Myozyme

Como Myozyme funciona?

Myozyme é um medicamento usado para tratar a doença de Pompe,
causada pela pouca ou ausência de atividade da enzima alfa
glicosidase ácida (GAA) no corpo. Esta enzima é necessária para que
o seu organismo possa quebrar e eliminar um polissacarídeo (um tipo
de açúcar) chamado glicogênio, dentro do lisossomo. A falta
desta enzima faz com que o glicogênio se deposite e se acumule em
seu organismo, nos músculos cardíacos e esqueléticos e nos tecidos
hepáticos, podendo causar doenças cardíacas, fraqueza progressiva
dos músculos do corpo e prejuízo na função respiratória.

Myozyme é uma enzima sintética produzida por biotecnologia que
repõe a enzima natural do seu corpo, a alfa glicosidase ácida
(GAA), que quebra o glicogênio para que o mesmo seja eliminado.

Contraindicação do Myozyme

Não use Myozyme se tiver sofrido qualquer reação alérgica
com risco de morte à alfa-alglicosidase ou a qualquer outro
componente do medicamento. Os riscos e os benefícios da
continuidade do seu tratamento, nesses casos, deverão ser
cuidadosamente avaliados pelo seu médico.

Como usar o Myozyme

Myozyme deverá ser reconstituído, diluído e aplicado por um
profissional de saúde habilitado.

Seu médico aplicará Myozyme por via intravenosa em forma de
infusão, em ambiente hospitalar apropriado, onde equipamentos de
reanimação para controlar emergências estejam prontamente
disponíveis.

Seu médico não deverá misturar Myozyme com outros
medicamentos na mesma infusão.

Reconstituição, diluição e administração

Seu médico deverá usar técnicas assépticas e não usar agulhas
com filtro durante a preparação.

1. Seu médico determinará o número de frascos a serem
   reconstituídos, com base no peso individual do paciente e na dose
   recomendada de 20mg/kg.

• Peso do paciente (kg) x dose (mg/kg) = dose do paciente (em
  mg).
• Dose do paciente (em mg) dividida por 50mg/frasco = número de
  frascos a reconstituir. Se o número de frascos-ampola incluir
  fração, seu médico deverá arredondar para cima (para o número
  inteiro seguinte).

Exemplo:

Peso do paciente (16 kg) x dose (20mg/kg) = dose do paciente
(320 mg).

320 mg divididos por 50mg/frasco = 6,4 frascos, portanto, sete
frascos devem ser reconstituídos.

Seu médico irá retirar o número de frascos do refrigerador e irá
deixá-los atingir a temperatura ambiente antes da reconstituição
(aproximadamente 30 minutos).

2. Cada frasco de Myozyme deve ser reconstituído por meio da
   injeção lenta de 10,3mL de água para injeção, USP, pela parede
   interna de cada frasco. Cada frasco produzirá 5mg/mL. A dose total
   extraível por frasco é 50mg por 10 mL. Evitar o impacto forçado da
   água para injeção no pó e evitar a formação de espuma. Isto é feito
   pela adição lenta, gota a gota, da água para injeção para baixo na
   parte interna do frasco, e não diretamente no pó liofilizado. O
   frasco deve ser inclinado e girado delicadamente. Não invertê-lo,
   agitá-lo ou girá-lo com força.
3. Seu médico deverá realizar uma inspeção visual imediata nos
   frascos reconstituídos para verificar a existência de material
   particulado e descoloração. Se, na ocasião da inspeção imediata,
   forem observadas partículas opacas ou se a solução estiver
   descolorida, não usá-la. A solução reconstituída pode,
   ocasionalmente, conter algumas partículas de alfa-alglicosidase sob
   a forma de fios brancos delgados ou fibras translúcidas após
   inspeção inicial. Isso também pode ocorrer após a diluição para
   infusão. Essas partículas demonstraram conter alfa-alglicosidase e
   podem aparecer após a etapa inicial de reconstituição e aumentar ao
   longo do tempo. Estudos mostraram que essas partículas são
   removidas através de filtração em linha, sem ter efeito detectável
   na pureza ou na concentração.
4. Myozyme deve ser diluído em solução de cloreto de sódio para
   injeção 0,9%, USP, imediatamente após reconstituição, até a
   concentração final de 0,5 a 4mg/mL de Myozyme.
5. Seu médico deverá retirar lentamente a solução reconstituída de
   cada frasco. Evitar a formação de espuma na seringa.
6. O ar da bolsa de infusão deverá ser retirado para minimizar a
   formação de partículas devido à sensibilidade de Myozyme às
   interfaces de ar líquido.
7. Seu médico deverá adicionar lenta e diretamente a solução
   reconstituída de Myozyme na solução de cloreto de sódio. Não
   adicionar diretamente no ar que pode permanecer dentro da bolsa de
   infusão. Evitar a formação de espuma na bolsa de infusão.
8. Inverter ou massagear delicadamente a bolsa de infusão para
   misturar. Não sacudir. A solução reconstituída e diluída deve ser
   protegida da luz, não sendo necessária a proteção no momento
   dainfusão.

A solução diluída deve ser filtrada durante a administração por
meio de filtro de linha de 0,2µm com baixa ligação de proteína
plasmática, para remover quaisquer partículas visíveis.

