Lynparza Comprimidos

Contraindicação do Lynparza Comprimidos

Hipersensibilidade ao olaparibe ou a qualquer um dos componentes
da fórmula.

Interação Medicamentosa do Lynparza
Comprimidos

Informe seu médico ou profissional de saúde se você estiver
fazendo uso ou se tiver utilizado recentemente qualquer outro
medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição ou
fitoterápicos.

Você não deve utilizar este medicamento se estiver tomando
outros agentes anticâncer.

Alguns medicamentos podem afetar os níveis deste medicamento no
seu organismo. Este medicamento pode, também, afetar o modo como
outros medicamentos funcionam. Você deve informar seu médico se
estiver utilizando medicamentos contendo as seguintes
substâncias:

• Cetoconazol, itraconazol (usado para tratamento de infecções
  por fungos)
• Telitromicina, claritromicina (usado para tratamento de
  infecções por bactérias)
• Ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir, nevirapina (usado
  para tratamento de infecções por vírus, principalmente HIV)
• Rifampicina, rifapentina, rifabutina (usado para tratamento de
  infecções por bactérias, principalmente tuberculose)
• Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital (usado para tratamento
  de convulsões e epilepsia)
• Modafinila (usado para tratamento de um distúrbio do sono
  chamado narcolepsia)
• Erva de São João (fitoterápico utilizado principalmente para
  depressão)

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver
utilizando qualquer um destes medicamentos.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo
uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser
perigoso para a sua saúde.

Estudos clínicos de olaparibe em combinação com outros
medicamentos anticâncer, incluindo agentes que danificam o DNA,
indicam uma potencial mielotoxicidade. A dose recomendada para
monoterapia com L NPA ZA não é adequada para a associação com
outros medicamentos anticâncer.

O olaparibe in vitro teve pouca/nenhuma inibição direta das CYPs
1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1. Foi observada inibição
moderada da CYP3A4 quando o olaparibe foi testado em concentrações
de até 100 uM e houve maior inibição quando testado à 500 uM. Estes
achados sugerem que o olaparibe possui potencial para causar
interações clinicamente relevantes com outros substratos da CYP3A4
no fígado e no trato gastrointestinal. O olaparibe não foi inibidor
tempo dependente das CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ou 2E1.
Demonstrou ser inibidor tempo dependente da CYP3A, mas em grau
improvável de traduzir efeitos clínicos significativos. Foi
observada indução in vitro das CYP1A2, 2B6 e 3A4, sendo a CYP3A4 a
mais provável de ser induzida em níveis clinicamente
relevantes.

As CYP3A4/5 são as isoenzimas predominantemente responsáveis
pela depuração metabólica do olaparibe. Estudos clínicos
(conduzidos com a formulação em comprimido) para avaliar o impacto
de indutores e inibidores conhecidos da CYP3A, demonstraram que a
coadministração de um potente inibidor da CYP3A aumentou a Cmax de
olaparibe em 1,42 vezes (90% IC: 1,33-1,52) e aumentou a AUC média
em 2,70 vezes (90% IC: 2,44-2,97), a coadministração de um potente
indutor diminuiu o Cmax em 71% (Índice de tratamento: 0,29; 90% IC:
0,24-0,33) e AUC média de 87% (Índice de tratamento: 0,13; 90% IC:
0,11-0,16). Assim, é recomendado que inibidores/indutores
conhecidos destas isoenzimas não sejam coadministrados com
olaparibe.

O olaparibe é um substrato para MDR1, mas não para BCRP ou MRP2.
Estudos in vitro sugerem que ele é um inibidor de MDR1, um inibidor
fraco de BCRP, mas não é um inibidor de MRP2. É possível que o
olaparibe possa causar interação medicamentosa clinicamente
relevante com substratos de MDR1.

O olaparibe também demonstrou ser um inibidor de OATP1B1, OCT1,
OCT2, OAT3, MATE1 e MATE2K. A relevância clínica destes achados é
atualmente desconhecida. É improvável que olaparibe iniba OATP1B3
ou OAT1.

O efeito de alimentos com olaparibe foi estudado. A
coadministração com alimentos reduz a taxa de absorção (Tmax atrasa
em 2 horas) e aumenta a extensão de absorção do olaparibe (AUC
aumenta em aproximadamente 20%).

