Oltana H

Contraindicação do Oltana H

Este medicamento é contraindicado nos seguintes
casos:

• Em pacientes hipersensíveis aos componentes da fórmula ou a
  outros medicamentos derivados da sulfonamida;
• Durante a gestação;
• Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de
  creatinina menor que 30 mL/min) ou com anúria.

A coadministração de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida
(substância ativa) e alisquireno é contraindicada em pacientes com
diabetes.

Categoria de risco na gravidez: C (primeiro
trimestre).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Categoria de risco na gravidez: D (segundo e terceiros
trimestres).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Oltana H

Em pacientes cuja pressão arterial estiver inadequadamente
controlada por olmesartana medoxomila ou por hidroclorotiazida em
monoterapia, pode-se substituir por olmesartana medoxomila +
hidroclorotiazida (substância ativa) conforme a titulação da dose,
de forma individualizada.

O efeito anti-hipertensivo de olmesartana medoxomila +
hidroclorotiazida (substância ativa) é crescente na seguinte ordem
de concentrações dos princípios ativos, olmesartana medoxomila e
hidroclorotiazida, respectivamente: 20 mg e 12,5 mg; 40 mg e 12,5
mg; 40 mg e 25 mg. Dependendo da resposta da pressão arterial, a
dose pode ser titulada a intervalos de duas a quatro semanas.

Este medicamento deve ser administrado uma vez ao dia, com ou
sem alimentos e pode ser associado a outros anti-hipertensivos
conforme a necessidade. Não se recomenda a administração de mais de
um comprimido ao dia.

Substituição:

A associação pode ser substituída por seus princípios ativos
isolados. A dose diária máxima recomendada de olmesartana
medoxomila é de 40 mg e de hidroclorotiazida de 50 mg.

Pacientes com insuficiência renal:

As doses recomendadas podem ser seguidas, contanto que o
clearance de creatinina seja maior que 30 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática:

Não é necessário ajuste de dose.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida (substância ativa)
deve ser administrado por via oral, devendo o comprimido ser
engolido inteiro, com água, uma vez ao dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Oltana H

Hipotensão em pacientes com depleção de volume ou de
sal:

Em pacientes cujo sistema renina-angiotensina esteja ativado,
como aqueles com depleção de volume e/ou sal (ex: pacientes em
tratamento com doses altas de diuréticos), pode ocorrer hipotensão
sintomática após o início do tratamento com olmesartana medoxomila
+ hidroclorotiazida (substância ativa).

Função renal diminuída:

Em pacientes cuja função renal possa depender da atividade desse
sistema (por exemplo, ICC), o tratamento com inibidores da ECA e
bloqueadores dos receptores de angiotensina é associado com
azotemia, oligúria ou, raramente, com insuficiência renal
aguda.

Há um risco elevado de insuficiência renal quando pacientes com
estenose unilateral ou bilateral de artéria renal são tratados com
medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina.

Os diuréticos tiazídicos são contraindicados a pacientes com
doença renal grave. Em pacientes com doença renal, pode-se
precipitar a azotemia.

Miopia aguda e Glaucoma secundário de ângulo
fechado:

A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, pode causar uma reação
idiossincrática, resultando em miopia aguda transitória e glaucoma
agudo de ângulo fechado. Sintomas incluem início da diminuição da
acuidade visual ou dor ocular e ocorrem tipicamente após algumas
horas ou semanas após o início do uso do medicamento. A falta de
tratamento do glaucoma agudo de ângulo fechado pode levar a perda
permanente da visão. O tratamento primário é a descontinuação da
hidroclorotiazida o mais rápido possível.

Intervenção médica ou cirúrgica pode ser necessária caso a
pressão intraocular permaneça descontrolada. Fatores de risco para
o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado incluem
história de alergia a sulfonamida ou penicilina.