Myozyme não deve ser infundido com outros medicamentos na mesma
via intravenosa.

Posologia

O regime de dosagem recomendado de Myozyme é 20mg/kg de peso
corporal administrados a cada duas semanas como infusão
intravenosa. O volume total é determinado pelo peso corporal e deve
ser administrado durante, aproximadamente, quatro horas.

As infusões devem ser administradas de maneira escalonada. A
taxa de infusão inicial deve ser de, no máximo, 1mg/kg/h. A taxa de
infusão pode ser aumentada em 2mg/kg/h a cada 30 minutos, após a
tolerância do paciente à infusão ter sido estabelecida, até a taxa
máxima de 7mg/kg/h ser atingida. Os sinais vitais devem ser medidos
no final de cada passo, antes de aumentar a taxa de infusão. Se o
paciente estiver estável, Myozyme pode ser administrado à taxa
máxima de 7mg/kg/h até a infusão ser concluída. A taxa de infusão
pode ser reduzida e/ou interrompida temporariamente em caso de
reações
de infusão.

Seu médico saberá informar a duração do seu tratamento com
Myozyme.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Myozyme?

Se você não comparecer à clínica ou ao hospital no dia marcado
para a infusão, deverá marcar uma nova data imediatamente, pois a
falha de uma infusão ou a interrupção das mesmas antes do tempo
previsto pelo seu médico não trarão os benefícios esperados deste
tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Myozyme

Risco de reações de hipersensibilidade

Reações graves de hipersensibilidade, incluindo reações
anafiláticas (reação alérgica de forte intensidade) foram
reportadas em pacientes tratados com infusão de Myozyme. Algumas
reações podem envolver risco de vida. Por causa do potencial de
reações graves de infusão, Myozyme deve ser administrado em
ambiente hospitalar, com medidas de suporte médico adequadas e sob
rigorosa supervisão médica.

Quando ocorrerem reações graves de hipersensibilidade ou
anafiláticas (reação alérgica grave), a administração de Myozyme
será imediatamente interrompida, e seu médico tomará todas as
medidas necessárias para resolver esta situação.

Risco de reações de infusão

Reações indesejáveis podem ocorrer a qualquer momento durante a
infusão e dentro de poucas horas após a infusão de Myozyme e
são mais prováveis quando a velocidade de infusão é alta. A maioria
das reações foi considerada leve a moderada, algumas reações foram
graves. Alguns pacientes foram pré-tratados com anti-histamínicos,
antipiréticos e/ou corticosteroides. Reações de infusão podem
ocorrer em pacientes após receberem pré-tratamento com
antipiréticos, anti-histamínicos ou corticosteroides.

Pacientes com doença de Pompe avançada podem ter as funções
cardíaca e respiratória afetadas, o que pode predispô-los a um
risco maior de complicações graves de reações de infusão. Portanto,
a equipe médica deve acompanhar com mais cuidado esses pacientes
durante todas as infusões de Myozyme.

Quando ocorrer uma reação de infusão de Myozyme,
independentemente de pré-tratamento com anti-histamínicos,
antipiréticos e/ou corticosteroides, o médico deve reduzir a
velocidade de infusão ou interrompê-la temporariamente, e/ou
aplicar anti-histamínicos e/ou antipiréticos para ajudar a melhorar
os sintomas. Quando ocorrerem reações de infusão graves, a infusão
de Myozyme deve ser imediatamente interrompida, e medidas de
assistência médica apropriadas, incluindo equipamento de
ressuscitação cardiopulmonar, devem estar disponíveis. Pacientes
que já tiveram reações de infusão devem ser tratados com cuidado
quando Myozyme for re-administrado.

Precauções

Gerais

Pacientes com doença aguda subjacente, no momento da infusão de
Myozyme podem apresentar maior risco de reações de infusão. O
médico avaliará cuidadosamente a situação clínica do paciente antes
da infusão de Myozyme.

Imunogenicidade (formação de anticorpos)

Os pacientes com a forma infantil da doença de Pompe, tratados
com doses maiores de Myozyme, apresentaram tendência a desenvolver
resposta mais robusta de anticorpos e experimentaram mais reações
de infusão. O médico irá monitorar periodicamente a formação de
anticorpos do tipo IgG e avaliará a resposta clínica dos
pacientes.

Um pequeno número de pacientes apresentou resposta positiva para
anticorpos do tipo IgE específicos para alfa-alglicosidase, alguns
dos quais experimentaram reações anafiláticas (reação alérgica
grave).

O teste foi realizado tipicamente para reações de infusão,
sugestivas de reações de hipersensibilidade.

Alguns pacientes voltaram a ser infundidos, usando taxas mais
lentas e/ou doses iniciais mais baixas e continuaram a receber
tratamento com Myozyme sob atenta supervisão clínica.

Reações cutâneas graves e possivelmente imunomediadas foram
relatadas em alguns pacientes tratados com alfa-alglicosidase,
incluindo lesões de pele ulcerativas e necrosantes (reação tecidual
profunda da pele com feridas abertas). Síndrome nefrótica foi
observada em poucos pacientes com doença de Pompe tratados com
alfa-alglicosidase e que tinham títulos elevados de anticorpos do
tipo IgG (≥ 102,400). Nestes pacientes, a biópsia renal foi
consistente com depósito de imunocomplexo.