Ação da Substância Lynparza Comprimidos

Resultados de Eficácia

Carcinoma de ovário recidivado sensível à
platina

(Ledermann J et al. N Eng J Med 2012;366(15):1382-1392 e
Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014;15(8):852-861)

A segurança e eficácia do olaparibe como terapia de manutenção
no tratamento de pacientes com carcinoma de ovário sensível à
platina, peritoneal primário ou trompa de Falópio, após o
tratamento com dois ou mais regimes contendo platina, foi estudada
por meio de um estudo Fase II randomizado, duplo-cego, placebo
controlado (Estudo 19). Este estudo comparou a eficácia do
tratamento de manutenção com olaparibe em relação à progressão sem
o tratamento de manutenção em 265 pacientes sensíveis à platina
(136 olaparibe e 129 placebo), que estavam em resposta (resposta
parcial ou completa) ao término do tratamento com quimioterapia
baseada em platina, resposta está confirmada por RECIST e/ou CA-125
de acordo com os critérios definidos pelo Gynecologic Cancer
Intergroup (GCIG) (redução de pelo menos 50% nos níveis de CA-125
comparado com a última amostra pré-tratamento e confirmada após 28
dias). As pacientes deveriam ter um diagnóstico histológico de
câncer de ovário seroso (ou um componente seroso), não classificado
como de baixo grau (grau 1). O objetivo primário era a Sobrevida
Livre de Progressão (SLP) baseada na avaliação do investigador
utilizando o RECIST 1.0. Os objetivos do desfecho secundário
incluíram Sobrevida Global (SG), Taxa de Controle da Doença (TCD)
definida como Resposta Parcial/Completa + Doença Estável, Qualidade
de Vida (HRQoL), e sintomas relacionados à doença. Também foi
realizada análise exploratória do tempo até a primeira terapia
subsequente ou óbito e do tempo até a segunda terapia subsequente
ou óbito.

Foram incluídas apenas pacientes determinadas como sensíveis à
platina (recorrência da doença após 6 meses do término da penúltima
quimioterapia baseada em platina) e que demonstraram resposta
objetiva parcial ou completa na linha de base (de acordo com RECIST
e/ou CA-125) após o término da última quimioterapia baseada em
platina. As pacientes não podiam ter recebido tratamento anterior
com olaparibe ou com outro inibidor da PARP. As pacientes podiam
ter recebido bevacizumabe anteriormente, exceto em regimes que
imediatamente antecederam à randomização. A repetição do tratamento
com olaparibe não foi permitida após progressão com olaparibe.

As pacientes tiveram avaliação do tumor a cada 12 semanas até a
Semana 60 e então a cada 24 semanas até a progressão da doença
determinada por RECIST ou descontinuação do tratamento com
consentimento da paciente. Se a paciente demonstrasse aumento do
CA-125 (aumento em 2 vezes do valor basal de CA-125 [se acima
do limite superior normal no basal] ou 2 vezes maior que o limite
superior normal [se abaixo do limite superior normal no basal] em 2
ocasiões, com 7 ou mais dias de intervalo), ela poderia ter uma
avaliação por imagem realizada fora do cronograma pré-determinado.
Caso a progressão não fosse confirmada, a paciente continuava com o
tratamento até a próxima avaliação tumoral por imagem. Dessa forma,
as pacientes foram mantidas em tratamento até a progressão por
RECIST, independente de aumento na medição de CA-125.

O estudo atingiu o seu objetivo primário com melhora
estatisticamente significativa da SLP no tratamento de manutenção
em monoterapia com olaparibe quando comparado com placebo (HR 0,35;
95% IC 0,25-0,49; plt;0,00001). Além disso, uma análise de subgrupo
pré-planejada identificou as pacientes com carcinoma de ovário com
mutação no gene BRCA (N=136; 51,3%) como o subgrupo de pacientes
que apresentou maior benefício clínico com o tratamento de
manutenção em monoterapia com olaparibe.

Em pacientes com mutação no gene BRCA (n=136) houve um aumento
estatisticamente significativo da sobrevida livre de progressão, do
tempo até a primeira terapia subsequente ou óbito e do tempo até a
segunda terapia subsequente ou óbito. A mediana da SLP foi 6,9
meses maior do que a mediana do placebo (HR 0,18; 95% IC 0,10-0,31;
plt;0,00001; mediana 11,2 versus 4,3). O tempo desde a randomização
até o início da primeira terapia subsequente ou óbito foi 9,4 meses
mais longo nas pacientes tratadas com olaparibe (HR 0,33; 95% IC
0,22–0,50; plt;0,00001; mediana 15,6 meses versus 6,2 meses). O
tempo desde a randomização até o início da segunda terapia
subsequente ou óbito foi 8,6 meses mais longo nas pacientes
tratadas com olaparibe (HR 0,44; 95% IC 0,29-0.67; p= 0,00013;
mediana 23,8 meses versus 15,2 meses). Não houve diferença
estatisticamente significativa de sobrevida global (HR 0,73; 95% IC
0,45-1,17; p= 0,19; mediana 34,9 meses versus 31,9 meses).

