Metrexato

Como o Metrexato funciona?

Artrite reumatoide

O metotrexato apresenta efeitos sobre o sistema imunológico,
diminuindo a inflamação; sua ação é notada a partir da 3° semana de
tratamento.

Psoríase (exceto em pacientes grávidas)

O metotrexato diminui a proliferação e a inflamação das células
da pele e seus efeitos são notados de 1 a 4 semanas após o início
do tratamento.

Contraindicação do Metrexato

O Metrexato é contraindicado para pacientes com alergia ao
metotrexato ou a qualquer componente da formulação, para pacientes
com psoríase ou artrite reumatoide em que for diagnosticada
gravidez e em pacientes que tenham evidência clara de
comprometimento do sistema imunológico, disfunção grave no fígado
ou nos rins e alterações nas células sanguíneas como redução das
contagens de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas.

Informe seu médico o aparecimento de reações
desagradáveis. Podem ocorrer úlceras na boca, redução na contagem
de glóbulos brancos, náuseas e mal-estar abdominal. Pode ocorrer
também indisposição, fadiga excessiva, calafrios e febre, tontura e
menor resistência a infecções.

Ingestão concomitante com outras
substâncias

Durante o tratamento com o metotrexato, nenhum outro medicamento
deve ser utilizado sem o conhecimento de seu médico.

Gravidez e lactação

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do
tratamento ou após o seu término, já que pacientes grávidas não
devem receber metotrexato. Informar ao médico se está
amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a
lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
grávidas ou que estejam amamentando.

Como usar o Metrexato

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento.

Artrite reumatoide:

Esquemas recomendados de dose inicial:

• Dose oral única de 7,5 mg uma vez por semana.
• Posologia oral fracionada de 2,5 mg, a cada 12 horas, por três
  doses administradas como um ciclo, uma vez por semana.

As posologias de cada esquema devem ser ajustadas gradualmente
para alcançarem uma resposta ótima, mas não devem exceder,
normalmente, uma dose semanal total de 20 mg.

A resposta terapêutica normalmente começa em 3 a 6 semanas e o
paciente pode continuar a melhorar por outras 12 semanas ou
mais.

Psoríase:

O esquema de dose inicial recomendado é:

• Dose oral única semanal – 10 – 25 mg por semana, até que
  uma resposta adequada seja alcançada.
• Esquema de dose oral fracionada – 2,5 mg, a cada 12 horas,
  por três doses.

As posologias em cada esquema podem ser ajustadas gradualmente
para alcançar resposta clínica ótima; dose de 30 mg por semana não
deve ser excedida.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Metrexato?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Metrexato

Pacientes com psoríase ou artrite reumatoide em que for
diagnosticada gravidez não devem receber metotrexato. A gravidez
deve ser evitada, se o parceiro estiver recebendo metotrexato,
durante e por um período mínimo de 3 meses após o tratamento para
homens e durante e pelo menos por um ciclo ovulatório, após o
tratamento, em mulheres.

Os pacientes devem procurar médico imediatamente caso ocorram
sinais e sintomas precoces de toxicidade. Há necessidade do
acompanhamento médico cuidadoso, incluindo realização de exames
laboratoriais periódicos. A dose recomendada é administrada
semanalmente na artrite reumatoide e na psoríase e o uso diário
equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade fatal.

Metotrexato tem alto potencial de toxicidade, geralmente
relacionado à dose, no entanto em todas as doses já foram
observados efeitos adversos. Os pacientes sob terapia devem estar
sujeitos à supervisão apropriada, de modo que sinais ou sintomas de
possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas possam ser detectados
e avaliados com a mínima demora. A maioria das reações adversas é
reversível, se detectadas no início.

Reações Adversas do Metrexato

A frequência e gravidade das reações adversas ao metotrexato
são, em geral, relacionados à dose.

Reações muito comuns (gt;10%):

Sistema nervoso central (na terapia com doses muito
altas):

Dor de cabeça intensa, rigidez de nuca, vômitos e febre.

Pele:

Vermelhidão.

Endocrinológicas e metabólicas:

Aumento do ácido úrico e redução no número de
espermatozoides.

Gastrointestinal:

Úlceras na boca, inflamação na língua e na gengiva, náusea,
vômitos e diarreia.

