Glivec

• Pacientes pediátricos com Leucemia Mieloide Crônica (LMC)
  cromossomo Philadelphia positivo (Ph⁺) recém
  diagnosticada e sem tratamento anterior;
• Pacientes adultos com Leucemia Mieloide Crônica (LMC)
  cromossomo Philadelphia positivo, recentemente diagnosticada, bem
  como para o tratamento de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia
  positivo em crise blástica, fase acelerada ou em fase crônica após
  falha ou intolerância à terapia com alfa-interferona. A LMC é um
  tipo de câncer das células do sangue na qual o corpo produz um
  número elevado de células brancas anormais no sangue (chamadas
  “células mieloides”);
• Pacientes adultos com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA
  Ph⁺) cromossomo Philadelphia positivo, recentemente
  diagnosticada, integrados com quimioterapia. Leucemia é um tipo de
  câncer das células brancas do sangue. Estas células brancas em
  geral ajudam o corpo a combater infecções. A LLA é um tipo de
  câncer do sangue na qual o corpo produz um número elevado de
  células brancas anormais no sangue (chamadas “linfoblastos”);
• Pacientes adultos com Tumores Estromais Gastrintestinais
  (GIST), não ressecáveis e/ou metastáticos;
• Tratamento adjuvante de pacientes adultos após ressecção de
  GIST primário. O GIST é um câncer do estômago e intestino. Ele
  surge do crescimento descontrolado das células do tecido de suporte
  destes órgãos.

Como o Glivec funciona?

Glivec é um medicamento para tratamento de câncer e contém a
substância ativa imatinibe.

Glivec age interrompendo a produção de células anormais nas
doenças citadas anteriormente.

Se você tiver qualquer dúvida sobre como o Glivec
funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você,
pergunte ao seu médico.

Contraindicação do Glivec

Glivec é contraindicado em pacientes com alergia
(hipersensibilidade) ao imatinibe ou a qualquer um dos ingredientes
do produto. Se este for o seu caso, converse com seu médico antes
de tomar Glivec.

Se você suspeita que pode ser alérgico, converse com seu
médico.

Como usar o Glivec

Siga as instruções do seu médico cuidadosamente e sempre tome
Glivec exatamente como seu médico orientou.

Não exceda a dose recomendada.

Quando e como tomar Glivec

Tome Glivec com uma refeição para ajudar a proteger seu
estômago. Engula o(s) comprimido(s) inteiro(s) junto com um copo
grande de água.

Caso você tenha dificuldade para engolir os comprimidos
revestidos inteiros, você pode dissolvê-los em um copo de água ou
suco de maçã:

• Coloque o número de comprimidos necessários em um volume
  apropriado de bebida (aproximadamente 50 mL para um comprimido de
  100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg).
• Misture com o auxílio de uma colher para dissolução completa
  do(s) comprimido(s).
• Beber imediatamente todo o conteúdo do copo. Você pode deixar
  traços do comprimido desintegrado no copo após beber.

Posologia do Glivec

Adultos

Seu médico lhe dirá exatamente quantos comprimidos de Glivec
você deve tomar.

Se você está sendo tratado para LMC:

Dependendo da sua condição, a dose inicial habitual
é:

• 400 mg para ser tomado em um único comprimido de 400 mg uma vez
  ao dia.
• 600 mg para ser tomado como um comprimido de 400 mg mais 2
  comprimidos de 100 mg uma vez ao dia.

Seu médico pode prescrever uma dose maior ou menor dependendo de
como você responder ao tratamento. Se sua dose diária é 800 mg,
você deve tomar um comprimido de 400 mg pela manhã e um segundo
comprimido de 400 mg a noite.

Se você está sendo tratado para GIST:

A dose inicial é 400 mg, para ser tomada como um único
comprimido de 400 mg uma vez ao dia. Seu médico pode prescrever uma
dose maior ou menor dependendo de como você responder ao
tratamento. Se sua dose diária é 800 mg, você deve tomar um
comprimido de 400 mg pela manhã e um segundo comprimido de 400 mg a
noite.

Se você está sendo tratado para LLA
Ph⁺:

A dose inicial é 600 mg para ser tomado como um comprimido
de 400 mg mais 2 comprimidos de 100 mg uma vez ao dia.

Crianças

O médico irá informar quantos comprimidos de Glivec dar para seu
filho. A quantidade de Glivec irá depender da condição da criança
bem como do seu peso e altura.

A dose diária total em crianças não deve exceder 600 mg para ser
tomada como um comprimido de 400 mg mais 2 comprimidos de 100
mg.

O tratamento pode ser dado para seu filho tanto em uma única
dose diária ou alternativamente a dose diária pode ser dividida em
duas administrações (uma pela manhã e outra a noite).

Por quanto tempo tomar Glivec

Tome Glivec diariamente até seu médico pedir para você parar.
Certifique-se de tomar Glivec pelo tempo que foi prescrito.

Idosos

Nenhuma recomendação relativa à dose é necessária para pacientes
idosos. 

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Glivec?

Se uma dose for esquecida ou ocorrer vômito, não compense a
dose. Ao invés disso, aguarde até o horário para a próxima
dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Glivec

Seu tratamento com Glivec será prescrito por um médico com
experiência no uso de terapias anticâncer.

Siga todas as instruções do médico cuidadosamente. Elas podem
ser diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Tome especial cuidado com Glivec.

Antes de tomar Glivec avise seu médico:

• Se tiver ou se já teve problemas de fígado, rim ou
  coração;
• Se você estiver grávida ou suspeita de gravidez ou se você
  estiver amamentando;
• Se você estiver tomando levotiroxina devido à retirada de sua
  tireoide;
• Se você estiver recebendo tratamento com outros medicamentos,
  em particular aqueles listados na seção “Interações
  medicamentosas”;
• Se você já teve ou possa ter agora uma infecção por hepatite B.
  Isso ocorre porque durante o tratamento com Glivec, a hepatite B
  pode se tornar ativa novamente. O seu médico irá verificar se
  existem sinais dessa infecção antes de iniciar o tratamento com
  Glivec.

Durante o tratamento com Glivec

Informe ao seu médico imediatamente se você sentir algum dos
seguintes sintomas durante seu tratamento com Glivec.

Seu médico vai decidir se modifica ou descontinua o seu
tratamento:

• Ganho rápido de peso, inchaço das extremidades (panturrilhas,
  tornozelos), inchaço generalizado tal como inchaço da face (sinais
  de retenção de água);
• Fraqueza, hemorragia espontânea ou hematomas, infecções
  frequentes com sinais como febre, calafrios, dor de garganta ou
  úlceras na boca (sinais de baixo nível de células sanguíneas);
• Dor abdominal intensa, vômitos com sangue, presença de sangue
  nas fezes ou fezes pretas (sinais de distúrbio
  gastrointestinais);
• Náusea, falta de ar, batimentos cardíacos irregulares, turvação
  de urina, cansaço e/ou desconforto nas articulações associado à
  valores laboratoriais anormais (tais como níveis elevados de
  potássio, ácido úrico e cálcio e níveis baixos de fósforo no
  sangue);
• Febre, erupção cutânea, dor e inflamação nas articulações, bem
  como cansaço, perda de apetite, náuseas, icterícia (amarelamento da
  pele), dor na parte superior direita do abdômen, fezes claras e
  urina escura (sinais potenciais de reativação da hepatite B).

