Kivexa Bula

Kivexa

Como o Kivexa funciona?


Kivexa reduz a carga viral do HIV e a mantém em baixas
concentrações. Também aumenta as contagens de células CD4. As
células CD4 são um tipo de glóbulo branco que tem função importante
na manutenção da saúde do sistema de defesa do organismo, o chamado
sistema imunológico, ajudando assim a combater a infecção.

A resposta ao tratamento com Kivexa varia entre os
pacientes. Seu médico deve monitorar a eficácia de seu
tratamento.

Contraindicação do Kivexa

Não tome Kivexa se você for alérgico a:

  • O princípio ativo abacavir;
  • O princípio ativo lamivudina;
  • Qualquer outro ingrediente de Kivexa.

Se você não tiver certeza se deve tomar Kivexa, converse
com seu médico antes de usar este medicamento.

Como usar o Kivexa

Tome Kivexa exatamente como seu médico instruiu e tente não
pular nenhuma dose. Tome o comprimido inteiro com água.

Kivexa pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Posologia do Kivexa


O tratamento deve ser iniciado por um médico experiente no
manejo da infecção por HIV.

A dose usual para adultos e crianças a partir dos 12 anos de
idade é de um comprimido uma vez por dia.

Kivexa não deve ser administrado a adultos nem a crianças
com peso inferior a 40 kg porque é um comprimido de dose fixa que
não pode ser reduzida.

Kivexa é um comprimido de dose fixa e não deve ser
prescrito para pacientes que precisam de ajustes de dosagem, como
os que apresentam problemas de rins ou fígado.

As preparações separadas de abacavir ou lamivudina devem ser
administradas nos casos em que se indicar a suspensão ou o ajuste
de dose, e o médico deve consultar as informações específicas de
cada um desses produtos medicamentosos.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Kivexa?


É importante tomar este medicamento de acordo com a prescrição
para garantir o máximo benefício. Se você se esquecer de uma dose,
tome-a assim que se lembrar e, a seguir, continue como antes. Não
tome mais de um comprimido para compensar as doses esquecidas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Kivexa

Reação de hipersensibilidade

Os pacientes sob tratamento com Kivexa, que contém abacavir,
podem desenvolver reação de hipersensibilidade, ou seja, uma
manifestação alérgica grave que pode levar à morte. Essa reação tem
como características o aparecimento de febre e/ou erupções cutâneas
e ainda sintomas respiratórios e gastrointestinais. É
essencial que você leia as informações sobre essa reação, descritas
a seguir. Também existe um Cartão de Alerta, incluído na embalagem
de Kivexa, para lembrar você e a equipe médica sobre a
hipersensibilidade ao abacavir. Esse cartão deve ser removido da
embalagem e mantido com você o tempo todo. O texto do cartão é
apresentado abaixo.

Pode ocorrer de os indivíduos que tomam
Kivexa desenvolverem uma reação de hipersensibilidade que
representa risco à vida caso não interrompam o tratamento.

Entre em contato com seu médico imediatamente para
receber instruções sobre a necessidade ou não de parar de tomar
Kivexa se você tiver:

  • Exantema (manchas na pele);
  • Um ou mais sintomas de pelo menos dois dos seguintes grupos:
    febre; dificuldade respiratória, dor de garganta ou tosse; náusea,
    vômito, diarreia ou dor abdominal; cansaço, incômodo forte ou
    mal-estar geral.

Se você parou de usar Kivexa devido a uma reação de
hipersensibilidade, nunca mais deverá tomar este medicamento nem
nenhum outro que contenha abacavir porque, em algumas horas, poderá
sofrer redução da pressão arterial, o que talvez ponha sua vida em
risco ou até cause morte.

Ocasionalmente ocorreram reações de hipersensibilidade com risco
de morte quando pacientes que haviam apresentado apenas um dos
sintomas que constam no Cartão de Alerta antes de suspender a
medicação reiniciaram o uso de abacavir. Em raras ocasiões,
relatou-se hipersensibilidade quando pacientes que não tiveram
sintomas de hipersensibilidade antes de suspender a medicação
reiniciaram o tratamento com abacavir.