No subgrupo com mutação germinativa do gene BRCA (gBRCA-mutado)
(n=96) houve aumento estatisticamente significativo da sobrevida
livre de progressão, do tempo até a primeira terapia subsequente ou
óbito e do tempo até a segunda terapia subsequente ou óbito. A
mediana da SLP foi 7,1 meses maior que o placebo (HR 0,17; 95% IC
0,09-0,31; plt;0,00001; mediana 11,2 versus 4,1). O tempo desde a
randomização até o início da primeira terapia subsequente ou óbito
foi 9,4 meses mais longo nas pacientes tratadas com olaparibe (HR
0,31; 95% IC 0,19- 0,50; plt;0,00001; mediana 15,6 meses versus 6,2
meses). O tempo desde a randomização até o início da segunda
terapia subsequente ou óbito foi 7 meses mais longo nas pacientes
tratadas com olaparibe (HR 0,43; 95% IC 0,25- 0,71; p= 0,001;
mediana 22 meses versus 15 meses). Não houve diferença
estatisticamente significativa sobre de sobrevida global (HR 0,85;
95% IC 0,48- 1,52; p= 0,58; mediana 32,9 meses versus 30,2
meses).

Um resumo dos resultados de eficácia do Estudo 19, encontrados
para as pacientes com carcinoma de ovário sensíveis à platina com
BRCA-mutado e gBRCA-mutado, são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Resumo dos principais resultados de eficácia
do Estudo 19 para as pacientes com carcinoma de ovário sensíveis à
platina com BRCA-mutado e gBRCA-mutado

Dentro da população BRCA-mutada a taxa de controle da doença em
24 semanas foi de 57% e 24% para as pacientes dos grupos olaparibe
e placebo, respectivamente.

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas
de sintomas relatados por pacientes ou qualidade de vida entre os
grupos de tratamento.

Efeito no intervalo

Não há efeito clinicamente relevante de olaparibe na
repolarização cardíaca (conforme avaliado por um efeito no
intervalo QT) com a administração múltipla de 300 mg duas vezes ao
dia da formulação em comprimido de olaparibe.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O olaparibe é um potente inibidor das enzimas poli (ADP-ribose)
polimerase (PARP-1, PARP-2 e PARP-3) humanas e demonstrou inibir o
crescimento de linhagens celulares tumorais selecionadas in
vitro e também do crescimento tumoral in vivo, seja
administrado como monoterapia ou em combinação com quimioterapias
estabelecidas.

As PARP são enzimas importantes para o reparo eficiente da
quebra de cadeia simples do DNA e um dos aspectos importantes da
reparação induzida pelas PARP requer que, após a modificação da
cromatina, a PARP se auto modifique e se dissocie do DNA para
facilitar o acesso de enzimas de reparo por excisão de bases.
Quando olaparibe está ligado ao sítio ativo da PARP associado ao
DNA, esse impede a dissociação da PARP e a prende ao DNA,
bloqueando desta maneira o reparo. Nas células em replicação isto
leva à quebra da dupla-fita de DNA quando a forquilha de replicação
encontra a ligação PARP-DNA. Em células normais, a via de reparo
por recombinação homóloga, que requer genes BRCA1 e 2 funcionais, é
efetiva no reparo desta quebra da dupla-fita de DNA. Porém, na
ausência de BRCA1 ou 2 funcionais, ocasionados por mutações, a
quebra da dupla-fita do DNA não pode ser reparada através da
recombinação homóloga. Em vez disso, vias alternativas e propensas
a erros são ativadas, como a via de reparo por junção de
extremidades não homólogas, originando o aumento da instabilidade
genômica. Após vários ciclos de replicação, a instabilidade
genômica atinge níveis intoleráveis e resulta na morte das células
cancerosas. Isso se dá pelo fato das células cancerosas possuírem
maior acúmulo de dano no DNA quando comparado às células
normais.

Em modelos in vivo BRCA-deficientes, o olaparibe
administrado após o tratamento com platina resultou em atraso da
progressão do tumor e um aumento da sobrevida global quando
comparado ao tratamento com platina apenas.

Propriedades Farmacocinéticas

Geral

A farmacocinética de olaparibe em doses de 400 mg duas vezes ao
dia é caracterizada por uma depuração plasmática aparente de
aproximadamente 8,6 L/h, um volume de distribuição aparente de
aproximadamente 167 L e um tempo de meia-vida de 11,9 horas.