Monitoramento durante o seu tratamento com
Glivec

Seu médico irá monitorar regularmente suas condições para
verificar se Glivec está tendo o efeito desejado.

Você também fará testes de sangue regulares para ver como Glivec
é tolerado (por exemplo, células sanguíneas, função hepática e
função tireoidiana). Seu peso será medido regularmente enquanto
você estiver tomando Glivec.

Reações Adversas do Glivec

Como todos os medicamentos, Glivec pode causar o aparecimento de
reações adversas, embora nem todas as pessoas as tenham. Estas
reações geralmente são de gravidade leve a moderada.

Não fique assustado com a lista de possíveis reações adversas. É
possível que você não apresente nenhuma delas.

Reações adversas ocorrem com certa frequência e são
definidas como:

• Reações adversas muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
  pacientes que utilizam este medicamento);
• Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes
  que utilizam este medicamento);
• Reações adversas incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
  que utilizam este medicamento);
• Reações adversas raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
  que utilizam este medicamento);
• Reações adversas muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos
  pacientes que utilizam este medicamento).

Algumas reações podem ser sérias

Se alguma das reações listadas abaixo afetar você,
informe seu médico imediatamente.

Muito comuns a comuns:

• Rápido aumento de peso, inchaço das extremidades (panturrilhas,
  tornozelos), inchaço generalizado como inchaço na face (sinais de
  retenção de líquido);
• Fraqueza, sangramento ou contusão espontâneos, infecções
  frequentes com sinais como febre, calafrios, dor de garganta,
  úlceras na boca (sinais de baixo nível de células sanguíneas).

Incomuns a muito raras:

• Palidez, cansaço, falta de ar, urina escura (sinais de
  destruição de células sanguíneas vermelhas);
• Deficiência da visão, visão embaçada, sangramento no olho;
• Aperto ou dor no peito, febre, cansaço, ritmo cardíaco
  irregular (sinais de problemas cardíacos, tais como ataque
  cardíaco, angina);
• Náusea, diarreia, vômito, dor abdominal, febre (sinais de
  doença inflamatória do intestino);
• Rash grave (erupção cutânea), vermelhidão na pele,
  empolamento dos lábios, olhos, pele ou boca, descamação da pele,
  febre, manchas vermelhas ou roxas na pele, prurido, queimadura,
  erupção pustular (sinais de distúrbios da pele);
• Dor e dificuldade para andar;
• Inflamação da pele causada por uma infecção (sinal de
  celulite);
• Dor de cabeça intensa, fraqueza ou paralisia de membros ou da
  face, dificuldade para falar, perda repentina da consciência
  (sinais de distúrbios do sistema nervoso tais como sangramento ou
  inchaço intracraniano/cérebro);
• Convulsões;
• Vertigens, tonturas ou desmaio (podem ser sinais de pressão
  arterial baixa);
• Dor abdominal intensa, vômito com sangue, sangue nas fezes, ou
  fezes escuras; inchaço no abdômen/líquido dentro do abdômen,
  constipação, dor de estômago (sinais de distúrbios
  gastrintestinais);
• Náusea, perda de apetite, urina escura ou amarelamento da pele
  ou dos olhos (sinais de distúrbios no fígado);
• Sede, perda de peso e diminuição grave da quantidade de urina
  (sinais de baixa ingestão de líquidos/fluidos);
• Sangue na urina;
• Inchaço e dor em alguma parte do corpo (sinais de coágulos nos
  vasos sanguíneos);
• Tosse, dificuldade ou respiração dolorosa, chiado, dor no peito
  ao respirar (sinais de infecções/distúrbios pulmonares);
• Fraqueza muscular, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal
  (sinais de mudanças no nível de potássio no sangue);
• Espasmo muscular, febre, urina vermelho-amarronzada, distúrbios
  renais, dor ou fraqueza nos músculos (sinais de distúrbios
  musculares);
• Dor pélvica, às vezes acompanhada por náusea e vômito,
  sangramento vaginal inesperado (sinais de distúrbio
  ginecológico);
• Reação alérgica grave que pode resultar em dificuldade em
  respirar e tonturas;
• Náuseas, respiração curta, batimento cardíaco irregular, urina
  turva, cansaço e/ou desconforto nas articulações associado com
  valores laboratoriais anormais (tais como, níveis elevados de
  potássio, ácido úrico e cálcio e níveis baixos de fósforo no
  sangue);
• Forte dor de cabeça, tonturas, visão turva (sinais de aumento
  de pressão dentro do crânio).

Desconhecidas:

• Combinação de uma erupção cutânea generalizada grave, sensação
  de enjoo, febre, nível elevado de certas células brancas do sangue
  ou pele e olhos amarelados (sinais de icterícia) com falta de ar,
  dor no peito/desconforto, diminuição grave na eliminação de urina e
  sensação de sede (sinais de reação alérgica relacionada ao
  tratamento);
• Reativação da infecção da hepatite B, quando você já teve
  hepatite B (uma infecção do fígado) no passado.

Outras possíveis reações adversas 

Informe o seu médico, se alguma das reações listadas
abaixo afetar você gravemente.

Reações adversas muito comuns:

Dor de cabeça, náusea, diarreaia, vômito, indigestão, dor
abdominal, purido/vermelhidão/erupção cutânea com sensação de
queimação, câimbras musculares, dor nos ossos, dar nas
articulações, inchaço das pálpebras ou ao redor dos olhos, fadiga,
aumento do peso, dor musculoesquelética após a descontinuação do
tratamento com Glivec (incluindo dor muscular, dor nos membros, dor
nas articulações, dor óssea e dor nas costas).

Reações adversas comuns:

Dificuldade para dormir, tontura, formigamento, dor ou dormência
das mãos, pés, pernas ou ao redor do quadril, alterações no
paladar, diminuição da sensibilidade da pele, olho com secreção e
purido, vermelhidão e inchaço dos olhos (conjuntivite), aumento da
produção de lágrimas, olho seco, rubores, sangramentos nasais, boca
seca, azia, inchaço abdominal, flatulência, diarreia, constipação,
náusea e dor estomacal (sinal de gastrite), resultados anormais em
exames laboratoriais de função hepática, purido, pele seca,
afinamento ou queda incomum de cabelo, suores noturnos, aumento da
sensibilidade da pele ao sol ( sinal de fotossensibilidade),
inchaço das articulações, calafrios, perda de peso, diminuição do
apetite, ulceração na boca, fraqueza, febre.

