Miantrex CS

Indicações em oncologia

Miantrex CS é indicado para o tratamento dos seguintes
tumores sólidos e neoplasias hematológicas:

• Neoplasias trofoblásticas gestacionais [coriocarcinoma uterino,
  corioadenoma destruens e mola hidatiforme (tipos de tumores
  relacionados à gestação)];
• Leucemias linfocíticas agudas [câncer das células
  brancas (leucócitos) do sangue];
• Câncer pulmonar de células pequenas;
• Câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células
  escamosas);
• Câncer de mama;
• Osteossarcoma (tumor maligno dos ossos);
• Tratamento e profilaxia de linfoma (câncer no sistema
  linfático) ou leucemia meníngea (grupo de cânceres que afetam as
  células brancas do sangue);
• Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis;
• Linfomas não-Hodgkin;
• Linfoma de Burkitt.

Indicações não oncológicas

Psoríase grave (doença inflamatória descamativa da pele).

Como Miantrex CS funciona?

Miantrex CS é um medicamento citotóxico (que causa
destruição celular), ou seja, ele inibe a multiplicação das células
e o crescimento das neoplasias.

Contraindicação do Miantrex CS

Miantrex CS é contraindicado em casos
de:

• Hipersensibilidade ao metotrexato ou quaisquer excipientes da
  formulação;
• Aleitamento;
• Insuficiência renal grave (diminuição da função dos rins);
• Formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes
  não devem ser usados em terapia intratecal ou em alta dose de
  metotrexato.

Aplicável apenas a pacientes com psoríase:

• Alcoolismo, doença hepática alcoólica ou outra doença crônica
  do fígado;
• Evidência ostensiva ou laboratorial de síndromes de
  imunodeficiência;
• Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia da
  medula óssea (diminuição da atividade de formação da medula óssea),
  leucopenia (redução de células de defesa no sangue),
  trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue:
  plaquetas) ou anemia (diminuição da quantidade de células
  vermelhas do sangue: hemácias) significativa.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
grávidas.

Como usar o Miantrex CS

Miantrex CS é um medicamento de uso restrito a hospitais ou
ambulatórios especializados, portanto a preparação e administração
devem ser feita por profissionais treinados em ambiente hospitalar
ou ambulatorial.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico. Para
maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações
Técnicas aos Profissionais de Saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Miantrex
CS?

Como Miantrex CS é um medicamento de uso exclusivamente
hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que
acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste
medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O
esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista

Precauções do Miantrex CS

Devido à possibilidade de reações tóxicas graves (as quais podem
ser fatais), Miantrex CS deve ser usado apenas em doenças
neoplásicas (como indicado) ou em pacientes com psoríase severa,
recaciltrante (resistente) e incapacitante. O paciente deve ser
informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a
supervisão constante de um médico.

Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase de
que a dose recomendada deve ser tomada semanalmente e o uso
equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade
(efeitos tóxicos do medicamento) fatal. Miantrex CS foi
reportado por causar morte fetal e/ ou anomalias congênitas. Não é
recomendado para o tratamento de doenças neoplásicas em mulheres em
idade fértil.

Assim como outras drogas citotóxicas, Miantrex CS pode
induzir “síndrome de lise tumoral” (sintomas provocados pela
destruição das células do câncer) em pacientes com rápido
crescimento de tumores. Medidas adequadas de suporte e
farmacológicas podem prevenir aliviar esta complicação. Reações de
pele severas, ocasionalmente fatais, assim como Síndrome de
Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell)
foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de Miantrex
CS.

O metotrexato causa hepatotoxicidade (toxicidade do fígado),
fibrose hepática (endurecimento do fígado) e cirrose (doença
crônica que afeta o fígado), mas geralmente apenas após uso
prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas são vistas com
frequência. Essas são geralmente transitórias e assintomáticas e
não aparecem anteriormente à doença hepática subsequente.

A biópsia hepática após uso contínuo mostra frequentemente
alterações histológicas e fibrose e cirrose foram relatadas; essas
últimas lesões não podem ser precedidas por sintomas ou testes de
função hepática anormais na população com psoríase. Biópsias
hepáticas periódicas são geralmente recomendadas a pacientes com
psoríase que estão sob tratamento de longa duração.

Miantrex CS causou reativação de infecção de Hepatite B
(inflamação do fígado) ou piora de infecções de Hepatite C, em
alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação de
Hepatite B ocorreram após a descontinuação do metotrexato.

Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar
doença hepática preexistente em pacientes com infecções anteriores
de Hepatite B ou C. Com base nestas avaliações, o tratamento com o
metotrexato pode não ser apropriado para alguns pacientes. Doença
pulmonar induzida por Miantrex CS, incluindo derrame pleural
(acúmulo excessivo de líquido na cavidade pleural) e pneumonia
intersticial (tipo de pneumonia que afeta o tecido do pulmão) aguda
ou crônica, podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia e
tem sido relatada em baixa doses.

Nem sempre é totalmente reversível e fatalidades foram
reportadas. Miantrex CS pode exacerbar a doença pulmonar
subjacente.

Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva)
podem exigir a interrupção do tratamento e cuidadosa
investigação.

Diarreia (aumento da frequência das evacuações) e estomatite
ulcerativa (inflamação da mucosa da boca) requerem a interrupção da
terapia, caso contrário, enterite (inflamação dos intestinos)
hemorrágica e morte por perfuração intestinal podem ocorrer.

Miantrex CS deve ser usado com extrema cautela na presença
de úlcera péptica (ferida no estômago e/ou na parte inicial do
intestino) ou colite ulcerativa (inflamação do intestino grosso ou
cólon). Miantrex CS administrado concomitantemente com
radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e
osteonecrose (necrose dos ossos).

Miantrex CS é eliminado vagarosamente dos compartimentos de
terceiro espaço (por exemplo, efusões pleurais, ascite). Isso
resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade
inesperada. Em pacientes com acumulações em terceiro espaço
significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento
e monitorar os níveis plasmáticos de Miantrex CS.

A terapia com Miantrex CS em pacientes com a função renal
comprometida devem deve ser feita com extrema cautela e em doses
reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal
diminui a eliminação de Miantrex CS. É necessário acompanhar os
pacientes tratados com metotrexato rigorosamente. Miantrex
CS tem potencial de toxicidade grave.

Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e
gravidade à dose ou frequência da administração, porém foi
observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento
durante a terapia. A maioria das reações adversas são reversíveis
se detectados com antecedência. Quando tais reações ocorrerem, a
dose deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas
adequadas devem ser tomadas.

Se a terapia com Miantrex CS é reinstituída, deve ser
conduzida com cautela, com consideração adequada da real
necessidade da droga, com estado de alerta aumentado, como possível
recorrência da toxicidade. Os pacientes devem ser informados dos
potenciais benefícios e riscos do uso do Miantrex
CS (incluindo os primeiros sinais e sintomas de toxicidade), a
necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se
essas ocorrerem e a necessidade de acompanhamento próximo,
incluindo exames laboratoriais periódicos, para monitorar a
toxicidade.

O uso de regimes de altas doses de metotrexato (≥500 mg/m2 )
recomendados para osteossarcoma requer cuidados meticulosos.
Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas estão sob
investigação e uma vantagem terapêutica não foi estabelecida.
Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo Miantrex
CS em baixas doses. Esses linfomas podem retornar após a
retirada de Miantrex CS sem a necessidade de tratamento.
Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do
Miantrex CS.

Infecção ou estados imunológicos

A terapia com Miantrex CS possui atividade
imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções sérias
ou mesmo fatais. Sinais e sintomas de infecção devem ser
cuidadosamente observados e pode ser necessário tratamento
antibiótico de largo espectro.

Miantrex CS deve ser usado com extrema cautela na presença
de infecção ativa e geralmente é contraindicado em pacientes com
evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de
imunodeficiência. As infecções oportunistas potencialmente fatais,
incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii, podem
ocorrer com a terapia de Miantrex CS. Quando um paciente apresenta
os sintomas pulmonares, a possibilidade de pneumonia por
Pneumocystis carinii deve ser considerada.

Gastrintestinal

Se vômito, diarreia ou estomatite ocorrer resultando em
desidratação, uma terapia de apoio deve ser instituída e a
descontinuação de Miantrex CS, até que a recuperação ocorra, deve
ser considerada.

Hepático

Miantrex CS tem o potencial para hepatite aguda e
hepatotoxicidade crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade crônica
é potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso
prolongado (geralmente dois anos ou mais) e depois uma dose total
cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas.

Nos estudos em pacientes com psoríase, a hepatotoxicidade
pareceu ser uma função da dose cumulativa total e ser aumentada por
alcoolismo, obesidade, diabetes e idade avançada. As anormalidades
temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente
após a administração de metotrexato e normalmente não é uma razão
para modificação da terapia de Miantrex CS.

Anormalidades hepáticas persistentes e/ou redução da albumina
sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave. Em
psoríase, exames de lesão e de função hepática, incluindo albumina
sérica e tempo de protrombina, devem ser realizados várias vezes
antes da dose.

Os exames de função hepática são frequentemente normais no
desenvolvimento de fibrose e cirrose. Essas lesões podem ser
detectáveis apenas por biopsia.

Recomenda-se obter uma biopsia hepática:

1. Antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a 4
   meses);
2. Depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas;
3. Após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais.

No caso de fibrose moderada e qualquer tipo de cirrose,
descontinue o fármaco. A fibrose leve normalmente sugere uma
repetição da biopsia em 6 meses. Os achados histológicos mais
leves, como alteração na gordura e inflamação portal de baixo grau
são relativamente comuns antes do início da terapia.

Embora, esses achados leves não sejam geralmente uma razão para
evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o fármaco deve
ser usado com cautela.

A biopsia hepática no pré-tratamento deve ser realizada para
pacientes com um histórico de consumo excessivo de álcool, valores
anormais persistentes nos exames de função hepática na avaliação
basal ou infecção crônica por hepatite B ou C.