Insuficiência hepática:

Os diuréticos tiazídicos devem ser usados com cuidado em
pacientes com função hepática prejudicada ou doença hepática
progressiva, visto que pequenas alterações no equilíbrio
hidroeletrolítico podem precipitar coma hepático.

Reações de hipersensibilidade:

Pacientes com histórico de alergia ou bronquite asmática são
mais propensos a apresentar reações de hipersensibilidade a
hidroclorotiazida, no entanto, essas reações também podem ocorrer
em pacientes sem tal histórico.

Lúpus eritematoso sistêmico:

Os diuréticos tiazídicos podem exacerbar ou ativar a
manifestação do lúpus eritematoso.

Lítio:

Não se recomenda o uso concomitante de lítio e diuréticos.

Efeitos metabólicos e endócrinos:

Pode ocorrer hiperglicemia com o uso de diuréticos tiazídicos.
Em diabéticos, pode ser necessário um ajuste na dose de insulina ou
dos hipoglicemiantes orais. Diabetes melito latente pode se
manifestar durante a terapia com diuréticos tiazídicos.

Também pode ocorrer aumento nos níveis de colesterol e
triglicérides com o tratamento.

O tratamento com diuréticos tiazídicos pode precipitar a
ocorrência de hiperuricemia ou crises de gota em alguns
pacientes.

Desequilíbrio eletrolítico:

Todos os pacientes em tratamento com diuréticos devem realizar,
em intervalos adequados, determinações dos eletrólitos séricos.

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem
provocar desequilíbrio hidroeletrolítico incluindo hipopotassemia,
hiponatremia e alcalose hipoclorêmica. Os sinais e sintomas de
desequilíbrio hidroeletrolítico, consistem em boca seca, sede,
fraqueza, letargia, sonolência, inquietação, dores musculares ou
câimbras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e
distúrbios gastrintestinais como náuseas e vômitos.

Geralmente, a hipocloremia é moderada, não sendo necessário
nenhum tratamento de suporte.

Demonstrou-se que os diuréticos tiazídicos aumentam a excreção
urinária de magnésio, resultando em hipomagnesemia, e que podem
reduzir a excreção urinária de cálcio, além de provocar elevação
discreta e inconstante do cálcio sérico, sem alteração prévia da
calcemia. A hipercalcemia significativa pode ser evidência de
hiperparatireoidismo. O uso de tiazídicos deve ser interrompido
antes da dosagem dos hormônios das paratireoides.

Pode ocorrer hipopotassemia com o uso de diuréticos tiazídicos,
especialmente em pacientes com cirrose hepática, diurese excessiva,
que estejam recebendo reposição inadequada de eletrólitos e em
pacientes que estejam em terapia concomitante com corticosteroides
ou hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).

Este medicamento contém olmesartana, um composto inibidor do
sistema renina-angiotensina (BRA) que pode causar hipercalemia. Os
níveis eletrolíticos séricos devem ser monitorados
periodicamente.

Morbidade e mortalidade fetal/neonatal:

Os medicamentos que agem diretamente sobre o sistema
renina-angiotensina-aldosterona podem causar morbidade e morte
fetal e neonatal quando administrados a gestantes, assim como os
diuréticos tiazídicos. Os diuréticos tiazídicos atravessam a
barreira placentária e aparecem no cordão umbilical. Podem causar
distúrbios eletrolíticos e, possivelmente, outros efeitos
observados em adultos. Casos de trombocitopenia neonatal e
icterícia fetal ou neonatal foram relatados com o uso de diuréticos
tiazídicos em mulheres grávidas.

Não foram observados efeitos teratogênicos quando o olmesartana
medoxomila + hidroclorotiazida (substância ativa) foi administrado
a camundongos e ratas prenhes, mas evidenciou-se toxicidade fetal
pela redução de peso dos fetos após a administração de olmesartana
medoxomila + hidroclorotiazida (substância ativa) a ratas
prenhes.