Reações adversas incomuns:

Vermelhidão e/ou inchaço nas palmas das mãos e nas solas dos
pés, que podem ser acompanhados de formigamento e queimação (também
conhecido como síndrome mão-pé), infecção das vias respiratórias
superiores levando a tosse, nariz com purido ou entupido, congestão
nasal, espirros, dor de garganta, dor de cabeça, pressão facial ou
espirros, dor de cabeça grave, muitas vezes acompanhada por
náuseas, vômitos e sensibilidade a luz (sinais de enxaqueca),
sintomas de gripe, infecção do trato urinário, inchaço/aumento dos
gânglios linfáticos, dor e inchaço nas articulações, depressão,
ansiedade, sonolência, tremores, distúrbios de memória, um impulso
para mover uma parte do corpo (geralmente a perna) para aliviar as
sensações de desconforto, irritação nos olhos, dor nos olhos ou
vermelhidão, inchaço/coceira das pálpebras, sensação de
vertigem/tontura, dificuldade de audição, ruídos (toque) nos
ouvidos, aumento de ritmo cardíaco, hipertensão arterial,
extremidades frias, inflamação dos lábios, dificuldade para
engolir, aumento da sudorese, descoloração da pele, unhas
quebradiças, rompimento de unhas, imflamação dos folículos pilosos,
áreas de pele espessada e com vermelhidão ao redor dos cotovelos e
joelhos, escurecimento da pele, a ampliação do peito em homens e
mulheres, edema testicular, distúrbios de ereção, períodos
mentruais intensos ou irregulares, disfunção sexual, diminuição do
desejo sexual, dor no mamilo, dor no peito, mal-estar geral,
infecção viral como herpes labial, infecção do trato respiratório
superior, que envolve as passagens de ar do nariz (sinusite), dor
na garganta, dedos dormentes ou frios (sinais de síndrome de
Raynaud), dores nas costas decorrentes do distúrbio renal, aumento
urinário, aumento de apetite, úlcera no estômago, rigidez articular
e muscular, testes de resultados laboratoriais anormais.

Reações adversas raras:

Confusão, descoloração das unhas.

Reações adversas de frequência
desconhecida:

Crescimento lento em crianças e adolescentes, lesões cutâneas
dolorosas e/ou bolhas.

Se você perceber qualquer uma das reações adversas não
mencionadas nessa bula, informe ao médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Glivec

Idosos (65 anos ou mais)

Glivec pode ser usado por pessoas acima de 65 anos na mesma
dosagem usada para adultos.

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos)

Glivec é indicado para crianças e adolescentes com LMC. Não há
experiência com o uso de Glivec em crianças abaixo de 2 anos de
idade para a indicação de LMC.

Glivec é indicado para crianças e adolescentes com LLA. Não há
experiência com o uso de Glivec em crianças abaixo de 1 ano de
idade para a indicação de LLA.

Algumas crianças e adolescentes que tomam Glivec podem ter um
crescimento mais lento do que o normal. O médico irá monitorar o
crescimento durante as visitas regulares.

Gravidez e amamentação

Glivec não é recomendado durante a gravidez a menos que
claramente necessário, pois pode prejudicar o seu bebê. Se você
está grávida ou acha que pode estar grávida, informe seu médico.
Seu médico discutirá com você os potenciais riscos de tomar Glivec
durante a gravidez. Você não deve usar Glivec se estiver
amamentando.

Informe ao seu médico se você estiver
amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Mulheres com potencial para engravidar

Mulheres com potencial para engravidar devem usar um
contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento com Glivec.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou
utilizar máquinas

Se você sentir tontura ou sonolência, ou se você apresentar
visão turva durante o tratamento com Glivec, você não deve dirigir
veículos e/ou operar máquinas até que se sinta melhor
novamente.

Composição do Glivec

Apresentações

Glivec 100 mg – embalagem contendo 60 comprimidos
revestidos.

Glivec 400 mg – embalagem contendo 30 comprimidos
revestidos.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 1 ano.

Composição

Glivec 100 mg

Cada comprimido revestido contém:

119,5 mg de mesilato de imatinibe (como cristais beta)
(equivalente a 100 mg de imatinibe).

Glivec 400 mg

Cada comprimido revestido contém:

478 mg de mesilato de imatinibe (como cristais beta)
(equivalente a 400 mg de imatinibe).

Excipientes:

celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, estearato
de magnésio e dióxido de silício.

Revestimento do comprimido:

óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, macrogol, talco e
hipromelose.

Superdosagem do Glivec

Se você tomou acidentalmente mais Glivec do que o
recomendado poderá ser observado, em pacientes adultos, os
seguintes sinais e sintomas, dependendo da quantidade
ingerida:

Enjôo, vômito, diarreia, vermelhidão em pele, inchaço, cansaço,
espasmos musculares, diminuição na contagem de células do sangue,
dor abdominal, dor de cabeça, redução do apetite, fraqueza, dor
muscular, alteração em exames de sangue, dor gastrintestinal,
febre, inchaço facial.

Em crianças, os sinais e sintomas podem
ser:

Vômito, diarreia, diminuição de apetite e diminuição na contagem
de células do sangue.

Procure imediatamente seu médico. Um acompanhamento
médico pode ser necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Glivec

Glivec pode interferir com outros medicamentos.

Antes de tomar Glivec, informe ao seu médico ou
farmacêutico caso você esteja tomando ou tenha tomado recentemente
qualquer outro medicamento, mesmo aqueles que não tenham sido
prescritos por ele. Isto inclui o seguinte:

• Alguns medicamentos para tratamento de infecções, tais como
  cetoconazol, itraconazol, eritromicina ou claritromicina;
• Alguns medicamentos usados para tratamento de epilepsia, tais
  como carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína,
  fosfenitoína ou primidona;
• Alguns medicamentos para tratamento de colesterol alto, tais
  como sinvastatina;
• Alguns medicamentos para tratamento de distúrbios mentais, tais
  como benzodiazepínicos ou pimozida;
• Alguns medicamentos para tratamento de pressão sanguínea alta
  ou distúrbios do coração, tais como bloqueadores de canais de
  cálcio ou metoprolol;
• Rifampicina, um medicamento para tratamento da
  tuberculose;
• Erva de São João – um produto fitoterápico utilizado para
  tratamento da depressão e outras condições (também conhecida como
  Hypericum perforatum);
• Dexametasona – um medicamento anti-inflamatório;
• Ciclosporina – um medicamento imunossupressor;
• Varfarina – um medicamento utilizado no tratamento de
  distúrbios da coagulação sanguínea (tais como coágulos sanguíneos
  ou tromboses).

Estes medicamentos devem ser evitados durante o
tratamento com Glivec.

Se você estiver tomando alguns desses medicamentos, seu médico
poderá prescrever um medicamento alternativo.

Você também deve informar ao seu médico se você já está tomando
Glivec e se lhe foi prescrito algum novo medicamento,
incluindo medicamentos obtidos sem prescrição médica, que você não
tenha tomado anteriormente durante seu tratamento com Glivec.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu
médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Glivec

Resultados da eficácia

Estudos Clínicos em LMC

A eficácia do Mesilato de Imatinibe (substância ativa) baseia-se
nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na
sobrevida livre de progressão.

Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos,
não controlados, de fase II incluindo pacientes com leucemia
mieloide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo
(Ph⁺) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada,
outras leucemias Ph⁺ ou em LMC em fase crônica com falha
à terapêutica anterior com alfa-interferona (IFN).

Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico,
internacional, randomizado, de fase III em pacientes com LMC
Ph⁺ recentemente diagnosticada. Adicionalmente, crianças
foram tratadas em dois estudos clínicos fase I e um estudo clínico
de fase II aberto, multicêntrico de braço único.

Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade
superior ou igual a 60 anos e 10-12% dos pacientes tinham 70 anos
ou mais.