Se você parou de tomar Kivexa por qualquer motivo,
especialmente devido ao aparecimento de efeitos colaterais ou de
outra doença, é importante entrar em contato com seu médico antes
de reiniciar o tratamento. Seu médico verificará se algum sintoma
que você teve antes de suspender a medicação pode estar relacionado
com essa reação de hipersensibilidade. Se considerar a
possibilidade de ter havido essa relação, seu médico vai instruir
você a não tomar novamente Kivexa nem nenhum outro medicamento
que contenha abacavir. É essencial que você siga essa
instrução.

Se a reação de hipersensibilidade for descartada e seu médico
avalie que você possa tomar novamente Kivexa, a primeira dose deve
ser feita em um local onde haja fácil acesso à atendimento
médico.

Se você tiver sensibilidade a Kivexa, deverá devolver todos os
comprimidos não utilizados para que sejam descartados.

A classe de medicamentos de Kivexa (os NRTIs) pode causar
uma afecção chamada acidose láctica (excesso de ácido láctico no
sangue), assim como aumento do fígado. Esse efeito colateral raro,
porém grave, algumas vezes é fatal. A acidose láctica ocorre com
mais frequência em mulheres e em pacientes com doença de fígado.
Seu médico vai monitorar regularmente seu tratamento com
Kivexa.

Pode ocorrer redistribuição, acúmulo ou perda de gordura
corporal em pacientes que recebem terapia antirretroviral
combinada. Entre em contato com seu médico se perceber mudanças de
gordura em seu corpo. Durante as primeiras semanas de tratamento
com agentes anti-HIV, algumas pessoas, em especial aquelas que há
algum tempo são HIV-positivas, podem desenvolver reações
inflamatórias (como dor, vermelhidão, inchaço, elevação da
temperatura corporal) que se assemelham a uma infecção e às vezes
são graves. Considera-se que essas reações sejam causadas pela
recuperação da capacidade do corpo de combater infecções, antes
suprimida pelo HIV. Se você ficar preocupado com qualquer sintoma
novo ou alteração de sua saúde depois de iniciar o tratamento
contra o HIV, converse com seu médico.

Se tiver hepatite B, você não deve parar de tomar
Kivexa sem instruções de seu médico porque pode haver
recorrência (recaída) da hepatite. Isso ocorre devido à suspensão
repentina da lamivudina.

Alguns medicamentos anti-HIV, dentre eles o abacavir, podem
aumentar os riscos de ataque cardíaco. Se você tem problemas de
coração, fuma ou sofre de alguma doença que aumenta o risco de
ataque cardíaco (como hipertensão ou diabetes), avise seu médico.
Não pare de tomar o medicamento, a menos que seu médico aconselhe
você a fazer isso.

Kivexa ajuda a controlar sua doença, mas não representa a
cura da infecção por HIV. Você precisa tomá-lo todos os dias. Não
pare de usar o medicamento sem antes conversar com seu médico. Se,
porém, você suspeitar de uma reação de hipersensibilidade, entre em
contato com seu médico imediatamente para receber instruções sobre
a necessidade ou não de parar de tomar Kivexa.

Você pode desenvolver outras infecções e outras doenças
associadas à infecção por HIV. Portanto, deve manter contato
regular com seu médico enquanto estiver em tratamento com Kivexa.
Não ficou demonstrado se o tratamento com Kivexa reduz o risco
de transmissão da infecção por HIV para outras pessoas por contato
sexual ou transfusão de sangue. Você deve, portanto, continuar a
tomar as precauções apropriadas para evitar a transmissão.

Reações Adversas do Kivexa

Como todos os medicamentos, Kivexa pode ter efeitos
colaterais. No tratamento da infecção por HIV, nem sempre é
possível dizer se alguns dos efeitos indesejáveis são causados por
Kivexa, por outros medicamentos que você tome ao mesmo tempo ou
pela própria infecção por HIV. Por esse motivo, é muito importante
informar seu médico sobre qualquer alteração ocorrida em sua
saúde.

Houve um relato de reação de hipersensibilidade (manifestação
alérgica grave) em cerca de 5 em cada 100 pacientes tratados com
abacavir. É importante que você leia e compreenda as informações
sobre essa reação grave.

