Micofenolato De Sódio Accord Farma

Se você tem alguma dúvida sobre como o micofenolato de sódio
funciona ou por que este medicamento foi prescrito para você,
pergunte ao seu médico.

Como o Micofenolato De Sódio Accord Farma
funciona?

O micofenolato de sódio comprimidos revestidos de liberação
retardada (gastrorresistentes) pertence à classe de medicamentos
conhecida como imunossupressores. Os imunossupressores reduzem a
resposta do corpo a agentes reconhecidos como “estranhos” – assim
como órgãos transplantados.

Contraindicação do Micofenolato De Sódio – Accord
Farma

Não tome micofenolato de sódio:

• Se você for alérgico (hipersensível) ao ácido micofenólico,
  micofenolato de sódio, micofenolato de mofetila ou a qualquer um
  dos excipientes listados no item “Composição”;
• Se você suspeitar que seja alérgico, solicite orientação do seu
  médico.

Se alguma das situações acima se aplicar a você, informe ao seu
médico antes de tomar micofenolato de sódio.

Se você acha que pode ser alérgico, converse com seu médico.

Como usar o Micofenolato De Sódio – Accord
Farma

Siga cuidadosamente as instruções do seu médico. Não exceda a
dose recomendada.

Engula os comprimidos inteiros com um copo de água. Não quebre
ou amasse os comprimidos. Não tome nenhum comprimido que esteja
quebrado.

Posologia do Micofenolato De Sódio Accord
Farma

A dose diária recomendada é 1.440 mg (4 comprimidos de
micofenolato de sódio 360 mg), tomada em 2 doses separadas de 720
mg cada, de estômago vazio, 1 hora antes ou duas horas após a
ingestão de alimento. Isto significa tomar 2 comprimidos de
micofenolato de sódio 360 mg pela manhã e 2 comprimidos de
micofenolato de sódio 360 mg à noite.

A primeira dose de 720 mg será dada dentro de 48 horas após o
transplante.

Seu médico vai dizer exatamente quantos comprimidos de
micofenolato de sódio tomar.

Por quanto tempo tomar micofenolato de
sódio

O tratamento continuará enquanto você precisar de
imunossupressão para prevenir a rejeição do seu rim
transplantado.

Se você parar de tomar micofenolato de sódio

A interrupção do tratamento com micofenolato de sódio pode
aumentar o risco de rejeição do rim transplantado. Não pare de
tomar o seu medicamento, a menos que seu médico lhe diga.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Micofenolato De Sódio Accord Farma?

Se você se esquecer de tomar micofenolato de sódio, tome-o assim
que se lembrar, então, continue a tomá-lo nos horários habituais.
Pergunte ao seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Micofenolato De Sódio – Accord
Farma

O micofenolato de sódio somente será prescrito para você por um
médico com experiência em transplantes. Siga cuidadosamente as
instruções do seu médico. Elas podem diferir da informação geral
contida nesta bula.

Tome cuidado especial com micofenolato de
sódio:

• Durante exposição à luz solar;
• O micofenolato de sódio reduz o mecanismo de defesa do seu
  corpo, o que pode aumentar o risco de câncer de pele. Desta forma,
  você deve limitar sua exposição à luz solar e à luz UV
  (ultravioleta), utilizando roupa protetora apropriada e aplicando
  frequentemente protetor solar com um alto fator de proteção;
• Se você já teve hepatite B ou C, micofenolato de sódio pode
  aumentar o risco de estas doenças reaparecerem. Seu médico poderá
  realizar análises sanguíneas e verificar se há sintomas destas
  doenças. Se você apresentar quaisquer sintomas (pele e olhos
  amarelados, náuseas, perda de apetite, urina escura), você deve
  informar ao seu médico imediatamente;
• Se você apresentar qualquer sintoma de infecção (por exemplo,
  febre, dor de garganta), lesão e/ou sangramentos inesperados. Neste
  caso você deve informar imediatamente ao seu médico;
• Se precisar ser vacinado consulte o seu médico antes;
• Se você tem ou teve um distúrbio grave do trato digestivo, como
  por exemplo úlcera estomacal;
• Se você tem uma deficiência hereditária rara da enzima
  hipoxantina-guanina fosforibosil-transferase (HGPRT), como a
  síndrome de Lesch-Nyhan (também conhecida como síndrome de
  Kelley-Seegmiller);
• O uso de micofenolato de sódio em mulheres grávidas pode
  aumentar o risco de defeitos no bebê e perda da gravidez, incluindo
  aborto espontâneo. Se você for mulher e estiver em idade fértil: o
  tratamento com micofenolato de sódio não deve ser iniciado até que
  seja realizado um teste com resultado negativo para gravidez e você
  deve utilizar método contraceptivo durante o tratamento e por pelo
  menos 6 semanas após o término do tratamento. Se você estiver
  grávida, desconfia que esteja grávida ou pretende engravidar,
  consulte seu médico;
• Se você estiver amamentando.