Fase crônica, recentemente diagnosticada

Este estudo de fase III comparou o tratamento com Mesilato de
Imatinibe (substância ativa)em monoterapia ou uma combinação de
alfa-interferona (IFN) mais Citosina Arabinosídeo (Ara-C). Foi
permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta
hematológica completa – RHC aos 6 meses, leucócitos em aumento, sem
resposta citogenética Maior (RCM) aos 24 meses), ou com perda da
resposta (perda de RHC ou de RCM) ou intolerância severa ao
tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento
alternativo. No braço recebendo mesilato de imatimibe, os pacientes
foram tratados com 400 mg, diariamente. No braço recebendo IFN, os
pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5
MUI/m²/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20
mg/m²/dia por via subcutânea por 10 dias/mês.

Um total de 1106 pacientes foi randomizado em 177 centros de 16
países, 553 para cada braço. As características basais foram bem
balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos
(faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade ≥ 60 anos.
59% dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino;
89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de
corte desta análise (7 anos após o recrutamento do último
paciente), a duração média do tratamento de primeira linha foi 82
meses e 8 meses nos braços de Mesilato de Imatinibe (substância
ativa)e IFN, respectivamente. A duração média do tratamento de
segunda linha com Mesilato de Imatinibe (substância ativa)foi de 64
meses. 60% dos pacientes randomizados para Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) ainda estão recebendo tratamento de primeira
linha. Nestes pacientes, a dose média de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) foi de 403 ± 57 mg. Em geral, em pacientes
recebendo Mesilato de Imatinibe (substância ativa) como primeira
linha de tratamento, a dose média diária administrada foi de 406 ±
76 mg. Como consequência de uma taxa mais elevada tanto de
descontinuações como de transferências para o braço alternativo de
tratamento, somente 2% dos pacientes randomizados para IFN ainda
estão recebendo tratamento de primeira linha.

No braço de IFN, a retirada do consentimento (14%) foi a razão
mais frequente para descontinuação da terapia de primeira linha, e
a razão mais frequente para a transferência para o braço de
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) foi intolerância grave ao
tratamento (26%) e progressão da doença (14%).

O objetivo primário de avaliação de eficácia do estudo foi a
sobrevida livre de progressão. Define-se como progressão da doença,
a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão para
a fase acelerada ou crise blástica (FA/CB), óbito, perda de RHC, ou
RCM ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC, o aumento de
leucócitos, apesar do tratamento terapêutico apropriado. Resposta
citogenética Maior, resposta hematológica, resposta molecular
(avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada
ou crise blástica e sobrevida foram os principais objetivos
secundários de avaliação de eficácia. Os dados de resposta são
apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Estudo da resposta em LMC recentemente
diagnosticada (dados de 84 meses):

*lt; 0,001, teste exato de Fischer.
**Dados insuficientes, somente dois pacientes com amostras
disponíveis.

Critérios de resposta hematológica (todas as respostas
devem ser confirmadas após ≥ 4 semanas)

Leucócitos lt; 10 x 10⁹/L, plaquetas lt; 450 x
10⁹/L, mielócito + metamielócito lt; 5% no sangue,
ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos lt; 20%,
ausência de comprometimento extramedular.

Critérios de resposta citogenética

Completa (0% metáfases Ph⁺), parcial (1-35%), Menor
(36-65%) ou mínima (66-95%). A resposta citogenética Maior (0-35%)
combina ambas as respostas completa e parcial [1].

Critérios de resposta molecular Maior

No sangue periférico, redução de ≥ 3 logaritmos na quantidade
detranscritos de Bcr-Abl (medidos por ensaio de PCR por
transcriptase reversa quantitativo em tempo real)

As taxas de resposta hematológica completa (RHC), resposta
citogenética Maior (RCM) e resposta citogenética completa (RCC) no
tratamento de primeira linha foram estimadas usando o método de
Kaplan-Meier, para os quais as não respostas foram censuradas na
data do último exame. Usando este método, as taxas de resposta
acumulativa estimada para o tratamento de primeira linha com
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) são mostradas na Tabela
2.

Tabela 2. Resposta acumulativa estimada para tratamento
de primeira linha com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa):

Para análise dos resultados de longa duração, os pacientes
randomizados para receber Mesilato de Imatinibe (substância ativa)
foram comparados aos pacientes randomizados para receber IFN. Os
pacientes transferidos antes da progressão não foram censurados no
momento da transferência, e os eventos que ocorreram nestes
pacientes após a transferência foram atribuídos ao tratamento
randomizado inicial.

Em sete anos de acompanhamento, havia 93 (16,8%) eventos
com progressão no braço de mesilato de imatimibe

37 (6,7%) envolvendo progressão para FA/CB, 31 (5,6%) envolvendo
perda de RCM, 15 (2,7%) envolvendo perda de RHC ou aumento em
leucócitos e 10 (1,8%) envolvendo óbitos não relacionados à LMC. Em
contraste, houve 165 (29,8%) eventos no braço recebendo IFN + Ara-C
dos quais 130 ocorreram durante o tratamento de primeira linha com
IFN + Ara-C.

A taxa estimada para sobrevida livre de progressão aos 84 meses
é 81,2% com 95% IC (78, 85) no braço de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) e 60,6% (56, 5) no braço controle (p lt; 0,001)
(Figura 1). As taxas anuais de progressão para Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) foram 3,3% no primeiro ano após início
do estudo, 7,5% no segundo ano e 4,8%, 1,7%, 0,8%, 0,3% e 2,0% no
terceiro, quarto, quinto, sexto e sétimo ano, respectivamente.

A taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase
acelerada ou crise blástica aos 84 meses foi significativamente
mais alta no braço de Mesilato de Imatinibe (substância ativa)
comparado ao braço de IFN (92,5% versus 85,1%, p lt;
0,001) (Figura 2). A taxa anual de progressão diminuiu com o
tempo de terapia: taxas anuais de progressão da doença para fase
acelerada ou crise blástica foram 1,5%, 2,8%, 1,6%, 0,9%, 0,5%, 0%
e 0,4% do primeiro ao sétimo ano, respectivamente.

Um total de 71 (12,8%) e 85 (15,4%) pacientes foram a óbito nos
grupos de Mesilato de Imatinibe (substância ativa) e IFN + Ara-C,
respectivamente. Aos 84 meses, a sobrevida global estimada é 86,4%
(83, 90) vs 83,3% (80, 87) nos grupos randomizados de
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) e IFN + Ara-C,
respectivamente (p = 0,073, teste log rank). Este objetivo
de tempo para o evento foi fortemente afetado pela alta taxa de
transferência do grupo IFN + Ara-C para o grupo de mesilato de
imatimibe. Além disso, um grande número de pacientes recebeu
transplante de medula óssea (TMO) após a descontinuação do
tratamento de estudo no grupo IFN + Ara-C (n = 66, 38 após
transferência para mesilato de imatimibe) comparado com o grupo de
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) (n = 50, 8 após
transferência para IFN) na atualização de 84 meses. Quando
censurados os 48 óbitos que ocorreram após o transplante de medula
óssea, as taxas de sobrevida aos 84 meses foram 89,6 vs
88,1 (p = 0,200, teste log rank). Apenas 31 óbitos (antes do TMO)
do grupo de pacientes do Mesilato de Imatinibe (substância ativa)
(5,6%) foram atribuídos à LMC, comparado à 40 pacientes do grupo
IFN + Ara-C (7,2%).

Quando considerados apenas os óbitos relacionados à LMC e
desconsiderando quaisquer óbitos após TMO ou devido à quaisquer
outras razões, as taxas estimadas de sobrevida aos 84 meses foram
93,6% vs 91,1% (p = 0,1, teste log rank).