Como Kivexa contém abacavir e lamivudina, os relatos de
efeitos colaterais de cada um deles foram combinados.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

  • Náusea;
  • Vômitos;
  • Diarreia; 
  • Dor na parte superior do abdome;
  • Cefaleia;
  • Febre;
  • Letargia (sonolência);
  • Cansaço;
  • Perda de apetite;
  • Perda de cabelo;
  • Dor articular e muscular e hipersensibilidade a abacavir e
    erupções cutâneas (sem nenhuma outra doença).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

  • Aumento das enzimas produzidas pelo fígado;
  • Anemia (baixa contagem de glóbulos vermelhos);
  • Neutropenia (baixa contagem de glóbulos brancos);
  • Redução do número de plaquetas (células sanguíneas importantes
    para a coagulação do sangue).

Se a produção de glóbulos vermelhos se reduzir, você poderá ter
sintomas de cansaço ou dificuldade respiratória.

A redução de glóbulos brancos pode aumentar a propensão a
infecções.

Se houver contagem baixa de plaquetas, você vai apresentar
hematomas com maior frequência.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

  • Ruptura de fibras musculares;
  • Aumento de uma enzima chamada amilase;
  • Inflamação do pâncreas (pancreatite).

Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

  • Reações cutâneas agudas;
  • Anemia grave.

Pode ocorrer um problema chamado acidose láctica, que causa
acúmulo de ácido láctico no sangue.

Houve relatos de mudança de distribuição de gordura em
associação com o uso de medicamentos antirretrovirais. Essas
alterações podem abranger perda de gordura nas pernas, nos braços e
na face, aumento de gordura no abdome (barriga) e em outros órgãos
internos, aumento da mama e acúmulo de massas de gordura na parte
posterior do pescoço (“corcova de búfalo”). Houve também relatos de
mudança de quantidade de substâncias gordurosas e de glicose no
sangue.

Informe sempre seu médico ou farmacêutico sobre qualquer novo
sintoma, mesmo que não seja mencionado nesta bula.

Hipersensibilidade

A reação de hipersensibilidade ao abacavir foi identificada como
uma reação adversa comum do tratamento. Os sinais e sintomas das
reações de hipersensibilidade estão descritos abaixo.

Quase todos os pacientes que desenvolvem reações de
hipersensibilidade têm febre e/ou erupções na pele. Outros sintomas
principais incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou
mal-estar.

Pele

Erupções na pele

Trato gastrintestinal

Enjoo, vômitos,
diarreia, dor abdominal, feridas na boca

Trato respiratório

Falta de ar, tosse, dor
de garganta, síndrome da angústia respiratória do adulto,
insuficiência respiratória

Diversos

Febre, cansaço,
mal-estar, inchaço, linfadenopatia (dilatação dos linfonodos),
pressão baixa, conjuntivite, anafilaxia (reação alérgica rápida e
severa)

Psiquiatria / neurologia

Dor de cabeça,
parestesia (sensações cutâneas como formigamento, pressão, frio ou
queimação nas mãos, braços, ou pés)

Hematologia

Linfopenia (diminuição
do número de linfócitos)

Fígado / pâncreas

Testes de elevação de
função hepática, insuficiência hepática

Musculoesqueléticos

Dores musculares,
raramente lesões musculares, dores nas articulações, elevação da
creatina fosfocinase

Urologia

Elevação da creatinina,
insuficiência renal

A reintrodução do Kivexa depois de uma reação de
hipersensibilidade leva ao retorno dos sintomas em questão de
horas, podendo ser mais grave que reação inicial, envolvendo queda
de pressão e risco à vida.

Informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico
sobre o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também a empresa através de seu serviço de
atendimento.

População Especial do Kivexa

Uso na gravidez

Se você está grávida ou planeja engravidar, deve informar seu
médico antes de tomar qualquer medicamento. A segurança do uso de
Kivexa na gravidez não foi estabelecida. Seu médico decidirá
se você deve continuar o tratamento com Kivexa caso esteja
grávida.

Observaram-se, nas crianças pequenas e nos lactentes expostos a
esse tipo de medicamento (o NRTI) durante a gravidez ou o trabalho
de parto, pequenos aumentos temporários das concentrações de uma
substância chamada lactato, no sangue. Além disso, há relatos raros
de efeitos sobre o sistema nervoso, como retardo de desenvolvimento
e convulsões. Em geral, nas crianças cujas mães tomaram NRTIs
durante a gravidez, o benefício da redução da probabilidade de
infecção por HIV possivelmente é maior que o risco de sofrer
efeitos colaterais.