Se alguma das situações acima se aplicar a você, informe ao seu
médico antes de tomar micofenolato de sódio.

Mulheres em idade fértil

Seu médico deve orientá-la quanto ao uso de contraceptivos antes
de iniciar o tratamento com micofenolato de sódio. Você deve
utilizar contraceptivo antes e durante o tratamento com
micofenolato de sódio e por 6 semanas após você ter parado de tomar
micofenolato de sódio. Fale com seu médico imediatamente se você
engravidar durante o tratamento com micofenolato de sódio.

Homens

Se você é homem sexualmente ativo, você deve utilizar
preservativos (camisinha) durante o tratamento com micofenolato de
sódio e por 13 semanas após o término do tratamento. Sua parceira
também deve utilizar um método contraceptivo efetivo durante o seu
tratamento com micofenolato de sódio e por 13 semanas após o
término do seu tratamento. Informe seu médico imediatamente se sua
parceira engravidar enquanto você estiver tomando micofenolato de
sódio.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos
primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob
imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de
surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para
o diagnóstico precoce e tratamento.

Ingestão concomitante com outras
substâncias

Informe ao seu médico ou farmacêutico sobre qualquer medicamento
que esteja usando, ou tenha usado recentemente. Lembre-se de avisar
seu médico sobre os medicamentos que você obteve sem prescrição
médica como, por exemplo, os antiácidos (medicamentos usados para
tratar dispepsia e azia).

É particularmente importante informar ao seu médico se
você está tomando algum dos seguintes medicamentos:

• Azatioprina ou qualquer outro medicamento imunossupressor;
• Colestiramina (medicamento utilizado para tratar altos níveis
  de colesterol no sangue);
• Aciclovir (medicamento utilizado para tratar herpes);
• Antiácidos que contenham magnésio e alumínio;
• Ganciclovir (medicamento utilizado para tratar infecção por
  citomegalovírus [CMV]);
• Antes de administrar vacinas vivas atenuadas;
• Contraceptivos orais.

Tomando micofenolato de sódio com alimentos e
bebidas

O micofenolato de sódio deve ser tomado sem alimento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu
médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Micofenolato De Sódio – Accord
Farma

Como todo medicamento, micofenolato de sódio pode causar reações
adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem. Algumas das
mais frequentes são constipação, diarreia, náuseas, infecções e
diminuição de células brancas em seu sangue.

O seu médico fará exames de sangue regulares para monitorar
qualquer alteração no número de suas células sanguíneas ou
alterações nos níveis de substâncias presentes em seu sangue, como
açúcar, colesterol e lipídeos.

Algumas reações adversas podem ser graves

• Caso apresente qualquer um desses sinais ou sintomas, informe
  imediatamente ao seu médico.
• Se você apresentar sintomas de infecção, incluindo febre,
  calafrio, suor, sensação de cansaço, sonolência ou falta de
  energia. Se você está tomando micofenolato de sódio você pode estar
  mais susceptível a infecções do que o usual. Estas podem ocorrer em
  vários sistemas do seu corpo, mas são mais comuns no trato
  urinário, sistema respiratório e pele;
• Se você apresentar alterações visuais, perda de coordenação,
  perda de memória, dificuldade na fala ou compreensão e fraqueza
  muscular. Esses podem ser sinais e sintomas de uma infecção do
  cérebro denominada leucoencefalopatia multifocal progressiva;
• Se você apresentar glândulas aumentadas, crescimento novo ou
  aumentado de pele ou uma alteração de uma pinta existente. Como
  pode ocorrer em pacientes sob tratamento imunossupressor, um número
  muito pequeno de pacientes tratados com micofenolato de sódio
  desenvolveu câncer de pele ou nódulos linfáticos;
• Se você apresentar cansaço não usual, dor de cabeça, falta de
  ar com exercício ou em repouso, tontura, dor no peito, palidez.
  Esses são sintomas de anemia (redução de células vermelhas do
  sangue).

Outras reações adversas podem incluir

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorrem em
mais de 10% dos pacientes que utilizam este
medicamento):

• Baixo nível de células brancas no sangue;
• Nível de cálcio reduzido no sangue, algumas vezes com cólicas
  (hipocalcemia);
• Fraqueza muscular, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal
  (possíveis sintomas de nível baixo de potássio no sangue)
  (hipocalemia);
• Resultados anormais nos exames de sangue (nível alto de ácido
  úrico no sangue) (hiperuricemia);
• Dor de cabeça, tontura (possíveis sintomas de pressão sanguínea
  alta) (hipertensão);
• Tontura, delírio (possíveis sintomas de pressão sanguínea
  baixa) (hipotensão);
• Diarreia.