O efeito do tratamento com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) na sobrevida da fase crônica, em LMC recentemente
diagnosticada, foi examinado em uma análise retrospectiva dos dados
de mesilato de imatimibe reportados acima com os dados primários em
um outro estudo de fase III usando IFN + Ara-C (n = 325) em um
esquema terapêutico idêntico. Nesta publicação, a superioridade de
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) sobre IFN + Ara-C em
relação à sobrevida global foi comprovada (p lt; 0,001); dentro de
42 meses, 47 (8,5%) pacientes de Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) e 63 (19,4%) pacientes de IFN + Ara-C foram a óbito.

O grau de resposta citogenética afetou claramente nos resultados
de longa duração em pacientes sendo tratados com mesilato de
imatimibe.Visto que uma estimativa de 96% dos pacientes com RCC e
93% dos pacientes com RCP (resposta citogenética parcial) aos 12
meses estavam livres de progressão para FA/CB aos 84 meses. Somente
81% dos pacientes sem RCM aos 12 meses estavam livres de progressão
para LMC avançada aos 84 meses (p lt; 0,001 total, p = 0,25
entre RCC e RCP). Com base no marco de 18 meses, as estimativas
foram 99%, 90% e 83% respectivamente, incluindo também uma
diferença estatisticamente significante entre RCC e RCP (p lt;
0,001).

O monitoramento molecular representou uma informação prognóstica
adicional importante. Para pacientes com RCC e redução de
transcritos Bcr-Abl de pelo menos 3 logaritmos aos 12 meses, a
probabilidade de permanecer livre de progressão de doença aos 60
meses foi numericamente maior quando comparados aos pacientes que
tiveram RCC e uma redução menor do que 3 log (95% vs 89%,
p = 0,068), e significantemente maior quando comparados aos
pacientes que não alcançaram RCC aos 12 meses (70%, p lt; 0,001).
Considerando somente a progressão para FA/CB, as taxas estimadas
sem evento foram 100%, 95% e 88%, respectivamente (p lt; 0,001
total, p = 0,007 entre RCC com e sem RMM – reposta molecular
Maior). Considerando o marco de 18 meses, as taxas estimadas sem
FA/CB aos 60 meses foram 100% para pacientes com RCC e RMM, 98%
para pacientes com RCC, mas sem RMM e apenas 87% para pacientes sem
RCC (p lt; 0,001 total, p = 0,105 entre RCC com e sem RMM).

Neste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg
ao dia para 600 mg ao dia, e depois, de 600 mg ao dia para 800 mg
ao dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes que atingiram
uma resposta hematológica completa aos 3 meses e uma resposta
citogenética Maior aos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg
ao dia, tiveram perda confirmada (dentro de 4 semanas) de suas
respostas citogenéticas. Entre estes 11 pacientes, 4 pacientes
foram escalonados até 800 mg ao dia, 2 dos quais recuperaram
resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também
atingiu resposta molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais
a dose não foi escalonada, somente um recuperou resposta
citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas ao
medicamento foi mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose foi
escalonada para 800 mg ao dia comparada com a população de
pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas
ao medicamento mais frequentes incluíram hemorragias
gastrintestinais, conjuntivite e elevação de transaminases ou
bilirrubina. Outras reações adversas ao medicamento foram
reportadas com frequência menor ou igual.

A Qualidade de Vida (QdV) foi medida utilizando-se o instrumento
validado FACT-BRM. Todos os domínios foram avaliados e revelaram
escores significativamente mais elevados para o braço de Mesilato
de Imatinibe (substância ativa) comparado ao braço de IFN.

Os dados de QdV mostraram que os pacientes mantêm seu bem-estar
enquanto estão sendo tratados com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa).

Fase crônica, pós-falha à interferona

532 pacientes foram tratados com uma dose inicial de 400 mg. Os
pacientes foram distribuídos em três categorias principais: falha
hematológica (29%), falha citogenética (35%) ou intolerância à
interferona (36%). Os pacientes haviam recebido previamente uma
média de 14 meses de tratamento com interferona em doses ≥ 25 x 106
UI/semana e encontravam-se todos em fase crônica tardia, com um
tempo médio de diagnóstico de 32 meses. A variável primária de
eficácia foi a taxa de resposta citogenética Maior (resposta
citogenética completa + resposta citogenética parcial, ou seja, 0 a
35% de metáfases Ph⁺ na medula óssea).

Neste estudo, 65% dos pacientes atingiram resposta citogenética
Maior que foi completa em 53% dos pacientes (Tabela 2). Foi
atingida resposta hematológica completa em 95% dos pacientes.

Fase acelerada

Foram admitidos 235 pacientes com doença em fase acelerada. Os
primeiros 77 pacientes iniciaram tratamento com 400 mg, o protocolo
foi emendado subsequentemente para permitir a administração de
doses mais elevadas e os 158 pacientes remanescentes iniciaram com
600 mg.

A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta
hematológica, relatada como resposta hematológica completa, sem
evidência de leucemia (isto é, clareamento de blastos da medula e
do sangue, mas sem recuperação total do sangue periférico como nas
respostas completas), ou retorno à fase crônica da LMC. Foi
atingida uma resposta hematológica confirmada em 71,5% dos
pacientes (Tabela 3). Importante referir que, 27,7% dos pacientes
também atingiram resposta citogenética Maior, a qual foi completa
em 20,4% dos pacientes. Para os pacientes tratados com 600 mg, a
estimativa atual para as medianas de sobrevida livre de progressão
de doença e de sobrevida global foi de 22,9 e 42,5 meses,
respectivamente. Em uma análise multivariada, a dose de 600 mg foi
associada com a melhora do tempo para a progressão de doença,
independente da contagem de plaquetas, blastos sanguíneos e
hemoglobina ≥ 10 g/L.

Crise blástica mieloide

Foram admitidos 260 pacientes com crise blástica mieloide.
Noventa e cinco pacientes (37%) haviam recebido quimioterapia
prévia para tratamento de fase acelerada ou de crise blástica
(“pacientes pré-tratados”) enquanto que 165 (63%) não haviam
recebido quimioterapia prévia (“pacientes não tratados”). Os
primeiros 37 pacientes iniciaram o tratamento com a dose de 400 mg,
o protocolo foi emendado subsequentemente para permitir a
administração de doses mais elevadas e os 223 pacientes
remanescentes iniciaram o tratamento com 600 mg.

A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta
hematológica relatada como uma resposta hematológica completa, sem
evidência de leucemia, ou retorno à fase crônica da LMC utilizando
os mesmos critérios usados para o estudo em fase acelerada. Neste
estudo, 31% dos pacientes atingiram resposta hematológica (36% em
pacientes não tratados previamente e 22% tratados previamente). A
taxa de resposta também foi mais elevada nos pacientes tratados com
600 mg (33%), quando comparados aos pacientes tratados com 400 mg
(16%, p = 0,0220). A estimativa atual de sobrevida mediana dos
pacientes não tratados e dos tratados previamente foi de 7,7 e 4,7
meses, respectivamente.

