Invega Bula

Invega

Invega (paliperidona) é indicado para o tratamento
de:

  • Esquizofrenia, incluindo tratamento agudo e prevenção de
    recorrência.
  • Transtorno esquizoafetivo em monoterapia e em combinação com
    antidepressivos e/ou estabilizadores do humor.

Adolescentes

  • Invega (paliperidona) é indicado para o tratamento da
    esquizofrenia em adolescentes de 12 a 17 anos de idade.

Como Invega funciona?

A paliperidona é um antagonista dopaminérgico D2 de ação central
com atividade antagonista 5-HT2A serotoninérgica predominante. A
paliperidona também é ativa como antagonista nos receptores alfa-1
e alfa-2-adrenérgicos e nos receptores histaminérgicos H1. A
paliperidona não apresenta afinidade pelos receptores colinérgicos
muscarínicos ou beta-1 e beta-2-adrenérgicos. A atividade
farmacológica dos enantiômeros (+)- e (-)- da paliperidona é quali
e quantitativamente semelhantes.

Foi proposto que a atividade terapêutica do medicamento em
esquizofrenia é mediada por uma combinação de antagonismo de
receptor dopaminérgico do tipo 2 (D2) e serotoninérgico do tipo 2
(5HT2A). O antagonismo em receptores diferentes do D2 e do 5HT2A
pode explicar parte dos outros efeitos da paliperidona.

O tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do
medicamento é de 4 a 8 dias.

Contraindicação do Invega

Não utilize Invega se você tiver hipersensibilidade (alergia) a
paliperidona ou aos excipientes da fórmula.

A paliperidona corresponde a um metabólito ativo da risperidona,
portanto, o uso de Invega também é contraindicado se você
apresentar hipersensibilidade à risperidona.

Como usar o Invega

Invega deve ser tomado por via oral, acompanhado ou não pela
ingestão de alimentos. Os comprimidos de Invega devem ser tomados
inteiros, com um pouco de líquido e não devem ser mastigados,
partidos ou esmagados.

Invega deve ser tomado toda manhã com ou sem café da manhã,
porém da mesma maneira todos os dias. Não alterne tomando Invega
sem café da manhã em um dia e com café da manhã no dia
seguinte.

A medicação está contida em um comprimido planejado para liberar
a paliperidona de forma prolongada. O revestimento do comprimido,
em conjunto com os componentes insolúveis do núcleo do comprimido,
é eliminado do organismo. Não há motivo para preocupação se,
ocasionalmente, você notar algo parecido com um comprimido nas
fezes.

Dosagem

Adultos (idade acima de 18 anos):

Esquizofrenia

A dose recomendada de Invega para o tratamento de esquizofrenia
em adultos é de 6 mg, uma vez ao dia, administrada pela manhã. Não
é necessária a titulação inicial de dose. Alguns pacientes podem se
beneficiar de doses mais baixas ou mais altas dentro da faixa de
dose recomendada de 3 a 12 mg uma vez ao dia.

O ajuste de dose, se indicado, deve ocorrer somente após
reavaliação clínica. Quando aumentos de dose forem indicados,
recomenda-se incrementos de 3 mg/dia e geralmente estes devem
ocorrer em intervalos maiores do que 5 dias.

Transtorno esquizoafetivo

A dose recomendada de Invega para o tratamento do transtorno
esquizoafetivo em adultos é de 6 mg uma vez ao dia, administrada
pela manhã. Não é necessária a titulação da dose inicial. Alguns
pacientes podem se beneficiar de doses mais baixas ou mais elevadas
dentro de uma escala de dose recomendada, que varia de 3 a 12 mg
uma vez ao dia. Foi observada uma tendência geral para maior
eficácia com doses mais altas.

O ajuste de dose, se indicado, deve ocorrer somente após a
reavaliação clínica. Quando os aumentos de dose são indicados,
são recomendados os aumentos de 3 mg/dia e geralmente deve ocorrer
em intervalos de mais de 4 dias.

Adolescentes (idade entre 12 e 17 anos):

Esquizofrenia

A dose recomendada de Invega para o tratamento de esquizofrenia
em adolescentes de 12 a 17 anos de idade é de 3 mg, uma vez ao dia,
administrado pela manhã. Não é necessária a titulação inicial de
dose. Alguns pacientes podem se beneficiar de uma dose mais alta,
de 6 a 12 mg/dia. Aumentos de dose devem ser realizados somente
após reavaliação clínica e devem ocorrer em incrementos de 3 mg/dia
em intervalos maiores do que 5 dias.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência
hepática leve. Invega não foi estudado em pacientes com
insuficiência hepática grave.

Pacientes com insuficiência renal

Para pacientes com insuficiência renal leve, a dose inicial
recomendada é de 3 mg uma vez ao dia. A dose deve ser aumentada
para 6 mg uma vez ao dia baseada na tolerabilidade e resposta
clínica.

Para pacientes com insuficiência renal moderada a grave, a dose
recomendada é 3 mg uma vez ao dia. Como Invega não foi estudado em
pacientes com depuração de creatinina lt; 10 mL/min, não se
recomenda o uso nestes pacientes.

Pacientes idosos

As recomendações posológicas para pacientes idosos com função
renal normal são as mesmas que para adultos com função renal
normal. No entanto, como os pacientes idosos podem ter função renal
diminuída, o médico poderá ajustar a dose de acordo com o estado da
função renal.

Adolescentes e crianças

A segurança e a eficácia de Invega para o tratamento da
esquizofrenia em pacientes com idade inferior a 12 anos não foram
estabelecidas.

Outras populações especiais

Não há recomendação para ajuste da dose de Invega em função do
sexo, raça ou se você é fumante ou não.

Troca por outros agentes antipsicóticos

Não existem dados sistematicamente coletados que se referem à
troca de Invega por outros agentes antipsicóticos. Devido às
diferenças entre as propriedades farmacodinâmicas e
farmacocinéticas de tais medicamentos, é necessária a orientação de
um médico, no caso de troca por outros agentes antipsicóticos.

Invega está na forma de comprimidos de liberação prolongada para
que a liberação de seu princípio ativo, a paliperidona, ocorra por
24 horas de uma maneira controlada. A paliperidona in vivo é
liberada a uma taxa razoavelmente constante: 1-2% da quantidade
administrada por hora.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.

Esse medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Invega?

Se você se esquecer de usar Invega, não tome uma dose dupla para
suprir a dose esquecida.

Se você se esquecer de uma dose, tome sua próxima dose no dia
seguinte ao esquecimento da dose. Se você se esquecer de duas doses
ou mais, fale com o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Invega

Síndrome neuroléptica maligna

O uso da paliperidona, assim como o uso de outros medicamentos
com propriedades semelhantes, tem sido associado ao aparecimento de
um quadro grave denominado síndrome neuroléptica maligna,
caracterizado por febre, rigidez dos músculos, alteração no
batimento do coração, sonolência e exames alterados, como níveis
elevados de creatina fosfoquinase (tipo de exame de sangue), além
de excreção de hemoglobina na urina (tipo de exame de urina) e
perda aguda da função dos rins. Se você apresentar esses sintomas,
procure o mais rápido possível o seu médico, pois será necessário
interromper o tratamento com Invega, além de outras medidas
complementares.

Discinesia tardia

O uso de paliperidona, assim como o uso de outros medicamentos
com propriedades semelhantes, tem sido associado ao aparecimento de
movimentos involuntários rítmicos, predominantemente da língua e/ou
face. Se você apresentar esse sintoma, procure o médico, pois pode
ser necessário interromper o tratamento com Invega.

Intervalo QT

Assim como outros antipsicóticos, deve-se ter cautela quando
Invega é prescrito a pacientes com histórico de arritmias
cardíacas, em pacientes com síndrome congênita do prolongamento do
intervalo QT e em uso concomitante com medicamentos que
conhecidamente prolongam o intervalo QT.