Hematológicas:

Redução na contagem de glóbulos brancos e plaquetas.

Renal:

Insuficiência renal.

Sistema respiratório:

Faringite.

Reações comuns (gt;1% e lt; 10%):

Cardiovascular:

Inflamação nos vasos.

Sistema nervoso central:

Vertigem, mal-estar, febre e calafrios.

Pele:

Queda de cabelo, sensibilidade à luz, despigmentação ou
hiperpigmentação da pele, coceira, dermatite.

Endocrinológicas e metabólicas:

Diabetes.

Sistema genitourinário:

Cistite.

Hematológica:

Hemorragia.

Hepáticas:

Cirrose, aumento das enzimas hepáticas e fibrose (terapia
crônica). Neuromuscular e esqueléticas: dor nas articulações

Ocular:

Embaçamento visual.

Renal:

Disfunção renal, manifestada por aumento abrupto na creatinina
plasmática e queda no volume urinário, mais comum com o uso de
altas doses de metotrexato.

Sistema respiratório:

Inflamação no pulmão (associada à febre, tosse, infiltrado
intersticial).

Miscelânea:

Infecção.

Reações incomuns (lt; 1%):

Confusão mental, paralisias, cegueira transitória, coma;
síndrome respiratória aguda, redução do número de glóbulos brancos,
choque anafilático, arritmia, trombose arterial, acidente vascular
cerebral, trombose venosa profunda, inflamação no intestino,
exfoliação na pele, sangramento gastrointestinal, aumento das mamas
em homens, insuficiência hepática, hepatite, herpes simplex, herpes
zoster, pressão baixa, impotência, infertilidade, perfuração
intestinal, linfoma, angina, perfuração do septo nasal,
osteoporose, pancreatite, pericardite, embolismo pulmonar,
insuficiência respiratória, convulsões, ulceração na pele e
desmaios.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Metrexato

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a
lactação.

Composição do Metrexato

Cada comprimido contém:

Excipientes:

lactose monoidratada, celulose microcristalina, amidoglicolato
de sódio e estearato de magnésio.

Apresentação do Metrexato

Comprimido 2,5 mg – Embalagem contendo 24 comprimidos.

Via de administração: oral.

Us adulto e pediátrico.

Superdosagem do Metrexato

Com o uso de doses muito elevadas de metotrexato, pode ser
necessário que o paciente receba hidratação juntamente com um
medicamento capaz de reduzir a toxicidade do metotrexato.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Metrexato

Anti-inflamatórios não hormonais não devem ser administrados
antes ou concomitantemente a doses elevadas de metotrexato.

Deve-se tomar cuidado quando anti-inflamatórios e salicilatos
são administrados concomitantemente a doses mais baixas de
metotrexato.

Antibióticos orais, tais como tetraciclinas, cloranfenicol e
outros antibióticos podem diminuir a absorção intestinal do
metotrexato.

Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados
podem diminuir a resposta ao metotrexato. Estados de deficiência de
folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato. Raramente, a
combinação de trimetoprima/sulfametoxazol aumenta a depressão
medular em pacientes recebendo metotrexato.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Metrexato

Resultados de eficácia

Artrite reumatoide:

Seis estudos clínicos randomizados e controlados foram
realizados nos anos 1980; o maior deles incluiu 189 pacientes e
comparou baixas doses de metotrexato (7,5-15 mg/semana) com
placebo. O metotrexato promoveu melhora significante de todas as
medidas de eficácia avaliadas a partir de 3 semanas de
terapia, com uma melhora máxima observada em 2 a 3 meses.

Resultados de estudos clínicos e de estudos observacionais
demonstraram que metotrexato retarda a taxa de progressão dos danos
radiográficos na artrite reumatóide. O EULAR (The European
League Against Reumatism) considera o metotrexato um
medicamento altamente efetivo como modificador da doença na artrite
reumatoide e resultados mais recentes sugerem que altas doses
semanais de metotrexato (20–30 mg) sejam mais efetivas que baixas
doses (7,5–15 mg). Com base em sua eficácia em monoterapia e em sua
habilidade de aumentar a eficácia dos DMARDs biológicos quando
usado em combinação, o metotrexato é considerado uma droga
âncora no tratamento da artrite reumatoide, sendo efetivo em
pacientes com artrite reumatoide inicial virgens de
tratamento com DMARDs.

