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Lynparza

Como Lynparza funciona?

Lynparza contém o princípio ativo olaparibe que é uma substância
da classe chamada de inibidores da PARP (poli [adenosina
difosfato-ribose] polimerase). Inibidores da PARP podem destruir as
células cancerosas quando as duas cópias dos genes BRCA estão
deficientes (mutados). BRCA significa gene para suscetibilidade ao
câncer de mama.

Contraindicação do Lynparza

Você não deve utilizar Lynparza se apresentar alergia ao
olaparibe ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Como usar o Lynparza

O tratamento com Lynparza deve ser iniciado sob o
acompanhamento de um médico experiente no uso de medicamentos
anticâncer.

Antes de iniciar o tratamento você deve ter a confirmação da
presença de mutação (germinativa ou somática) no gene de
susceptibilidade ao câncer de mama (BRCA). A presença de mutação
BRCA deve ser determinada por um laboratório experiente utilizando
um teste validado.

Modo de usar

Via Oral

Lynparza deve ser administrado com o estômago vazio (pelo menos
1 hora depois de uma refeição). Após a administração de Lynparza,
evitar alimentação por 2 horas.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia

Adultos

A dose recomendada de Lynparza é 400 mg (8 cápsulas de 50 mg)
administrada duas vezes ao dia, equivalente a uma dose diária total
de 800 mg (total de 16 cápsulas por dia).

Dose esquecida

Se você se esquecer de tomar uma dose de Lynparza, tomar a dose
seguinte normalmente, no horário programado. Não dobrar a dose
(duas doses ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida.

Ajuste de dose

O tratamento pode ser interrompido para tratar reações adversas
e uma redução da dose pode ser considerada.

A redução de dose recomendada é de 200 mg duas vezes ao dia
(equivalente a um total diário de 400 mg).

Se uma redução adicional de dose for necessária, então uma
redução para 100 mg duas vezes ao dia (equivalente a um total
diário de 200 mg) pode ser considerada.

Populações especiais

Crianças ou adolescentes

Lynparza não é indicado para uso em pacientes pediátricas, pois
a segurança e eficácia de Lynparza em crianças e adolescentes não
foram estabelecidas.
Idosos (gt;65 anos): não é requerido ajuste da dose inicial para
pacientes idosas. Os dados clínicos em pacientes com 75 anos ou
mais são limitados.

Insuficiência Renal

O efeito da insuficiência renal sobre a exposição de Lynparza
não foi estudada. Lynparza pode ser administrado em pacientes com
insuficiência renal leve (depuração de creatinina gt; 50 ml/min).
Lynparza não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência
renal moderada (depuração de creatinina lt; 50 ml/min) ou grave
(depuração de creatinina lt; 30 ml/min), pois dados nestas
pacientes são limitados e a segurança e eficácia não foram
estabelecidas.

Insuficiência Hepática

O efeito da insuficiência hepática sobre a exposição de Lynparza
não foi estudado. Portanto, Lynparza não é recomendado para uso em
pacientes com insuficiência hepática (bilirrubina sérica maior que
1,5 vezes o limite superior da normalidade), pois a segurança e
eficácia não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de
usar Lynparza?

Se por alguma razão você se esquecer de tomar uma dose de
Lynparza, deve tomar a próxima dose normalmente, dentro do horário
programado. Não dobrar a dose (duas doses ao mesmo tempo) para
compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Lynparza

Alterações no sangue

Foram relatadas alterações de componentes do sangue em pacientes
tratadas com olaparibe, incluindo diagnósticos clínicos e/ou
resultados laboratoriais, em geral, anemia, diminuição de glóbulos
brancos e plaquetas, de forma leve à moderada.

Síndrome mielodisplásica/Leucemia mieloide
aguda

Síndrome mielodisplásica/Leucemia mieloide aguda (SMD/LMA) foram
reportadas em um pequeno número de pacientes e em alguns casos
foram fatais.

Pneumonite

Pneumonite foi relatada em um número pequeno de pacientes
recebendo olaparibe e alguns casos fatais foram reportados.