Estes pacientes apresentaram melhora após a interrupção do
tratamento. Portanto, é recomendado realizar exame de urina
periodicamente para pacientes com títulos elevados do anticorpo do
tipo IgG.

Os médicos devem monitorar os pacientes para sinais e sintomas
de reações sistêmicas mediadas por imunocomplexo, envolvendo a pele
e outros órgãos enquanto recebem alfa-alglicosidase. Se ocorrerem
reações imunomediadas, a descontinuação da administração de
alfa-alglicosidase deve ser considerada, e o tratamento médico
apropriado iniciado. Os riscos e benefícios da readministração de
alfa-alglicosidase após reação imunomediada devem ser considerados
pelo seu médico. Alguns pacientes voltaram a ser infundidos com
sucesso e continuaram a receber infusões de alfaalglicosidase sob
atenta supervisão clínica.

Imunomodulação

Os pacientes com Doença de Pompe apresentam um maior risco de
infecções respiratórias, devido aos efeitos progressivos da doença
sobre os músculos respiratórios. Em uma tentativa de diminuir ou
prevenir a formação de anticorpos contra a alfa-alglicosidase,
foram administrados agentes imunossupressores (medicamento que
reduz a atividade ou eficácia do sistema imunológico) a um pequeno
número de pacientes. Infecções respiratórias fatais e com risco de
vida foram observadas em alguns destes pacientes. Portanto, os
pacientes com doença de Pompe que são tratados com agentes imunos
supressores podem apresentar maior risco de infecções graves e
devem ter acompanhamento médico.

Risco de arritmia cardíaca e de morte súbita durante
anestesia geral para colocação de cateter venoso
central

Deve-se tomar cuidado ao utilizar anestesia geral para a
colocação de cateter venoso central (instrumento introduzido no
corpo para distribuição do medicamento) ou para outros
procedimentos cirúrgicos em pacientes com a forma infantil da
doença de Pompe com hipertrofia cardíaca (aumento do tamanho do
coração) que irão receber infusão de Myozyme por esta via.

Arritmia cardíaca (desvio do ritmo normal das contrações
cardíacas), incluindo fibrilação ventricular (contração
involuntária dos ventrículos cardíacos), taquicardia e bradicardia
ventricular (aumento e queda do ritmo cardíaco), resultando em
parada cardíaca ou óbito ou requerendo ressuscitação cardíaca ou
desfibrilação (retomada do ritmo cardíaco por choque elétrico), tem
sido associada ao uso de anestesia geral em pacientes com doença de
Pompe de início precoce (infantil) com hipertrofia cardíaca.

Risco de insuficiência cardiorrespiratória
aguda

Insuficiência cardiorrespiratória aguda requerendo procedimentos
médicos especiais, como intubação e suporte inotrópico (influência
sob a força de contração muscular), foi observada após infusão de
Myozyme em poucos pacientes com a forma infantil da doença de
Pompe com hipertrofia cardíaca (aumento do tamanho do coração),
possivelmente associada a uma sobrecarga de fluído relacionada à
administração intravenosa de Myozyme.

Testes de laboratório

É recomendado que você seja monitorado periodicamente, e no caso
de eventos adversos graves, deverá realizar exames de sangue para
verificação de anticorpos.

Carcinogênese, alterações genéticas, comprometimento da
fertilidade

Estudos de reprodução realizados em fêmeas grávidas de
camundongo e coelho, não revelaram evidências de danos à
fertilidade ou prejuízo ao desenvolvimento fetal devido ao uso de
Myozyme.

Nenhum estudo foi efetuado para avaliar os efeitos de Myozyme
sobre os riscos de câncer ou de alterações genéticas.

Uso na gravidez e amamentação

Não há estudos clínicos adequados e bem controlados em mulheres
grávidas. Portanto, este medicamento somente deve ser usado durante
a gravidez se for estritamente necessário e sob rigorosa orientação
médica.

Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano,
deve-se tomar cuidado quando Myozyme for administrado em mulheres
em fase de amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de
risco

A segurança e a eficácia de Myozyme foram avaliadas em pacientes
com idades variando da primeira infância à idade adulta.

Pacientes com 65 anos ou idade superior não foram incluídos nos
estudos clínicos realizados com Myozyme.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir
veículos ou utilizar maquinaria pesada com Myozyme.

Este medicamento pode causar doping devido à
presença de manitol.

Interações medicamentosas

Nenhum estudo de interação com medicamentos diferentes foi
realizado.

Interações alimentares

Interações com comidas e bebidas são improváveis de
acontecer.

Incompatibilidades farmacêuticas

Na ausência de estudos de compatibilidade, Myozyme não deve ser
misturado na mesma infusão com outros medicamentos.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa
e interação com plantas medicinais.

Não foram realizados estudos formais de interação
medicamento-substância química (álcool e nicotina).

Não foram realizados estudos formais de interação
medicamento-exame laboratorial e não laboratorial.

Não foram realizados estudos formais de interação
medicamentos-doenças.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Myozyme

Os efeitos colaterais indesejáveis mais graves que podem
acontecer com Myozyme são insuficiência cardiorrespiratória e
reações anafiláticas (reação alérgica de forte intensidade) durante
a infusão.