Lactação

Os especialistas em saúde recomendam que, sempre que possível,
as mulheres infectadas por HIV não amamentem seus filhos, de modo a
evitar a transmissão desse vírus. Em situações onde o uso de
fórmulas infantis não é viável e a amamentação durante o tratamento
antirretroviral for considerada, seu médico deve seguir os guias
locais para amamentação e tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não foram realizados estudos para investigar os efeitos de
Kivexa sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas. Contudo, você deve considerar seu estado de saúde e os
possíveis efeitos colaterais de Kivexa antes de dirigir
veículos ou operar máquinas.

Composição do Kivexa

Apresentações

Kivexa comprimidos revestidos em forma de cápsula, que contém
600 mg de abacavir e 300 mg de lamivudina, é apresentado em
embalagem com 30 unidades.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos.

Composição

Cada comprimido de Kivexa contém

Abacavir

600 mg*

Lamivudina

300 mg

Excipientes**

1 comprimido

*Equivalentes a 702 mg de sulfato de abacavir.
**Celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de
magnésio, opadry laranja YS-1-13065-A (hipromelose, dióxido de
titânio, polietilenoglicol, polisorbato 80, amarelo crepúsculo),
água purificada.

Superdosagem do Kivexa

Se você acidentalmente tomou medicamento demais, deve informar
seu médico ou farmacêutico ou entrar em contato com o setor de
emergência do hospital mais próximo para obter instruções.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento se possível.

Ligue para 0800 722 6001 se precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Kivexa

É importante informar seu médico ou farmacêutico sobre todos os
medicamentos que você está tomando ou tomou recentemente, inclusive
os que comprou sem receita médica. O abacavir e a lamivudina
contidos em Kivexa podem interagir com outros medicamentos. Kivexa
não deve, por exemplo, ser tomado com zalcitabina ou
entricitabina.

Se você está em tratamento com metadona, seu médico talvez
precise ajustar a dose desse medicamento porque o abacavir aumenta
a velocidade com que a metadona sai de seu corpo. Não é provável,
porém, que isso afete a maioria dos usuários de metadona.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Kivexa

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos

O abacavir e a lamivudina foram usados como componentes de
terapia antirretroviral combinada tanto em pacientes que nunca
haviam recebido essa medicação quanto naqueles que já a haviam
recebido. A terapia combinada incluiu outros agentes
antirretrovirais da mesma classe ou de classes diferentes, como
inibidores de protease (IPs) e inibidores da transcriptase reversa
análogos de nucleosídeos (ITRNs).

Demonstrou-se que abacavir e lamivudina como componentes do
comprimido de Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa)
são bioequivalentes a abacavir e lamivudina em administração
separada (ver Propriedades Farmacocinéticas, em Características
Farmacológicas). A eficácia clínica da terapia antirretroviral
combinada que contém abacavir mais lamivudina, administrada uma ou
duas vezes por dia, foi confirmada nos estudos descritos a
seguir.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado (CNA30024),
654 pacientes vivendo com HIV nunca antes submetidos à terapia
antirretroviral foram randomizados para receber abacavir, 300 mg
duas vezes por dia, ou zidovudina, 300 mg duas vezes por dia, ambos
combinados com lamivudina, 150 mg duas vezes por dia, e efavirenz,
600 mg uma vez por dia. A duração do tratamento duplo-cego foi de
pelo menos 48 semanas.

Na população com intenção de tratar, 70% dos pacientes do grupo
de abacavir, em comparação com 69% dos pacientes do grupo de
zidovudina, atingiram resposta virológica representada por níveis
plasmáticos de RNA do HIV-1 inferiores ou iguais a 50 cópias/mL na
semana 48. Os pacientes foram estratificados no início do estudo
com base em níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 inferiores ou iguais
a 100.000 cópias/mL ou superiores a 100.000 cópias/mL.
Demonstrou-se que o grupo de abacavir é não inferior em comparação
com o grupo de zidovudina nos subgrupos de carga viral geral e do
início do estudo. Esse estudo confirma a não inferioridade de um
esquema que contenha abacavir mais lamivudina em comparação com um
esquema usado mais amplamente, de zidovudina mais lamivudina.