Lynparza deve ser utilizado com cuidado nas seguintes
situações:

  • Se estiver grávida ou suspeita que esteja grávida (veja os
    detalhes abaixo)
  • Se estiver utilizando contraceptivos hormonais (veja os
    detalhes abaixo)
  • Se estiver amamentando (veja os detalhes abaixo)

Caso alguma destas situações se aplique a você, informe o seu
médico antes de utilizar Lynparza.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Reações Adversas do Lynparza

Como todo medicamento, Lynparza pode causar reações adversas,
embora nem todas as pessoas as tenham. As reações podem ocorrer com
certa frequência, conforme determinada a seguir:

Informe imediatamente seu médico se notar qualquer uma
das seguintes reações adversas – você pode necessitar de tratamento
médico urgente:

Reações muito comuns (ocorre em 10% ou mais dos
pacientes que utilizam este medicamento)

  • Náusea;
  • Vômito;
  • Cansaço/fraqueza;
  • Azia/indigestão (dispepsia);
  • Perda de apetite;
  • Dor de cabeça;
  • Alteração no sabor da comida (disgeusia);
  • Tontura;
  • Diarreia (Seu médico pode prescrever um medicamento para o
    tratamento. Se a reação se agravar, informe o seu médico
    imediatamente).

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

  • Inflamação da boca (estomatite);
  • Dor na região do estômago abaixo da costela (dor abdominal
    superior).

As seguintes reações adversas são muito comumente
observadas em exames

  • Diminuição do número de hemácias (anemia) que pode estar
    associada à falta de ar, fadiga, pele pálida ou batimentos
    cardíacos rápidos;
  • Diminuição do número de células brancas que protegem de
    infecções (neutropenia) que pode estar associada com sintomas de
    febre ou infecção;
  • Diminuição do número de células brancas que auxiliam o sistema
    imune (linfopenia) que pode estar associada com aumento da
    vulnerabilidade à infecções;
  • Aumento da creatinina no sangue observada por meio de exame de
    laboratório para verificar o funcionamento dos rins.

As seguintes reações adversas são comumente observadas
em exames

  • Diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia)
    que pode estar associada com sintomas como equimoses, hematomas ou
    sangramento prolongado de feridas.


Seu médico deverá examinar seu sangue todo mês pelo primeiro ano
de tratamento e depois periodicamente após este ano.
Se você notar qualquer reação adversa que não está listada nesta
bula, contate imediatamente o seu médico.
Seu médico lhe informará se você apresentar qualquer reação adversa
e poderá prescrever medicação para controlá-la.



Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Lynparza

Gravidez e Amamentação

Informe seu médico se estiver grávida ou tentando engravidar
antes de utilizar Lynparza, pois Lynparza pode causar dano ao feto.
Se você estiver grávida, você não deve utilizar Lynparza. Mulheres
com risco de engravidar devem usar contraceptivo efetivo durante o
tratamento e por 1 mês após receber a última dose de Lynparza. Se
você estiver utilizando contraceptivos hormonais deve informar o
seu médico, pois a eficácia de contraceptivos hormonais pode ser
reduzida se coadministrados com Lynparza.

Informe seu médico se estiver amamentando antes de utilizar
Lynparza. Para a segurança do bebê, você não deve amamentar durante
o tratamento com Lynparza e por 1 mês após receber a última dose de
Lynparza.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

Lynparza pode afetar a sua capacidade de dirigir ou operar
máquinas. Se você sentir tontura, fraqueza ou cansaço enquanto
estiver usando Lynparza, tome cuidado ao dirigir ou ao utilizar
máquinas ou ferramentas.

 

Composição do Lynparza

Lynparza

Olaparibe

Apresentações

Cápsulas duras de 50 mg de olaparibe em embalagem com 4 frascos
de 112 cápsulas cada.

VIA ORAL
USO ADULTO

Composição

Cada cápsula contém 50 mg de olaparibe.