Hiperglicemia e diabetes mellitus

Informe ao médico se você é diabético ou se tem fatores de risco
para diabetes, para que ele possa monitorar o seu nível de glicose
durante o tratamento com Invega.

Ganho de peso

Foi observado ganho de peso com o uso de antipsicóticos
atípicos, como Invega. Seu médico poderá monitorar seu peso durante
o tratamento com Invega.

Hipotensão ortostática

A paliperidona pode causar queda da pressão arterial ao se
levantar (hipotensão ortostática). Invega deve ser usado com
cuidado se você apresenta doença do coração, [como por exemplo
insuficiência cardíaca, infarto ou isquemia do músculo do coração
(miocárdio), anormalidades da condução], doença vascular cerebral
ou condições que predispõem a pressão arterial baixa (como por
exemplo, desidratação, redução da quantidade de sangue no corpo e
tratamento com medicamentos anti-hipertensivos).

Crises epilépticas

Invega deve ser usado com cautela em pacientes com crises
epilépticas. Assim, informe ao médico se você tiver epilepsia.

Potencial para obstrução gastrintestinal

Uma vez que o comprimido de Invega não se deforma e não altera
sua forma no trato gastrintestinal (estômago e intestino), você não
deve tomar Invega se tiver estreitamento gastrintestinal grave
pré-existente ou dificuldade para engolir o comprimido inteiro.

Pacientes idosos com demência

Invega não foi estudado em pacientes idosos com demência.

Mortalidade geral

Em uma revisão de 17 estudos clínicos, pacientes idosos com
demência tratados com outros fármacos antipsicóticos atípicos,
incluindo a risperidona, tiveram um risco aumentado de mortalidade
em comparação ao placebo. Dentre os pacientes tratados com
risperidona, a mortalidade foi de 4% comparada com 3,1% para o
grupo placebo.

Eventos adversos vasculares cerebrais

Em estudos clínicos com placebo em pacientes idosos com
demência, tratados com medicamentos antipsicóticos atípicos,
incluindo a risperidona, houve uma incidência maior de eventos
adversos relacionados a irrigação do cérebro (derrame e episódios
passageiros de circulação inadequada de sangue), incluindo mortes,
em comparação ao placebo.

Leucopenia, neutropenia e agranulocitose.

Eventos de leucopenia, neutropenia e agranulocitose foram
relatados com agentes antipsicóticos, incluindo Invega.
Agranulocitose foi relatada muito raramente (lt; 1/10.000
pacientes) durante a vigilância pós-comercialização.

Durante os primeiros meses de tratamento, seu médico deve
monitorar sua contagem de células brancas se você tiver um
histórico de baixa contagem de células brancas do sangue (CBS) ou
leucopenia/neutropenia induzida por medicamento, e ele deve
considerar a descontinuação de Invega ao primeiro sinal de queda
clinicamente significativa nas CBS na ausência de outros fatores
causadores.

Se você tiver neutropenia clinicamente significativa, seu médico
deve monitorar cuidadosamente para febre ou outros sintomas ou
sinais de infecção e tratá-los imediatamente se tais sintomas ou
sinais ocorrerem.

Pacientes com neutropenia grave (contagem absoluta de
neutrófilos lt; 1 X 109/L) devem descontinuar Invega e ter
suas contagens de células brancas (CBS) acompanhadas até sua
recuperação.

Tromboembolismo venoso

Casos de tromboembolismo venoso (TEV) foram relatados com
medicamentos antipsicóticos. Seu médico deverá identificar, antes e
durante o tratamento com Invega, se você possui fatores de risco
adquiridos para TEV e, se necessário, tomar medidas
preventivas.

Doença de Parkinson e demência com corpos de
Lewy

Informe ao médico se você tem doença de Parkinson ou demência
(com corpos de Lewy). Ele decidirá se você pode tomar Invega, pois
na presença dessas doenças você tem maior risco de apresentar um
quadro denominado síndrome neuroléptica maligna, caracterizado por
febre, rigidez muscular, alteração de batimento cardíaco,
sonolência e exames alterados como níveis elevados de creatina
fosfoquinase (tipo de exame de sangue), além de ter maior
sensibilidade aos medicamentos antipsicóticos. A sensibilidade
aumentada manifesta-se por confusão, dificuldade para se manter em
pé com quedas frequentes, além de sintomas denominados
extrapiramidais, tais como movimentos involuntários e rigidez dos
músculos.

Priapismo (ereção persistente do pênis)

Tem sido relatado que fármacos com efeitos parecidos com os da
paliperidona induzem a ereção persistente do pênis, casos de
priapismo foram relatados com paliperidona durante o período de
pós-comercialização.

Controle da temperatura corporal

A interrupção da capacidade do corpo de reduzir a temperatura
corporal tem sido atribuída a agentes antipsicóticos. Assim, se
você estiver tomando Invega, recomenda-se cuidado ao se expor a
condições que possam contribuir para o aumento da temperatura
corporal, como por exemplo, exercício exagerado, exposição ao calor
extremo, uso conjunto de remédios com efeito chamado
anticolinérgico ou em situações de desidratação.

Controle de náuseas e vômitos

Um maior controle de náuseas e vômitos foi observado em estudos
pré-clínicos com a paliperidona. Esse efeito, se ocorrer em seres
humanos, pode mascarar os sinais e sintomas de dose excessiva com
certos medicamentos ou de condições tais como obstrução intestinal,
síndrome de Reye e tumor cerebral.

Síndrome da Íris Flácida Intraoperatória

Durante uma operação nos olhos por turvação do cristalino
(catarata), a pupila (círculo preto no meio do olho) pode não
aumentar de tamanho conforme necessário. Além disso, durante a
cirurgia, a íris (parte colorida do olho) pode se tornar flácida,
provocando danos nos olhos. Informe seu médico que você está
fazendo o uso deste medicamento, caso esteja planejando uma
operação nos olhos.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar
máquinas.

Invega pode interferir com as atividades que requerem atenção e
concentração e pode ocasionar efeitos visuais.

Durante o tratamento, você não deve dirigir veículos ou operar
máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar
prejudicadas.

Gravidez e Amamentação

A segurança da paliperidona para uso em mulheres grávidas não
foi estabelecida. Invega só deve ser usado durante a gestação
se os benefícios superarem os riscos. O efeito de Invega sobre
o parto em seres humanos é desconhecido.

Recém-nascidos expostos a medicamentos antipsicóticos (incluindo
paliperidona) durante o terceiro trimestre de gravidez correm o
risco de apresentar sintomas extrapiramidais e/ou de retirada, que
podem variar em gravidade após o parto. Estes sintomas em
recém-nascidos podem incluir agitação, aumento da rigidez muscular,
diminuição da rigidez muscular, tremor, sonolência, dificuldade
respiratória ou transtornos alimentares.

Em estudos em animais com a paliperidona e em estudos em seres
humanos com a risperidona, a paliperidona foi excretada no leite.
Portanto, as mulheres não devem amamentar durante o
tratamento com Invega.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Interações Medicamentosas

Recomenda-se cautela ao prescrever Invega com medicamentos
conhecidos por prolongar o intervalo QT. O intervalo QT é uma
medida da condutividade elétrica do coração.

Medicamentos antipsicóticos podem causar anormalidades no
intervalo QT. Evite tomar Invega com outros medicamentos que
também apresentem interação com o intervalo QT. Converse com seu
médico para obter uma lista de medicamentos a serem
evitados.

Potencial de Invega afetar outros fármacos

Invega deve ser usado com cautela junto a outros medicamentos
que apresentam efeito no cérebro e com bebidas alcoólicas. A
paliperidona pode prejudicar o efeito de medicamentos para
tratamento da Doença de Parkinson como levodopa ou
medicamentos com efeito chamado agonista dopaminérgico.