Psoríase:

Em um estudo retrospectivo, 113 pacientes com psoríase grave
foram tratados com baixas doses de metotrexato ao longo de 22 anos;
observou-se melhora total ou quase total em 81% dos pacientes (4).
Um outro estudo retrospectivo revisou os dados de 244 pacientes com
psoríase recebendo metotrexato uma vez por semana em doses
terapêuticas de 0,3 a 0,5 mg/kg. Uma melhora gt;75% ocorreu em 88%
dos pacientes em 8,5 ± 5,1 semanas. Uma revisão dos estudos
com metotrexato em monoterapia evidenciou que a resposta
terapêutica ocorre geralmente entre 1 a 4 semanas, com uma
redução de pelo menos 50% no PASI (Psoriasis Area Severity
Index) em 70-80% dos pacientes tratados.

Características farmacológicas

Farmacologia

O metotrexato liga-se com alta afinidade e inativa a enzima
diidrofolato redutase. Os diidrofolatos devem ser reduzidos a
tetraidrofolatos por essa enzima antes que possam ser utilizados na
síntese de nucleotídeos purina. Portanto, o metotrexato interfere
com a síntese, reparo e replicação do DNA. Além disso, promove
liberação de adenosina, inibição da produção de citocinas
pró-inflamatórias, supressão da proliferação de linfócitos e
da adesão e quimiotaxia de neutrófilos e a redução das
imunoglobulinas séricas. O mecanismo pelo qual modula a inflamação
na artrite reumatoide, no entanto, permanece desconhecido. A rápida
remissão clínica da doença após a suspensão do metotrexato sugere
que os efeitos antiinflamatórios desempenhem um papel mais
importante na artrite reumatoide que os efeitos
antiproliferativos.

O metotrexato diminui a síntese de DNA, interferindo com a
cinética das células epiteliais e induz apoptose de queratinócitos.
Uma vez que a patogênese da psoríase envolve uma resposta aberrante
das células-T, o sistema imune é um alvo possível dos efeitos
anti-psoriáticos do metotrexato. 

Adicionalmente, o metotrexato reduz significantemente as
concentrações séricas de interleucina-22, uma citocina que promove
proliferação de queratinócitos e inflamação da derme na
psoríase.

Farmacocinética

Absorção:

Em adultos, a absorção oral parece ser dose-dependente.
Concentrações séricas máximas são alcançadas em 1 a 2 horas. Em
doses de 30 mg/m² ou menores, o metotrexato é,
geralmente, bem absorvido com biodisponibilidade média de cerca de
60%. A absorção de doses maiores do que 80 mg/m² é
significantemente menor, possivelmente devido a um efeito de
saturação.

Uma diferença de 20 vezes entre as concentrações mais altas
e mais baixas (C_máx: 0,11 a 2,3 micromolar após uma
dose de 20 mg/m²) foi relatada. Variabilidade individual
significante também foi observada no tempo para atingir a
concentração sérica máxima (T_máx: 0,67 a 4 horas após
dose de 15 mg/m²) e na fração da dose absorvida.

Demonstrou-se que a alimentação retarda a absorção e reduz a
C_máx. 

Distribuição:

Após administração intravenosa, o volume de distribuição é de
aproximadamente 0,18 L/kg (18% do peso corpóreo) e o volume
constante de distribuição é de aproximadamente 0,4 a 0,8 L/kg (40%
a 80% do peso corpóreo). O metotrexato compete com os folatos
reduzidos no transporte ativo através das membranas celulares.
Em concentrações séricas maiores do que 100 micromolar, difusão
passiva torna-se a forma mais importante pela qual as
concentrações intracelulares efetivas podem ser alcançadas. A
ligação do metotrexato a proteínas plasmáticas é de aproximadamente
50%; estudos laboratoriais demonstraram que ele pode ser deslocado
da albumina plasmática por vários compostos, incluindo
sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol e
fenitoína. Em doses terapêuticas, o metotrexato não penetra a
barreira hematoencefálica quando administrado por via oral ou
parenteral. Em cães, as concentrações no fluido sinovial após dose
oral foram maiores nas articulações inflamadas do que nas não
inflamadas. Enquanto salicilatos não interferiram com essa
penetração, tratamento prévio com prednisona reduziu a penetração
da droga nas articulações inflamadas.

