idade fértil / Contracepção em homens e
mulheres

Homens e mulheres devem utilizar uma contracepção eficaz durante
o tratamento e por, no mínimo, 6 meses após a suspensão de
Pegaspargase (substância ativa). Como não pode ser excluída uma
interação indireta entre os componentes da contracepção oral e a
pegaspargase, os contraceptivos orais não são considerados seguros
o suficiente nesta situação clínica. Outro método, além dos
contraceptivos orais, deve ser utilizado em mulheres férteis.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Pegaspargase (substância ativa) pode exercer uma influência
importante na capacidade de dirigir e operar máquinas, por alterar
a capacidade de reação.

Os pacientes devem ser orientados a não dirigir ou operar
máquinas se apresentarem confusão ou sonolência ou outras reações
adversas que possam comprometer a capacidade de dirigir ou operar
máquinas.

Teratogenicidade, mutagenicidade e
reprodução

Nenhum estudo de carcinogenicidade de longo prazo em animais foi
realizado com Pegaspargase (substância ativa).

Nenhum estudo relevante abordando o potencial mutagênico foi
conduzido.

Pegaspargase (substância ativa) não exibiu um efeito mutagênico
quando testado com as cepas de Salmonella typhimurium no ensaio de
Ames.

Nenhum estudo foi realizado sobre o comprometimento da
fertilidade.

Reações Adversas do Oncaspar

As seguintes reações adversas graves estão descritas em
maiores detalhes em outras seções do rótulo:

• Anafilaxia e reações alérgicas graves;
• Trombose grave;
• Pancreatite;
• Intolerância à glicose;
• Coagulopatia;
• Hepatotoxicidade e função hepática anormal.

As reações adversas mais comuns com Pegaspargase (substância
ativa) são reações alérgicas (incluindo anafilaxia), hiperglicemia,
pancreatite, trombose no sistema nervoso central (SNC),
coagulopatia, hiperbilirrubinemia e elevação das transaminases.

Hiperlipidemia (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia) tem
sido relatada em pacientes expostos ao Pegaspargase (substância
ativa).

Experiência dos estudos clínicos

Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente
variantes, as taxas de reação adversa observadas não podem ser
diretamente comparadas às taxas em outros estudos clínicos e não
podem refletir as taxas observadas na prática clínica.

Tratamento de LLA em primeira linha

Os dados apresentados abaixo são derivados de 2 estudos em
pacientes com LLA de risco padrão que receberam Pegaspargase
(substância ativa) como um componente de quimioterapia de primeira
linha com múltiplos agentes.

O Estudo 1 foi um estudo randomizado (1:1), controlado por ativo
que admitiu 118 pacientes, com uma idade mediana de 4,7 anos
(1,1-9,9 anos), dos quais 54% eram do sexo masculino e 65% brancos,
14% hispânicos, 8% negros, 8% asiáticos e 6% outros. Dos 59
pacientes no Estudo 1 que foram randomizados para Pegaspargase
(substância ativa), 48 pacientes (81%) receberam todas as 3 doses
planejadas de Pegaspargase (substância ativa), 6 (10%) receberam 2
doses, 4 (7%) receberam 1 dose e 1 paciente (2%) não recebeu o
tratamento designado.

O Estudo 2 é um estudo de desenho multifatorial em andamento no
qual todos os pacientes receberam Pegaspargase (substância ativa)
como um componente de vários regimes quimioterápicos com múltiplos
agentes; dados de segurança parciais estão disponíveis para 2.770
pacientes. Os participantes do estudo tinham uma idade mediana de 4
anos (1-10 anos), e eram 55% do sexo masculino, 68% brancos, 18%
hispânicos, 4% negros, 3% asiáticos e 7% outros. De acordo com o
protocolo, o cronograma de Pegaspargase (substância ativa) variou
por grupo de tratamento, com doses intermitentes de Pegaspargase
(substância ativa) por até 10 meses.

No Estudo 1, informações de segurança detalhadas foram coletadas
para reações adversas pré-especificadas identificadas como reações
adversas induzidas pela asparaginase e para reações adversas não
hematológicas de grau 3 e 4 de acordo com os Critérios de
Toxicidade e Complicação do Grupo de Câncer para Criança
(Children’s Cancer Group, CCG). A incidência por paciente,
por grupo de tratamento, para essas reações adversas selecionadas
que ocorrem em uma gravidade de grau 3 ou 4 é apresentada na Tabela
1 abaixo.