Algumas reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10%
dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Hemorragia ou hematomas com mais facilidade do que o normal
  (sinais de baixo nível de plaquetas no sangue);
• Espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (possíveis sintomas
  de nível alto de potássio no sangue) (hipercalemia);
• Resultados anormais nos exames de sangue (nível baixo de
  magnésio no sangue) (hipomagnesemia);
• Excessiva aflição emocional, preocupação (sintomas de
  ansiedade);
• Tontura;
• Dor de cabeça;
• Tosse;
• Dor de cabeça, tontura, possivelmente com náuseas (possíveis
  sintomas graves de pressão sanguínea alta (piora da
  hipertensão);
• Falta de ar, respiração com dificuldade (possíveis sintomas de
  dispneia ou dispneia de esforço);
• Dor (por exemplo, no abdômen, estômago);
• Constipação;
• Indigestão;
• Flatulência
• Fezes amolecidas;
• Náuseas;
• Vômitos;
• Cansaço;
• Febre;
• Resultados anormais no teste de função hepática ou renal;
• Dor nas articulações (artralgia);
• Fraqueza (astenia);
• Dor muscular (mialgia);
• Inchaço nas mãos, tornozelos ou pés (possíveis sintomas de
  edema periférico).

Algumas reações adversas incomuns (ocorre em menos de 1%
dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Cisto contendo líquido linfático;
• Dificuldade em dormir, tremores;
• Congestão pulmonar;
• Falta de ar;
• Arrotos;
• Mau hálito;
• Obstrução intestinal;
• Inflamação do esôfago;
• Fezes escuras ou com sangue;
• Boca seca, lesões no lábio;
• Bloqueio das glândulas salivares, azia, inflamação das
  gengivas, inflamação do revestimento da cavidade abdominal;
• Sintomas gripais, calafrios;
• Inchaço dos tornozelos e pés;
• Perda de apetite;
• Dor nas costas, dor muscular;
• Queda de cabelo;
• Equimose da pele;
• Acne;
• Batimento cardíaco acelerado;
• Cansaço dos olhos com coceira, vermelhidão e inchaço, visão
  turva;
• Ideias delirantes;
• Distúrbios renais, estreitamento anormal do tubo pelo qual a
  urina passa para fora do corpo, sangue na urina;
• Tosse, dificuldade em respirar, dor ao respirar (possíveis
  sintomas de doença pulmonar intersticial incluindo fibrose pulmonar
  fatal).

Outras reações adversas têm frequência desconhecida (a
frequência não pode ser estimada a partir dos dados
disponíveis):

• Rash;
• Febre, dor de garganta, infecções frequentes (possíveis
  sintomas da falta de células brancas no sangue)
  (agranulocitose).

Outras reações adversas reportadas com medicamentos
semelhantes ao micofenolato de sódio:

Reações adversas adicionais foram relatadas com a classe
de medicamentos a qual micofenolato de sódio pertence:

• Inflamação do cólon ou do esôfago;
• Dor abdominal, vômitos, perda de apetite, náuseas (inflamação
  do pâncreas);
• Perfuração intestinal;
• Sangramento do estômago ou intestino;
• Dor de estômago com ou sem fezes escuras ou com sangue;
• Obstrução intestinal;
• Infecções graves;
• Redução do número de células brancas específicas ou de todas as
  células do sangue.

Se alguma destas reações adversas afetar você, informe ao seu
médico.

Caso apresente outras reações adversas não mencionadas nesta
bula, informe ao seu médico ou farmacêutico. No entanto, não pare
de tomar seus medicamentos a menos que tenha discutido isso com o
seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Micofenolato De Sódio – Accord
Farma

Gravidez

O uso de micofenolato de sódio na gravidez pode aumentar o risco
de defeitos de nascença e de perda da gravidez. Se você estiver
grávida ou achar que pode estar, ou planeja engravidar, informe ao
seu médico. O seu médico irá discutir com você os riscos potenciais
de tomar micofenolato de sódio durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Amamentação:

Informe ao seu médico se estiver amamentando. Não amamente
durante o tratamento com micofenolato de sódio e por até 6 semanas
após você ter parado de tomar micofenolato de sódio.

Idosos

O micofenolato de sódio pode ser usado por idosos. Não é
necessário ajuste de dose.