Tabela 3. Resposta em LMC:

¹Critérios de resposta hematológica (todas as
respostas devem ser confirmadas após 4 semanas): RHC: estudo 0110
[leucócitos lt; 10 x 10⁹/L, plaquetas lt; 450 x
10⁹/L, mielócito + metamielócito lt; 5% no sangue,
ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos lt; 20%,
ausência de comprometimento extramedular] e nos estudos
010² e 010⁹ [CAN ≥ 1,5 x 10⁹/L,
plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L, ausência de blastos no sangue,
blastos na medula óssea lt; 5% e ausência de doença
extramedular].
SEL: mesmos critérios utilizados para a RHC, mas CAN ≥ 1 x
10⁹/L e plaquetas ≥ 20 x 10⁹/L (somente
010² e 010⁹).
RFC: lt; 15% blastos na medula óssea e sangue periférico, lt; 30%
blastos + promielócitos na medula óssea e no sangue periférico, lt;
20% basófilos no sangue periférico, ausência de doença extramedular
exceto no baço e no fígado (somente 010² e
010⁹).
²Critérios de resposta citogenética: Uma resposta
citogenética Maior combina ambas as respostas citogenéticas
completas e parciais: completas (0% metáfases Ph+) e parciais
(1-35%).

Pacientes pediátricos

Um total de 51 pacientes pediátricos com LMC recém diagnosticada
e não previamente tratada em fase crônica participaram do estudo
clínico de fase II, aberto, multicêntrico de braço único e foram
tratados com Mesilato de Imatinibe (substância ativa) 340
mg/m²/dia. O tratamento com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) levou a uma resposta rápida em pacientes
pediátricos com LMC recém diagnosticada com RHC de 78% após 8
semanas de terapia e uma resposta citogenética completa (RCC) de
65%, (comparável aos resultados em adultos) após 3 a 10 meses de
tratamento.

Um total de 31 pacientes pediátricos, intensamente tratados
previamente, (45% com TMO prévio e 68% recebendo múltiplos agentes
quimioterápicos previamente) com LMC em fase crônica (n = 15) ou em
crise blástica ou leucemia linfoblástica aguda Ph⁺ LLA
(n = 16) participaram de um estudo clínico fase I de escalonamento
de dose. Os pacientes foram tratados com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) com doses variando de 260 mg/m²/dia,
e 570 mg/m²/dia. Dentre os 13 pacientes com LMC e dados
de citogenética disponíveis, 7 (54%) e 4 (31%) alcançaram resposta
citogenética completa e parcial, respectivamente, com taxa de
RCM de 85%.

Estudos Clínicos em LLA Ph⁺ 23

Um total de 851 pacientes com LLA Ph⁺ recentemente
diagnosticada ou com doença recidivada/refratária foram incluídos
em 11 estudos clínicos, dos quais dez foram estudos não controlados
e um estudo foi randomizado.

LLA Ph⁺ recentemente
diagnosticada

Em um estudo controlado (ADE10) de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) versus quimioterapia de indução em 55
pacientes recentemente diagnosticados com idade de 55 anos ou mais,
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) foi usado como agente
único e induziu uma taxa significantemente maior de resposta
hematológica completa do que de quimioterapia (96,3% vs.
50%; p = 0,0001). Quando a terapia de resgate com Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) foi administrada em pacientes que não
responderam ou que tiveram resposta pobre à quimioterapia, 9
(81,8%) de 11 pacientes atingiram uma resposta hematológica
completa. Este efeito clínico foi associado com uma redução em
transcritos Bcr-Abl maior nos pacientes tratados com Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) do que no braço de quimioterapia após
2 semanas de terapia (p = 0,02). Todos os pacientes receberam
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) e quimioterapia de
consolidação após indução e os níveis de transcritos Bcr-Abl foram
idênticos nos dois braços nas 8 semanas.

Como esperado com base no desenho do estudo, nenhuma diferença
foi observada na duração da remissão, sobrevida livre de doença ou
sobrevida global, embora pacientes com resposta molecular completa
e que permaneceram com doença residual mínima tiveram um resultado
melhor em termos de duração da remissão (p = 0,01) e sobrevida
livre de doença (p = 0,02).

Os resultados observados em uma população de 211 pacientes com
LLA Ph⁺ recentemente diagnosticada em quatro estudos
clínicos não controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) são
consistentes com os resultados descritos acima, conforme
demonstrado na Tabela 4. O mesilato de imatimibe, em combinação com
quimioterapia de indução, resultou em uma taxa de resposta
hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes avaliáveis) e em
uma taxa de resposta citogenética Maior de 90% (19 de 21 pacientes
avaliáveis). A taxa de resposta molecular completa foi 48% (49 de
102 pacientes avaliáveis).

Similarmente, em dois estudos clínicos não controlados (AFR09 e
AIT04) nos quais 49 pacientes com LLA Ph⁺ recentemente
diagnosticada com idade de 55 anos ou mais receberam Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) combinado com esteroides com ou sem
quimioterapia, houve uma taxa de resposta hematológica completa de
89% nessa população e uma taxa de resposta molecular completa de
26% em 39 pacientes avaliáveis. A sobrevida livre de doença (SLD) e
a sobrevida global (SG) excederam um ano e foram superiores ao
controle histórico (SLD p lt; 0,001; SG p lt; 0,01) em três estudos
(AJP01, AUS01 e AFR09).

Tabela 4. Efeito de Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) (MI) em pacientes com LLA Ph⁺ recentemente
diagnosticada:

RHC = resposta hematológica completa.
Qt = quimioterapia.
m = meses.
NA = não se aplica.
* p lt; 0,01.
§ após indução.
** nos 20 primeiros pacientes recentemente diagnosticados e
recidivados/refratários.
amp; em todos pacientes, incluindo recentemente diagnosticados,
pacientes recidivados e com LMC em crise blástica.

Estudos Clínicos em GIST metastático ou
inoperável

Foram conduzidos dois estudos de Fase III internacionais,
randomizados e abertos (SWOG, EORTC) em pacientes com tumores
estromais gastrintestinais (GIST) metastáticos ou inoperáveis. O
desenho destes dois estudos foi similar permitindo uma análise
combinada pré-definida de segurança e eficácia. Um total de 1640
pacientes foram recrutados nos dois estudos e randomizados 1:1 para
receber 400 mg ou 800 mg oralmente uma vez ao dia continuadamente
até a progressão de doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes no
grupo de tratamento de 400 mg uma vez ao dia que tiveram progressão
de doença foram permitidos migrar para receber o tratamento do
grupo de 800 mg uma vez ao dia.

Os estudos foram desenhados para comparar as taxas de resposta,
sobrevida livre de progressão e sobrevida global entre os grupos de
dose.

A idade mediana dos pacientes admitidos foi 60 anos (faixa entre
17 a 94 anos, idade 25 a 75 anos percentil 50 a 69). Homens
compreenderam 58% dos pacientes admitidos. Todos os pacientes
tiveram um diagnóstico patológico de GIST metastático ou inoperável
CD117 positivo.

O objetivo primário dos dois estudos foi avaliar sobrevida livre
de progressão (SLP), com um objetivo secundário de sobrevida
global, (SG) em um estudo (EORTC) e sobrevida global com um
objetivo secundário de SLP no outro estudo (SWOG). Foi conduzida
uma análise planejada de ambas SG e SLP do conjunto de dados
combinado destes dois estudos. Os resultados desta análise
combinada são mostrados na Tabela 5.