Tabela 1 – (Estudo 1) Incidência por paciente das
Reações Adversas de grau 3 e 4 selecionadas:

¹ Aspartato aminotransferase, alanino
aminotransferase.
² Tempo de protrombina ou tempo de tromboplastina
parcial prolongado; ou hipofibrinogenemia.

Dados de segurança foram coletados no Estudo 2 apenas para as
toxicidades não hematológicas de grau 3 e 4 de acordo com os
Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute (CTC
NCI) versão 2.0.

Neste estudo, a incidência por paciente para as
seguintes reações adversas que ocorreram durante os ciclos de
tratamento nos quais os pacientes receberam Pegaspargase
(substância ativa) foram:

Elevação das transaminases, 11%; coagulopatia, 7%;
hiperglicemia, 5%; trombose/hemorragia no SNC, 2%; pancreatite, 2%;
reação alérgica clínica, 1%; e hiperbilirrubinemia, 1%. Houve 3
mortes devido à pancreatite.

LLA anteriormente tratada

Informações sobre reações adversas foram obtidas de 5 estudos
clínicos que incluíram um total de 174 pacientes com LLA recidivada
que receberam Pegaspargase (substância ativa) como um agente único
ou em combinação com quimioterapia com múltiplos agentes. O perfil
de toxicidade de Pegaspargase (substância ativa) em pacientes com
LLA recidivante anteriormente tratada é similar ao relatado acima,
com exceção das reações alérgicas clínicas. As reações adversas
mais comuns de Pegaspargase (substância ativa) foram reações
alérgicas clínicas, elevação das transaminases, hiperbilirrubinemia
e coagulopatias. Os eventos adversos mais comuns devido ao
tratamento com Pegaspargase (substância ativa) foram trombose (4%),
hiperglicemia exigindo insulinoterapia (3%) e pancreatite (1%).

Reações alérgicas

As reações alérgicas incluíram as
seguintes:

Broncoespasmo, hipotensão, edema laríngeo, eritema ou inchaço
local, erupção cutânea sistêmica e urticária.

Tratamento de LLA em primeira linha

Entre os 58 pacientes tratados com Pegaspargase (substância
ativa) admitidos no Estudo 1, reações alérgicas clínicas foram
relatadas por 2 pacientes (3%).

Um paciente apresentou uma reação alérgica de grau 1 e o outro,
urticária de grau 3; ambos ocorreram durante a primeira fase de
intensificação tardia do estudo.

LLA anteriormente tratada

Entre os 62 pacientes com LLA recidivada e reações de
hipersensibilidade prévias à asparaginase, 35 pacientes (56%)
apresentavam um histórico de reações alérgicas clínicas à
L-asparaginase de Escherichia (E.) coli nativa, e 27
pacientes (44%) apresentavam um histórico de reações alérgicas
clínicas a ambas L-asparaginase de E. coli nativa e
Erwinia nativa. Vinte (32%) desses 62 pacientes
apresentaram reações alérgicas clínicas ao Pegaspargase (substância
ativa).

Entre os 112 pacientes com LLA recidivada sem reações de
hipersensibilidade prévias à asparaginase, 11 pacientes (10%)
apresentaram reações alérgicas clínicas ao Pegaspargase (substância
ativa).

Tabela 2 – Incidência de reações alérgicas
clínicas, no geral e por grau de gravidade:

Imunogenicidade

Como com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para
imunogenicidade, definido como o desenvolvimento de anticorpos de
ligação e/ou neutralizantes ao produto.

No Estudo 1, pacientes tratados com Pegaspargase (substância
ativa) foram avaliados para evidência de anticorpos de ligação
usando um método de ensaio enzimático imunoabsorvente (elisa). A
incidência de formação de anticorpo de “altos títulos” especificado
pelo protocolo foi 2% na indução (n = 48), 10% na intensificação
tardia 1 (n = 50) e 11% na intensificação tardia 2 (n = 44). Há
informação insuficiente para determinar se o desenvolvimento de
anticorpos está associado com um aumento do risco de reações
alérgicas clínicas, alteração da farmacocinética ou perda de
eficácia anti-leucêmica.