As reações adversas mais comuns que necessitaram de intervenção
médica foram reações relacionadas à infusão.

Forma infantil da doença

Avise ao médico se a criança apresentar qualquer um dos
seguintes efeitos colaterais.

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

Penetração de oxigênio reduzida, aumento do ritmo cardíaco,
respiração acelerada, tosse, vômito, coceira, erupções na pele,
ruborização da superfície da pele e febre.

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Aumento do ritmo cardíaco, pressão sanguínea aumentada, febre,
coloração azulada da pele devido à diminuição de oxigênio, tremor,
ânsia de vômito, náusea, vermelhidão, erupção maculopapular da
pele, erupção macular da pele, erupção papular da pele, irritação
da pele, palidez, irritabilidade, calafrio e agitação.

Reações sérias de infusão incluindo coceira, roncos no peito,
aumento do ritmo cardíaco, penetração de oxigênio reduzida,
dificuldade para respirar, respiração acelerada, inchaço ao redor
dos olhos e aumento da pressão arterial foram reportadas.

Doença de Pompe de início tardio

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Aumento da pressão arterial, tontura, formigamento, dor de
cabeça, aperto na garganta, diarreia, vômito, náusea, coceira,
erupção papular de pele, irritação da pele, secreção de suor
excessiva, espasmo muscular, contração muscular, dor muscular,
ruborização da superfície da pele, febre, desconforto torácico,
inchaço periférico (pernas e braços), inchaço local, cansaço,
sensação de calor e hipersensibilidade.

As reações adversas graves reportadas em quatro
pacientes tratados com Myozyme foram:

Edema subcutâneo, desconforto no peito, aperto na garganta, dor
no peito não cardíaca e taquicardia supraventricular (batimentos
cardíacos acelerados).

Reações adversas de infusão adicionais reportadas em pacientes
com a doença Pompe na forma infantil e na forma tardia tratados com
Myozyme em estudos clínicos não controlados e de acesso expandido e
reportadas em mais de um paciente incluíram dificuldade para
respirar, diminuição da pressão arterial, dor de cabeça, secreção
de suor excessiva, lacrimejar aumentado, inchaço ao redor dos
olhos, inquietação, sensação de calor, respiração difícil,
coloração azulada da pele em placas arredondadas e limitadas e
acúmulo de líquido embaixo da pele do rosto.

Experiência pós-comercialização

Hipersensibilidade significativa / reações anafiláticas tem sido
relatadas em pacientes tratados com alfa-alglicosidase no cenário
pós-comercialização.

Também foram relatados os seguintes sinais e
sintomas:

Dificuldade para respirar, respiração ofegante, parada
respiratória, desconforto respiratório, interrupção da respiração,
som anormal ao respirar, falta de ar, saturação de oxigênio
diminuída, breves episódios de parada cardíaca, diminuição da
pressão arterial, diminuição do ritmo cardíaco, aumento do ritmo
cardíaco, coloração azulada da pele devido à diminuição de
oxigênio, contração dos vasos sanguíneos, ruborização da superfície
da pele, dor torácica, desconforto no peito, aperto na garganta,
edema subcutâneo, inchaço da faringe, inchaço da face, inchaço de
pernas e braços, coceira e erupção da pele.

Além das reações à infusão relatadas em testes clínicos e
programa de acesso expandido, as seguintes reações à infusão foram
relatadas de fontes do mundo todo após aprovação de
comercialização, incluindo os programas clínicos em andamento:
conjuntivite, inchaço local/periférico, dor abdominal e dor nas
juntas.

Reações adversas adicionais incluem proteinúria (presença
aumentada de proteína na urina) e síndrome nefrótica (uma elevação
exagerada da permeabilidade dos glomérulos renais às proteínas,
ocasionando proteinúria) em pacientes com títulos elevados de IgG
(≥ 102,400).

Reações recorrentes consistindo de sintomas semelhantes aos da
gripe ou uma combinação de eventos, como febre, calafrios, mialgia
(dores musculares), artralgia (dores nas articulações), dor ou
fadiga, que ocorrem após o término da infusão e geralmente durante
alguns dias, foram observadas em alguns pacientes tratados com
alfa-alglicosidase. A maioria dos pacientes teve sucesso com o uso
da alfa-alglicosidase e continuaram o tratamento, utilizando doses
menores e/ou pré-tratamento com medicamentos anti-inflamatórios
e/ou corticosteroides, sob atenta supervisão médica.

Reações cutâneas graves e, possivelmente, imunomediadas foram
relatadas com alfa-alglicosidase, incluindo de pele ulcerativas e
necrosantes. Síndrome nefrótica foi observada em poucos pacientes
com doença de Pompe tratados com alfa-alglicosidase e que tinham
títulos elevados de anticorpos do tipo IgG (≥ 102,400). Nestes
pacientes, a biópsia renal foi consistente com depósito de
imunocomplexo.