Excipientes: lauroil polioxil glicerídeo, hipromelose, dióxido
de titânio, goma gelana, acetato de potássio, goma laca, óxido de
ferro preto, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool butílico,
propilenoglicol, hidróxido de amônio 28%.

Superdosagem do Lynparza

Em caso de ingestão de uma quantidade de medicamento maior do
que a prescrita, você deve entrar em contato imediatamente com o
seu médico ou hospital mais próximo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Lynparza

Informe seu médico ou profissional de saúde se você estiver
fazendo uso ou se tiver utilizado recentemente qualquer outro
medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição ou
fitoterápicos.

Você não deve utilizar este medicamento se estiver tomando
outros agentes anticâncer.

Alguns medicamentos podem afetar os níveis deste medicamento no
seu organismo. Este medicamento pode, também, afetar o modo como
outros medicamentos funcionam. Você deve informar seu médico se
estiver utilizando medicamentos contendo as seguintes
substâncias:

  • Cetoconazol, itraconazol (usado para tratamento de infecções
    por fungos)
  • Telitromicina, claritromicina (usado para tratamento de
    infecções por bactérias)
  • Ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir, nevirapina (usado
    para tratamento de infecções por vírus, principalmente HIV)
  • Rifampicina, rifapentina, rifabutina (usado para tratamento de
    infecções por bactérias, principalmente tuberculose)
  • Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital (usado para tratamento
    de convulsões e epilepsia)
  • Modafinila (usado para tratamento de um distúrbio do sono
    chamado narcolepsia)
  • Erva de São João (fitoterápico utilizado principalmente para
    depressão)

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver
utilizando qualquer um destes medicamentos.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo
uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser
perigoso para a sua saúde.


Estudos clínicos de olaparibe em combinação com outros
medicamentos anticâncer, incluindo agentes que danificam o DNA,
indicam uma potencial mielotoxicidade. A dose recomendada para
monoterapia com L NPA ZA não é adequada para a associação com
outros medicamentos anticâncer.

O olaparibe in vitro teve pouca/nenhuma inibição direta das CYPs
1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1. Foi observada inibição
moderada da CYP3A4 quando o olaparibe foi testado em concentrações
de até 100 uM e houve maior inibição quando testado à 500 uM. Estes
achados sugerem que o olaparibe possui potencial para causar
interações clinicamente relevantes com outros substratos da CYP3A4
no fígado e no trato gastrointestinal. O olaparibe não foi inibidor
tempo dependente das CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ou 2E1.
Demonstrou ser inibidor tempo dependente da CYP3A, mas em grau
improvável de traduzir efeitos clínicos significativos. Foi
observada indução in vitro das CYP1A2, 2B6 e 3A4, sendo a CYP3A4 a
mais provável de ser induzida em níveis clinicamente
relevantes.

As CYP3A4/5 são as isoenzimas predominantemente responsáveis
pela depuração metabólica do olaparibe. Estudos clínicos
(conduzidos com a formulação em comprimido) para avaliar o impacto
de indutores e inibidores conhecidos da CYP3A, demonstraram que a
coadministração de um potente inibidor da CYP3A aumentou a Cmax de
olaparibe em 1,42 vezes (90% IC: 1,33-1,52) e aumentou a AUC média
em 2,70 vezes (90% IC: 2,44-2,97), a coadministração de um potente
indutor diminuiu o Cmax em 71% (Índice de tratamento: 0,29; 90% IC:
0,24-0,33) e AUC média de 87% (Índice de tratamento: 0,13; 90% IC:
0,11-0,16). Assim, é recomendado que inibidores/indutores
conhecidos destas isoenzimas não sejam coadministrados com
olaparibe.

O olaparibe é um substrato para MDR1, mas não para BCRP ou MRP2.
Estudos in vitro sugerem que ele é um inibidor de MDR1, um inibidor
fraco de BCRP, mas não é um inibidor de MRP2. É possível que o
olaparibe possa causar interação medicamentosa clinicamente
relevante com substratos de MDR1.