Quando usado com outros medicamentos que podem levar à queda de
pressão arterial, o uso de Invega pode potencialmente aumentar este
efeito.

Potencial para outros fármacos afetarem
Invega

A dose de Invega deve ser reavaliada e aumentada se
necessário, após a introdução de carbamazepina.

De modo inverso, após a descontinuação da carbamazepina, a dose
de Invega deve ser reavaliada e diminuída caso
necessário.

Uso concomitante de Invega com risperidona

O uso concomitante de Invega com risperidona não foi estudado.
Uma exposição adicional a paliperidona deve ser considerada se a
risperidona for coadministrada com Invega. Não é recomendada a
utilização concomitante de Invega com risperidona oral, uma vez que
a paliperidona é um metabólito ativo da risperidona e a combinação
dos dois pode conduzir a uma exposição adicional de
paliperidona.

Uso de Invega com alimentos

Invega deve ser tomado toda manhã com ou sem café da manhã,
porém da mesma maneira todos os dias.

Uso de Invega com álcool

Invega deve ser usado com cautela junto a bebidas
alcoólicas.

A segurança e a eficácia de Invega para o tratamento da
esquizofrenia em pacientes com idade inferior a 12 anos não foram
estabelecidas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Invega

As reações adversas a Invega relatadas por pacientes
adultos com esquizofrenia tratados com 6 mg de Invega em estudos
clínicos são:

Dor de cabeça (12%), tontura (5%), sintomas extrapiramidais
(2%), sonolência (3%), inquietação (3%), tremor (3%), aumento da
rigidez muscular (1%), espasmos musculares (1%), sedação (5%),
parkinsonismo (lt; 1%), taquicardia sinusal (4%), batimentos
cardíacos acelerados (7%), bloqueio de ramo (1%), arritmia sinusal
(1%), vômito (3%), diminuição da pressão sanguínea ao mudar de
posição (1%), boca seca (3%), dor abdominal alta (3%),
aumento da secreção da saliva (lt;1%), fraqueza muscular
(lt;1%), fadiga (1%), crise oculógira e bloqueio atrioventricular
de 1o grau.

As reações adversas a Invega relatadas por pacientes
adolescentes com esquizofrenia, com idade de 12 a 17 anos, tratados
com 6 mg de Invega em estudos clínicos são:

Nasofaringite (4%), insônia (7%), ansiedade (2%), sonolência
(13%), inquietação (11%), dor de cabeça (4%), tremor (7%), espasmos
musculares (4%), tontura (2%), movimentos involuntários (2%),
sedação (2%), sonolência excessiva (4%), crise oculógira (4%),
batimentos cardíacos acelerados (7%), taquicardia sinusal (2%),
sangramento nasal (2%), vômito (11%), náusea (2%), aumento da
secreção da saliva (2%), dor abdominal alta (2%), rigidez muscular
(2%), torcicolo (2%), produção de leite em homens ou fora do
período pós-parto ou de lactação (4%), fadiga (2%), fraqueza
muscular (2%), aumento de peso (2%), rigidez em roda denteada,
sintomas extrapiramidais, letargia, contrações musculares
involuntárias, paralisia da língua, visão turva, boca seca, inchaço
da língua, contração muscular, ausência de menstruação, inchaço
mamário.

As reações adversas a Invega relatadas por ≥ 2% dos
pacientes com transtorno esquizoafetivo tratados com Invega em
estudos clínicos são:

Nasofaringite (3%), aumento do apetite (2%), tremor (8%),
inquietação (5%), sedação (5%), sonolência (5%), aumento da rigidez
muscular (5%), salivação (2%), dificuldade em articular a fala
(2%), náusea (6%), dificuldade na digestão dos alimentos (5%),
prisão de ventre (4%), dor muscular (2%) e aumento de peso
(4%).

As reações adversas relatadas com paliperidona e/ou
risperidona por ≥ 2% de pacientes tratados com Invega nos estudos
clínicos de esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo
são:

Infecção no trato respiratório superior, insônia, acatisia
(sentimento de inquietação interna), distonia (espasmos musculares
involuntários), parkinsonismo, desconforto abdominal, diarreia, dor
musculoesquelética.

As reações adversas relatadas com paliperidona e/ou
risperidona por lt;2% de pacientes tratados com Invega nos estudos
clínicos de esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo
são:

Acarodermite (erupção cutânea causada por ácaros), bronquite,
celulite (erupção bacteriana no tecido subcutâneo), cistite,
infecção de ouvido, gripe, onicomicose (infecção nas unhas causada
por fungos), pneumonia, infecção do trato respiratório, sinusite,
tonsilite, infecção no trato urinário, anemia, diminuição do
hematócrito (porcentagem ocupada pelos glóbulos vermelhos no volume
total de sangue), neutropenia (redução do número de neutrófilos
circulantes), contagem reduzida de células brancas do sangue,
reação alérgica grave, reação alérgica, excesso de produção de
prolactina (hormônio responsável pela produção do leite), anorexia,
aumento do colesterol sanguíneo, aumento dos triglicérides
sanguíneo, diminuição do apetite, hiperglicemia, diminuição do
peso, anorgasmia (dificuldade de atingir o orgasmo), depressão,
diminuição da libido, pesadelos, transtornos do sono, acidente
vascular cerebral, convulsão, distúrbios de atenção, tontura
postural, discinesia (movimentos involuntários anormais),
hipoestesia (diminuição da sensibilidade), perda da consciência,
parestesia (sensações cutâneas subjetivas), hiperatividade
psicomotora, síncope (desmaio), discinesia tardia, conjuntivite,
olhos secos, aumento do lacrimejamento, fotobia, dor de ouvido,
zumbido, vertigem, bloqueio atrioventricular, diminuição da
frequência cardíaca, transtorno de condução, eletrocardiograma
anormal, eletrocardiograma com QT prolongado, palpitações, rubor,
falta de suprimento sanguíneo para um tecido orgânico (isquemia),
aumento da pressão sanguínea (hipertensão), diminuição da pressão
sanguínea, tosse, dispneia (falta de ar), hiperventilação,
congestão nasal, dor na faringe e laringe, chiado, queilite
(inflamação nos lábios), disfagia (dificuldade de deglutição),
incontinência fecal, flatulência, gastroenterite, obstrução
intestinal, inchaço na língua, dor de dente, aumento da enzima
gama-glutamiltransferase, aumento das enzimas do fígado, aumento
das enzimas transaminases, acne, pele seca, eczema (infecção da
pele), eritema, coceira, erupção cutânea, dor nas articulações, dor
nas costas, aumento da enzima creatinofosfoquinase sanguínea,
rigidez nas articulações, inchaço nas articulações, contração
involuntária nos músculos, fraqueza muscular, dor no pescoço,
disúria (dificuldade para urinar), polaciúria (aumento da
frequência urinária), incontinência urinária, saída de secreção das
mamas, desconforto nas mamas, engurgitamento das mamas, transtorno
da ejaculação, disfunção erétil, aumento das mamas em homens,
transtornos menstruais, disfunção sexual, secreção vaginal, aumento
da temperatura corpórea, desconforto no peito, calafrios, edema de
face, marcha anormal, edema, pirexia (elevação da temperatura do
corpo), sede, queda.

As reações adversas relatadas com paliperidona e/ou
risperidona em outros estudos clínicos de esquizofrenia e
transtorno esquizoafetivo, mas não relatadas por pacientes tratados
com Invega, são:

Infecção nos olhos, contagem aumentada de eosinófilos, glicose
presente na urina, hiperinsulinemia, polidipsia (sede em demasia),
embotamento afetivo, estado de confusão, transtorno de equilíbrio,
transtorno vascular cerebral, coordenação anormal, nível reduzido
de consciência, coma diabético, instabilidade da cabeça, síndrome
neuroléptica maligna, ausência de resposta a estímulos, transtorno
do movimento dos olhos, crise oculógira, glaucoma, hiperemia ocular
(aumento do sangue circulante nos olhos), síndrome de taquicardia
postural ortostática, disfonia (alteração da voz), pneumonia por
aspiração, congestão pulmonar, estertores (pequenos ruídos durante
a inspiração), congestão do trato respiratório, fecaloma
(endurecimento das fezes), erupção medicamentosa, hiperqueratose
(endurecimento da pele devido ao excesso de queratina), urticária,
postura anormal, rabdomiólise (destruição muscular), aumento das
mamas, atraso na menstruação, diminuição da temperatura
corpórea, síndrome de retirada do medicamento, endurecimento,
mal-estar.