Crianças e adolescentes

A experiência com micofenolato de sódio em crianças é muito
limitada.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar
máquinas

Não é provável que micofenolato de sódio afete a habilidade de
dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Composição do Micofenolato De Sódio – Accord
Farma

Apresentações

Comprimidos revestidos de liberação retardada
(gastrorresistentes) de 360 mg, em embalagem com 50 comprimidos
revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido de liberação retardada
(gastrorresistente) de 360 mg contém:

Micofenolato de sódio 384,70 mg*.

*Equivalente a 360 mg de ácido micofenólico.

Excipientes:

celulose microcristalina, croscamelose sódica, povidona, talco,
dióxido de silício, estearato de magnésio, Acryl-eze pink (ácido
metacrílico copolímero, talco, dióxido de titânio, citrato de
trietilo, sílica coloidal anidra, bicarbonato de sódio, óxido de
ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, lauril sulfato de sódio),
Opacode preto (shellac-45% (20% esterificada) em álcool, álcool
isopropílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico,
propilenoglicol, hidróxido de amônia 28%) e álcool
isopropílico.

Superdosagem do Micofenolato De Sódio – Accord Farma

Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos, informe ao seu
médico imediatamente. Você pode precisar de cuidados médicos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Micofenolato De Sódio –
Accord Farma

Interações observadas resultando em uso concomitante não
recomendado

Azatioprina:

Como administração de Micofenolato de Sódio
(substância ativa) com azatioprina ainda não foi estudada, estes
medicamentos não devem ser administrados em conjunto.

Vacinas de micro-organismos vivos:

Não devem ser administradas em pacientes com resposta imune
debilitada. Pode haver uma resposta diminuída dos anticorpos para
outras vacinas.

Interações observadas a serem consideradas

Aciclovir:

Altas concentrações plasmáticas de MPAG (ácido micofenólico
glucuronídeo) e aciclovir podem ocorrer na presença de disfunção
renal. Portanto, existe o potencial destas dois medicamentos
competirem pela secreção tubular, resultando em um possível aumento
na concentração de ambos, MPAG e aciclovir. Nesta situação os
pacientes devem ser acompanhados cuidadosamente.

Agentes gastroprotetores

Antiácidos com hidróxidos de alumínio e
magnésio:

A absorção do Micofenolato de Sódio (substância ativa)
foi diminuída quando administrado com antiácidos. A administração
concomitante de Micofenolato de Sódio (substância ativa)
e antiácidos contendo hidróxido de magnésio e de alumínio resulta
em uma diminuição de 37% na exposição sistêmica de MPA e de 25% na
concentração máxima de MPA. Deve-se ter cautela na coadministração
de antiácidos (contendo hidróxido de alumínio e de magnésio) com
Micofenolato de Sódio (substância ativa).

Inibidores da bomba de prótons:

Em voluntários saudáveis, a administração concomitante de
1.000mg de MMF e 40mg de pantoprazol duas vezes ao dia, levou ao
decréscimo de 27% na AUC de MPA e ao decréscimo de 57% na
C_máx de MPA. Entretanto, no mesmo estudo, não foram
observadas mudanças na farmacocinética do MPA com a administração
concomitante de Micofenolato de Sódio (substância ativa)
e pantoprazol.

Ganciclovir:

A farmacocinética do MPA e do MPAG não é afetada pela adição de
ganciclovir. O clearance (depuração) de ganciclovir não é
afetado nas condições de exposição terapêutica ao MPA. Entretanto,
em pacientes com déficit da função renal nos quais
Micofenolato de Sódio (substância ativa) e ganciclovir
são coadministrados, as recomendações de dose de ganciclovir devem
ser observadas e os pacientes monitorados cuidadosamente.

Tacrolimo:

Em um estudo cruzado com inibidores de calcineurina em pacientes
transplantados renais estáveis, a farmacocinética do
Micofenolato de Sódio (substância ativa) em estado de
equilíbrio foi medida durante tratamentos com Neoral® e tacrolimo.
A AUC média de MPA foi 19% mais alta e C_máx cerca de 20%
menor. De modo inverso, a AUC média e C_máx de MPAG foram
cerca de 30% inferior com tacrolimo em relação ao Neoral®.

Ciclosporina A:

A farmacocinética da ciclosporina A não foi afetada em pacientes
estáveis submetidos a transplante renal tomando O
Micofenolato de Sódio (substância ativa) em doses
atingindo o estado de equilíbrio.

Interações antecipadas a serem consideradas

Colestiramina e medicamentos que interferem na
circulação entero-hepática:

Devido a sua capacidade de bloquear a circulação entérica de
medicamentos, a colestiramina pode diminuir a exposição ao MPA.
Deve-se ter cautela na coadministração de colestiramina ou
medicamentos que interfiram na circulação entero-hepática, pois
estas têm o potencial de diminuir a eficácia de
Micofenolato de Sódio (substância ativa).