Estes pacientes apresentaram melhora após a interrupção do
tratamento Portanto, seu médico recomendará a realização de exames
de urina periodicamente caso você apresente títulos elevados de
anticorpos do tipo IgG. Se ocorrerem reações imunomediadas, a
descontinuação da administração de alfa-alglicosidase deve ser
considerada, e tratamento médico apropriado iniciado. Os riscos e
benefícios da readministração de alfa-alglicosidase após uma reação
imunomediada devem ser considerados pelo seu médico.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos 
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

Composição do Myozyme

Cada frasco-ampola de Myozyme 50 mg contém

52,5 mg de alfa-alglicosidase, com uma dose extraível de 50mg
após reconstituição.

Excipientes:

manitol, polissorbato 80, fosfato de sódio dibásico
heptaidratado e fosfato de sódio monobásico monoidratado.

Superdosagem do Myozyme

Não houve relatos de superdosagem com Myozyme. Em estudos
clínicos, os pacientes receberam doses de até 40 mg/kg de peso
corporal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Myozyme

Nenhum estudo de interações medicamentosas foi realizado com
Alfaglicosidase (substância ativa).

Incompatibilidades farmacêuticas

Na ausência de estudos de compatibilidade, Alfaglicosidase
(substância ativa) não deve ser misturado com outros
medicamentos.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa
e interação com plantas medicinais.

Não foram realizados estudos formais de interação
medicamento-substância química (álcool e nicotina).

Não foram realizados estudos formais de interação
medicamento-exame laboratorial e não laboratorial.

Não foram realizados estudos formais de interação
medicamentos-doenças.

Interação Alimentícia do Myozyme

Interações com comidas e bebidas são improváveis.

Ação da Substância Myozyme

Resultados de eficácia

A eficácia de Alfaglicosidase (substância ativa) foi avaliada em
três estudos clínicos com pacientes que nunca haviam recebido
terapia de reposição enzimática no início do tratamento e está
detalhada a seguir. Além disso, diversos outros estudos e programas
de acesso expandido foram realizados.

O estudo principal, AGLU01602, é um estudo clínico controlado
historicamente, multicêntrico e internacional, realizado em 18
pacientes com a forma infantil da doença de Pompe, não dependentes
de ventilação mecânica e com idades de sete meses ou menos na época
da primeira infusão. Os pacientes foram randomizados em dois
grupos, a fim de receberem 20 mg/kg ou 40 mg/kg de Alfaglicosidase
(substância ativa) a cada duas semanas, com duração de tratamento
variando de 52 a 106 semanas. O resultado principal era a proporção
de pacientes vivos e sem ventilação invasiva aos 18 meses de idade
(período para o evento). Um grupo não tratado, derivado de um
estudo retrospectivo de história natural (n = 62), serviu como
grupo controle para avaliação do resultado primário. A condição
cardíaca e a função motora foram avaliadas como resultados
secundários.

O resultado primário de eficácia para o estudo AGLU01602 foi
obtido. No marco de 18 meses, 13 dos 18 pacientes do AGLU01602
estavam vivos e sem ventilação invasiva, três estavam recebendo
assistência ventilatória invasiva e dois pacientes que não tinham
atingindo a idade de 18 meses ao final do estudo foram excluídos da
análise, embora ainda estivessem vivos e sem a assistência
ventilatória invasiva naquele momento. Os dados para o resultado
primário são detalhados na Tabela 1 e na Figura 1.

Tabela 1. Sobrevivência sem ventilador invasivo aos 18
meses no AGLU01602 e sobrevivência geral no subgrupo de controle
histórico do AGLU01602

¹ Os pacientes excluídos referem-se àqueles que não
atingiram o limite de idade de 18 meses, mas não receberam
ventilação invasiva ao final do estudo. O paciente 315 foi excluído
na idade de 15,9 meses, e o paciente 318 na idade de 17,9
meses.
² Os pacientes que interromperam são aqueles que
receberam ventilação invasiva antes da idade limite.
³ As proporções são da análise de Kaplan-Meier do tempo
para ventilação invasiva ou óbito.
⁴ Um paciente foi excluído dessa análise, já que a data
da morte era desconhecida.
⁵ As proporções são da análise de Kaplan-Meier do tempo
para óbito.

Figura 1. Estimativa de tempo de Kaplan-Meier para
ventilação invasiva ou morte a partir da data de nascimento até 18
meses de idade (comparação ao subgrupo de controle histórico):
AGLU01602

A linha em azul indica a estimativa de Kaplan-Meier da proporção
dos pacientes vivos e sem a ventilação invasiva em função da idade.
A linha pontilhada em azul mostra 95% de IC para esta estimativa. A
linha em roxo indica a estimativa de Kaplan-Meier da proporção dos
pacientes vivos em função da idade no subgrupo controle. As linhas
pontilhadas roxas mostram 95% de IC para esta estimativa. Os
círculos indicam as observações excluídas (pacientes 315 e 318).
Três pacientes não atingiram esse resultado, uma vez que precisaram
da assistência ventilatória invasiva [paciente 301, com idade de 15
meses (semana 43); paciente 319, com idade de 9,1 meses (semana
32); e paciente 317, com idade de 9,2 meses (semana 13)].

*O asterisco indica que um paciente do grupo de controle
histórico permaneceu vivo aos 18 meses de idade; esse paciente
morreu aos 44 meses.

O tratamento com Alfaglicosidase (substância ativa) aumentou
enormemente a sobrevivência dos pacientes, conforme avaliado aos 18
meses de idade (Tabela 2).