Lactantes:

A olmesartana é secretada em concentração baixa no leite de
ratas lactantes, mas não se sabe se é excretada no leite humano. Os
diuréticos tiazídicos aparecem no leite humano. Devido ao potencial
para eventos adversos sobre o lactente, cabe ao médico decidir
entre interromper a amamentação ou interromper o uso de olmesartana
medoxomila + hidroclorotiazida (substância ativa), levando em conta
a importância do medicamento para a mãe.

Enteropatia semelhante à doença celíaca:

Foi reportada diarreia crônica severa em pacientes tomando
olmesartana medoxomila meses ou anos após o início do tratamento.
Biopsias intestinais de pacientes frequentemente revelam atrofia
das vilosidades. Se o paciente apresentar esses sintomas durante o
tratamento com olmesartana medoxomila considere descontinuar o
tratamento em casos em que nenhuma outra etiologia é
identificada.

Estudos Clínicos:

Dados de um estudo clínico controlado – ROADMAP (Randomised
Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention) – e de um
estudo epidemiológico conduzido nos EUA sugeriram que altas doses
de olmesartana podem aumentar o risco cardiovascular em pacientes
diabéticos, mas os dados gerais não são conclusivos.

O estudo clínico ROADMAP incluiu 4447 pacientes com diabetes
tipo 2, normoalbuminúricos e com pelo menos um risco cardiovascular
adicional. Os pacientes foram randomizados com olmesartana 40 mg,
uma vez ao dia, ou placebo. O estudo alcançou seu desfecho
primário, o aumento no tempo para o início de microalbuminúria.

Para os desfechos secundários, os quais o estudo não foi
desenhado para avaliar formalmente, eventos cardiovasculares
ocorreram em 96 pacientes (4,3%) com olmesartana e em 94 pacientes
(4,2%) com placebo. A incidência de mortalidade cardiovascular foi
maior com olmesartana comparada com o tratamento utilizando placebo
(15 pacientes [0,67%] vs. 3 pacientes [0,14%] [HR=4,94, IC 95% =
1,43-17,06]), mas o risco para infarto do miocárdio não fatal foi
menor com olmesartana (HR 0,64, IC 95% =0,35, 1,18).

O estudo epidemiológico incluiu pacientes com 65 anos ou mais,
com exposição geral de gt;300.000 pacientes por ano. No subgrupo de
pacientes diabéticos recebendo altas doses de olmesartana (40
mg/dia) por 6 meses ou mais, houve um aumento no risco de morte (HR
2,0, IC 95% = 1,1, 3,8) em comparação aos pacientes que receberam
outros bloqueadores do receptor de angiotensina. Por outro lado, o
uso de altas doses de olmesartana em pacientes não diabéticos está
associado a um menor risco de morte (HR 0,46, IC 95% = 0,24, 0,86)
comparado a pacientes em condições semelhantes tomando outros
bloqueadores do receptor de angiotensina. Não foi observada
diferença entre os grupos que receberam doses inferiores de
olmesartana em comparação com outros bloqueadores do receptor de
angiotensina ou entre os grupos que receberam a terapia por menos
de 6 meses.

Carcinogênese, mutagênese, diminuição da
fertilidade

Olmesartana medoxomila-hidroclorotiazida: não foram realizados
estudos de carcinogenicidade com olmesartana medoxomila associada à
hidroclorotiazida visto que as duas substâncias isoladas não
apresentaram evidências de efeitos carcinogênicos relevantes.

A associação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida, na
proporção de 20:12,5, foi negativa no teste de mutação reversa de
microssomo de mamífero/Salmonella-Escherichia
coli até a concentração de placa máxima recomendada para
os ensaios-padrão. As substâncias também foram testadas
individualmente e em proporções de combinação de 40:12,5, 20:12,5 e
10:12,5, quanto à atividade clastogênica no ensaio de aberração
cromossômica em pulmão de hamster chinês in vivo. Foi observada uma
resposta positiva para cada componente e proporção de combinação.
Entretanto, não foi detectado nenhum sinergismo na atividade
clastogênica entre ambos os medicamentos em qualquer proporção. A
combinação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida (20:12,5),
administrada por via oral, teve teste negativo no ensaio de
micronúcleo de eritrócito de medula espinhal de camundongo in vivo,
em doses de 1935 mg/kg de olmesartana medoxomila e 1209 mg/kg de
hidroclorotiazida.