Contraceptivos orais:

Contraceptivos orais sofrem metabolismo oxidativo enquanto
Micofenolato de Sódio (substância ativa) é metabolizado
por glucuronidação. Não é previsto um efeito clínico significante
dos contraceptivos orais na farmacocinética de
Micofenolato de Sódio (substância ativa). Entretanto,
dado que o efeito a longo prazo da administração de
Micofenolato de Sódio (substância ativa) na
farmacocinética dos contraceptivos orais não é conhecido, é
possível que a eficácia dos contraceptivos orais possa ser
prejudicialmente afetada.

Ação da Substância Micofenolato De Sódio – Accord Farma

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Dois estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos
foram usados para aprovação de Micofenolato de Sódio
(substância ativa) (MPA) em adultos. Ambos foram estudos clínicos
controlados de terapia de referência usando como comparador o
Cellcept (MMF) comercializado. Ambos demonstraram eficácia e
segurança comparáveis ao MMF. O primeiro estudo incluiu 423 adultos
com transplante renal de novo (ERLB301) e demonstrou que MPA foi
equivalente ao MMF na eficácia e tinha um perfil de segurança
comparável. O segundo estudo foi conduzido em 322 receptores de
transplante renal de manutenção (ERLB302) e demonstrou que
pacientes submetidos a transplante renal recebendo MMF como terapia
de manutenção imunossupressora poderia utilizar MPA com segurança,
sem comprometer a eficácia. 

Pacientes Adultos com Transplante Renal de novo (Estudo ERLB301)
O estudo duplo-cego, duplo-placebo randomizado de novo (ERLB301)
foi conduzido em 423 pacientes submetidos a transplante renal (MPA
= 213, MMF = 210), com idades entre 18-75 anos, e foi desenhado
prospectivamente para testar a equivalência terapêutica de MPA para
MMF como medida da incidência de falta de eficácia (ou seja,
rejeição aguda comprovada por biópsia (RACB), perda do enxerto,
morte ou perda de acompanhamento nos primeiros 6 meses de
tratamento (objetivo primário) e pela incidência de morte, perda do
enxerto ou perda de acompanhamento aos 12 meses (objetivo
coprimário).

Foram administrados aos pacientes MPA 1,44 g/dia ou MMF 2 g/dia
dentro de 48 horas pós-transplante, durante 12 meses em combinação
com ciclosporina e corticosteroides. Nos grupos de MPA e MMF, 39,4%
e 42,9%, respectivamente, receberam a terapia de anticorpos como
tratamento de indução.

Com base na incidência de falta de eficácia em 6 meses (MPA
25,8% vs MMF 26,2%, 95% IC: [-8,7, +8,0]) a equivalência
terapêutica foi demonstrada. Aos 12 meses, a incidência de RACB,
perda de enxerto ou morte foi de 26,3% e 28,1%, e de RACB isolada
foi de 22,5% e 24,3% para MPA e MMF, respectivamente. Entre aqueles
com RACB, a incidência de rejeição aguda grave foi de 2,1% com MPA
e 9,8% com MMF (p = ns).

Tabela 3: Análise do objetivo primário de eficácia e de
seus componentes em 6 e 12 meses (Estudo ERLB301)

*

Perda de acompanhamento indica pacientes que perderam
acompanhamento sem rejeição aguda prévia comprovada por biópsia,
perda do enxerto ou morte. Os critérios para a equivalência
terapêutica foram atendidos: o IC 95% para a diferença na
incidência da variável primária (RACB, perda do enxerto, morte ou
perda de acompanhamento no mês 6) foi inteiramente mantido no
intervalo (12%, 12% ).

A segurança global e os perfis hematológicos foram semelhantes
entre os dois grupos de tratamento. Eventos adversos suspeitos do
fármaco foram 51,1% e 60,5% no MPA vs MMF,
respectivamente. Nenhuma diferença na incidência global de infecção
foi observada. A incidência global de infecções graves foi de 22,1%
no grupo MPA e 27,1% no grupo MMF. A incidência de pneumonia grave
foi menor no grupo MPA (0,5% vs 4,3%, p = 0,01). Nenhuma
diferença na incidência geral de eventos adversos GI foi observada
(80,8% vs 80%, p = ns, MPA vs MMF,
respectivamente).

Pacientes adultos com Transplante Renal em Manutenção
(Estudo ERLB302)

O estudo de manutenção foi realizado em 322 pacientes
transplantados renais (MPA = 159, MMF = 163), com idades entre 18 e
75 anos, com pelo menos 6 meses pós-transplante recebendo MMF 2
g/dia em combinação com a ciclosporina, com ou sem corticosteroides
por pelo menos quatro semanas antes da entrada no estudo. Os
pacientes foram randomizados 1:1 para MPA 1,44 g/dia ou MMF 2 g/dia
durante 12 meses.