O olaparibe também demonstrou ser um inibidor de OATP1B1, OCT1,
OCT2, OAT3, MATE1 e MATE2K. A relevância clínica destes achados é
atualmente desconhecida. É improvável que olaparibe iniba OATP1B3
ou OAT1.

O efeito de alimentos com olaparibe foi estudado. A
coadministração com alimentos reduz a taxa de absorção (Tmax atrasa
em 2 horas) e aumenta a extensão de absorção do olaparibe (AUC
aumenta em aproximadamente 20%).

Ação da Substância Lynparza

Resultados de Eficácia

Carcinoma de ovário recidivado sensível à
platina

(Ledermann J et al. N Eng J Med 2012;366(15):1382-1392 e
Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014;15(8):852-861)

A segurança e eficácia do olaparibe como terapia de manutenção
no tratamento de pacientes com carcinoma de ovário sensível à
platina, peritoneal primário ou trompa de Falópio, após o
tratamento com dois ou mais regimes contendo platina, foi estudada
por meio de um estudo Fase II randomizado, duplo-cego, placebo
controlado (Estudo 19). Este estudo comparou a eficácia do
tratamento de manutenção com olaparibe em relação à progressão sem
o tratamento de manutenção em 265 pacientes sensíveis à platina
(136 olaparibe e 129 placebo), que estavam em resposta (resposta
parcial ou completa) ao término do tratamento com quimioterapia
baseada em platina, resposta está confirmada por RECIST e/ou CA-125
de acordo com os critérios definidos pelo Gynecologic Cancer
Intergroup (GCIG) (redução de pelo menos 50% nos níveis de CA-125
comparado com a última amostra pré-tratamento e confirmada após 28
dias). As pacientes deveriam ter um diagnóstico histológico de
câncer de ovário seroso (ou um componente seroso), não classificado
como de baixo grau (grau 1). O objetivo primário era a Sobrevida
Livre de Progressão (SLP) baseada na avaliação do investigador
utilizando o RECIST 1.0. Os objetivos do desfecho secundário
incluíram Sobrevida Global (SG), Taxa de Controle da Doença (TCD)
definida como Resposta Parcial/Completa + Doença Estável, Qualidade
de Vida (HRQoL), e sintomas relacionados à doença. Também foi
realizada análise exploratória do tempo até a primeira terapia
subsequente ou óbito e do tempo até a segunda terapia subsequente
ou óbito.

Foram incluídas apenas pacientes determinadas como sensíveis à
platina (recorrência da doença após 6 meses do término da penúltima
quimioterapia baseada em platina) e que demonstraram resposta
objetiva parcial ou completa na linha de base (de acordo com RECIST
e/ou CA-125) após o término da última quimioterapia baseada em
platina. As pacientes não podiam ter recebido tratamento anterior
com olaparibe ou com outro inibidor da PARP. As pacientes podiam
ter recebido bevacizumabe anteriormente, exceto em regimes que
imediatamente antecederam à randomização. A repetição do tratamento
com olaparibe não foi permitida após progressão com olaparibe.

As pacientes tiveram avaliação do tumor a cada 12 semanas até a
Semana 60 e então a cada 24 semanas até a progressão da doença
determinada por RECIST ou descontinuação do tratamento com
consentimento da paciente. Se a paciente demonstrasse aumento do
CA-125 (aumento em 2 vezes do valor basal de CA-125 [se acima
do limite superior normal no basal] ou 2 vezes maior que o limite
superior normal [se abaixo do limite superior normal no basal] em 2
ocasiões, com 7 ou mais dias de intervalo), ela poderia ter uma
avaliação por imagem realizada fora do cronograma pré-determinado.
Caso a progressão não fosse confirmada, a paciente continuava com o
tratamento até a próxima avaliação tumoral por imagem. Dessa forma,
as pacientes foram mantidas em tratamento até a progressão por
RECIST, independente de aumento na medição de CA-125.