Além das reações adversas relatadas durante os estudos
clínicos e listadas anteriormente, foram relatadas as seguintes
reações adversas durante a experiência de pós-comercialização com a
paliperidona e/ou a risperidona:

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Angioedema.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Agranulocitose (ausência ou redução de granulócitos),
trombocitopenia (redução do número de plaquetas), diabetes
mellitus, cetoacidose diabética, hipoglicemia, mania, disgeusia
(alteração do paladar), fibrilação atrial, trombose venosa
profunda, embolia pulmonar, síndrome da apneia do sono,
pancreatite, falta de movimentos da musculatura intestinal,
ocasionando obstrução, alopecia (redução ou perda de pelos e
cabelos), retenção urinária, síndrome neonatal de retirada do
medicamento, priapismo (ereção prolongada e dolorosa),
hipotermia.

Reação de frequência desconhecida

Secreção inapropriada de hormônio antidiurético, intoxicação por
água, icterícia, Síndrome de Íris Flácida Intraoperatória (IFIS)
(uma condição que pode ocorrer durante a cirurgia de catarata em
pacientes que utilizam ou já utilizaram Invega).

Caso necessite passar por cirurgia de catarata, informe seu
oftalmologista caso utilize ou já tenha utilizado Invega.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Invega

Comprimido 3 mg

Cada comprimido revestido branco contém 3 mg de
paliperidona.

Excipientes:

acetato de celulose, ácido esteárico, butil-hidroxitolueno, cera
de carnaúba, cloreto de sódio, hietelose, macrogol, dióxido de
titânio, hipromelose, lactose monoidratada, triacetina, óxido de
ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, povidona.

Comprimido 6 mg

Cada comprimido revestido bege contém 6 mg de paliperidona.

Excipientes:

acetato de celulose, ácido esteárico, butil-hidroxitolueno, cera
de carnaúba, cloreto de sódio, hietelose, macrogol, dióxido de
titânio, hipromelose, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro
vermelho, povidona.

Comprimido 9 mg

Cada comprimido revestido cor de rosa contém 9 mg de
paliperidona.

Excipientes:

acetato de celulose, ácido esteárico, butil-hidroxitolueno, cera
de carnaúba, cloreto de sódio, hietelose, macrogol, dióxido de
titânio, hipromelose, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro
preto, povidona.

Superdosagem do Invega

Se você ingeriu acidentalmente uma quantidade maior de Invega,
procure o médico imediatamente.

Os possíveis sinais de uma dose excessiva são: sonolência,
sedação, batimento rápido do coração, pressão arterial baixa,
alterações no exame de eletrocardiograma e sintomas extrapiramidais
(tais como movimentos involuntários). Torsade de pointes e
fibrilação ventricular foram relatados na ocorrência de
superdosagem com paliperidona oral.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Invega

Recomenda-se cautela ao prescrever Paliperidona (substância
ativa) com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo
QT.

Potencial de Paliperidona (substância ativa) afetar
outros fármacos

Não é esperado que a paliperidona cause interações
farmacocinéticas clinicamente importantes com fármacos que são
metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P-450. Estudos in
vitro
em microssomas hepáticos humanos mostraram que a
paliperidona não inibe de forma substancial o metabolismo de
fármacos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P-450,
incluindo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e
CYP3A5.

Portanto, não se espera que a paliperidona iniba, de forma
clinicamente relevante, a depuração de fármacos que são
metabolizados por essas vias metabólicas. Estudos in vitro
indicaram que a paliperidona não é um indutor da atividade da
CYP1A2, 2C19 ou 3A4.

Em altas concentrações, a paliperidona é um fraco inibidor da
glicoproteína-P (P-gp). Não há dados in vivo disponíveis e
a relevância clínica é desconhecida.

Devido aos efeitos primários da paliperidona sobre o sistema
nervoso central, Paliperidona (substância ativa) deve ser usado com
cautela em combinação com outros fármacos de ação central e álcool.
A paliperidona pode antagonizar o efeito da levodopa e outros
agonistas dopaminérgicos.

Devido ao seu potencial para induzir hipotensão ortostática,
pode ser observado um efeito aditivo quando Paliperidona
(substância ativa) é administrado com outros agentes terapêuticos
que possuem esse potencial.

A interação farmacocinética entre Paliperidona (substância
ativa) e lítio é improvável.

A administração concomitante de Paliperidona (substância ativa)
durante o estado de equilíbrio (12 mg, uma vez ao dia) com
comprimidos de liberação prolongada de divalproato de sódio (500 mg
a 2000 mg, uma vez ao dia) não afetou a farmacocinética do estado
de equilíbrio do valproato.

Potencial para outros fármacos afetarem Paliperidona
(substância ativa)

A paliperidona não é um substrato da CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,
CYP2C19 e CYP3A5. Isso sugere que não é provável a ocorrência de
interação com inibidores ou indutores dessas isoenzimas.

Embora estudos in vitro indiquem que a CYP2D6 e a
CYP3A4 podem estar minimamente envolvidas no metabolismo da
paliperidona, não há indicações in vitro nem in
vivo
de que essas isoenzimas tenham um papel significativo no
metabolismo da paliperidona. Estudos in vitro demonstraram
que a paliperidona é um substrato da glicoproteína P.

A paliperidona é metabolizada com extensão limitada pela CYP2D6.
Não foram observados efeitos clinicamente relevantes sobre a
farmacocinética da paliperidona, em um estudo de interação em
indivíduos saudáveis no qual Paliperidona (substância ativa) foi
administrado concomitantemente com paroxetina, um potente inibidor
da CYP2D6.

A coadministração de Paliperidona (substância ativa) uma vez ao
dia com carbamazepina 200 mg duas vezes ao dia causou uma
diminuição de aproximadamente 37% no estado de equilíbrio médio da
Cmáx e AUC da paliperidona.

Esta diminuição é causada por um grau substancial, por um
aumento de 35% na depuração renal da paliperidona provavelmente
como um resultado da indução da glicoproteína P renal pela
carbamazepina. Uma menor diminuição na quantidade de droga
excretada inalterada na urina sugere que há um pequeno efeito sobre
o metabolismo da CYP ou biodisponibilidade da paliperidona durante
a coadministração da carbamazepina.

A dose de Paliperidona (substância ativa) deve ser reavaliada e
aumentada se necessário, após a introdução de carbamazepina.

De modo inverso, após a descontinuação da carbamazepina, a dose
de Paliperidona (substância ativa) deve ser reavaliada e diminuída
caso necessário.

A paliperidona, um cátion em pH fisiológico, é excretada
principalmente pelos rins, aproximadamente metade por filtração e
metade por secreção ativa. A administração concomitante de
trimetoprima, um fármaco conhecido por inibir o transporte renal
ativo de fármacos catiônicos, não influenciou a farmacocinética da
paliperidona.

A administração concomitante de uma dose única de Paliperidona
(substância ativa) 12 mg com comprimidos de liberação prolongada de
divalproato de sódio (dois comprimidos de 500 mg, uma vez ao dia)
resultou em um aumento de aproximadamente 50% na Cmáx e
AUC da paliperidona.

Deve ser considerada redução na dose de Paliperidona (substância
ativa) quando for administrado concomitantemente com valproato após
avaliação clínica.