O parâmetro de eficácia foi a incidência de falta de eficácia
(por exemplo, RACB, perda do enxerto ou morte) aos 6 e 12 meses.
Aos 12 meses, taxas semelhantes de falta de eficácia (MPA 2,5%; MMF
6,1%; p = ns), rejeição aguda comprovada por biópsia (MPA 1,3%; MMF
3,1%; p = ns) e rejeição crônica comprovada por biópsia (MPA 3,8%;
MMF 4,9%; p = ns) foram observados em ambos os grupos.

Tabela 4: Objetivos secundários de eficácia (Estudo
ERLB302)

*

Perda de acompanhamento indica pacientes que perderam
acompanhamento sem RACB, perda do enxerto ou morte.

O estudo de manutenção também demonstrou um perfil de segurança
global semelhante, com exceção da incidência de infecções graves
(8,8 vs 16%, p lt;0,05, MPA vs MMF). A incidência
de infecções em geral foi de 59% em cada grupo. Pneumonia foi menos
observada no grupo MPA (1,9%) do que o grupo MMF (4,9%), mas não
foi estatisticamente significativa. Incidência semelhante de
eventos adversos GI geral foi observada (69,2 vs 61,8%,
MPA vs MMF), embora ‘qualquer evento adverso GI’ foi
numericamente mais elevado nos pacientes tratados com MPA até 12
meses (29,6% vs 24,5% no mês 12 ), e o aumento da
gravidade da GI tendeu a ser menor nos pacientes em uso de MPA.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressor (código ATC L04 A
A06).

Mecanismo de ação

O MPA inibe a proliferação de linfócitos T e B de forma mais
potente do que outras células porque a proliferação dos linfócitos
é criticamente dependente da via de-novo para a síntese de purinas,
em contraste com outros tipos de células que podem utilizar a via
de salvamento. Logo, o mecanismo de ação é complementar aos
inibidores de calcineurina, que interferem com a transcrição de
citocinas poupando linfócitos T.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, o Micofenolato de Sódio
(substância ativa) é amplamente absorvido. De acordo com seu
revestimento gastrorresistente, o tempo para concentração máxima de
MPA foi aproximadamente de 1,5 a 2 horas. Estudos in vitro
demostraram que a formulação do revestimento gastrorresistente de
Micofenolato de Sódio (substância ativa) previne a
liberação do MPA sob condições ácidas como no estômago.
Em pacientes receptores de transplantes renais estáveis sob
imunossupressão com ciclosporina para microemulsão, a absorção
gastrintestinal de MPA foi de 93% e a biodisponibilidade absoluta
foi de 72%.

A farmacocinética de Micofenolato de Sódio (substância
ativa) é proporcional à dose e linear nas doses estudadas de 180 a
2.160 mg. Comparado ao jejum, a administração de
Micofenolato de Sódio (substância ativa) 720 mg com uma
refeição hiperlipídica (55 g de gordura, 1.000 calorias) não teve
efeito na exposição sistêmica ao MPA (AUC) que é o parâmetro
farmacocinético mais importante ligado à eficácia. Entretanto,
houve uma diminuição de 33% na concentração máxima de MPA
(C_máx). Para evitar a variabilidade na absorção entre as
doses MPA, Micofenolato de Sódio (substância ativa) deve
ser tomado com estômago vazio.

Distribuição

O volume de distribuição do MPA no estado de equilíbrio é de 50
litros. O ácido micofenólico e o ácido micofenólico glucuronídeo
possuem alta ligação às proteínas, 97% e 82% respectivamente. A
concentração de MPA livre pode aumentar sob condições de diminuição
de sítios de ligação das proteínas (uremia, deficiência hepática,
hipoalbuminemia, uso concomitante de fármacos com alta ligação às
proteínas). Isto pode submeter os pacientes a um risco maior de
reações adversas ao MPA.

Biotransformação / metabolismo

A meia-vida do MPA é 11,7 horas e o clearance
(depuração) é 8,6 L/h. O MPA é metabolizado principalmente pela
glucuronil transferase para formar o glucuronídeo fenólico do MPA,
ácido micofenólico glucuronídeo (MPAG). O MPAG é o metabólito
predominante do MPA e não manifesta atividade biológica.

Em pacientes estáveis submetidos ao transplante renal sob
imunossupressão com ciclosporina para microemulsão, aproximadamente
28% do Micofenolato de Sódio (substância ativa) oral é
convertido a MPAG por metabolismo pré-sistêmico. A meia-vida do
MPAG é maior do que a do MPA, aproximadamente 15,7 horas e seu
clearance (depuração) é 0,45 L/h.