Não foram realizados estudos de redução da fertilidade com
olmesartana medoxomila combinada à hidroclorotiazida, pois os
estudos demonstraram que os dois fármacos isolados não afetam a
fertilidade em roedores.

Uso em crianças e idosos

Não foram estabelecidas a segurança nem a eficácia em
crianças.

Do número total de pacientes em todos os estudos clínicos de
hipertensão com a associação, 18,3% tinham 65 anos ou mais. Não
foram observadas diferenças na eficácia nem na segurança entre os
idosos e os mais jovens, porém, não pode ser descartada a maior
sensibilidade de alguns indivíduos mais idosos.

Este medicamento pode causar
doping.

Reações Adversas do Oltana H

Olmesartana medoxomila-hidroclorotiazida em estudos
clínicos a incidência de eventos adversos foi semelhante à do
placebo. Os índices de desistência dos pacientes tratados com a
associação por causa de eventos adversos em todos os estudos foram
de 2% e iguais ou menores aos dos grupos tratados com placebo.

A seguir estão listados os eventos adversos observados nos
estudos clínicos feitos com a combinação de olmesartana medoxomila
e hidroclorotiazida.

Reações comuns (gt; 1/100 e lt; 1/10):

Tontura e fadiga.

Reações incomuns (gt; 1/1000 e lt; 1/100):

Hiperuricemia, hipertrigliceridemia, síncope, palpitações,
hipotensão, hipotensão ortostática, erupção cutânea, eczema,
fraqueza, hiperlipidemia, aumento de ureia no sangue e alterações
de sais no sangue (potássio e cálcio).

Com relação às drogas isoladas observou-se

Olmesartana medoxomila:

O evento adverso mais frequente relatado nos estudos clínicos
foi tontura (incidência gt; 1/100 e lt;1/10).

Após a comercialização da olmesartana medoxomila, muito
raramente (incidência lt; 1/10000) foram relatados:

Aparelho digestório:

Dor abdominal, náuseas, vômitos, enteropatia semelhante à doença
celíaca e aumento das enzimas hepáticas.

Sistema respiratório:

Tosse.

Sistema urinário:

Insuficiência renal aguda, aumento dos níveis de creatinina
sérica.

Pele e apêndices:

Exantema, prurido e edema angioneurótico.

Inespecífico:

Cefaleia, mialgia, astenia, fadiga, letargia e indisposição.

Metabólico/nutricional:

Hiperpotassemia.

Hidroclorotiazida

Abaixo estão outros eventos adversos relatados com a
hidroclorotiazida por ordem de frequência:

Reações comuns (gt; 1/100 e lt; 1/10):

Hiperglicemia, glicosúria, hiperuricemia, desequilíbrio
eletrolítico (incluindo hiponatremia e hipopotassemia),
hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, gastrite e
fraqueza.

Reações incomuns (gt; 1/1000 e lt; 1/100):

Fotossensibilidade e urticária.

Reações raras (gt; 1/10000 e lt; 1/1000):

Sialoadenite, leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia,
anemia aplástica, anemia hemolítica, inquietação, visão embaçada
(transitória), xantopsia, angeíte necrosante (vasculite e vasculite
cutânea), dificuldades respiratórias (incluindo pneumonite e edema
pulmonar), pancreatite, icterícia (icterícia colestática
intra-hepática), reações anafiláticas, necrólise epidérmica tóxica,
espasmos musculares, febre, edema periférico, diarreia, disfunção
renal, nefrite intersticial e reação anafilática.

Reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida podem ocorrer
em pessoas com ou sem histórico de alergia ou asma brônquica, mas
são mais prováveis naquelas com tal histórico.

Em casos de eventos adversos, notifique o Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Oltana H

O uso concomitante de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida
(substância ativa) com outros medicamentos anti-hipertensivos pode
resultar em efeito aditivo ou potencialização.

Olmesartana medoxomila:

Não foram relatadas interações medicamentosas significativas em
estudos nos quais a olmesartana medoxomila foi coadministrada com
digoxina ou varfarina em voluntários saudáveis. A
biodisponibilidade da olmesartana não foi significativamente
alterada pela coadministração de antiácidos (hidróxido de alumínio
e hidróxido de magnésio). A olmesartana medoxomila não é
metabolizada pelo sistema do citocromo P450, portanto, não são
esperadas interações com medicamentos que inibem, induzem ou são
metabolizados por essas enzimas.

Lítio:

Foi relatado aumento nas concentrações de lítio sérico e
toxicidade ocasionada por lítio durante o uso concomitante com
bloqueadores dos receptores de angiotensina II, incluindo
olmesartana. Aconselha-se o monitoramento do lítio sérico durante o
uso concomitante.

Bloqueio duplo do sistema renina angiotensina
(SRA):

O bloqueio duplo do sistema renina angiotensina com o uso de
bloqueadores dos receptores de angiotensina II, inibidores da ECA e
alisquireno está associado a maior risco de hipotensão,
hiperpotassemia e alterações na função renal (incluindo
insuficiência renal aguda) comparado à monoterapia. Aconselha-se o
monitoramento da pressão arterial, função renal e eletrólitos em
pacientes sendo tratados com olmesartana ou outros medicamentos que
afetam o sistema renina angiotensina.

Alisquireno:

Não coadministrar o alisquireno com olmesartana medoxomila em
pacientes diabéticos. O uso concomitante foi associado a um aumento
no risco de hipotensão, hipercalemia, e alterações na função renal
(incluindo insuficiência renal aguda).

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES):

Bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) podem agir
sinergicamente com AINES e reduzir a filtração glomerular. O uso
concomitante desses medicamentos pode levar a um maior risco de
piora da função renal. Adicionalmente, o efeito anti-hipertensivo
dos BRAs, incluindo a olmesartana, pode ser atenuado pelos AINES,
inclusive inibidores seletivos da COX-2.

Colesevelam:

Uso concomitante com o sequestrador dos ácidos biliares,
colesevelam reduz a exposição sistêmica e concentração de pico
plasmático da olmesartana.

A administração de olmesartana por no mínimo 4 horas antes do
colesevelam reduz a interação medicamentosa.

Hidroclorotiazida

Quando administrados simultaneamente, os fármacos abaixo
podem interagir com os diuréticos tiazídicos:

Alcool, barbituratos ou narcóticos:

Pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (agentes orais e
insulina):

Pode ser necessário o ajuste de dose do medicamento
antidiabético.

Resinas (colestiramina e colestipol):

A absorção da hidroclorotiazida é prejudicada na presença de
resinas de troca aniônica.

Corticosteroides, ACTH:

Aumento do risco de hipopotassemia;

Aminas vasopressoras (por exemplo,
norepinefrina):

Possível resposta diminuída a aminas vasopressoras;

Relaxantes de musculatura esquelética, não despolarizantes (por
exemplo, tubocurarina): possível resposta aumentada ao relaxante
muscular;

Lítio:

De maneira geral, não deve ser administrado com diuréticos, pois
estes reduzem a depuração renal do lítio e provocam um alto risco
de toxicidade por lítio;

Medicamentos anti-inflamatórios não
esteroides:

Em alguns pacientes, a administração de um agente
anti-inflamatório não esteroide pode reduzir os efeitos diuréticos,
natriuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos tiazídicos.

Alterações em exames laboratoriais

Em estudos clínicos controlados, mudanças clinicamente
importantes nos parâmetros laboratoriais raramente foram associadas
à administração da combinação.