A interação farmacocinética entre Paliperidona (substância
ativa) e lítio é improvável.

Uso concomitante de Paliperidona (substância ativa) com
risperidona

O uso concomitante de Paliperidona (substância ativa) com
risperidona não foi estudado. Uma exposição adicional à
paliperidona deve ser considerada se a risperidona for
coadministrada com Paliperidona (substância ativa).

Não é recomendada a utilização concomitante de Paliperidona
(substância ativa) com risperidona oral, uma vez que a paliperidona
é um metabólito ativo da risperidona e a combinação dos dois
fármacos pode conduzir a uma exposição adicional de
paliperidona.

Uso de Paliperidona (substância ativa) com
álcool

Devido aos efeitos primários da paliperidona sobre o sistema
nervoso central, Paliperidona (substância ativa) deve ser usado com
cautela em combinação com álcool.

Exames laboratoriais

Prolactina sérica

Foram observados aumentos medianos na prolactina sérica em
pacientes de ambos os sexos que receberam Paliperidona (substância
ativa). Os aumentos médios máximos da concentração de prolactina
sérica foram observados, em geral, no 15º dia do tratamento,
mas permaneceram acima dos níveis da linha de base ao final do
estudo.

Tabagismo

Com base nos estudos in vitro utilizando enzimas
hepáticas humanas, a paliperidona não é um substrato para a CYP1A2,
portanto, o tabagismo, não deve afetar a farmacocinética da
paliperidona. Uma análise farmacocinética da população demonstrou
haver uma exposição à paliperidona ligeiramente menor em fumantes
do que em não fumantes. No entanto, é improvável que esta diferença
possua relevância clínica.

Interação Alimentícia do Invega

Paliperidona (substância ativa) deve ser tomado toda manhã com
ou sem café da manhã, porém da mesma maneira todos os dias.

Embora a presença ou ausência de alimentos no tempo de
administração de Paliperidona (substância ativa) possam aumentar ou
diminuir a exposição à paliperidona, estas alterações não foram
consideradas clinicamente relevantes. Os estudos clínicos que
estabeleceram a eficácia e a segurança de Paliperidona (substância
ativa) foram realizados sem relação com o tempo das refeições.

Ação da Substância Invega

Resultados de eficácia

Esquizofrenia Adultos

A eficácia de Paliperidona (substância ativa) foi estabelecida
em 3 estudos clínicos controlados com placebo e com ativo
(olanzapina), duplo-cegos, de 6 semanas de duração em pacientes que
preenchiam os critérios estipulados pelo “Manual de Transtornos
Mentais publicados pela “American Psychiatric Association
(DSM-IV-TR)” para esquizofrenia.

O controle ativo foi incluído para fins de sensibilidade do
teste. As doses de Paliperidona (substância ativa), que variaram
entre os 3 estudos, foram de 3 a 15 mg uma vez ao dia.

A eficácia foi avaliada usando a Escala de Síndrome Positiva e
Negativa (PANSS); o desfecho primário foi a redução nos escores
totais da PANSS. Uma análise dos subgrupos populacionais não
revelou qualquer evidência de resposta diferenciada em relação à
idade, raça ou gênero.

Desfechos secundários também foram avaliados, incluindo a escala
de Desempenho Pessoal e Social (Personal and Social
Performance
 PSP) e escala de Impressão Clínica Global
Gravidade (Clinical Global Impression – Severity: CGI-S).
A escala PSP corresponde a um instrumento de avaliação clínica
validado que mede quatro áreas de funcionamento pessoal e social
(atividades sociais úteis incluindo trabalho, estudo,
relacionamentos pessoais e sociais, cuidados pessoais,
comportamento perturbado e agressivo).

A escala CGI-S corresponde a uma avaliação global de impressão
clínica do investigador em relação à gravidade da doença. Em uma
análise com dados agrupados (“pooled data”) destes três
estudos, cada dose de Paliperidona (substância ativa) apresentou-se
de forma superior, ao ser comparado com o placebo em relação ao PSP
e CGI-S. Em adição, o efeito em PSP mostrou-se distinto da melhora
nos sintomas medidos como desfecho primário (PANSS total).

Em análise posterior da fase aberta de extensão destes três
estudos, foi revelado que a dose flexível de Paliperidona
(substância ativa) (3 a 15 mg, dose diária), por mais de 52
semanas, estava associada com uma contínua melhora na escala
PSP.

Em estudo de longo prazo, delineado para avaliar a manutenção de
efeito, Paliperidona (substância ativa) apresentou-se de maneira
significativamente mais eficaz que o placebo para a manutenção do
controle dos sintomas e retardando a recorrência da
esquizofrenia.

Neste estudo, adultos que preencheram os critérios estabelecidos
pela DSM-IV para esquizofrenia e que permaneceram clinicamente
estáveis por meio de doses determinadas de Paliperidona (substância
ativa), durante um período de 8 semanas de tratamento aberto (doses
entre 3 e 15 mg uma vez ao dia), depois de receberem um tratamento
para um episódio agudo para as 06 semanas prévias com Paliperidona
(substância ativa) (doses entre 3 a15 mg uma vez ao dia), foram
então aleatoriamente alocados de forma duplo-cega para continuar
com Paliperidona (substância ativa), em dose estável, ou placebo,
até que fossem observados sintomas de recorrência da
esquizofrenia.

O estudo foi interrompido precocemente por motivos de eficácia,
quando se atingiram critérios pré-definidos.

Com base em uma análise interna foi demonstrado um tempo
significativamente maior para a recorrência em pacientes tratados
com Paliperidona (substância ativa), comparados ao placebo
(p=0,0053). Baseado em uma análise final e considerando os
pacientes incluídos após o ponto de corte utilizado para análise
interina, a taxa de eventos recorrentes foi de 22,1% no grupo de
Paliperidona (substância ativa), comparada à taxa de 51,5%
apresentada pelo grupo placebo.

Uma significativa melhora nos sintomas foi alcançada ao final da
fase aberta em estabilização (decréscimo em valores totais em PANSS
de 38 pontos, com desvio padrão de ± 16,03); entretanto, após a
alocação aleatória para tratamento duplo-cego, os pacientes
recebendo placebo deterioraram significativamente mais que
pacientes recebendo Paliperidona (substância ativa) (plt;0,001).
Paliperidona (substância ativa) também foi significativamente mais
efetivo que o placebo na manutenção de desempenho pessoal e social.
Durante a fase duplo-cega deste estudo, de acordo com a medida da
escala CGI-S, houve uma piora da gravidade total da psicose no
grupo placebo, enquanto pacientes tratados com Paliperidona
(substância ativa) permaneceram clinicamente estáveis.

A redução do risco absoluto (RRA) e número necessário
para tratar (NNT), necessários para promover melhora ≥30% no escore
total da escala PANSS em 03 estudos clínicos fase III comparativos
com placebo (SCH-303 / SCH-304 / SCH-305) são apresentados na
tabela abaixo:

% Resposta: porcentagem de pacientes com melhora de ≥30% no
escore total da escala PANSS, da linha de base ao ponto final.
RRA: Redução do Risco Absoluto diferença entre a proporção de
pacientes respondendo à paliperidona de liberação prolongada e
placebo.
NNT: Número Necessário para Tratar: 1/RRA número de pacientes que
necessitariam ser tratados para obter um desfecho positivo
adicional que não ocorreria caso o paciente tivesse recebido
placebo.
IC: Intervalo de Confiança.

Em resumo, a eficácia e a segurança de Paliperidona (substância
ativa) foram demonstradas em 03 estudos de fase III, com 06 semanas
de duração.

A eficácia de Paliperidona (substância ativa)M na manutenção da
estabilidade clínica foi comprovada por um período de até 11 meses.
Isto foi demonstrado em um estudo para avaliar a recorrência de
sintomas em pacientes com esquizofrenia clinicamente estáveis por
um período de 08 semanas.