Eliminação

Embora quantidades mínimas de MPA estejam presentes na urina
(lt;1,0%), a maioria do MPA é eliminada pela urina como MPAG. O
MPAG secretado na bile está disponível para desconjugação pela
flora intestinal. O MPA resultante desta desconjugação pode então
ser reabsorvido. Aproximadamente 6-8 horas após a administração de
Micofenolato de Sódio (substância ativa), um segundo pico
de concentração de MPA pode ser determinado, de acordo com a
reabsorção do MPA desconjugado.

Farmacocinética em pacientes submetidos ao transplante
renal sob imunossupressão com ciclosporina para
microemulsão

Estão apresentados na Tabela 5 os principais parâmetros
farmacocinéticos para MPA após administração de
Micofenolato de Sódio (substância ativa). A
farmacocinética de dose única de Micofenolato de Sódio
(substância ativa) prediz a farmacocinética da dose múltipla e da
administração crônica de Micofenolato de Sódio
(substância ativa). No período inicial pós-transplante, a AUC média
do MPA e principal C_máx do MPA foi aproximadamente
metade da medida seis meses após o transplante.

Tabela 5: Principais (DP) parâmetros farmacocinéticos de
MPA após administração oral de Micofenolato de Sódio
(substância ativa) em pacientes submetidos a transplante renal sob
imunossupressão com ciclosporina para microemulsão.

População especial

Insuficiência renal

A farmacocinética do MPA parece ser inalterada sob a variação de
função renal de normal até a ausência de função. Em contraposição,
a exposição do MPAG aumentou com a diminuição da função renal,
sendo a exposição do MPAG aproximadamente 8 vezes maior em anúria.
O clearance (depuração) do MPA ou MPAG não foi afetado
pela hemodiálise. O MPA livre pode também aumentar
significantemente na ocorrência de insuficiência renal. Isto pode
ocorrer devido à diminuição da ligação de MPA às proteínas
plasmáticas na presença de alta concentração sanguínea de
ureia.

Insuficiência hepática

Em voluntários com cirrose alcoólica, o processo de
glucuronidação hepática do MPA foi relativamente pouco afetado pela
doença hepática parenquimal. Os efeitos da doença hepática neste
processo provavelmente dependem da doença em particular.
Entretanto, doença hepática com dano predominantemente biliar, como
cirrose biliar primária, pode mostrar um efeito diferente.

Pediátrico

A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.
Existem dados farmacocinéticos limitados do uso de
Micofenolato de Sódio (substância ativa) em crianças. Na
tabela acima a farmacocinética média de MPA (DP) é mostrada para
pacientes pediátricos estáveis de transplante renal sob
imunossupressão com ciclosporina para microemulsão. Uma maior
variabilidade da C_máx e AUC de MPA foi notada nestes
pacientes pediátricos comparados com pacientes adultos de
transplante renal. A AUC média do MPA nesta dose foi maior do que a
tipicamente medida em adultos recebendo 720 mg de
Micofenolato de Sódio (substância ativa). O
clearance (depuração) médio aparente do MPA foi
aproximadamente 7,7 L/h. Para uma dose de
Micofenolato de Sódio (substância ativa) de 200-300
mg/m² seria esperado resultar em uma AUC de MPA de 30 a
50 μg.h/mL.

Sexo

Não há diferenças clinicamente significantes com respeito ao
sexo na farmacocinética de Micofenolato de Sódio
(substância ativa).

Idosos

Baseado em dados preliminares, a exposição de MPA não aparenta
variar em grau clinicamente significante em função da idade.

Grupos étnicos / raça

Após uma administração de dose única de 720 mg de
Micofenolato de Sódio (substância ativa) em 18 indivíduos
japoneses e caucasianos saudáveis, a exposição (AUCinf) para MPA e
MPAG foram 15 e 22% menores em indivíduos japoneses comparado com
os caucasianos. As concentrações máximas (C_máx) para
MPAG foram semelhantes entre as duas populações, no entanto, os
indivíduos japoneses tinham C max 9,6% maior para MPA. Estes
resultados não sugerem qualquer diferença clinicamente
relevante.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenicidade, mutagênese, prejuízo da
fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade oral de 104 semanas em ratos,
o Micofenolato de Sódio (substância ativa) em doses
diárias de até 9 mg/kg não foi tumorigênico. A dose mais alta
testada resultou em aproximadamente 0,6-1,2 vezes a exposição
sistêmica observada em pacientes submetidos a transplante renal na
dose recomendada de 1,44 g/dia. Resultados semelhantes foram
observados em um estudo paralelo, em ratos, realizado com
micofenolato de mofetila.