Foram observados pequena diminuição nos valores de hematócrito e
hemoglobina e, raramente, pequenos aumentos das enzimas hepáticas
e/ou bilirrubina sérica; ácido úrico, ureia e creatinina
sérica.

Ação da Substância Oltana H

Resultados da eficácia

Num estudo matricial a eficácia de olmesartana medoxomila
associada à hidroclorotiazida (OM/HCT) foi avaliada em 502
pacientes com hipertensão (PA diastólica casual média entre 100 e
115 mm Hg). Foram utilizadas as doses de OM/HCT respectivamente de
20 mg ou 40 mg e/ou 12,5 mg ou 25 mg e placebo.

As reduções observadas na P A diastólica casuais foram de -8,2
mm Hg no placebo, -16,4 mm Hg na dose de 20/12,5 mg, -17,3 mm Hg na
dose de 40/12,5 mg e de -21,9 mm Hg na dose máxima de 40/25 mg. As
reduções na PA sistólica nas mesmas doses citadas anteriormente
foram respectivamente: -3,3 mm Hg, -20,1 mm Hg, -20,6 mm Hg e -26,8
mm Hg.

Nesse mesmo estudo o tratamento dos grupos com OM em monoterapia
confirmou os dados de estudos anteriores, ou seja, reduções de PAD
(pressão arterial diastólica) de -13,8 mm Hg e PAS (pressão
arterial sistólica) -15,5 mm Hg (OM 20 mg/dia) e PAD de -14,6 mm Hg
e PAS -16,0 mm Hg (OM 40 mg/dia).

Em outro estudo de desenho aberto, não comparativo, de
escalonamento de dose (total de 24 semanas) testou-se a eficácia da
olmesartana medoxomila em monoterapia (20 mg e 40 mg), associada à
hidroclorotiazida (12,5 mg e 25 mg) e com adição de besilato de
anlodipino à associação OM/HCT (5 mg e 10 mg). A cada quatro
semanas os pacientes que não alcançaram a meta de P A ≤ 130/85 mm
Hg passaram para a fase seguinte.

Ao final das oito semanas de monoterapia, observou-se uma
redução de -10,7 e -17,7 mm Hg na PAD e PAS, respectivamente. Na
fase de terapia combinada, a redução na PAD foi de -16,1 mm Hg e na
PAS de -29,3 mm Hg. Após a adição de anlodipino, observou-se uma
maior redução na PAD de -18,2 mm Hg e na PAS de -33,7 mm Hg.

Nesse mesmo estudo, avaliou-se o alcance das metas de PA em dois
grupos distintos de pacientes pela classificação da JNC VI-E.U.A:
estágio I=PAS entre 140-159 mm Hg ou PAD 90-99 mm Hg e estágio II =
PAS ≥ 160 mm Hg ou PAD ≥ 100 mm Hg. No estágio I, 89% e no estágio
2, 54% dos pacientes alcançaram a meta rigorosa (PA ≤ 130/85 mm Hg)
após 16 semanas de tratamento, ou seja, partindo da monoterapia com
OM 20 mg até a associação OM/HCT 40/25 mg.

A mesma análise para a meta de PA≤ 140/90 mm Hg mostrou,
respectivamente, o alcance por 94% e 75% dos pacientes. Em estudos
de longo prazo por até dois anos, o efeito redutor da pressão
arterial da associação foi mantido. O efeito anti-hipertensivo foi
independente da idade ou sexo e a resposta global à combinação foi
semelhante para pacientes negros e não negros. Não foram observadas
mudanças significativas na frequência cardíaca com o tratamento em
combinação no estudo controlado por placebo.

O aparecimento do efeito anti-hipertensivo ocorreu em uma semana
e foi máximo após quatro semanas.