Se os resultados de uma biopsia hepática mostrarem alterações
leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), Miantrex CS pode ser
continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações
listadas acima.

Miantrex CS deve ser descontinuado em qualquer paciente que
exibir exame de função hepática anormal e persistente e negar a
realização de biopsia hepática ou em qualquer paciente cuja biopsia
hepática mostrar alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV de
Roenigk).

Pulmonar

Sinais e sintomas pulmonares, por exemplo, tosse seca não
produtiva, febre, tosse, dor torácica, dispneia, hipoxemia e um
infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite não específica
que ocorre durante a terapia de Miantrex CS, podem ser indicadores
de uma lesão potencialmente perigosa, que exija interrupção do
tratamento e investigação cuidadosa. Pneumonite induzida por
metotrexato pode ocorrer em todas as doses. Infecção (incluindo
pneumonia) precisa ser excluída.

Neurológicas

Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração
intravenosa de Miantrex CS em pacientes que tinham irradiação
cranioespinal.

Leucoenfalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram
comumente observados em pacientes sintomáticos nos estudos de
diagnóstico por imagem. A leucoencefalopatia crônica também foi
relatada em pacientes que receberam doses repetidas de Miantrex
CS em alta dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem
irradiação craniana.

A descontinuação do Miantrex CS não resulta sempre na
recuperação completa. Uma síndrome neurológica aguda temporária foi
observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem. As
manifestações desta síndrome neurológica podem incluir
anormalidades comportamentais, sinais de foco motossensoriais,
incluindo cegueira temporária e reflexos anormais. A causa exata é
desconhecida.

Após o uso intratecal de Miantrex CS, a toxicidade do sistema
nervoso central que pode ocorrer pode ser classificada como:

• Aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia, dor nas
  costas, rigidez da nuca e febre;
• Mielopatia subaguda caracterizada por paraparesia/paraplegia
  associada com envolvimento de uma ou mais raízes do nervo
  espinhal;
• Leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão,
  irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e
  coma.

Essa toxicidade do sistema nervoso central pode ser progressiva
e até fatal.

Existe evidência de que o uso combinado de radiação craniana e
de metotrexato intratecal aumenta a incidência de
leucoencefalopatia. Os sinais de neurotoxicidade (irritação da
meninge, paresia temporária ou permanente, encefalopatia) devem ser
monitorados seguindo a administração intratecal de Miantrex CS. A
administração intratecal e intravenosa de Miantrex CS também
pode resultar em encefalite aguda e em encefalopatia aguda com
desfecho fatal.

Existem relatos de pacientes com linfoma periventricular de SNC
que desenvolveram herniação cerebral com a administração de
Miantrex CS intratecal. Os casos de reações adversas
neurológicas severas que variaram de cefaleia à paralisia, coma e
episódios semelhantes a AVC foram relatados principalmente em
jovens e adolescentes que receberam Miantrex CS intratecal em
combinação com citarabina intravenosa.

Dermatológicos

Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição
excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares devido a
possíveis reações de fotossensibilidade.

Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo
necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell), síndrome de
Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram relatadas durante os
dias de administração de Miantrex CS oral, intramuscular,
intravenoso ou intratecal. As lesões de psoríase podem ser
agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta.

A dermatite de radiação ou queimadura solar pode ser
“recidivante” pelo uso de Miantrex CS.

Renal

Miantrex CS pode provocar dano renal que pode levar à
insuficiência renal aguda. É recomendada atenção especial à função
renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina,
medida do metotrexato sérico e da função renal. O uso concomitante
de inibidores da bomba de próton (IBP) e a alta dose de Miantrex
CS devem ser evitados, especialmente em pacientes com
comprometimento renal.

Imunização

O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta
imunológica à vacinação concomitante.

Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem
administradas concomitantemente. As vacinações podem ser menos
imunogênicas quando administradas durante a terapia de Miantrex
CS.

A imunização com as vacinas de vírus vivos geralmente não é
recomendada.

Hematologia

Miantrex CS pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia,
anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, e/ou
trombocitopenia Miantrex CS deve ser usado com cautela em
pacientes com comprometimento hematopoiético pré-existente.

O nadir dos leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes
geralmente ocorre entre 5 e 13 dias depois da dose bolus IV (com
recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos e os neutrófilos
podem ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de
4 a 7 dias e o segundo nadir depois de 12 a 21 dias, seguido por
uma recuperação.

Podem-se esperar sequelas clínicas como febre, infecções e
hemorragias. No tratamento de doenças neoplásicas, Miantrex
CS deve ser continuado apenas se o provável benefício se
sobrepuser ao risco da mielossupressão grave. Na ocorrência de
psoríase, Miantrex CS deve ser interrompido imediatamente, se
houver uma queda significativa nas contagens de células
sanguíneas.

Terapia com doses elevadas

A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é
obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses. A
administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da
urina (alteração da acidez da urina) devem ser realizadas com
monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do
metotrexato.