A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da
sensibilidade e especificidade do ensaio e, a incidência observada
da positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciado
por diversos fatores incluindo manipulação da amostra, medicações
concomitantes e doença de base. Portanto, comparação da incidência
de anticorpos para Pegaspargase (substância ativa) com a incidência
de anticorpos com outros produtos pode ser errônea.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos
adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Oncaspar

Não foi realizado estudo de interação medicamentosa formal,
entre Pegaspargase (substância ativa) e outros medicamentos.

Ação da Substância Oncaspar

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos LLA em primeira linha

A segurança e eficácia de Pegaspargase (substância ativa) foram
avaliadas em um estudo aberto, multicêntrico, randomizado, com
controle ativo (Estudo 1). Neste estudo foram randomizados, na
proporção de 1:1, Pegaspargase (substância ativa) ou L-asparaginase
nativa de E. coli, 118 pacientes pediátricos com idade de
1 a 9 anos e LLA de risco padrão, não tratada anteriormente, como
parte de uma terapia combinada.

O Pegaspargase (substância ativa) foi administrado por via
intramuscular, na dose de 2500 Unidades/m2, no Dia 3 da fase de
Indução de 4 semanas e no Dia 3 de cada uma dasfases de
Intensificação Tardia (DI) de 8 semanas. A L-asparaginase nativa de
E. coli foi administrada por via intramuscular, na dose de
6.000 Unidades/m2, três vezes por semana, por 9 doses durante a
fase de indução e por 6 doses durante cada fase de intensificação
tardia.

A determinação primária da eficácia foi baseada na demonstração
da depleção da asparagina similar (magnitude e duração) nos grupos
de Pegaspargase (substância ativa) e L-asparaginase nativa de
E. coli. O objetivo especificado pelo protocolo foi
atingir uma concentração sérica de asparagina ≤ 1 µM. A proporção
de pacientes com este nível de depleção foi similar entre os 2
braços do estudo, durante todas as 3 fases de tratamento, nos
timepoints especificados pelo protocolo.

Em todas as fases de tratamento, as concentrações séricas de
asparagina diminuíram dentro de 4 dias após a primeira dose de
asparaginase na fase de tratamento, permanecendo baixas por
aproximadamente 3 semanas para os grupos de Pegaspargase
(substância ativa) e L-asparaginase nativa de E. coli.

As concentrações séricas de asparagina durante a fase de indução
são demonstradas na Figura 1. Os padrões de depleção da asparagina
sérica nas duas fases de intensificação tardia são similares ao
padrão de depleção da asparagina sérica na fase de indução.

Figura 1 – Asparagina sérica média (± erro padrão)
durante a fase de indução do Estudo 1:

Observação:

Pegaspargase (substância ativa) (2500 Unidades/m² por
via intramuscular) foi administrado no Dia 3 da fase de indução de
4 semanas. A Lasparaginase nativa de E. coli (6000
Unidades/m² por via intramuscular) foi administrada 3
vezes por semana, por 9 doses durante a indução.

As concentrações de asparagina no líquido cefalorraquidiano
(LCR) foram determinadas em 50 pacientes durante a fase de indução.
A asparagina no LCR foi reduzida de uma concentração pré-tratamento
média de 3,1 µM para 1,7 µM no Dia 4 ± 1 e 1,5 µM em 25 ± 1 dias
após a administração de Pegaspargase (substância ativa). Estes
achados foram similares aos observados no grupo de tratamento com a
L-asparaginase nativa de E. coli.

Embora a Sobrevida Livre de Eventos (SLE) em três anos para os
braços de estudo com Pegaspargase (substância ativa) e
L-asparaginase nativa de ^{E. coli} fosse semelhante e na
faixa de 80%, o Estudo 1 não foi projetado para avaliar as
diferenças nas taxas de SLE.