O esquema de abacavir e lamivudina uma vez por dia foi
investigado em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado
(CNA30021), com 770 adultos vivendo com HIV que nunca haviam sido
submetidos à terapia. Os pacientes foram randomizados para receber
abacavir, 600 mg uma vez por dia ou 300 mg duas vezes por dia, em
ambos os casos em combinação com lamivudina, 300 mg uma vez por
dia, e efavirenz, 600 mg uma vez por dia. A estratificação dos
pacientes no início do estudo baseou-se em níveis plasmáticos de
RNA do HIV-1 inferiores ou iguais a 100.000 cópias/mL ou superiores
a 100.000 cópias/mL. A duração do tratamento duplo-cego foi de pelo
menos 48 semanas. Os resultados estão resumidos na tabela a
seguir.

Tabela 01 – Resposta virológica baseada em níveis
plasmáticos de RNA do HIV-1 lt;50 cópias/mL na semana 48 (população
ITT exposta)

Populações

ABC uma vez por dia + 3 TC + EFV (N=384)

ABC duas vezes por dia + 3 TC + EFV (N=386)

Subgrupo por RNA no início do estudo

141/217 (65%)112/167 (67%)

145/217 (67%)116/169 (69%)

lt; 100.000 cópias/mL

gt;100.000 cópias/mL

População total

253/384 (66%)

261/386 (68%)

ITT: intenção de tratar; ABC: abacavir; 3TC: lamivudina; EFV:
efavirenz.

Demonstrou-se que o grupo de abacavir uma vez por dia é não
inferior em comparação com o grupo de duas vezes por dia nos
subgrupos de carga viral no início do estudo e geral. Conforme
relatos, a incidência de eventos adversos foi similar nos dois
grupos de tratamento. Avaliou-se a análise genotípica de todos os
indivíduos com falha virológica (confirmada por níveis de RNA do
HIV maiores que 50 cópias/mL). Houve baixa incidência geral de
falha virológica no grupo de tratamento de uma vez por dia e no de
duas vezes (10% e 8% respectivamente). Além disso, por motivos
técnicos, a genotipagem se restringiu a amostras de RNA do HIV-1
superiores a 500 cópias/mL.

Esses fatores resultaram em pequeno tamanho amostral. Portanto,
não é possível tirar conclusões sólidas relativas às diferenças das
mutações emergentes do tratamento entre os dois grupos. O resíduo
de aminoácido 184 da transcriptase reversa foi uniformemente a
posição mais frequente das mutações associadas à resistência a
ITRNs (M184V ou M184I). A segunda mutação mais frequente foi L74V.
As mutações Y115F e K65R se mostraram incomuns.

Antiretroviral Pregnancy Registry

O Antiretroviral Pregnancy Registry recebeu relatórios
prospectivos de mais de 2.000 exposições ao abacavir durante a
gravidez, que resultaram em bebês nascidos com vida. Isso consiste
em mais de 800 exposições durante o primeiro trimestre, mais de
1.100 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, sendo o
número de nascimentos com deficiências congênitas de 27 e 32,
respectivamente.

A prevalência (IC 95%) das deficiências congênitas no primeiro
trimestre foi de 3,1 % (2,0 – 4,4 %) e no segundo/terceiro
trimestre foi de 2,7 % (1,9 – 3,9%). Dentre as grávidas da
população de referência, a taxa de base das deficiências congênitas
foi de 2,7%. Não houve associação entre o abacavir e o número geral
de deficiências congênitas observadas nos registros (Pregnancy
Registry) do abacavir.

O Antiretroviral Pregnancy Registry tem recebido
relatos de mais de 11.000 exposições à lamivudina durante a
gravidez, resultando em nascimento. Isto consiste em mais de 4.200
exposições durante o primeiro trimestre, mais de 6.900 exposições
durante o segundo/terceiro trimestre e incluiu 135 e 198
deficiências congênitas, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de
deficiências no primeiro trimestre foi de 3,2% (2,6 – 3,7 %) e no
segundo/terceiro trimestre foi de 2,8% (2,4 – 3,2 %). Dentre as
grávidas da população de referência, a taxa de base das
deficiências congênitas foi de 2,7%. O Antiretroviral Pregnancy
Registry
não mostra nenhum aumento do risco de deficiências
congênitas graves para a lamivudina em comparação com a taxa de
base.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos
(ITRNs).

Código ATC:

J05A R02.