Em um estudo de carcinogenicidade oral de 26 semanas em um
modelo de rato transgênico P53± (heterozigoto), o
Micofenolato de Sódio (substância ativa) em dose diária
de até 200 mg/kg não foi tumorigênico. A dose mais alta testada foi
200 mg/kg, resultando em aproximadamente 5 vezes a exposição
sistêmica observada em pacientes submetidos a transplante renal
(1,44 g/dia).

O potencial tóxico genético do Micofenolato de Sódio
(substância ativa) foi determinado em cinco ensaios. O MPA foi
genotóxico em ratos no teste linfoma/timidinaquinase, no teste de
micronúcleo em células de hamsters chineses V79 e no teste in
vivo de micronúcleos de rato. O
Micofenolato de Sódio (substância ativa) não foi
genotóxico no ensaio de mutação bacteriana ou no ensaio de
aberração cromossômica em linfócitos humanos.

A menor dose que mostrou efeitos tóxicos genéticos em
micronúcleos de medula óssea de rato resultou em aproximadamente 3
vezes a exposição sistêmica (AUC ou C_máx) observada em
pacientes submetidos a transplante renal na dose clínica testada de
1,44 g de Micofenolato de Sódio (substância ativa) por
dia. É provável que a atividade mutagênica observada deveu-se a uma
alteração na abundância relativa de nucleotídeos no pool celular
usado para a síntese de DNA.

O Micofenolato de Sódio (substância ativa) não teve
efeito na fertilidade em ratos machos na dose oral de até 40
mg/kg/dia. A exposição sistêmica a esta dose representa
aproximadamente 9 vezes a exposição da dose clínica testada de 1,44
g de Micofenolato de Sódio (substância ativa) por dia.
Nenhum efeito na fertilidade nas fêmeas foi observado até a dose de
20 mg/kg, uma dose na qual já foi observada toxicidade materna e
embriotoxicidade.

Toxicidade animal e farmacologia

Os sistemas hematopoiético e linfoide foram os principais órgãos
a serem afetados em estudos toxicológicos conduzidos com
Micofenolato de Sódio (substância ativa) em ratos e
camundongos. Anemia aplástica e regenerativa foi identificada como
sendo a toxicidade dose-limite em roedores expostos a MPA.

A avaliação de mielogramas mostrou uma diminuição marcada em
células eritroides (eritroblastos policromáticos e normoblastos) e
um alargamento dose-dependente do baço e aumento da hematopoese
extramedular. Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição
sistêmica que são equivalentes ou menores à exposição clínica da
dose recomendada de 1,44 g/dia de Micofenolato de Sódio
(substância ativa).

O perfil da toxicidade não clínica do
Micofenolato de Sódio (substância ativa) parece estar de
acordo com efeitos adversos observados em humanos expostos ao MPA,
que agora fornecem dados de segurança de maior relevância à
população de pacientes.

Doses orais únicas de MPA são moderadamente bem toleradas em
ratos (DL50 de 350 – 700 mg/kg), bem toleradas em camundongos ou
macacos (DL50 maior que 1.000 mg/kg), e extremamente bem toleradas
em coelhos (DL50 maior que 6.000 mg/kg).

Em um estudo de teratologia realizado com
Micofenolato de Sódio (substância ativa) em ratos, em
dose tão baixa quanto 1 mg/kg, foram observadas malformações na
prole, incluindo anoftalmia, exencefalia e hérnia umbilical. A
exposição sistêmica a esta dose representa 0,05 vezes a exposição
clínica da dose de 1,44 g/dia de Micofenolato de Sódio
(substância ativa). Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal
em ratos, o ácido micofenólico (como sal sódico) causou atrasos de
desenvolvimento (reflexo pupilar anormal em fêmeas e separação
prepucial nos machos) na maior dose de 3 mg/kg.

Cuidados de Armazenamento do Micofenolato De Sódio –
Accord Farma

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), proteger da
luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

O micofenolato de sódio 360 mg é um comprimido vermelho
alaranjado, oblongo, biconvexo, chanfrado, com a gravação “M2” à
tinta preta impressa em uma face do comprimido, e plano do outro
lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Micofenolato De Sódio – Accord
Farma

MS –1.5537.0043

Farm. Resp.:

Dr. Ricardo Luiz Gonçalves Medina
CRF-SP nº 74.264

Fabricado por:

Intas Pharmaceuticals Ltd.
Plot nº 457, 458 – Matoda 382 210
Dist. Ahmedabad – Índia
Mfg. Lic. No.: G/1339

Importado por:

Accord Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01
Santo Amaro – São Paulo/SP
CNPJ: 64.171.697/0001-46

Venda sob prescrição médica.

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Micofenolato-De-Sodio-Accord-Farma, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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