Esquizofrenia Adolescentes

A eficácia de Paliperidona (substância ativa) em pacientes
adolescentes com esquizofrenia foi estabelecida em um ensaio
clínico randomizado, duplo-cego, em grupos paralelos, controlado
por placebo, com duração de 6 semanas e desenho de grupo de
tratamento com dose fixa baseado no peso corporal, na faixa de dose
de 1,5 a 12 mg/dia.

Os pacientes tinham de 12 a 17 anos de idade e preenchiam os
critérios estipulados pelo “Manual de Transtornos Mentais
publicados pela “American Psychiatric Association
(DSM-IV-TR)” para esquizofrenia, com confirmação do diagnóstico
utilizando o questionário “Kiddie Schedule for Affective
Disorders and Schizophrenia Present and Lifetime Version

(K-SADS-PL)”.

Pacientes elegíveis foram aleatoriamente alocados para 1
dos 4 grupos de tratamento

Um grupo placebo ou grupos de dose baixa, média ou alta de
Paliperidona (substância ativa). As doses foram administradas
baseando-se no peso corporal para minimizar o risco de exposição de
adolescentes com menor peso a doses mais elevadas de Paliperidona
(substância ativa).

Pacientes com peso entre 29 kg e 51 kg na linha de base da
visita foram aleatoriamente alocados para receber placebo ou 1,5 mg
(dose baixa), 3 mg (dose média), ou 6 mg (dose alta) de
Paliperidona (substância ativa) diariamente, e os pacientes pesando
pelo menos 51 kg na linha de base da visita foram aleatoriamente
alocados para receber placebo ou 1,5 mg (dose baixa), 6 mg (dose
média), ou 12 mg (dose alta) de Paliperidona (substância ativa)
diariamente.

A dose foi administrada pela manhã, independentemente das
refeições.

A eficácia foi avaliada usando PANSS. Este estudo demonstrou a
eficácia de Paliperidona (substância ativa) em pacientes
adolescentes com esquizofrenia, quando administrado em doses
diárias de 3, 6 e 12 mg em grupos de tratamento baseados no peso
corporal.

A dose mínima efetiva para Paliperidona (substância ativa) nesta
população foi de 3 mg/dia.

Transtorno esquizoafetivo

A eficácia de Paliperidona (substância ativa) (3 mg a 12 mg uma
vez ao dia) no tratamento de transtorno esquizoafetivo foi
estabelecida em 2 estudos controlados por placebo com duração de 6
semanas em pacientes não-idosos que preencheram os critérios DSM-IV
para o transtorno esquizoafetivo, confirmado pela Entrevista
Clínica Estruturada paraTranstornos do DSM-IV.

Em um destes estudos, a eficácia foi avaliada em 203
pacientes que foram atribuídos a um dos dois níveis de dose de
Paliperidona (substância ativa)

6 mg com a opção de reduzir para 3 mg (n = 105) ou 12 mg com a
opção de reduzir para 9 mg (n = 98) uma vez ao dia. No outro
estudo, a eficácia foi avaliada em 211 pacientes que receberam
doses flexíveis de Paliperidona (substância ativa) (3 – 12 uma vez
ao dia).

Ambos os estudos incluíram pacientes que receberam Paliperidona
(substância ativa) em monoterapia ou em combinação com
antidepressivos e/ou estabilizadores de humor.

A dose foi administrada pela manhã, independentemente das
refeições. Os estudos foram realizados nos Estados Unidos, Europa
Oriental, Rússia e Ásia.

A eficácia foi avaliada utilizando a Escala da Síndrome Positiva
e Negativa (PANSS), um inventário validado de múltiplos itens
composto por 5 fatores para avaliar os sintomas positivos,
sintomas negativos, pensamentos desorganizados, hostilidade
descontrolada / excitação e ansiedade / depressão.

O grupo de doses elevadas de Paliperidona (substância ativa) em
estudo de 2 níveis de dose (12 mg/dia com opção de reduzir para 9
mg/dia) e o grupo Paliperidona (substância ativa) em estudo de dose
flexível (doses entre 3 e 12 mg/dia, dose média modal de 8,6
mg/dia) cada um era superior ao placebo no PANSS.

No grupo de dose mais baixa do estudo de 2 níveis de dose (6
mg/dia com opção de reduzir para 3 mg/dia), Paliperidona
(substância ativa) não era significativamente diferente do placebo
como avaliado pela PANSS.

Avaliando os resultados de ambos os estudos em conjunto,
Paliperidona (substância ativa) melhorou os sintomas do transtorno
esquizoafetivo na avaliação final em relação ao placebo quando
administrado em monoterapia ou em combinação com antidepressivos
e/ou estabilizadores de humor.

Uma análise dos subgrupos da população não revelou nenhuma
evidência de sensibilidade diferencial com base no sexo, idade ou
região geográfica. Não havia dados suficientes para explorar os
efeitos diferenciais baseados na raça.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A paliperidona é um antagonista de ação central de receptores
D2 da dopamina, com atividade antagonista serotonérgica
5-HT2A predominante. A paliperidona também é ativa como
um antagonista em receptores adrenérgicos alfa-1 e alfa-2 e
histaminérgicos H1.

A paliperidona não tem afinidade para receptores colinérgicos
muscarínicos ou adrenérgicos beta-1 e beta-2. A atividade
farmacológica dos enantiômeros (+) e (-) da paliperidona é similar,
tanto qualitativamente como quantitativamente.

O mecanismo de ação da paliperidona, como outros fármacos
eficazes em esquizofrenia, é desconhecido. No entanto, foi proposto
que a atividade terapêutica do fármaco em esquizofrenia é mediada
através da combinação de antagonismo em receptores tipo 2
(5HT2A) de serotonina e tipo 2 (D2) de
dopamina.

O antagonismo em outros receptores além do D2 e
5HT2A pode explicar alguns dos outros efeitos da
paliperidona.

O tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do
medicamento é de 4 a 8 dias.

Polisonografia

Medicamentos com ação central através de seu mecanismo de ação,
perfil de liberação e/ou tempo da administração da dose podem
afetar o sono. Para avaliar o impacto da dose matinal de
Paliperidona (substância ativa) sobre a arquitetura e a
continuidade do sono, foi conduzido um estudo controlado com
placebo em 36 pacientes com esquizofrenia onde 9 mg de Paliperidona
(substância ativa) ou placebo foram administrados uma vez ao dia
por 14 dias.

As seguintes observações foram feitas (dados médios em
comparação ao placebo) redução de 41,0 (EP 18,70) minutos na
latência para sono persistente, diminuição de 35,2 (EP 14,99)
minutos na latência para início do sono, redução de 7,0 (EP 3,88)
eventos no número de vezes de despertar após o início do sono,
aumento do tempo total de sono em 52,8 (SE 24,01) minutos, aumento
do período de sono em 41,7 (SE 18,75) minutos e aumento do índice
de eficiência do sono em 11,0% (SE 5,00).

Houve também uma redução estatisticamente significativa (em
relação ao placebo) no estágio 1 do sono de 11,9 (SE 4,44) minutos
e aumento no estágio 2 do sono de 50,7 (SE 17,67) minutos. Não foi
observado efeito clinicamente relevante sobre o sono REM.

Efeito no intervalo QT/QTc e na eletrofisiologia
cardíaca

Os efeitos da paliperidona sobre o intervalo QT foram avaliados
em dois estudos de fase I, randomizados, duplocegos e
multicêntricos, em adultos com esquizofrenia e transtorno
esquizoafetivo e em 3 estudos de eficácia, de dose fixa,
controlados com placebo e com controle ativo de 6 semanas de
duração em adultos com esquizofrenia.

No primeiro estudo de fase I (n=141), pacientes foram
randomizados para receber igualmente 7 dias de paliperidona oral de
liberação imediata uma vez ao dia (com titulação de 4 a 8 mg) ou
uma dose única de moxifloxacino (400mg).