Após administração oral de hidroclorotiazida, o aumento de
diurese ocorreu nas primeiras duas horas e foi máximo em
aproximadamente quatro horas. A duração da ação diurética foi de
seis a 12 horas.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Olmesartana medoxomila:

É um pró-fármaco que, durante a absorção pelo trato
gastrintestinal, é convertido por hidrólise em olmesartana, o
composto biologicamente ativo. É um bloqueador seletivo do receptor
de angiotensina II do subtipo AT₁.

A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma
reação catalisada pela enzima conversora da angiotensina (ECA,
cininase II). A angiotensina II é o principal agente pressórico do
sistema renina-angiotensina-aldosterona, com efeitos que incluem
vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona,
estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. A olmesartana
liga-se de forma competitiva e seletiva ao receptor AT₁
e impede os efeitos vasoconstritores da angiotensina II, bloqueando
seletivamente sua ligação ao receptor AT₁ no músculo
liso vascular. Sua ação é independente da via de síntese da
angiotensina II.

O bloqueio do receptor AT₁ de angiotensina II inibe o
feedback negativo regulador sobre a secreção de renina,
entretanto, o aumento resultante na atividade de renina plasmática
e nos níveis de angiotensina II circulante não suprime o efeito da
olmesartana sobre a pressão arterial.

Não é esperado o aparecimento de tosse devido à alteração da
resposta à bradicinina pelo fato de a olmesartana medoxomila não
inibir a ECA.

Receptores AT₂ também são encontrados em outros
tecidos, mas se desconhece a sua associação com a homeostasia
cardiovascular. A olmesartana tem uma afinidade 12.500 vezes
superior ao receptor AT₁ quando comparada ao receptor
AT₂.

Doses de 2,5 a 40 mg de olmesartana medoxomila inibem o efeito
pressórico da infusão de angiotensina I. A duração do efeito
inibitório está relacionada com a dose. Com doses de olmesartana
medoxomila maiores que 40 mg obtêm-se mais de 90% de inibição em 24
horas.

As concentrações plasmáticas de angiotensina I, angiotensina II
e a atividade de renina plasmática aumentaram após a administração
única e repetida de olmesartana medoxomila a indivíduos sadios e
pacientes hipertensos. A administração repetida de até 80 mg de
olmesartana medoxomila teve influência mínima sobre os níveis de
aldosterona e nenhum efeito sobre o potássio sérico.

Hidroclorotiazida:

É um diurético tiazídico, que atua nos mecanismos de reabsorção
de eletrólitos nos túbulos renais, aumentando diretamente a
excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente
equivalentes. Indiretamente, a ação diurética da hidroclorotiazida
reduz o volume do plasma, com consequente aumento na atividade da
renina plasmática, na secreção de aldosterona, na perda urinária de
potássio e bicarbonato e redução do potássio sérico. A ativação do
sistema renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e,
portanto, a coadministração de um antagonista do receptor de
angiotensina II tende a reverter a perda de potássio associada a
esses diuréticos. O mecanismo da ação anti-hipertensiva dos
diuréticos tiazídicos não é totalmente conhecido.

A combinação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida
resulta em efeito anti-hipertensivo aditivo que aumenta em função
da dose. A interrupção da terapia com olmesartana medoxomila
isolada ou associada com hidroclorotiazida não resultou em efeito
rebote.

Farmacocinética

Absorção, distribuição, metabolismo e
excreção

Olmesartana medoxomila:

Olmesartana medoxomila é rápida e completamente bioativada por
hidrólise do éster para olmesartana durante a absorção pelo trato
gastrintestinal. A olmesartana parece ser eliminada de maneira
bifásica, com uma meia-vida de eliminação de 6-15 horas. A
farmacocinética da olmesartana é linear após doses orais únicas e
doses orais múltiplas maiores que as doses terapêuticas. Os níveis
no estado de equilíbrio são atingidos após as primeiras doses e não
ocorre nenhum acúmulo no plasma com a administração única
diária.