Tabela 2. Taxas de sobrevivência aos 18 meses no
AGLU01602 e no subgrupo do controle histórico do
AGLU01602

¹ Os pacientes excluídos referem-se àqueles que não
atingiram 18 meses de idade antes do final do estudo, mas
permaneceram vivos ao final do estudo; os que interromperam
referem-se aos pacientes que morreram aos 18 meses de idade.
² A proporção é da análise de Kaplan-Meier no momento da
morte; metodologia exata binomial foi utilizada para calcular 95%
de IC nesse caso.
³ Um paciente foi excluído dessa análise, já que a data
da morte era desconhecida.
⁴ Estimativa da proporção e 95% de IC com base na
análise de Kaplan-Meier no momento da morte.

As alterações dos valores iniciais em relação aos do mês 12 no
índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) foram medidas por
meio de ecocardiograma. Para os 14 pacientes que realizaram
ecocardiograma inicial e na semana 52, todos apresentaram
diminuições nos valores do IMVE (diminuição média de 118 g/m2 ,
variação de 45 a 193 g/m2 ). Treze pacientes (72%) obtiveram ganhos
na função motora em relação aos valores de referência iniciais,
conforme medidos por meio dos escores idade-equivalentes do
desempenho motor da Escala Motora Infantil Alberta (AIMS).

Dezesseis dos 18 pacientes que participaram do Estudo AGLU01602
foram incluídos em um estudo de extensão (AGLU02403) por até 150
semanas. Um paciente morreu e não entrou no estudo de extensão. Um
segundo paciente continuou o tratamento sob um programa de acesso
expandido internacional. No final do estudo, 14 de 16 pacientes
(87,5%) estavam vivos, e 9 de 16 pacientes (56,3%) estavam vivos e
sem necessidade de assistência ventilatória invasiva. Um paciente
morreu após o fim do estudo, e outro após sair do estudo.

Tabela 3: Análise do modelo de regressão de Cox:
estimativa do efeito da alfa-alglicosidase sobre a sobrevida livre
de ventilação invasiva, sobrevida livre de ventilação e sobrevida
geral utilizando AGLU01602/AGLU02403 e pacientes de grupo de
controle histórico

Observação:

Os resultados são de uma análise de regressão de riscos
proporcionais de Cox que inclui o tratamento como uma covariável
dependente do tempo e também se ajusta por idade de diagnóstico e
idade de início dos sintomas. Os dados até o fim do estudo
AGLU02403 (12 de junho de 2006) estão incluídos nos modelos.

Na última avaliação, sete pacientes (38,9%) tiveram massa
ventricular esquerda dentro dos limites normais, e a média de IMVE
tinha diminuído 40%. No final do estudo de extensão, um total de
onze pacientes (61%) adquiriu novas habilidades motoras com o
tratamento com alfa-alglicosidase, incluindo a obtenção de
deambulação independente, conforme avaliado pela AIMS e escores de
marcos motores. Os sete pacientes restantes (38,9%) foram
classificados como não respondedores motores no final do estudo, e
tiveram habilidades motoras grossas mínimas ou não significativas.
Três pacientes tiveram ganhos motores significativos durante o
estudo, mas que não foram mantidos até o final.

O estudo AGLU01702 era um estudo clínico aberto, multicêntrico,
internacional, com 21 pacientes com a forma infantil da doença, que
tinham idades entre três meses e três anos e meio quando começaram
o tratamento. Todos os pacientes receberam 20 mg/kg de
Alfaglicosidase (substância ativa) em semanas alternadas, por até
168 semanas. Cinco dos 21 pacientes estavam recebendo assistência
ventilatória invasiva no momento da primeira infusão.

A medida de desfecho primário era a proporção de pacientes vivos
no término do tratamento. No final do estudo, 15 dos 21 pacientes
(71,4%) permaneceram vivos. Nenhuma das mortes foi avaliada como
relacionada ao tratamento com Alfaglicosidase (substância ativa). O
efeito do tratamento com Alfaglicosidase (substância ativa) sobre a
sobrevivência também foi avaliado, utilizando um modelo de risco
proporcional de Cox para adequação do tempo para o evento, a
partir do diagnóstico da doença. Os pacientes tratados foram
comparados com os pacientes não tratados de um grupo de referência
anterior. Os resultados da análise da Cox (Tabela 4) indicam que
neste estudo, Alfaglicosidase (substância ativa) reduziu o risco de
morte em 79% (razão de risco 0,209), o que é também altamente
significativo.

Tabela 4. Resultados sobre a sobrevivência para o estudo
AGLU01702 utilizando o modelo de regressão de Cox

Observação:

Os resultados foram obtidos a partir da análise de regressão de
risco proporcional de Cox, que inclui o tratamento como uma
covariável dependente do tempo, e também a idade do diagnóstico e a
idade no surgimento do sintoma. A análise foi feita do momento do
diagnóstico até o final do estudo (14 de julho de 2006).

Dezesseis pacientes estavam sem assistência ventilatória
invasiva no momento da primeira infusão.

No final do estudo, sete (43,8%) pacientes permaneceram sem
ventilação invasiva, cinco morreram e quatro ficaram dependentes de
ventilação invasiva.