O estudo atingiu o seu objetivo primário com melhora
estatisticamente significativa da SLP no tratamento de manutenção
em monoterapia com olaparibe quando comparado com placebo (HR 0,35;
95% IC 0,25-0,49; plt;0,00001). Além disso, uma análise de subgrupo
pré-planejada identificou as pacientes com carcinoma de ovário com
mutação no gene BRCA (N=136; 51,3%) como o subgrupo de pacientes
que apresentou maior benefício clínico com o tratamento de
manutenção em monoterapia com olaparibe.

Em pacientes com mutação no gene BRCA (n=136) houve um aumento
estatisticamente significativo da sobrevida livre de progressão, do
tempo até a primeira terapia subsequente ou óbito e do tempo até a
segunda terapia subsequente ou óbito. A mediana da SLP foi 6,9
meses maior do que a mediana do placebo (HR 0,18; 95% IC 0,10-0,31;
plt;0,00001; mediana 11,2 versus 4,3). O tempo desde a randomização
até o início da primeira terapia subsequente ou óbito foi 9,4 meses
mais longo nas pacientes tratadas com olaparibe (HR 0,33; 95% IC
0,22–0,50; plt;0,00001; mediana 15,6 meses versus 6,2 meses). O
tempo desde a randomização até o início da segunda terapia
subsequente ou óbito foi 8,6 meses mais longo nas pacientes
tratadas com olaparibe (HR 0,44; 95% IC 0,29-0.67; p= 0,00013;
mediana 23,8 meses versus 15,2 meses). Não houve diferença
estatisticamente significativa de sobrevida global (HR 0,73; 95% IC
0,45-1,17; p= 0,19; mediana 34,9 meses versus 31,9 meses).

No subgrupo com mutação germinativa do gene BRCA (gBRCA-mutado)
(n=96) houve aumento estatisticamente significativo da sobrevida
livre de progressão, do tempo até a primeira terapia subsequente ou
óbito e do tempo até a segunda terapia subsequente ou óbito. A
mediana da SLP foi 7,1 meses maior que o placebo (HR 0,17; 95% IC
0,09-0,31; plt;0,00001; mediana 11,2 versus 4,1). O tempo desde a
randomização até o início da primeira terapia subsequente ou óbito
foi 9,4 meses mais longo nas pacientes tratadas com olaparibe (HR
0,31; 95% IC 0,19- 0,50; plt;0,00001; mediana 15,6 meses versus 6,2
meses). O tempo desde a randomização até o início da segunda
terapia subsequente ou óbito foi 7 meses mais longo nas pacientes
tratadas com olaparibe (HR 0,43; 95% IC 0,25- 0,71; p= 0,001;
mediana 22 meses versus 15 meses). Não houve diferença
estatisticamente significativa sobre de sobrevida global (HR 0,85;
95% IC 0,48- 1,52; p= 0,58; mediana 32,9 meses versus 30,2
meses).

Um resumo dos resultados de eficácia do Estudo 19, encontrados
para as pacientes com carcinoma de ovário sensíveis à platina com
BRCA-mutado e gBRCA-mutado, são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Resumo dos principais resultados de eficácia
do Estudo 19 para as pacientes com carcinoma de ovário sensíveis à
platina com BRCA-mutado e gBRCA-mutado

HR= Hazard Ratio (razão de risco). Valor lt;1
é favorável ao olaparibe. A análise foi realizada utilizando um
modelo de riscos proporcionais Cox com fatores para o tratamento,
tempo até a progressão da doença na terapia prévia com platina,
resposta objetiva da terapia prévia com platina e descendência
judia.

b Aproximadamente um quarto das pacientes tratadas
com placebo no subgrupo BRCA-mutado (14/62; 22,6%) receberam um
subsequente inibidor da PARP. Aproximadamente um terço das
pacientes tratadas com placebo no subgrupo gBRCA-mutado (13/40;
32,5%) receberam um subsequente inibidor da PARP.

Dentro da população BRCA-mutada a taxa de controle da doença em
24 semanas foi de 57% e 24% para as pacientes dos grupos olaparibe
e placebo, respectivamente.

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas
de sintomas relatados por pacientes ou qualidade de vida entre os
grupos de tratamento.