Após a administração, a biodisponibilidade absoluta é de
aproximadamente 26%. A concentração plasmática máxima
(C_máx) após administração oral é atingida após
aproximadamente 2 horas. Os alimentos não afetam a sua
biodisponibilidade.

Após a rápida e completa conversão da olmesartana medoxomila em
olmesartana durante a absorção não há aparentemente nenhum
metabolismo adicional da olmesartana. O clearance plasmático total
é de 1,3 l/h, com um clearance renal de 0,5-0,7 L/h.
Aproximadamente de 30% a 50% da dose absorvida é recuperada na
urina, enquanto o restante é eliminado nas fezes, por intermédio da
bile.

O volume de distribuição da olmesartana é de 16 a 29 litros. A
olmesartana possui alta ligação a proteínas plasmáticas (99%) e não
penetra nas hemácias. A ligação proteica é constante mesmo com
concentrações plasmáticas de olmesartana muito acima da faixa
atingida com as doses recomendadas.

Estudos em ratos mostraram que a olmesartana atravessa a
barreira hematoencefálica em quantidade mínima, e alcança o feto
através da barreira placentária. É detectada no leite materno em
níveis baixos.

Hidroclorotiazida:

A concentração máxima de hidroclorotiazida é atingida após 1,5-2
horas de sua administração oral em associação à olmesartana
medoxomila. A ligação de hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas
é de 68%, e seu volume aparente de distribuição é de 0,83-1,14
l/kg. Quando os níveis plasmáticos de hidroclorotiazida foram
acompanhados por, no mínimo, 24 horas, a meia-vida variou entre 5,6
e 14,8 horas. Não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo
rim. No mínimo, 60% da dose oral é eliminada em estado inalterado
dentro de 48 horas.

O clearance renal está entre 250-300 mL/min e a meia-vida de
eliminação é de 10-15 horas. Cruza a barreira placentária, mas não
a hematoencefálica, e é excretada no leite materno.

A administração concomitante de olmesartana medoxomila e
hidroclorotiazida não resultou em alterações clinicamente
significantes na farmacocinética das duas substâncias em indivíduos
saudáveis.

Populações especiais

Pediatria:

A farmacocinética da olmesartana não foi investigada em menores
de 18 anos.

Geriatria:

A farmacocinética da olmesartana foi estudada em idosos com 65
anos ou mais. Em geral, as concentrações plasmáticas máximas foram
similares entre os adultos jovens e os idosos, sendo que nestes foi
observado um pequeno acúmulo com a administração de doses repetidas
(a ASC foi 33% maior em pacientes idosos, correspondendo a
aproximadamente 30% de redução no clearance renal).

Sexo:

Foram observadas diferenças mínimas na farmacocinética da
olmesartana nas mulheres em comparação aos homens. A ASC e a
C_máx foram de 10 a 15% maiores em mulheres do que em
homens.

Insuficiência renal:

Em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas
de olmesartana mostraram-se elevadas quando comparadas a indivíduos
com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal grave
(clearance de creatinina lt; 20 mL/min), a ASC foi aproximadamente
triplicada após doses repetidas. A farmacocinética da olmesartana
em pacientes sob hemodiálise ainda não foi estudada.

Insuficiência hepática:

Um aumento de aproximadamente 48% na ASC0_-∞ foi
observado em pacientes com insuficiência hepática moderada em
comparação com controles saudáveis e, em comparação com os
controles equivalentes, foi observado um aumento na ASC de cerca de
60%.

Pacientes utilizando sequestradores de ácidos
biliares:

A administração concomitante de 40 mg de olmesartana medoxomila
e 3750 mg de colesevelam em pacientes saudáveis resultou em 28% de
redução do C_máx e 39% de redução da AUC da olmesartana.
Efeitos mais brandos, 4% e 15% de redução em C_máx e AUC
respetivamente, foi observado quando a olmesartana é administrada 4
horas antes do colesevelam.

Oltana-H, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.