A dose de 8 mg uma vez ao dia de paliperidona oral de liberação
imediata (n=44) atingiu uma concentração plasmática média no estado
de equilíbrio mais de 2 vezes maior que a exposição observada com
dose máxima recomendada de 12 mg de Paliperidona (substância ativa)
(Cmáx ss= 113 e 45 ng/mL,
respectivamente).

No modelo de correção “linear-derived QT correction
(QTcLD), houve um aumento médio de 5,5 mseg (90% IC: 3,66; 7,25) no
grupo de tratamento com Paliperidona (substância ativa) (n=44).

No segundo estudo de fase I (n=109), os pacientes
foram randomizados para receber igualmente placebo, ou a dose
máxima recomendada de Paliperidona (substância ativa) (12 mg uma
vez ao dia), subsequentemente titulado a uma dose acima da faixa
recomendada (18 mg uma vez ao dia), ou um controle ativo da mesma
classe farmacológica de medicamento (400 mg de quetiapina 2 vezes
ao dia).

A comparação primária neste estudo de não inferioridade
de 10 dias foi entre Paliperidona (substância ativa) 12 mg e
quetiapina. A média dos mínimos quadrados da condição basal QTcLD a
cada um dos tmáx individuais observados foi estimada
para ser 5,1 ms menor para Paliperidona (substância ativa) 12 mg
(Cmáx média 34 ng/mL) comparado com 400 mg de quetiapina
2 vezes ao dia (Cmáx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -9,2;
-0,9), encontrando o critério de não inferioridade pré-especificado
de 10 ms.

A alteração média da condição basal em QTcLD para cada um dos
tmáx individuais observados foi estimada para ser 2,3 ms
menor para Paliperidona (substância ativa) 18 mg (Cmáx
média 53 ng/mL) comparado com 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia
(Cmáx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -6,8; 2,3).

A alteração média da condição basal em QTcLD para cada
tmáx individual observado foi estimada para 1,5 ms maior
(IC 90%: -3,3; 6,2) para Paliperidona (substância ativa) 12 mg e
8,0 ms maior (IC 90%: 3,1; 12,9) para 400 mg de quetiapina 2 vezes
ao dia comparado com alteração média da condição basal em QTcLD em
um tmáx mediano observado (da droga ativa na comparação)
no braço placebo concorrente.

A alteração média da condição basal em QTcLD para cada
tmáx individual observado foi estimada para ser 4,9 ms
maior (IC 90%: -0,05; 10,3) para paliperidona de liberação
prolongada 18 mg e 7,5 ms maior (IC 90%: 2,5; 12,5) para quetiapina
400 mg duas vezes ao dia comparado com a alteração média da
condição basal em QTcLD no tmáx mediano observado (da
droga ativa na comparação) no braço placebo concorrente.

Nenhum dos pacientes tiveram mudanças da condição basal
excedendo 60 mseg ou um QTcLD excedendo 500 mseg durante o tempo de
duração de qualquer destes estudos.

Para os 3 estudos de eficácia de dose fixa, medidas
eletrocardiográficas extensas foram coletadas em 15 tempos de
avaliação em dias determinados (incluindo os tempos de
Cmáx esperada), usando metodologia padronizada.

O aumento médio do QTcLD não excedeu 5 mseg em nenhum grupo de
tratamento em nenhum tempo de avaliação, com base nos dados
agrupados de 836 pacientes tratados com Paliperidona (substância
ativa), 357 pacientes tratados com olanzapina e 350 pacientes
tratados com placebo.

Um paciente no grupo Paliperidona (substância ativa) 12 mg e um
paciente no grupo olanzapina tiveram uma mudança que excedeu 60
mseg em um tempo de análise durante esses estudos (aumentos de 62
mseg e 110 mseg, respectivamente).

Propriedades Farmacocinéticas

As informações farmacocinéticas apresentadas a seguir são
baseadas em dados de estudos em adultos, com exceção dos casos
especificados.

A farmacocinética da paliperidona após a administração de
Paliperidona (substância ativa), cuja forma farmacêutica
corresponde à de comprimido revestido de liberação prolongada
(OROS Push-Pull, tecnologia desenvolvida pela Alza
Corporation) é proporcional à dose dentro do intervalo recomendado
(3 a 12 mg).

Absorção

Após uma dose única de Paliperidona (substância ativa), as
concentrações plasmáticas de paliperidona sobem constantemente até
atingir o pico de concentração plasmática (Cmáx) em
aproximadamente 24 horas após a administração. Com a administração
de Paliperidona (substância ativa) uma vez ao dia, as concentrações
do estado de equilíbrio da paliperidona são atingidas em 4-5 dias
na maioria dos indivíduos.

As características de liberação de Paliperidona (substância
ativa) resultam em flutuações mínimas do pico e de vale em
comparação àquelas observadas com a risperidona de liberação
imediata.

Em um estudo comparando a farmacocinética no estado de
equilíbrio após a administração de 12 mg de paliperidona
(comprimidos de liberação prolongada), uma vez ao dia, com 4 mg de
risperidona de liberação imediata em pacientes com esquizofrenia,
os índices de flutuação foram 38% para a paliperidona de liberação
prolongada em comparação a 125% para a risperidona de liberação
imediata.

Figura 1: Perfil de concentração no estado de equilíbrio
após a administração de 12 mg de paliperidona (6 comprimidos de
liberação prolongada de 2 mg, uma vez ao dia) por 6 dias (as
concentrações de paliperidona estão representadas) em comparação a
risperidona de liberação imediata administrada como 2 mg uma vez ao
dia no Dia 1 e 4 mg uma vez ao dia nos Dias 2 a 6 (as concentrações
de paliperidona+risperidona estão representadas):

 

Após a administração de Paliperidona (substância ativa) os
enantiômeros (+) e (-) da paliperidona se interconvertem,
alcançando uma razão de AUC (+) para (-) de aproximadamente 1,6 no
estado de equilíbrio. A biodisponibilidade oral absoluta da
paliperidona após a administração de Paliperidona (substância
ativa) é 28%.

Após a administração de um único comprimido de liberação
prolongada de paliperidona a voluntários sadios, confinados ao
leito por 36 horas, com refeição padrão com alto teor calórico/de
gordura, a Cmáx e a AUC aumentaram em 42% e 46%,
respectivamente, em comparação com a administração em condição de
jejum.

Em outro estudo envolvendo voluntários sadios, após
administração de um único comprimido de 12 mg em conjunto com uma
refeição padronizada contendo elevado conteúdo de gordura e
calorias, foram observados aumentos de 60% e 54% de Cmáx
e AUC de paliperidona, respectivamente, comparados à administração
em condições de jejum. Embora a presença ou ausência de alimentos
no tempo de administração de Paliperidona (substância ativa) possam
aumentar ou diminuir a exposição à paliperidona, estas alterações
não foram consideradas clinicamente relevantes.

Os estudos clínicos que estabeleceram a eficácia e a segurança
de Paliperidona (substância ativa) foram realizados sem relação com
o tempo das refeições.

Distribuição

A paliperidona é rapidamente distribuída. O volume aparente de
distribuição é 478 L. A ligação da paliperidona às proteínas
plasmáticas é de 74%. Ela liga-se, principalmente, à glicoproteína
alfa-1 ácida e à albumina.

Em condições in vitro, concentrações terapêuticas altas
de diazepam (3 mcg/mL), sulfametazina (100 mcg/mL), varfarina (10
mcg/mL) e carbamazepina (10 mcg/mL) causaram um pequeno aumento na
fração livre de paliperidona em 50 ng/mL. Não é esperado que essas
mudanças tenham significância clínica.

Metabolismo e eliminação

Uma semana após a administração de uma dose oral única de 1 mg
de 14C-paliperidona de liberação imediata, 59% da dose
foi excretada inalterada na urina, indicando que a paliperidona não
é extensivamente metabolizada no fígado. Aproximadamente 80% da
radioatividade administrada foi recuperada na urina e 11% nas
fezes.