Mecanismo de ação

O abacavir e a lamivudina são ITRNs, além de inibidores potentes
e seletivos de HIV-1 e HIV-2. Tanto o abacavir quanto a lamivudina
são metabolizados sequencialmente por quinases intracelulares no
respectivo trifosfato (TP), que são metades ativas. Lamivudina-TP e
carbovir-TP (a forma trifosfato ativa do abacavir) são substratos e
inibidores competitivos da transcriptase reversa (TR) do HIV.
Contudo, sua principal atividade antiviral se dá por meio da
incorporação da forma monofosfato na cadeia do DNA viral,
resultando em término dessa cadeia. Os trifosfatos de abacavir e de
lamivudina têm significativamente menos afinidade pelas polimerases
do DNA da célula hospedeira.

Em um estudo feito com 20 pacientes vivendo com HIV que recebem
300 mg de abacavir duas vezes por dia, com a administração de
apenas uma dose de 300 mg antes das 24 horas do período de
amostragem, a média geométrica terminal de meia-vida de carbovir-TP
intracelular em estado de equilíbrio foi de 20,6 horas em
comparação com a média geométrica de meia-vida plasmática de
abacavir nesse estudo, de 2,6 horas. As propriedades
farmacocinéticas em estado de equilíbrio do abacavir 600 mg uma vez
por dia foram comparadas às do abacavir 300 mg duas vezes por dia
em um estudo cruzado com 27 pacientes vivendo com HIV.

As exposições intracelulares ao trifosfato de carbovir em
células mononucleares de sangue periférico foram mais altas com o
abacavir 600 mg uma vez por dia, com relação a AUC24,ss (32%
maior), Cmáx 24,ss (99% maior) e níveis de vale (18%
maiores), em comparação ao abacavir 300 mg duas vezes por dia.
Entre os pacientes que recebem 300 mg de lamivudina uma vez por
dia, a meia-vida terminal intracelular de lamivudina-TP se
prolongou até 16 a 19 horas em comparação com a meia-vida
plasmática da lamivudina, de 5 a 7 horas.

As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio da
lamivudina 300 mg uma vez por dia por sete dias em comparação às da
lamivudina 150 mg duas vezes por dia por sete dias foram
determinadas em um estudo cruzado com 60 voluntários saudáveis. As
exposições intracelulares ao trifosfato de lamivudina em células
mononucleares de sangue periférico foram similares com relação a
AUC24,ss e Cmáx, 24,ss.

Entretanto, os valores se mostraram menores em comparação ao
regime de 150 mg duas vezes por dia. A variação entre indivíduos
foi maior com as concentrações de trifosfato de lamivudina
intracelular em comparação à variação entre os valores das
concentrações plasmáticas da lamivudina. Esses dados apoiam o uso
de 300 mg de lamivudina e de 600 mg de abacavir uma vez por dia no
tratamento de pacientes vivendo com HIV. Além disso, a eficácia e a
segurança da administração diária dessa combinação foram
demonstradas em um estudo clínico pivotal (CNA30021.

Efeitos Farmacodinâmicos

Em cultura de células, a atividade antiviral do abacavir não foi
antagonizada quando em combinação com os inibidores nucleosídeos da
transcriptase reversa (ITRNs), didanosina, entricitabina,
lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina; nem
com o inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNN),
nevirapina, ou com o inibidor de protease (IP), amprenavir. Não
foram observados efeitos antagonistas in vitro da
lamivudina com outros antirretrovirais (agentes testados: abacavir,
didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de
uma mudança do aminoácido M184V perto do local ativo da TR viral.
Essa variante ocorre tanto in vitro quanto nos pacientes
vivendo com HIV-1 e submetidos a terapia antirretroviral que contém
lamivudina.

Os mutantes M184V apresentam grande redução de sensibilidade à
lamivudina e mostram menor capacidade de replicação viral in
vitro
. Estudos in vitro indicam que os isolados de
vírus resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis a ela
quando adquirem, simultaneamente, resistência à lamivudina. A
relevância clínica desses achados, porém, ainda não está bem
definida.

Os isolados de HIV-1 resistentes ao abacavir foram selecionados
in vitro e estão associados a alterações genotípicas
específicas da região do códon da TR (códons M184V, K65R, L74V e
Y115F). A resistência viral ao abacavir desenvolve-se com relativa
lentidão in vitro e in vivo, exigindo múltiplas
mutações para atingir aumento de oito vezes o IC50 sobre o vírus do
tipo selvagem, o que pode ser uma concentração clinicamente
relevante. Os isolados resistentes ao abacavir também podem mostrar
menor sensibilidade à lamivudina, zalcitabina, tenofovir,
entricitabina e/ou didanosina, mas permanecem sensíveis à
zidovudina e à estavudina.