Efeito no intervalo

Não há efeito clinicamente relevante de olaparibe na
repolarização cardíaca (conforme avaliado por um efeito no
intervalo QT) com a administração múltipla de 300 mg duas vezes ao
dia da formulação em comprimido de olaparibe.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O olaparibe é um potente inibidor das enzimas poli (ADP-ribose)
polimerase (PARP-1, PARP-2 e PARP-3) humanas e demonstrou inibir o
crescimento de linhagens celulares tumorais selecionadas in
vitro
e também do crescimento tumoral in vivo, seja
administrado como monoterapia ou em combinação com quimioterapias
estabelecidas.

As PARP são enzimas importantes para o reparo eficiente da
quebra de cadeia simples do DNA e um dos aspectos importantes da
reparação induzida pelas PARP requer que, após a modificação da
cromatina, a PARP se auto modifique e se dissocie do DNA para
facilitar o acesso de enzimas de reparo por excisão de bases.
Quando olaparibe está ligado ao sítio ativo da PARP associado ao
DNA, esse impede a dissociação da PARP e a prende ao DNA,
bloqueando desta maneira o reparo. Nas células em replicação isto
leva à quebra da dupla-fita de DNA quando a forquilha de replicação
encontra a ligação PARP-DNA. Em células normais, a via de reparo
por recombinação homóloga, que requer genes BRCA1 e 2 funcionais, é
efetiva no reparo desta quebra da dupla-fita de DNA. Porém, na
ausência de BRCA1 ou 2 funcionais, ocasionados por mutações, a
quebra da dupla-fita do DNA não pode ser reparada através da
recombinação homóloga. Em vez disso, vias alternativas e propensas
a erros são ativadas, como a via de reparo por junção de
extremidades não homólogas, originando o aumento da instabilidade
genômica. Após vários ciclos de replicação, a instabilidade
genômica atinge níveis intoleráveis e resulta na morte das células
cancerosas. Isso se dá pelo fato das células cancerosas possuírem
maior acúmulo de dano no DNA quando comparado às células
normais.

Em modelos in vivo BRCA-deficientes, o olaparibe
administrado após o tratamento com platina resultou em atraso da
progressão do tumor e um aumento da sobrevida global quando
comparado ao tratamento com platina apenas.

Propriedades Farmacocinéticas

Geral

A farmacocinética de olaparibe em doses de 400 mg duas vezes ao
dia é caracterizada por uma depuração plasmática aparente de
aproximadamente 8,6 L/h, um volume de distribuição aparente de
aproximadamente 167 L e um tempo de meia-vida de 11,9 horas.

Absorção

Após a administração via oral de olaparibe na formulação em
cápsulas, a absorção é rápida e em geral atinge o pico de
concentração plasmática entre 1 a 3 horas após a sua administração.
Em dosagens múltiplas não ocorre acúmulo relevante, alcançando o
estado de exposição estacionário dentro de aproximadamente 3 a 4
dias.

A administração concomitante com alimentos diminuiu a taxa
(Tmax com atraso em 2 horas) e aumentou a extensão de
absorção do olaparibe (AUC aumentou em aproximadamente 20%).
Consequentemente, recomenda-se que as pacientes tomem L NPA ZA pelo
menos uma hora após a refeição, e devem evitar alimentar-se durante
um período de 2 horas após sua administração.

Distribuição

A ligação in vitro de olaparibe às proteínas, em
concentrações plasmáticas atingidas através da dosagem de 400 mg
duas vezes ao dia, é de aproximadamente 82%.

Metabolismo

In vitro, foi demonstrado que a CYP3A4 é a principal
enzima responsável pelo metabolismo de olaparibe.