Tabela 5. Sobrevida global, Sobrevida livre de
progressão e Taxas de resposta tumoral nos estudos clínicos de Fase
III de GIST:

* NC inclui pacientes com resposta não confirmadas, sem mudança
e ausência de progressão de doença.

A mediana de acompanhamento para os estudos combinados foi de
37,5 meses (25 a 75 percentil 19 a 46 meses). Houve uma melhora
estatisticamente significante na SLP no grupo de tratamento de 800
mg (23,2 meses [IC de 95%; 20,8 a 24,9]) comparada com o grupo de
tratamento de 400 mg (18,9 meses [IC de 95%; 17,4 a 21,2]) (p =
0,03). Entretanto, não foram observadas diferenças na sobrevida
global entre os grupos de tratamento (p = 0,98). A SLP global
estimada para todos os 1640 pacientes nestes estudos de Fase III
foi de 21 meses [IC de 95%; 19,4 a 22,5] e a SG estimada de 48,8
meses [IC de 95%; 46,3 a 51,6]. 5,1% dos pacientes atingiram uma
resposta completa confirmada e 47,5% atingiram uma resposta
parcial. O tratamento em qualquer uma das doses foi geralmente bem
tolerado e no geral 5,4% dos pacientes interromperam o tratamento
devido à toxicidade.

Pacientes que, após progressão da doença, migraram do grupo de
tratamento 400 mg/dia para o grupo de tratamento de 800 mg/dia (n =
347) tiveram uma mediana de 3,4 meses e exposição média de 7,7
meses ao Mesilato de Imatinibe (substância ativa) após migração. A
sobrevida global de pacientes após migração foi de 14,3 meses [IC
de 95%; 12,2 a 16,7] e 19,3% destes pacientes ainda estão vivos aos
48 meses.

Foi conduzido um estudo multinacional, randomizado, aberto, de
fase II em pacientes com tumor estromal gastrintestinal (GIST)
metastático ou inoperável. Neste estudo foram incluídos 147
pacientes, os quais foram randomizados para tratamento com 400 mg
ou 600 mg por via oral uma vez ao dia, por até 36 meses. Estes
pacientes tinham entre 18 e 83 anos e apresentavam diagnóstico
patológico de GIST c-Kit-positivo, metastático e/ou inoperável.

A evidência primária de eficácia foi estabelecida com base nas
taxas de resposta objetiva. Os tumores deviam ser mensuráveis em
pelo menos um sítio da doença e a caracterização da resposta
baseou-se nos critérios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Em
um estudo, 83% dos pacientes atingiram tanto a resposta completa,
resposta parcial ou doença estável. Os resultados estão
apresentados na Tabela 6.

Tabela 6. Melhor resposta tumoral no estudo clínico
STIB2222 (GIST):

Não foram encontradas diferenças nas taxas de resposta entre os
dois grupos de dosagem. Um número significante de pacientes que
obteve estabilização da doença no momento da análise interina
atingiu uma resposta parcial com o prolongamento do tratamento
(mediana de acompanhamento de 31 meses). O tempo mediano para
resposta foi de 13 semanas (IC de 95% 12 a 23).

O tempo mediano para a falha de tratamento em respondedores foi
de 122 semanas (IC de 95% 106 a 147), enquanto que na população
geral do estudo foi de 84 semanas (IC de 95% 71 a 10⁹).
A mediana de sobrevida global não foi alcançada. A estimativa
Kaplan-Meier para sobrevida após 36 meses de acompanhamento é de
68% (Figura 3). Adicionalmente, não há diferença da sobrevida entre
pacientes que atingiram a doença estável e pacientes que atingiram
a resposta parcial (Figura 4).

Hazard ratio: 0,852, teste log rank test p = 0,5537

Figura 4: Estimativa Kaplan-Meier de sobrevida global
desde o início do estudo pela melhor resposta:

Estudos Clínicos de Adjuvância em GIST

Em adjuvância, Mesilato de Imatinibe (substância ativa) foi
investigado em um estudo clínico de Fase III controlado por
placebo, de longa duração, duplo-cego, multicêntrico (Z9001)
envolvendo 713 pacientes. A idade destes pacientes variou de 18 a
91 anos. Pacientes incluídos tiveram um diagnóstico histológico de
GIST primário expressando proteína KIT por imuno-histoquímica e um
tamanho de tumor gt; 3 cm de dimensão no máximo, com ressecção
macroscópica completa de GIST primário dentro de 14 a 70 dias antes
do registro no estudo. Após ressecção de GIST primário, pacientes
foram randomizados para um dos dois braços: Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) com 400 mg/dia ou placebo por um ano.

O objetivo primário do estudo foi a sobrevida livre de
recorrência (SLR) definida como o tempo da data de randomização até
a data de recorrência ou morte por qualquer causa.

Mesilato de Imatinibe (substância ativa) prolongou
significativamente a SLR estando 75% dos pacientes livres de
recorrência aos 38 meses no grupo de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) vs. 20 meses no grupo placebo (ICs de
95%; [30 não estimáveis]; [14 não estimáveis], respectivamente);
(hazard ratio = 0,398 [0,259 a 0,610], p lt; 0,0001). Em
um ano a SLR global foi significativamente melhor para Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) (97,7%) vs. placebo (82,3%),
(p lt; 0,0001) reduzindo, portanto, o risco de recorrência em
aproximadamente 89% quando comparado com placebo (hazard
ratio = 0,113 [0,049 a 0,264]).

Um segundo estudo clínico aberto de fase III (SSG
XVIII/AIO) comparou tratamento por 12 meses com Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) versus tratamento por 36
meses em pacientes após ressecção cirúrgica de GIST e um dos
seguintes

Tumor com diâmetro gt; 5 cm e contagem mitótica gt; 5/50 campos
de grande aumento (CGA); ou diâmetro do tumor gt; 10 cm e qualquer
contagem mitótica ou tumor de qualquer tamanho com contagem
mitótica gt; 10/50 CGA ou tumores rompidos dentro da cavidade
peritoneal. Houve um total de 397 pacientes consentidos e
randomizados no estudo (199 pacientes no braço de 12 meses e 198
pacientes no braço de 36 meses), a idade mediana foi de 61 anos
(intervalo de 22 a 84 anos). O tempo mediano de acompanhamento foi
54 meses (da data de randomização até a data de corte), com um
total de 83 meses entre o primeiro paciente randomizado e a data de
corte.

O objetivo primário do estudo foi a SLR definida como o tempo da
data de randomização até a data de recorrência ou morte por
qualquer causa.

O tratamento com Mesilato de Imatinibe (substância ativa) por
trinta e seis (36) meses prolongou significativamente a SLR
comparado ao tratamento com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) por 12 meses (com hazard ratio global = 0,46 [0,32, 0,65], p
lt; 0,0001 e um hazard ratio de 0,42 [0,28, 0,61] além do mês 12)
(Tabela 7, Figura 5). Houve 84 (42%) e 50 (25%) de eventos totais
de SLR para os braços de tratamento por 12 meses e por 36 meses
respectivamente.

Adicionalmente, o tratamento com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) por trinta e seis (36) meses prolongou
significativamente a sobrevida global (SG) comparado ao tratamento
com Mesilato de Imatinibe (substância ativa) por 12 meses (hazard
ratio = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tabela 7, Figura 6). O
número total de mortes foi 25 para o braço do tratamento por 12
meses e 12 para o braço de tratamento por 36 meses.