A resistência cruzada entre abacavir ou lamivudina e
antirretrovirais de outras classes, como inibidores de protease
(IPs) ou inibidores da transcriptase reversa não análogos de
nucleosídeos (ITRNNs), não é provável. Demonstrou-se menor
sensibilidade ao abacavir em isolados clínicos de pacientes com
replicação viral descontrolada que foram pré-tratados com outros
inibidores análogos de nucleosídeos e são resistentes a eles.

Não há probabilidade de que os isolados clínicos com três ou
mais mutações associadas a ITRNs sejam sensíveis ao abacavir. A
resistência cruzada concedida pela TR M184V é limitada dentro da
classe de inibidores análogos de nucleosídeos de agentes
antirretrovirais. A zidovudina, a estavudina, o abacavir e o
tenofovir mantêm suas atividades antirretrovirais contra o HIV-1
resistente à lamivudina que abriga apenas a mutação M184V.

Propriedades Farmacocinéticas

Demonstrou-se que o comprimido de Sulfato de Abacavir +
Lamivudina (substância ativa) é bioequivalente ao abacavir e à
lamivudina em administração isolada. Isso foi constatado em um
estudo de bioequivalência cruzada de três vias – dose única de
Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) em jejum,
contra dois comprimidos de 300 mg de abacavir mais dois comprimidos
de 150 mg de lamivudina em jejum, comparado a Sulfato de Abacavir +
Lamivudina (substância ativa) administrado com uma refeição rica em
gordura – em voluntários saudáveis (n=30).

Não houve, em jejum, diferença significativa de extensão de
absorção, de acordo com a área sob a curva de concentração
plasmática-tempo (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) de
cada componente. Também não se observou efeito clinicamente
significativo do alimento sobre Sulfato de Abacavir + Lamivudina
(substância ativa), seja na administração em estado de jejum, seja
na pós-prandial. Esses resultados indicam que Sulfato de Abacavir +
Lamivudina (substância ativa) pode ser tomado com ou sem
alimentos.

As propriedades farmacocinéticas da lamivudina e do abacavir são
apresentadas abaixo.

Absorção

O abacavir e a lamivudina são bem absorvidos, de forma rápida,
depois da administração oral. A biodisponibilidade absoluta, após
uso oral, do abacavir é de 83% e da lamivudina é de 80% a 85%. O
tempo médio até as concentrações séricas máximas (Tmáx) é de cerca
de 1,5 hora com abacavir e de 1,0 hora com lamivudina. Depois de
uma única dose oral de 600 mg de abacavir, a Cmáx média
é de 4,26 µg/mL e a AUC média é de 11,95 µg.h/mL. Após a
administração de múltiplas doses orais de lamivudina 300 mg uma vez
por dia durante sete dias, a Cmáx média em estado de
equilíbrio é de 2,04 µg/mL e a AUC24 média é de 8,87 µg.h/mL.

Distribuição

Estudos intravenosos com abacavir e lamivudina mostraram que o
volume aparente médio de distribuição é de 0,8 e 1,3 L/kg
respectivamente. Estudos de ligação de proteína plasmática in
vitro
indicam que o abacavir tem ligação de baixa a moderada
(~49%) às proteínas do plasma humano em concentrações terapêuticas.
A lamivudina apresenta farmacocinética linear na faixa de dose
terapêutica e baixa ligação à proteína plasmática (menos de 36%).
Isso indica baixa probabilidade de interações com outros produtos
medicamentosos por meio do deslocamento da ligação à proteína
plasmática.

Os dados mostram que o abacavir e a lamivudina penetram no
sistema nervoso central (SNC) e atingem o líquido cerebroespinhal
(LCR).

Ensaios feitos com abacavir demonstram razão entre a AUC do LCR
e a do plasma de 30% a 44%. Os valores observados das concentrações
máximas são nove vezes maiores que o IC50 do abacavir, de 0,08
µg/mL ou de 0,26 µM quando o abacavir é administrado em comprimidos
de 600 mg duas vezes por dia. A razão média das concentrações
séricas/LCR da lamivudina, de 2 a 4 horas depois da administração
oral, foi de cerca de 12%. A verdadeira extensão da penetração da
lamivudina no SNC e sua relação com qualquer eficácia clínica são
desconhecidas.