Após a administração de 14C-olaparibe em pacientes do sexo
feminino, o olaparibe na forma inalterada demonstrou ser
responsável pela maior parte da radioatividade no plasma (70%) e
foi o principal componente encontrado na urina e nas fezes (15% e
6% da dose, respectivamente). O metabolismo do olaparibe ocorre
extensivamente pela estrutura do anel carboxilciclopropil
piperazina, sendo este o principal local de metabolismo, e de forma
menos extensa pelos sistemas de anéis fluorofenil e o ftalazinona.
Grande parte do metabolismo é atribuído por reações oxidativas com
uma série de componentes produzidos submetidos à subsequente
glucuronidação ou conjugação com sulfato. Cerca de 20, 37 e 20
metabólitos foram detectados no plasma, urina e fezes,
respectivamente, e a maioria deles representa lt;1% do material
dosado. Metade do anel hidroxiciclopropil aberto e dois metabólitos
monooxigenados (aproximadamente 10% cada) foram os principais
componentes circulantes, sendo um dos metabólitos monooxigenados
também o principal metabólito excretado (6% e 5% da radioatividade
urinária e fecal, respectivamente).

Eliminação

Após uma única dose de 14C-olaparibe, aproximadamente 86% da
radioatividade dosada foi recuperada dentro de um período de coleta
de 7 dias, cerca de 44% pela urina e 42% pelas fezes. A maior parte
do material foi excretada na forma de metabólitos.

Dados de segurança pré-clínica

Mutagenicidade

O olaparibe não demonstrou potencial mutagênico in
vitro
, mas foi clastogênico em células mamíferas. Quando
administrado oralmente em ratos, o olaparibe induziu micronúcleos
na medula óssea. Esta clastogenicidade é consistente com a
farmacologia conhecida do olaparibe e pode ser potencialmente
genotóxico em humanos.

Toxicidade em doses repetidas

Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cachorros
por até 6 meses de duração, doses orais de olaparibe foram bem
toleradas. O principal órgão alvo da toxicidade em ambas as
espécies foi a medula óssea, associada com alterações de parâmetros
hematológicos periféricos. Estes achados ocorreram com exposições
inferiores às observadas clinicamente e foram em maior parte
reversíveis dentro de 4 semanas após a interrupção da
administração. Estudos ex vivo utilizando células de
medula óssea humana também confirmaram que olaparibe é citotóxico
para células de medula óssea humana.

Toxicologia reprodutiva

O olaparibe não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos.
Em um estudo de fertilidade em fêmeas, embora tenha sido observado
estro prolongado em alguns animais, o acasalamento e a fertilidade
não foram afetados. A sobrevida embriofetal foi reduzida neste
estudo.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos, o olaparibe
reduziu a sobrevida embriofetal, reduziu o peso do feto e
desenvolvimento de anomalias fetais (incluindo alterações em
vísceras, anormalidades esqueléticas e malformações graves dos
olhos e vértebra/costela) em níveis de dose que não induziram
toxicidade materna significante.

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com
olaparibe.

Prolongamento QT

Em um estudo com cachorros anestesiados, não houve evidência de
prolongamento do intervalo QT na dose intravenosa de até 15 mg/kg.
O olaparibe foi ativo no teste de canal de cálcio hERG codificado
com um IC50 ou 226 uM, o qual é gt;110-vezes mais elevado que o
Cmax humano médio livre (1,95 uM) em doses clínicas.
Isso sugere um baixo potencial para prolongamento QT em
humanos.

Cuidados de Armazenamento do Lynparza

Lynparza deve ser conservado em temperatura ambiente
(temperatura entre 15 a 30°C). Número de lote e datas de fabricação
e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em
sua embalagem original. Lynparza é apresentado como cápsula dura
branca, opaca, marcada com “OLAPARIB 50 mg” e o logotipo da
AstraZeneca em tinta preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja
no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto,
consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Lynparza

MS – 1.1618.0255

Farm. Resp.: Dra. Gisele H. V. C. Teixeira – CRF-SP no
19.825

Fabricado por: Patheon Pharmaceuticals Inc. – Cincinnati – Ohio
– EUA Embalado por: AstraZeneca UK Limited – Macclesfield –
Cheshire – Reino Unido Importado por: AstraZeneca do Brasil
Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP – CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Todas as marcas nesta embalagem são propriedade do grupo de
empresas AstraZeneca.

Lynparza, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.