Quatro vias metabólicas foram identificadas in vivo,
nenhuma das quais representou mais de 6,5% da dose: desalquilação,
hidroxilação, desidrogenação e cisão de benzisoxazol. Embora
estudos in vivo tenham sugerido um papel para a CYP2D6 e a
CYP3A4 no metabolismo da paliperidona, não há evidência in
vivo
de que essas isoenzimas representem um papel
significativo no metabolismo da paliperidona.

Apesar da ampla variação na população em geral com relação à
capacidade de metabolizar substratos de CYP2D6, as análises da
farmacocinética da população não indicaram diferença perceptível na
depuração aparente de paliperidona após a administração de
Paliperidona (substância ativa) entre metabolizadores rápidos e
lentos de substratos de CYP2D6.

Estudos in vitro usando preparados de microssomas de
sistemas heterólogos indicam que as CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19
e CYP3A5 não estão envolvidas no metabolismo da paliperidona. A
meia-vida terminal de eliminação da paliperidona é cerca de 23
horas.

Insuficiência hepática

A paliperidona não é extensivamente metabolizada pelo fígado. Em
um estudo em pacientes com insuficiência hepática moderada
(Child-Pugh classe B), as concentrações plasmáticas da paliperidona
livre foram similares àquelas em indivíduos sadios. A paliperidona
não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

A dose deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal
moderada e grave. A disposição da paliperidona foi estudada em
pacientes com graus variáveis de insuficiência renal. A eliminação
da paliperidona diminuiu com a diminuição da depuração da
creatinina (DC).

A depuração total da paliperidona foi reduzida em
pacientes com insuficiência renal

em 32% nos casos leves (DC = 50 a lt; 80 mL/min), 64% nos casos
moderados (DC = 30 a lt; 50 mL/min) e 71% nos casos graves (DC = 10
a lt; 30 mL/min). A meia-vida de eliminação terminal da
paliperidona foi 24, 40 e 51 horas em pacientes com insuficiência
renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação a 23
horas em indivíduos com a função renal normal (DC ≥ 80 mL/min).

Adolescentes

A exposição sistêmica à paliperidona em pacientes adolescentes
foi comparável à exposição em adultos.

Em adolescentes com peso lt; 51 kg foi observada uma exposição
23% maior do que em adolescentes com peso ≥ 51 kg; este aumento não
foi considerado clinicamente significativo. A idade, por si só, não
influenciou na exposição à paliperidona.

Idosos

Os dados de um estudo de farmacocinética em indivíduos idosos
(≥65 anos de idade, n=26) indicaram que a depuração aparente da
paliperidona, no estado de equilíbrio após a administração de
Paliperidona (substância ativa), foi 20% menor em comparação a
indivíduos adultos (18-45 anos de idade, n=28).

No entanto, não houve efeito perceptível da idade na análise da
farmacocinética da população envolvendo pacientes com esquizofrenia
após a correção das reduções na depuração da creatinina
relacionadas à idade.

Raça

Não é recomendado ajuste de dose com base na raça. A análise
farmacocinética populacional não revelou evidências de diferenças
relacionadas à raça na farmacocinética da paliperidona seguindo a
administração de Paliperidona (substância ativa).

Em um estudo farmacocinético conduzido em japoneses e
caucasianos não foram observadas diferenças na farmacocinética.

Sexo

A depuração aparente da paliperidona após a administração de
Paliperidona (substância ativa) é aproximadamente 19% menor em
mulheres que em homens.

Essa diferença é amplamente explicada pelas diferenças na massa
muscular corporal e na depuração da creatinina entre homens e
mulheres, pois uma avaliação da farmacocinética da população não
revelou evidência de diferenças clinicamente significativas
relacionadas ao sexo na farmacocinética da paliperidona após a
administração de Paliperidona (substância ativa), após correção
para a massa muscular e a depuração de creatinina.

Tabagismo

Com base nos estudos in vitro utilizando enzimas
hepáticas humanas, a paliperidona não é um substrato para a CYP1A2,
portanto, o tabagismo, não deve afetar a farmacocinética da
paliperidona.

Uma análise farmacocinética da população demonstrou haver uma
exposição à paliperidona ligeiramente menor em fumantes do que em
não-fumantes. No entanto, é improvável que esta diferença possua
relevância clínica.

Dados de segurança pré-clinica

Toxicologia

Da mesma forma que outros fármacos antagonistas de receptores
dopamina D2, a paliperidona elevou os níveis de
prolactina sérica em estudos de toxicidade de dose repetida.

Em um estudo de toxicidade juvenil com 7 semanas de duração e
doses orais de paliperdona de 0,16; 0,63 e 2,5 mg/dia, que
correspondem, respectivamente, a 0,12; 0,5 e 1,8 vezes a dose
máxima humana (12 mg/dia) recomendada para adolescentes em
mg/m2, não foram observados efeitos no crescimento,
maturidade sexual e desempenho reprodutivo.

Doses de até 2,5 mg/kg/dia não prejudicaram o desenvolvimento
neurocomportamental em machos e fêmeas, exceto pelo efeito sobre a
aprendizagem e memória em ratas fêmeas tratadas com 2,5 mg/kg/dia.
Este efeito não foi observado após a descontinuação do
tratamento.

Em um estudo com duração de 40 semanas em cães jovens tratados
com ripseridona oral (que é extensivamente convertida a
paliperidona) em doses de 0,31, 1,25, e 5 mg/kg/dia, a maturidade
sexual não foi adversamente afetada com 0,31 e 1,25 mg/kg/dia. O
crescimento de ossos longos não foi afetado com 0,31 mg/kg/dia;
efeitos foram observados com 1,25 e 5 mg/kg/dia.

Carcinogenicidade

O potencial carcinogênico da paliperidona foi avaliado com base
em estudos com a risperidona conduzidos em camundongos e ratos, uma
vez que a paliperidona corresponde a um metabólito ativo da
risperidona. A risperidona foi administrada em doses de até 10
mg/kg/dia por 18 meses em camundongos e 25 meses em ratos.

Houve aumentos estatisticamente significativos de adenomas de
hipófise, adenomas de pâncreas endócrino e adenocarcinomas de
glândulas mamárias. Um aumento de tumores mamários, hipofisários e
de pâncreas endócrino foi encontrado em roedores após a
administração crônica de outros antipsicóticos e é considerado
como sendo mediado pelo antagonismo prolongado de dopamina
D2. A relevância desses achados de tumores em roedores é
desconhecida, em termos de risco para os seres humanos.

Mutagenicidade

Não foi encontrada evidência de potencial mutagênico para a
paliperidona no teste de mutação reversa de Ames, no teste de
linfoma de camundongo ou no teste de micronúcleo de rato.

Prejuízo da fertilidade

Embora o tratamento com a paliperidona tenha resultado em
efeitos mediados pela prolactina e pelo sistema nervoso central, a
fertilidade de ratos machos e fêmeas não foi afetada. Em uma dose
materna tóxica, as fêmeas de ratos apresentaram um número
ligeiramente menor de embriões vivos.

Cuidados de Armazenamento do Invega

Você deve conservar Invega comprimidos em temperatura ambiente
(entre 15°C e 30°C), protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico

Comprimido 3 mg

Comprimido branco. 

Comprimido 6 mg 

Comprimido bege.  

Comrpimido 9 mg

Comprimido cor de rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Invega

MS- 1.1236.3388

Farm. Resp.:

Marcos R. Pereira – CRF-SP nº12.304

Registrado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica LDTA
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:

Alza Corporation
Vacaville, CA – E.U.A.

Embalado por:

Janssen-Cilag SpA.
Latina – Itália

Importado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rod. Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

Sac: 0800 701 1851

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da
receita.

Invega, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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