Pacientes com LLA hipersensíveis à
Asparaginase

A segurança e eficácia do Pegaspargase (substância ativa) foi
avaliada em 4 estudos abertos que registraram um total de 42
pacientes com múltiplas recaídas de leucemia aguda [39 (93%) com
LLA] com histórico de reação alérgica clínica prévia à
asparaginase. A hipersensibilidade à asparaginase foi definida por
histórico de rash sistêmico, urticária, broncoespasmo, edema
laríngeo, hipotensão, ou eritema local, urticária, ou inchaço,
superior a 2 centímetros, pelo menos 10 minutos após a
administração de qualquer forma de L-asparaginase nativa de E.
coli. Todos os pacientes receberam Pegaspargase (substância
ativa) na dose de 2.000 ou 2.500 Unidades/m²
administradas por via intramuscular ou intravenosa a cada 14
dias.

Os pacientes receberam Pegaspargase (substância ativa) como
agente único ou em combinação com outras quimioterapias. A taxa de
resposta à reindução foi de 50% (intervalo de confiança de 95%:
35%, 65%), com base em 36% de remissões completas e 14% de
remissões parciais. Estes resultados foram semelhantes às taxas de
resposta globais relatadas para pacientes com LLA que receberam
quimioterapia de reindução de segunda linha contendo L asparaginase
nativa de E. coli. A atividade antitumoral também foi
observada com o Pegaspargase (substância ativa) como agente único.
Três respostas (1 remissão completa e 2 remissões parciais) foram
observadas em 9 pacientes adultos e pediátricos com LLA recidivado
e hipersensibilidade à L-asparaginase nativa de E.
coli.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Considera-se que o mecanismo de ação de Pegaspargase (substância
ativa) seja baseado em morte seletiva das células leucêmicas devido
à depleção da asparagina plasmática. Algumas células leucêmicas são
incapazes de sintetizar a asparagina devido à falta de asparagina
sintetase e são dependentes de uma fonte exógena de asparagina para
sobrevivência. A depleção de asparagina, que resulta do tratamento
com a enzima L-asparaginase, mata as células leucêmicas. As células
normais, no entanto, são menos afetadas pela depleção devido a sua
capacidade de sintetizar a asparagina.

Farmacodinâmica

No Estudo 1, a farmacodinâmica foi avaliada em 57 pacientes
pediátricos recém diagnosticados com LLA de risco padrão que
receberam três doses intramusculares de Pegaspargase (substância
ativa) (2.500 Unidades/m²), uma durante a fase de
tratamento de indução e duas na fase de intensificação tardia.

A atividade farmacodinâmica foi avaliada através de medições
seriadas de asparagina no soro (n = 57) e líquido cefalorraquidiano
(LCR) (n = 50). Os dados para a depleção de asparagina foram
apresentados nos resultados de eficácia.

Farmacocinética

Avaliações farmacocinéticas foram baseadas em um ensaio
enzimático medindo a atividade da asparaginase. A farmacocinética
sérica foi avaliada em 34 pacientes pediátricos recém
diagnosticados com LLA de risco padrão no Estudo 1 após
administração intramuscular de 2.500 Unidades /m2. A meia-vida de
eliminação de Pegaspargase (substância ativa) foi aproximadamente
5,8 dias durante a fase de indução. Meias-vidas de eliminação
similares foram observadas durante a fase de intensificação tardia
1 e intensificação tardia 2. Concentrações maiores que 0,1
Unidade/mL foram observadas em mais de 90% das amostras dos
pacientes tratados com Pegaspargase (substância ativa) durante a
fase de intensificação tardia 1 e intensificação tardia 2 por
aproximadamente 20 dias.

Em 3 estudos farmacocinéticos, 37 pacientes com LLA recidivada
receberam 2.500 Unidades/m2 de Pegaspargase (substância ativa) por
via intramuscular a cada 2 semanas. A meia-vida plasmática de
Pegaspargase (substância ativa) foi 3,2 ± 1,8 dias em 9 pacientes
que eram hipersensíveis anteriormente à Lasparaginase nativa de
E. coli e 5,7 ± 3,2 dias em 28 pacientes não
hipersensíveis. A área sob a curva de concentração-tempo (AUC) foi
9,5 ± 4,0 unidades internacionais/mL/dia nos pacientes
hipersensíveis anteriormente e 9,8 ± 6,0 unidades
internacionais/mL/dia nos pacientes não hipersensíveis.

Oncaspar, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.