Monitoramento laboratorial

Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser
monitorados continuamente para que os efeitos tóxicos sejam
detectados rapidamente. O monitoramento do nível sérico (nível no
sangue) de metotrexato pode reduzir significativamente a toxicidade
ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das
medidas adequadas de resgate.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico. Para
maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações
Técnicas aos Profissionais de Saúde.

Reações Adversas do Miantrex CS

Em geral, a incidência e a gravidade de reações medicamentosas
adversas são relacionadas à dose e à frequência da
administração.

As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por
informações sobre as reações adversas com Miantrex CS.

As reações adversas relatadas com mais frequência incluem
estomatite (inflamação da mucosa da boca) ulcerativa, leucopenia
(redução de células de defesa no sangue), náusea (enjoo) e
desconforto abdominal.

Outros efeitos adversos relatados com frequência são
indisposição, fadiga (cansaço) indevida, calafrios e febre,
tonturas e resistência reduzida à infecção. As ulcerações da mucosa
oral são geralmente os sinais precoces de toxicidade.

Outras reações adversas que foram relatadas com Miantrex
CS estão listadas abaixo por sistema de órgão e por
frequência. No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a
doença subjacente dificultam a atribuição específica de uma reação
ao metotrexato. Consulte a seção de precauções para a
referência específica aos eventos clinicamente importantes e de
longo prazo, incluindo os que ocorrem após o tratamento de longo
prazo ou altas doses cumulativas (por exemplo, toxicidade
hepática).

As categorias de frequência são definidas
como:

• Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam
  este medicamento);
• Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este
  medicamento);
• Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam
  este medicamento);
• Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam
  este medicamento);
• Muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados
  disponíveis).

Infecções e infestações

Raras

Sepse (infecção generalizada no organismo).

Desconhecidas

Infecções (incluindo sepse
fatal), pneumonia, pneumonia por Pneumocystis
carinii, nocardiose (doença infecciosa causada por
bactérias),
histoplasmose, criptococose, Herpes-zóster, hepatite
por Herpex simplex, Herpes simplex
disseminada, infecção por citomegalovírus (incluindo pneumonia
citomegaloviral), reativação de infecção por hepatite B, piora
da infecção por hepatite C.

Neoplasias Benignas, Malignas e Inespecíficas (incluindo
cistos e pólipos)

Incomuns

Linfoma [incluindo linfoma reversível – câncer que se origina
nos linfonodos (gânglios)].

Muito raras

Síndrome de lise tumoral (sintomas provocados pela destruição
das células do câncer)*.

Distúrbios do sistema linfático e sangue

Incomuns

Insuficiência da medula óssea (diminuição da função da medula
óssea), anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas
do sangue: hemácias), trombocitopenia (diminuição das células
de coagulação do sangue: plaquetas).

Muito raras

Anemia aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos
do sangue).

Desconhecidas

Agranulocitose (ausência de células de defesa: neutrófilos,
basófilos e eosinófilos), pancitopenia (diminuição de todas as
células do sangue), leucopenia (redução de células de defesa no
sangue), neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no
sangue: neutrófilos), linfadenopatia (ínguas) e distúrbios
linfoproliferativos (incluindo os reversíveis) (aumento anormal das
células do sistema linfático), eosinofilia (aumento da concentração
de eosinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas
responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo), anemia
megaloblástica (doença na qual a medula óssea produz glóbulos
vermelhos gigantes e imaturos).

Distúrbios do Sistema Imune

Incomuns

Reações anafiláticas (reações alérgicas graves).

Muito raras

Hipogamaglobulinemia (alteração na produção de anticorpos).

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Raras

Diabetes.

Distúrbios psiquiátricos

Raras

Humor alterado, disfunção cognitiva temporária.

Distúrbios do sistema nervoso

Comuns

Parestesia (dormência e formigamento).

Incomuns

Hemiparesia (paralisia parcial de um lado do
corpo), encefalopatia/leucoencefalopatia (doença
neuropsiquiátrica que acontece por inflamação do
cérebro)*, convulsões (ataques epilépticos),* cefaleias (dores
de cabeça).

Raras

Paresia, disartria (dificuldade de articular as palavras),
afasia (distúrbio na formulação e compreensão da linguagem falada e
escrita), sonolência.

Muito raras

Distúrbios dos nervos cranianos.

Desconhecidas

Pressão de LCR aumentada (do líquido
cefalorraquidiano), neurotoxicidade (efeito tóxico sobre o
sistema neurológico), aracnoidite (inflamação de membrana que cobre
o sistema nervoso central), paraplegia (perda de movimento nas
pernas), estupor (alteração do nível de
consciência), ataxia (dificuldade em coordenar os
movimentos), demência, tontura.

Transtornos oculares

Raras

Visão turva, alterações visuais graves.

Muito raras

Cegueira/perda da visão temporária, conjuntivite
(inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho).

Transtornos cardíacos

Raras

Hipotensão (pressão baixa).

Muito raras

Efusão pericardial (inflamação da membrana que reveste o coração
externamente), pericardite (inflamação da membrana que reveste
o coração externamente).