Absorção

Após a administração via oral de olaparibe na formulação em
cápsulas, a absorção é rápida e em geral atinge o pico de
concentração plasmática entre 1 a 3 horas após a sua administração.
Em dosagens múltiplas não ocorre acúmulo relevante, alcançando o
estado de exposição estacionário dentro de aproximadamente 3 a 4
dias.

A administração concomitante com alimentos diminuiu a taxa
(T_max com atraso em 2 horas) e aumentou a extensão de
absorção do olaparibe (AUC aumentou em aproximadamente 20%).
Consequentemente, recomenda-se que as pacientes tomem L NPA ZA pelo
menos uma hora após a refeição, e devem evitar alimentar-se durante
um período de 2 horas após sua administração.

Distribuição

A ligação in vitro de olaparibe às proteínas, em
concentrações plasmáticas atingidas através da dosagem de 400 mg
duas vezes ao dia, é de aproximadamente 82%.

Metabolismo

In vitro, foi demonstrado que a CYP3A4 é a principal
enzima responsável pelo metabolismo de olaparibe.

Após a administração de 14C-olaparibe em pacientes do sexo
feminino, o olaparibe na forma inalterada demonstrou ser
responsável pela maior parte da radioatividade no plasma (70%) e
foi o principal componente encontrado na urina e nas fezes (15% e
6% da dose, respectivamente). O metabolismo do olaparibe ocorre
extensivamente pela estrutura do anel carboxilciclopropil
piperazina, sendo este o principal local de metabolismo, e de forma
menos extensa pelos sistemas de anéis fluorofenil e o ftalazinona.
Grande parte do metabolismo é atribuído por reações oxidativas com
uma série de componentes produzidos submetidos à subsequente
glucuronidação ou conjugação com sulfato. Cerca de 20, 37 e 20
metabólitos foram detectados no plasma, urina e fezes,
respectivamente, e a maioria deles representa lt;1% do material
dosado. Metade do anel hidroxiciclopropil aberto e dois metabólitos
monooxigenados (aproximadamente 10% cada) foram os principais
componentes circulantes, sendo um dos metabólitos monooxigenados
também o principal metabólito excretado (6% e 5% da radioatividade
urinária e fecal, respectivamente).

Eliminação

Após uma única dose de 14C-olaparibe, aproximadamente 86% da
radioatividade dosada foi recuperada dentro de um período de coleta
de 7 dias, cerca de 44% pela urina e 42% pelas fezes. A maior parte
do material foi excretada na forma de metabólitos.

Dados de segurança pré-clínica

Mutagenicidade

O olaparibe não demonstrou potencial mutagênico in
vitro, mas foi clastogênico em células mamíferas. Quando
administrado oralmente em ratos, o olaparibe induziu micronúcleos
na medula óssea. Esta clastogenicidade é consistente com a
farmacologia conhecida do olaparibe e pode ser potencialmente
genotóxico em humanos.

Toxicidade em doses repetidas

Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cachorros
por até 6 meses de duração, doses orais de olaparibe foram bem
toleradas. O principal órgão alvo da toxicidade em ambas as
espécies foi a medula óssea, associada com alterações de parâmetros
hematológicos periféricos. Estes achados ocorreram com exposições
inferiores às observadas clinicamente e foram em maior parte
reversíveis dentro de 4 semanas após a interrupção da
administração. Estudos ex vivo utilizando células de
medula óssea humana também confirmaram que olaparibe é citotóxico
para células de medula óssea humana.

Toxicologia reprodutiva

O olaparibe não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos.
Em um estudo de fertilidade em fêmeas, embora tenha sido observado
estro prolongado em alguns animais, o acasalamento e a fertilidade
não foram afetados. A sobrevida embriofetal foi reduzida neste
estudo.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos, o olaparibe
reduziu a sobrevida embriofetal, reduziu o peso do feto e
desenvolvimento de anomalias fetais (incluindo alterações em
vísceras, anormalidades esqueléticas e malformações graves dos
olhos e vértebra/costela) em níveis de dose que não induziram
toxicidade materna significante.

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com
olaparibe.

Prolongamento QT

Em um estudo com cachorros anestesiados, não houve evidência de
prolongamento do intervalo QT na dose intravenosa de até 15 mg/kg.
O olaparibe foi ativo no teste de canal de cálcio hERG codificado
com um IC50 ou 226 uM, o qual é gt;110-vezes mais elevado que o
C_max humano médio livre (1,95 uM) em doses clínicas.
Isso sugere um baixo potencial para prolongamento QT em
humanos.

Lynparza-Comprimidos, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.