Metabolismo

O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, e menos de
2% da dose administrada é excretada por via renal de forma
inalterada.

As vias primárias de metabolismo no ser humano são a álcool
desidrogenase e a glicuronidação para produzir ácido 5’-carboxílico
e 5’- glicuronídeo, responsáveis pela metabolização de 66% da dose
administrada. Esses metabólitos são excretados na urina.

O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação. A
lamivudina é predominantemente depurada de forma inalterada por
excreção renal. A probabilidade de interações metabólicas com a
lamivudina é baixa devido à pequena extensão do metabolismo
hepático (menos de 10%).

Eliminação

A meia-vida média do abacavir é de cerca de 1,5 hora. Depois de
diversas doses orais de 300 mg duas vezes por dia, não há acúmulo
significativo desse fármaco. A eliminação do abacavir se dá através
do metabolismo hepático, com subsequente excreção de metabólitos,
principalmente na urina. Os metabólitos e a droga inalterada são
responsáveis pela eliminação de aproximadamente 83% da dose
administrada de abacavir na urina. O restante é eliminado nas
fezes.

Observou-se meia-vida de eliminação da lamivudina de 5 a 7
horas. O clearance sistêmico médio da lamivudina é de
cerca de 0,32 L/h/kg, predominantemente por depuração renal (mais
de 70%), através do sistema de transporte catiônico orgânico.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência hepática

Obtiveram-se dados farmacocinéticos sobre o uso isolado de
abacavir e lamivudina. O abacavir é metabolizado principalmente
pelo fígado.

Sua farmacocinética foi estudada em pacientes com insuficiência
hepática leve (pontuação Child-Pugh de 5 a 6). Os resultados
mostraram aumento médio de 1,89 vez da AUC do abacavir e de 1,58
vez de sua meia-vida. As AUCs dos metabólitos não foram modificadas
pela hepatopatia. Contudo, seus índices de formação e eliminação
diminuíram.

Uma redução de dose de abacavir será provavelmente necessária
para os pacientes com insuficiência hepática leve. Uma preparação
separada de abacavir deve, portanto, ser usada no tratamento desses
indivíduos. Não se estudou a farmacocinética do abacavir em
pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Espera-se
que as concentrações plasmáticas do abacavir variem e aumentem
substancialmente nessa população. Sulfato de Abacavir + Lamivudina
(substância ativa) não é, portanto, recomendado para pacientes com
insuficiência hepática de moderada a grave. Os dados obtidos sobre
o uso da lamivudina em pacientes com insuficiência hepática de
moderada a grave mostram que sua farmacocinética não é afetada de
forma expressiva por essa condição.

Insuficiência renal

Obtiveram-se dados farmacocinéticos sobre o uso isolado de
abacavir e lamivudina. O abacavir é metabolizado principalmente
pelo fígado, e cerca de 2% desse fármaco é excretado de forma
inalterada pela urina. A farmacocinética do abacavir nos pacientes
com doença renal em estágio terminal mostra-se similar a dos
indivíduos com função renal normal.

Estudos sobre a lamivudina mostram que suas concentrações
plasmáticas (AUC) são maiores nos pacientes com insuficiência renal
devido à queda da depuração. Uma redução de dose é necessária
para os pacientes com clearance de creatinina
inferior a 50 mL/min, portanto deve-se usar uma preparação isolada
de lamivudina para tratar essa população.

Cuidados de Armazenamento do Kivexa

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura
ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimido revestido de cor laranja, em forma de cápsula
modificada, que pode estar gravado em uma das faces, enquanto a
outra se apresenta lisa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Kivexa

Reg. MS: 1.0107.0261

Farm. Resp.:

Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por:

Glaxo Operations UK Limited.
Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, Inglaterra

Embalado por:

Glaxo Operations UK Limited
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Inglaterra

Ou

Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. de Extremadura, 3.09400
Aranda de Duero (Burgos) – Espanha

Registrado e importado por:

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464
 Rio de Janeiro, RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido
com retenção da receita.

Atenção: O uso incorreto causa resistência do vírus da
AIDS e falha no tratamento.

Kivexa, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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