Distúrbios vasculares

Raras

Eventos tromboembólicos (incluindo trombose cerebral
(coágulo sanguíneo no cérebro), trombose arterial, embolia pulmonar
(entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose de
veia profunda (formação de um coágulo sanguíneo numa veia
profunda), tromboflebite (inflamação da veia com formação de
coágulos), trombose de veia da retina).

Muito raras

Vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo).

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino

Incomuns

Pneumonite intersticial (inflamação no pulmão) (incluindo
fatalidades), efusão pleural (acúmulo de líquido na membrana
que cobre o pulmão).

Raras

Fibrose respiratória, faringite (inflamação da
faringe).

Desconhecidas

Doença pulmonar intersticial crônica (inflamação crônica do
pulmão), alveolite (inflamação dos alvéolos pulmonares),
dispneia (falta de ar), dor torácica, hipóxia (baixo teor
de oxigênio no sangue), tosse.

Distúrbios gastrintestinais

Incomuns

Pancreatite (inflamação no pâncreas), apetite reduzido,
vômito, diarreia (aumento no número e quantidade de fezes
eliminadas diariamente), estomatite (inflamação da mucosa da
boca).

Raras

Ulceração e sangramento gastrintestinal, melena (fezes escuras
devido à presença de sangue), enterite (inflamação dos intestinos),
gengivite (inflamação da gengiva).

Muito raras

Hematemese (vômito com sangue).

Desconhecidas

Perfuração intestinal, peritonite não infecciosa (Inflamação da
membrana que cobre o abdômen, não causada por agente infeccioso),
glossite (inflamação da mucosa da língua), náusea (enjoo).

Distúrbios hepatobiliares

Incomuns

Elevações das enzimas hepáticas (do fígado).

Raras

Fibrose crônica (endurecimento do fígado) e cirrose, hepatite
aguda, hepatotoxicidade (toxicidade do fígado).

Muito raras

Diminuição da albumina sérica (diminuição de uma proteína do
sangue).

Desconhecidas

Insuficiência hepática (do fígado).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Incomuns

Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) (descamação
grave da camada superior da pele), Síndrome de Stevens-Johnson
(reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas),
Alopecia (perda de cabelo).

Raras

Eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em
todo o corpo), erupções eritematosas (pequenas manchas ou elevações
na pele avermelhadas), erosão dolorosa de placas psoriáticas
(doença de pele caracterizada por manchas e placas),
fotossensibilidade (sensibilidade aumentada à luz), ulceração
cutânea (erosão da pele), urticária (alergia na pele), acne,
equimose (manchas arroxeadas), distúrbios pigmentares (alterações
da coloração da pele), prurido (coceira).

Muito raras

Furunculose, telangiectasia (dilatação de pequenos vasos).

Desconhecidas

Reação medicamentosa com eosinofilia (aumento da concentração de
eusinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas
responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo) e sintomas
sistêmicos, dermatite (reação alérgica de pele), petéquias
(hematomas puntiformes na pele).

Distúrbios musculoesqueléticos, do tecidos conjuntivo e
ósseo

Raras

Artralgia (dor nas articulações)/mialgia(dor muscular),
osteoporose (perda de massa óssea, deixando os ossos mais
fracos), fraturas por estresse.

Desconhecidas

Osteonecrose (gangrena do osso).

Distúrbios renais e urinários

Incomuns

Insuficiência renal, nefropatia (doença do rim).

Raras

Disúria (dificuldade e dor para urinar).

Muito raras

Hematúria (sangue na urina), azotemia (aumento da quantidade de
nitrogênio no sangue), cistite (inflamação da bexiga).

Desconhecidas

Proteinúria (proteína aumentada na urina / eliminação de
proteínas pela urina).

Afecções da gravidez, do puerpério e
perinatais

Incomuns

Defeitos fetais.

Raras

Aborto.

Desconhecidas

Óbito fetal (morte do feto).

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas

Raras

Disfunção menstrual.

Muito Raras

Oogênese (produção e liberação do óvulo)/espermatogênese
(produção e liberação do espermatozoide) comprometida, impotência,
infertilidade, perda da libido, oligospermia temporária (diminuição
do número de espermatozoides no ejaculado), corrimento vaginal.

Desconhecidas

Disfunção urogenital (do sistema urinário e reprodutivo).

Distúrbios gerais e condições do local de
administração

Raras

Nódulo.

Muito Raras

Morte súbita.

Desconhecidas

Pirexia (febre), calafrios, indisposição, fadiga (cansaço).

*Apenas parenteral.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.​

População Especial do Miantrex CS

Uso pediátrico

A superdose intravenosa ou intratecal por cálculo inadequado da
dosagem (especialmente em jovens) tem ocorrido. Deve-se tomar
cuidado especial ao cálculo da dose administrada.

O conservante álcool benzílico foi associado com eventos
adversos graves, como “síndrome de gasping” e óbito em pacientes
pediátricos. Os sintomas incluem uma apresentação inicial
contundente de respiração difícil, hipotensão, bradicardia e
colapso cardiovascular.