Quinze dos 21 pacientes (71%) apresentaram melhora na
cardiomiopatia, conforme avaliados por meio de diminuição na massa
ventricular esquerda da primeira à última avaliação do estudo. Dois
outros pacientes mantiveram a massa do ventrículo esquerdo (MVE)
normal em todo o estudo. Treze de 21 pacientes (61,9%) tiveram
ganhos mensuráveis na função motora, como determinado pelos
aumentos nos escores idade-equivalente a partir da linha de base na
Escala AIMS e/ou Escala de Desenvolvimento Motor de Peabody. Os
pacientes restantes (8 de 21, 38,9%) não demonstraram ganhos
mensuráveis durante essas avaliações motoras.

O estudo AGLU02704 foi um estudo randomizado, duplo cego,
placebo controlado de 90 pacientes (45 homens, 45 mulheres) com
doença de Pompe de início tardio, que variaram em idade de 10 a 70
anos no início do tratamento. Todos os pacientes eram virgens em
relação à terapia de reposição enzimática. Os pacientes foram
randomizados na proporção 2:1 e receberam 20 mg/kg de
alfaalglicosidase (n = 60) ou placebo (n = 30) em semanas
alternadas, por 78 semanas (18 meses). No início do estudo, todos
os pacientes eram capazes de andar (alguns exigiam dispositivos
auxiliares de marcha), não necessitavam de assistência ventilatória
invasiva ou ventilação não invasiva enquanto acordados e sentados,
e tinham uma capacidade vital forçada (CVF) entre 30% e 79% da
prevista nesta posição. Pacientes que não puderam andar 40 metros
em seis minutos ou que foram incapazes de realizar teste de função
pulmonar e muscular apropriado foram excluídos do estudo.

As avaliações do resultado de eficácia coprimária foram a
distância caminhada em metros, em seis minutos (teste de caminhada
de seis minutos 6MWT) e a CVF% prevista na posição sentada. Após
78 semanas, os pacientes tratados com alfa-alglicosidase
mostraram melhora na distância caminhada, conforme medido pelo
6MWT, e na estabilização da função pulmonar, conforme medido pela
CVF% prevista, em comparação à pacientes tratados com placebo.

A distância média caminhada estimada em seis minutos aumentou
25,13 metros para os pacientes que receberam alfa-alglicosidase e
diminuiu 2,99 metros para os pacientes que receberam placebo,
indicando um efeito estatisticamente significativo do tratamento
com alfa-alglicosidase, em comparação ao placebo, de +28,12 metros
(p = 0,0347). A CVF% média estimada prevista aumentou 1,20% para os
pacientes tratados com alfaalglicosidase e diminuiu 2,20% para os
pacientes que receberam placebo, com efeito estatisticamente
significativo de 3,40% (p = 0,0055). Os resultados são mostrados na
Tabela 5, abaixo:

Tabela 5: Mudança a partir da linha de base: resultados
da eficácia no estudo controlado por placebo

*Estimativas são baseadas na ANCOVA, ajustes para randomização
strata são baseados em observação.

O AGLU02804 era um estudo clínico aberto, de centro único, que
avaliou a eficácia do Alfaglicosidase (substância ativa) em cinco
pacientes da doença de Pompe de início tardio e idade variando de 5
a 15 anos no início do tratamento. Os pacientes receberam 20 mg/kg
de Alfaglicosidase (substância ativa) em semanas alternadas durante
26 semanas. Todos os pacientes eram capazes de andar e todos,
exceto um, não necessitavam de qualquer forma de assistência
ventilatória (um paciente necessitava de ventilação não invasiva
noturna). Dos três pacientes com envolvimento pulmonar
significativo na linha de base (com CVF prevista na posição sentada
variando de 58 a 67%), dois demonstraram progressos clinicamente
significativos na CVF (+11,5 e +16%) na posição sentada na semana
26. A avaliação da função motora foi realizada utilizando o teste
de caminhada de seis minutos (6MWT). Três dos pacientes
demonstraram progresso clinicamente significativo, variando de 41 a
118 metros no 6MWT em uma velocidade rápida na semana 26. Um
paciente apresentou progressos no 6MWT em velocidade
confortável.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A doença de Pompe (também conhecida como deficiência de maltase
ácida, doença de depósito de glicogênio Tipo II ou glicogenose Tipo
II) é um transtorno hereditário do metabolismo do glicogênio,
causado pela deficiência da atividade da enzima lisossômica alfa
glicosidase ácida (GAA). A doença de Pompe ocorre devido ao acúmulo
intralisossômico de glicogênio em vários tecidos, particularmente
no músculo cardíaco e nos músculos esqueléticos, levando ao
desenvolvimento de cardiomiopatia, debilidade muscular progressiva
e prejuízo da função respiratória.