Metabolismo:

Após a absorção, o metotrexato passa por metabolismo hepático e
intracelular para formas poliglutamadas que podem ser
convertidas novamente, em metotrexato por enzimas
hidrolíticas. Esses poliglutamatos agem como inibidores de
diidrofolato redutase e da timidilato sintetase.

Pequenas quantidades de metotrexato poliglutamato podem
permanecer nos tecidos por períodos prolongados. A retenção e a
ação prolongada da droga decorrente desses metabólitos ativos
variam entre diferentes células e tecidos. Uma pequena quantidade
de metabolização para 7-hidroximetotrexato pode ocorrer em doses
comumente prescritas. A solubilidade aquosa do 7-hidroximetotrexato
é 3 a 5 vezes menor do que a do composto original. O
metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal após
administração oral.

Meia-vida:

A meia-vida relatada para o metotrexato é de aproximadamente 3 a
10 horas para pacientes recebendo tratamento para psoríase e
artrite reumatoide com doses baixas (menos do que 30
mg/m²). Para pacientes recebendo altas doses de
metotrexato, a meia-vida é de 8 a 15 horas.

Excreção:

A excreção renal é a via primária de eliminação e é dependente
da dose e da via de administração. Com administração endovenosa,
80% a 90% da dose administrada são excretadas sem alteração na
urina em 24 horas. Existe limitada excreção biliar, chegando a 10%
ou menos da dose administrada. A circulação êntero-hepática do
metotrexato foi proposta. A excreção renal ocorre por filtração
glomerular e secreção tubular ativa. 

Eliminação não linear devido à saturação da reabsorção tubular
renal tem sido observada em pacientes com psoríase em doses entre
7,5 e 30 mg.

Disfunção renal, bem como uso de drogas tais como ácidos
orgânicos fracos, que também podem sofrer secreção tubular, podem
aumentar muito as concentrações séricas do metotrexato.

Uma correlação excelente entre a depuração do metotrexato e da
creatinina endógena tem sido descrita. As taxas de depuração de
metotrexato variam amplamente e são, em geral, diminuídas com altas
doses. Depuração retardada da droga tem sido responsabilizada
como um dos fatores mais importantes responsáveis pela toxicidade
do metotrexato. Postulou-se que a toxicidade do
metotrexato para tecidos normais é mais dependente da duração
à exposição da droga do que da concentração máxima atingida.

Quando um paciente tem retardo na eliminação da droga,
consequente ao comprometimento da função renal, difusão ao terceiro
espaço, ou outras causas, as concentrações séricas de metotrexato
podem permanecer elevadas por períodos prolongados. O potencial de
toxicidade dos regimes de altas doses ou da excreção retardada é
reduzido pela administração de leucovorina cálcica durante a fase
final de eliminação do metotrexato. A monitorização farmacocinética
das concentrações séricas do metotrexato pode ajudar a
identificar aqueles pacientes com alto risco de toxicidade pelo
metotrexato e auxiliar no ajuste apropriado da posologia de
leucovorina. As diretrizes para a monitoração das concentrações
séricas de metotrexato, e para o ajuste da dose de leucovorina para
reduzir o risco de toxicidade de metotrexato são fornecidas em
Posologia.

O metotrexato foi detectado no leite materno. A maior razão de
concentração do leite humano para o plasma foi de 0,08:1.

Cuidados de Armazenamento do Metrexato

Conservar em temperatura ambiente entre 15 °C e 30 °C e
proteger da luz. Prazo de validade: 24 meses a partir da data de
fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Metrexato^® (metotrexato de sódio) 2,5 mg: comprimido
circular de coloração amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Metrexato

Reg. MS n° 1.1637.0033

Farm. Resp.:

Eliza Yukie Saito
CRF-SP n° 10.878 

Fabricado por:

Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0002-40
Av. Ivo Mário Isaac Pires, 7602
CEP 06720-480
Cotia – SP
Indústria Brasileira

Registrado por:

Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0001-60
Rodovia Raposo Tavares Km 30,5 n° 2833 – Prédio 100
CEP 06705-030
Cotia – SP
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Metrexato, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.