Embora as doses terapêuticas normais deste produto proporcionem
normalmente quantidades de álcool benzílico que são muito menores
que as relatadas em associação com a “Síndrome de
Gasping”, a quantidade mínima de álcool benzílico, na qual a
toxicidade pode ocorrer, é desconhecida.

O risco de toxicidade por álcool benzílico depende da quantidade
administrada e da capacidade hepática de desintoxicação do produto
químico. As crianças prematuras e nascidas em baixo peso podem ter
mais probabilidade de desenvolver toxicidade.

A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como
convulsões generalizadas ou focais, foi relatada com a frequência
inesperadamente aumentada entre os pacientes pediátricos com
leucemia linfoblástica aguda que foram tratados com metotrexato
intravenoso (1 g/m²).

Uso geriátrico

Foram relatadas toxicidades fatais relacionadas à dose
inadvertidamente diária em vez de semanais, especialmente em
pacientes idosos. Deve-se enfatizar ao paciente que a dose
recomendada é administrada semanalmente para psoríase.

Fertilidade

Miantrex CS foi relatado por provocar comprometimento da
fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual em humanos, durante
e por um curto período depois da cessação da terapia.

Gravidez

Miantrex CS pode provocar óbito fetal, embriotoxicidade,
aborto ou efeitos teratogênicos quando administrados em pacientes
grávidas. Miantrex CS é contraindicado em pacientes grávidas
com psoríase.

As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com
Miantrex CS até que a gravidez seja excluída e devem ser
completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto caso elas
engravidem durante a submissão ao tratamento. A gravidez deve ser
evitada se o parceiro estiver recebendo Miantrex CS.

O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de
Miantrex CS de outro parceiro e a gravidez não foi claramente
estabelecido. As recomendações publicadas da literatura para os
intervalos de tempo variam de 3 meses a 1 ano. O risco dos efeitos
sobre a reprodução deve ser discutido com pacientes do sexo
feminino e do masculino que tomem Miantrex CS.

As formulações de injeção de metotrexato que contenham o
conservante de álcool benzílico não são recomendadas durante a
gravidez, uma vez que o álcool benzílico pode atravessar a
placenta.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Lactação

O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado
durante a lactação.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

Alguns dos efeitos relatados em reações adversas (por exemplo,
tontura, fadiga) podem ter uma influência na capacidade de dirigir
e usar máquinas.

Composição do Miantrex CS

Cada mL de Miantrex CS 500 mg contém:

25 mg de metotrexato.

Excipientes:

água para injetáveis, hidróxido de sódio e cloreto de sódio.
Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico
e/ou hidróxido de sódio.

Cada mL de Miantrex CS 1 g contém:

100 mg de metotrexato.

Excipientes:

água para injetáveis e hidróxido de sódio. Quando necessário, o
pH é ajustado com solução de ácido clorídrico e/ou hidróxido de
sódio.

Cuidado: agende citotóxico.

Superdosagem do Miantrex CS

Na experiência após venda, a superdosagem com metotrexato
geralmente ocorreu com administração intratecal, embora a
superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido
relatadas.

Os sintomas de superdosagem intratecal são geralmente sintomas
do sistema nervoso central (SNC), incluindo cefaleia, náusea e
vômito, convulsões e encefalopatia tóxica aguda.

Em alguns casos, não foram relatados sintomas. Existem relatos
de óbito após superdosagem intratecal. Nesses casos, a herniação
cerebelar associada com a pressão intracraniana aumentada e a
encefalopatia tóxica aguda também foram relatadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Miantrex CS

AINE não devem ser administrados antes ou concomitantemente a
doses elevadas de metotrexato. A administração concomitante de
alguns AINE com altas doses de metotrexato foi descrita como
responsável por concentrações séricas elevadas de metotrexato por
tempo prolongado, resultando em morte por toxicidade
hematológica e gastrintestinal.

Deve-se tomar cuidado quando AINE e salicilatos são
administrados concomitantemente a doses mais baixas de metotrexato.
Existem relatos de que essas drogas reduzem a secreção tubular de
metotrexato em modelo animal, aumentando sua toxicidade. Apesar das
interações em potencial, estudos com metotrexato em pacientes
com artrite reumatoide normalmente incluem uso concomitante e
constante de AINE, sem problemas aparentes.

Entretanto, deve-se considerar que as doses utilizadas na
artrite reumatoide (7,5 a 15 mg/semana) são menores do que aquelas
utilizadas na psoríase e que doses maiores podem levar à toxicidade
inesperada. O metotrexato se liga parcialmente a albumina
plasmática e a toxicidade pode ser aumentada em consequência
do deslocamento determinado por certas drogas, tais como
salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas. O transporte
tubular renal também é diminuído por probenecida; o uso de
metotrexato concomitantemente a essa droga deve ser cuidadosamente
monitorado. Antibióticos orais, tais como tetraciclinas,
cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis
podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato ou interferir
com a circulação enteroepática por inibição da flora intestinal e
não metabolismo bacteriano da droga.

Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados
podem diminuir a resposta ao metotrexato sistemicamente
administrado.

Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do
metotrexato. Raramente, a combinação de trimetoprima e
sulfametoxazol aumenta a depressão medular em pacientes
recebendo metotrexato, provavelmente devido a um efeito antifolato
aditivo.

Ação da Substância Miantrex CS

Resultados de eficácia

Artrite reumatoide:

Seis estudos clínicos randomizados e controlados foram
realizados nos anos 1980; o maior deles incluiu 189 pacientes e
comparou baixas doses de metotrexato (7,5-15 mg/semana) com
placebo. O metotrexato promoveu melhora significante de todas as
medidas de eficácia avaliadas a partir de 3 semanas de
terapia, com uma melhora máxima observada em 2 a 3 meses.

Resultados de estudos clínicos e de estudos observacionais
demonstraram que metotrexato retarda a taxa de progressão dos danos
radiográficos na artrite reumatóide. O EULAR (The European
League Against Reumatism) considera o metotrexato um
medicamento altamente efetivo como modificador da doença na artrite
reumatoide e resultados mais recentes sugerem que altas doses
semanais de metotrexato (20–30 mg) sejam mais efetivas que baixas
doses (7,5–15 mg). Com base em sua eficácia em monoterapia e em sua
habilidade de aumentar a eficácia dos DMARDs biológicos quando
usado em combinação, o metotrexato é considerado uma droga
âncora no tratamento da artrite reumatoide, sendo efetivo em
pacientes com artrite reumatoide inicial virgens de
tratamento com DMARDs.

Psoríase:

Em um estudo retrospectivo, 113 pacientes com psoríase grave
foram tratados com baixas doses de metotrexato ao longo de 22 anos;
observou-se melhora total ou quase total em 81% dos pacientes (4).
Um outro estudo retrospectivo revisou os dados de 244 pacientes com
psoríase recebendo metotrexato uma vez por semana em doses
terapêuticas de 0,3 a 0,5 mg/kg. Uma melhora gt;75% ocorreu em 88%
dos pacientes em 8,5 ± 5,1 semanas. Uma revisão dos estudos
com metotrexato em monoterapia evidenciou que a resposta
terapêutica ocorre geralmente entre 1 a 4 semanas, com uma
redução de pelo menos 50% no PASI (Psoriasis Area Severity
Index) em 70-80% dos pacientes tratados.

Características farmacológicas

Farmacologia

O metotrexato liga-se com alta afinidade e inativa a enzima
diidrofolato redutase. Os diidrofolatos devem ser reduzidos a
tetraidrofolatos por essa enzima antes que possam ser utilizados na
síntese de nucleotídeos purina. Portanto, o metotrexato interfere
com a síntese, reparo e replicação do DNA. Além disso, promove
liberação de adenosina, inibição da produção de citocinas
pró-inflamatórias, supressão da proliferação de linfócitos e
da adesão e quimiotaxia de neutrófilos e a redução das
imunoglobulinas séricas. O mecanismo pelo qual modula a inflamação
na artrite reumatoide, no entanto, permanece desconhecido. A rápida
remissão clínica da doença após a suspensão do metotrexato sugere
que os efeitos antiinflamatórios desempenhem um papel mais
importante na artrite reumatoide que os efeitos
antiproliferativos.

O metotrexato diminui a síntese de DNA, interferindo com a
cinética das células epiteliais e induz apoptose de queratinócitos.
Uma vez que a patogênese da psoríase envolve uma resposta aberrante
das células-T, o sistema imune é um alvo possível dos efeitos
anti-psoriáticos do metotrexato. 

Adicionalmente, o metotrexato reduz significantemente as
concentrações séricas de interleucina-22, uma citocina que promove
proliferação de queratinócitos e inflamação da derme na
psoríase.

Farmacocinética

Absorção:

Em adultos, a absorção oral parece ser dose-dependente.
Concentrações séricas máximas são alcançadas em 1 a 2 horas. Em
doses de 30 mg/m² ou menores, o metotrexato é,
geralmente, bem absorvido com biodisponibilidade média de cerca de
60%. A absorção de doses maiores do que 80 mg/m² é
significantemente menor, possivelmente devido a um efeito de
saturação.

Uma diferença de 20 vezes entre as concentrações mais altas
e mais baixas (C_máx: 0,11 a 2,3 micromolar após uma
dose de 20 mg/m²) foi relatada. Variabilidade individual
significante também foi observada no tempo para atingir a
concentração sérica máxima (T_máx: 0,67 a 4 horas após
dose de 15 mg/m²) e na fração da dose absorvida.

Demonstrou-se que a alimentação retarda a absorção e reduz a
C_máx. 