Alfaglicosidase (substância ativa) representa uma fonte exógena
de GAA. Alfaglicosidase (substância ativa) se liga aos receptores
de manose-6- fosfato na superfície da célula, por meio das cadeias
de carboidrato da molécula e após a ligação, Alfaglicosidase
(substância ativa) é internalizado e transportado para os
lisossomos, onde passa por clivagem proteolítica que resulta
no aumento de sua atividade enzimática. Então, Alfaglicosidase
(substância ativa) exerce atividade enzimática de clivagem do
glicogênio no lisossomo.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Alfaglicosidase (substância ativa) foi
avaliada em 15 pacientes no estudo principal AGLU01602, com idades
variando de um mês a sete meses, durante a primeira infusão, que
receberam 20 mg/kg ou 40mg/kg (como infusão aproximada de 4 a 6,5
horas) de Alfaglicosidase (substância ativa) a cada duas semanas. A
avaliação da concentração da alfa-alglicosidase no plasma foi
baseada em ensaio de atividade utilizando substrato artificial. A
exposição sistêmica foi aproximadamente proporcional à dose entre
as doses de 20 e 40mg/kg.

Após a primeira e a sexta infusão de Alfaglicosidase (substância
ativa), as concentrações máximas médias plasmáticas
(C_máx) variaram de 178,2 a 263,7 µg/mL para os grupos de
dose de 20mg/kg e 40 mg/kg. A área média sob a curva de tempo de
concentração do plasma (AUC) variou de 977,5 a 1.872,5 µgh/mL para
os grupos de dose de 20mg/kg e 40mg/kg. A depuração plasmática
média (CL) foi 21,9 mL/kg/h e o volume médio de distribuição no
estado de equilíbrio (Vss) foi 66,2 mL/kg para ambos os grupos de
dose, com uma pequena variabilidade entre os pacientes de 15% e
11%, respectivamente. A meia-vida média de eliminação (t½) foi de
2,75 horas para os dois grupos de dose.

A farmacocinética da alfa-alglicosidase também foi avaliada em
14 pacientes no estudo de apoio AGLU01702, com idades variando de
seis meses a três anos e meio, durante a primeira infusão. Os
pacientes receberam 20 mg/kg de Alfaglicosidase (substância ativa)
através de infusão com duração aproximada de quatro horas a cada
duas semanas. Os parâmetros farmacocinéticos eram similares àqueles
observados para o grupo de dose de 20 mg/kg no estudo
AGLU01602.

A farmacocinética da alfa-alglicosidase foi avaliada em um
estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de pacientes
com início tardio da doença de Pompe, em 32 pacientes variando de
21 a 70 anos de idade, que receberam 20 mg/kg de alfa-alglicosidase
em semanas alternadas. AUC e C_máx foram similares às
visitas nas semanas 0, 12 e 52, indicando que a farmacocinética de
alfaalglicosidase não é dependente do tempo. Na semana 52 da
administração quinzenal, as estimativas de AUC (2710 μg·h/mL),
C_máx (370 μg·h/mL) e depuração (639 mL/h) foram
determinadas em estado de equilíbrio.

A depuração média mais alta (42%) foi observada na semana 52, em
quatro dos cinco pacientes que foram positivos para anticorpos que
inibem a captação celular da enzima em ensaio in vitro. A
farmacocinética em quatro desses cinco indivíduos com o tempo
indicou aumento na depuração, com aumento do título da IgG. O
status de anticorpo inibitório positivo correlacionou-se aos
títulos mais altos de IgG em pacientes que receberam
alfa-alglicosidase. Não houve relação aparente entre a inibição de
captação e a eficácia.

A farmacocinética do Alfaglicosidase (substância ativa) foi
avaliada em um estudo com cinco pacientes com doença de Pompe de
início tardio com idade de cinco a quinze anos, que receberam 20
mg/kg de Alfaglicosidase (substância ativa) a cada duas semanas.
Não houve diferença no perfil farmacocinético do Alfaglicosidase
(substância ativa) nos pacientes com início tardio da doença,
quando comparados aos pacientes com a forma infantil da doença.

Cuidados de Armazenamento do Myozyme

Myozyme deve ser conservado sob refrigeração, em temperatura
entre 2 ºC e 8 ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

A solução reconstituída deve ser administrada imediatamente. Se
o uso imediato não for possível, a solução reconstituída é estável
por até 24 horas à temperatura entre 2 ºC e 8 ºC, protegida da luz.
Não é recomendada a armazenagem da solução reconstituída em
temperatura ambiente.

A solução diluída também deve ser utilizada imediatamente.
Contudo, demonstrou-se estabilidade química e física da solução
durante 24 horas quando mantida à temperatura entre 2 ºC e 8 ºC
protegida da luz.

Não congelar ou agitar as soluções reconstituídas e
diluídas.

Myozyme é um pó de coloração branca a esbranquiçada, estéril e
não pirogênico antes de ser preparado para injeção, e uma solução
clara, de incolor a amarelo-pálido após preparado para injeção.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Myozyme

MS: 1.2543.0020.

Farm. Resp.:

Bruna Belga

C

athala – CRF-SP nº 42.670

Fabricado por:

Genzyme Ireland Limited – Waterford, Irlanda

Embalado por:

Genzyme Limited – Haverhill, Reino Unido

Ou

Fabricado por:

Genzyme Ireland Limited – Waterford, Irlanda

Importado por:

Genzyme do Brasil Ltda.
Rua Padre Chico, 224 – São Paulo –SP
CEP 05008-010
CNPJ: 68.132.950/0001-03
Indústria Brasileira

SAC: 0800 77 123 73

Myozyme, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.