Distribuição:

Após administração intravenosa, o volume de distribuição é de
aproximadamente 0,18 L/kg (18% do peso corpóreo) e o volume
constante de distribuição é de aproximadamente 0,4 a 0,8 L/kg (40%
a 80% do peso corpóreo). O metotrexato compete com os folatos
reduzidos no transporte ativo através das membranas celulares.
Em concentrações séricas maiores do que 100 micromolar, difusão
passiva torna-se a forma mais importante pela qual as
concentrações intracelulares efetivas podem ser alcançadas. A
ligação do metotrexato a proteínas plasmáticas é de aproximadamente
50%; estudos laboratoriais demonstraram que ele pode ser deslocado
da albumina plasmática por vários compostos, incluindo
sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol e
fenitoína. Em doses terapêuticas, o metotrexato não penetra a
barreira hematoencefálica quando administrado por via oral ou
parenteral. Em cães, as concentrações no fluido sinovial após dose
oral foram maiores nas articulações inflamadas do que nas não
inflamadas. Enquanto salicilatos não interferiram com essa
penetração, tratamento prévio com prednisona reduziu a penetração
da droga nas articulações inflamadas.

Metabolismo:

Após a absorção, o metotrexato passa por metabolismo hepático e
intracelular para formas poliglutamadas que podem ser
convertidas novamente, em metotrexato por enzimas
hidrolíticas. Esses poliglutamatos agem como inibidores de
diidrofolato redutase e da timidilato sintetase.

Pequenas quantidades de metotrexato poliglutamato podem
permanecer nos tecidos por períodos prolongados. A retenção e a
ação prolongada da droga decorrente desses metabólitos ativos
variam entre diferentes células e tecidos. Uma pequena quantidade
de metabolização para 7-hidroximetotrexato pode ocorrer em doses
comumente prescritas. A solubilidade aquosa do 7-hidroximetotrexato
é 3 a 5 vezes menor do que a do composto original. O
metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal após
administração oral.

Meia-vida:

A meia-vida relatada para o metotrexato é de aproximadamente 3 a
10 horas para pacientes recebendo tratamento para psoríase e
artrite reumatoide com doses baixas (menos do que 30
mg/m²). Para pacientes recebendo altas doses de
metotrexato, a meia-vida é de 8 a 15 horas.

Excreção:

A excreção renal é a via primária de eliminação e é dependente
da dose e da via de administração. Com administração endovenosa,
80% a 90% da dose administrada são excretadas sem alteração na
urina em 24 horas. Existe limitada excreção biliar, chegando a 10%
ou menos da dose administrada. A circulação êntero-hepática do
metotrexato foi proposta. A excreção renal ocorre por filtração
glomerular e secreção tubular ativa. 

Eliminação não linear devido à saturação da reabsorção tubular
renal tem sido observada em pacientes com psoríase em doses entre
7,5 e 30 mg.

Disfunção renal, bem como uso de drogas tais como ácidos
orgânicos fracos, que também podem sofrer secreção tubular, podem
aumentar muito as concentrações séricas do metotrexato.

Uma correlação excelente entre a depuração do metotrexato e da
creatinina endógena tem sido descrita. As taxas de depuração de
metotrexato variam amplamente e são, em geral, diminuídas com altas
doses. Depuração retardada da droga tem sido responsabilizada
como um dos fatores mais importantes responsáveis pela toxicidade
do metotrexato. Postulou-se que a toxicidade do
metotrexato para tecidos normais é mais dependente da duração
à exposição da droga do que da concentração máxima atingida.

Quando um paciente tem retardo na eliminação da droga,
consequente ao comprometimento da função renal, difusão ao terceiro
espaço, ou outras causas, as concentrações séricas de metotrexato
podem permanecer elevadas por períodos prolongados. O potencial de
toxicidade dos regimes de altas doses ou da excreção retardada é
reduzido pela administração de leucovorina cálcica durante a fase
final de eliminação do metotrexato. A monitorização farmacocinética
das concentrações séricas do metotrexato pode ajudar a
identificar aqueles pacientes com alto risco de toxicidade pelo
metotrexato e auxiliar no ajuste apropriado da posologia de
leucovorina. As diretrizes para a monitoração das concentrações
séricas de metotrexato, e para o ajuste da dose de leucovorina para
reduzir o risco de toxicidade de metotrexato são fornecidas em
Posologia.

O metotrexato foi detectado no leite materno. A maior razão de
concentração do leite humano para o plasma foi de 0,08:1.

Cuidados de Armazenamento do Miantrex CS

Miantrex CS solução injetável deve ser conservado em
temperatura ambiente (abaixo de 25^oC), protegido da
luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento:

• – Miantrex CS 25 mg/mL:

  solução aquosa, amarela, transparente, isenta de partículas
  visíveis.

• – Miantrex CS 100 mg/mL:

  solução aquosa, amarela à laranja, transparente, isenta de
  partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Descartar devidamente qualquer solução não
utilizada.

Dizeres Legais do Miantrex CS

Venda sob prescrição médica. Uso restrito a
hospitais.

MS – 1.0216.0182

Farmacêutica Responsável:

Carolina C. S. Rizoli – CRF-SP N^o 27071

Registrado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi
– SP
CNPJ n^o 46.070.868/0036-99

Fabricado e Embalado por:

Pfizer (Perth) Pty Ltd. Bentley – Austrália

Importado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi
– SP

Miantrex-Cs, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.