Tabela 7. Tratamento com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) por 12 meses e 36 meses (Estudo
SSGXVIII/AIO):

Figura 5: Estimativa Kaplan-Meier para o objetivo
primário de SLR (população ITT):

Figura 6:Estimativa Kaplan-Meier para sobrevida global
(população ITT):

Estudos clinicos em insuficiência hepática

Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência
hepática (leve, moderada e grave – vide Tabela 8 abaixo, para
classificação da função hepática), a exposição média ao imatinibe
(AUC normalizada por dose) não aumentou comparada aos pacientes com
função hepática normal. Neste estudo, 500 mg ao dia foi usado com
segurança em pacientes com insuficiência hepática leve e 300 mg ao
dia foi usado em outros pacientes. Embora tenha-se utilizado
somente a dose de 300 mg ao dia em pacientes com insuficiência
hepática moderada e grave, a análise farmacocinética projeta que
400 mg pode ser usado com segurança.

Tabela 8: Classificação da função hepática:

LSN = limite superior da normalidade para a
instituição. 
SGOT = transferase oxaloacética glutâmica sérica.

Estudos clínicos em insuficiência renal

Em um estudo de pacientes com graus variáveis de disfunção renal
(leve, moderada e grave – vide Tabela 9 abaixo para classificação
da função renal), a exposição significativa a imatinibe (dose
normalizada pela área sob a curva – AUC) aumentou 1,5 a 2,0 vezes
comparada a pacientes com função renal normal, os quais
apresentaram um nível elevado de glicoproteína-alfa ácida
plasmática, uma proteína na qual o imatinibe se liga fortemente.
Nenhuma relação entre a exposição de imatinibe e a gravidade da
deficiência renal foi observada. Neste estudo, 800 mg por dia foram
usados com segurança em pacientes com disfunção renal leve e 600 mg
por dia foram usados em disfunção renal moderada.

As doses de 800 mg não foram testadas em pacientes com disfunção
renal moderada devido ao número limitado de pacientes admitidos. Da
mesma maneira, apenas dois pacientes com disfunção renal grave
foram admitidos nas doses baixas (100 mg) e as doses maiores não
foram testadas. Nenhum dos pacientes em hemodiálise foi admitido
neste estudo. Dados de literatura mostraram que uma dose diária de
400 mg foi bem tolerada em um paciente em hemodiálise com doença
renal em estágio terminal. A farmacocinética de exposição
plasmática neste paciente caiu dentro da faixa de valores de
imatinibe e seus metabólitos CGP74588 observados em pacientes com
função renal normal.

A diálise não mostrou intervir na cinética plasmática do
imatinibe. Como a excreção renal representa a menor via de
eliminação do imatinibe, pacientes com insuficiência renal grave e
em diálise poderiam receber tratamento de dose inicial de 400 mg.
Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. A dose pode
ser reduzida se houver intolerância, ou aumentada em caso de falta
de eficácia.

Tabela 9. Classificação da função renal:

CCr = clearance (depuração) de creatinina

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: inibidor da proteína tirosinoquinase
(código ATC: L01XE01).

Mecanismo de ação

O imatinibe é uma pequena molécula inibidora da proteína
tirosinoquinase que inibe fortemente a atividade da tirosinoquinase
(TK) Bcr-Abl, bem como em diversos receptores TKs: KIT, o receptor
do fator de célula tronco (SCF), codificado pelo proto-oncogene
KIT, os receptores do domínio de discoidina (DDR1 e DDR2), o
receptor do fator estimulante de colônia (CSF-1R) e os receptores
alfa e beta do fator de crescimento derivado de plaqueta
(PDGFR-alfa e PDGFR-beta). Imatinibe também pode inibir eventos
celulares mediados pela ativação desses receptores quinases.

Farmacodinâmica

O imatinibe inibe fortemente o ponto de quebra da região Abelson
(Bcr-Abl) da proteína tirosinoquinase, seja in vitro, em
nível celular ou in vivo. O composto inibe seletivamente a
proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares Bcr-Abl
positivas bem como em células leucêmicas novas de pacientes com LMC
cromossomo Philadelphia (Ph) positivo e leucemia linfoblástica
aguda (LLA). Em ensaios de transformação de colônias celulares
utilizando amostras ex vivo de sangue periférico e medula óssea, o
imatinibe induz a inibição seletiva de colônias Bcr-Abl positivas
de pacientes com LMC.

In vivo, o composto demonstra atividade antitumoral
como agente único em modelos animais utilizando células tumorais
Bcr-Abl positivas.

Adicionalmente, o imatinibe é um inibidor potente dos receptores
da tirosinoquinase para o fator de crescimento derivado das
plaquetas (PDGF) e fator estimulante das células germinativas
pluripotentes (SCF), o KIT, e inibe os eventos celulares mediados
pelos PDGF e SCF. In vitro, o imatinibe inibe a
proliferação e induz a apoptose das células tumorais do estroma
gastrintestinal (GIST), as quais expressam uma mutação de ativação
do KIT. O imatinibe inibe a sinalização e a proliferação de células
guiadas pelo PDGFR desregulado, KIT e pela atividade da ABL
quinase.

Farmacocinética

A farmacocinética do Mesilato de Imatinibe (substância ativa)
foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1000 mg.
Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e
no dia 7 ou 28, quando as concentrações plasmáticas atingiram o
estado de equilíbrio.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta média para o imatinibe é 98%. O
coeficiente de variação para a AUC (área sob a curva) plasmática do
imatinibe está no intervalo de 40-60% após uma dose oral. Quando
administrado com uma refeição rica em gorduras, a taxa de absorção
do imatinibe foi minimamente reduzida (redução de 11% na
C_máx e prolongamento do tmáx em 1,5 h), com uma pequena
redução na AUC (7,4%) quando comparada com as condições de
jejum.

Distribuição

Em concentrações de imatinibe clinicamente relevantes, a ligação
às proteínas plasmáticas foi aproximadamente 95% com base em
experimentos in vitro, principalmente à albumina e à
alfa-glicoproteína ácida, com uma baixa ligação às
lipoproteínas.

Metabolismo

O principal metabólito circulante em humanos é o derivado
piperazínico N-desmetilado (CGP71588), o qual apresenta in
vitro uma potência similar ao do composto original. A AUC
(área sob a curva) plasmática para este metabólito foi de somente
16% da AUC do imatinibe. A ligação da proteína plasmática do
metabólito N-desmetilado é similar àquela do composto original.

Eliminação

Com base na recuperação do(s) composto(s) após uma dose oral de
imatinibe marcado com ¹⁴C, aproximadamente 81% da dose
foi eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina (13% da dose),
no período de 7 dias. O imatinibe inalterado respondeu por 25% da
dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante
metabólitos.

Farmacocinética plasmática

Após a administração oral em voluntários sadios, o t1/2 foi de
aproximadamente 18 h, sugerindo que uma dose diária é adequada. O
aumento na AUC (área sob a curva) média com o aumento da dose foi
linear e proporcional à dose no intervalo de 25-1000 mg de
imatinibe, após administração oral. Não houve alteração da cinética
do imatinibe com a administração repetida e o acúmulo foi de
1,5-2,5 vezes, no estado de equilíbrio, quando administrado uma vez
por dia.

Farmacocinética em populações

Com base na análise da farmacocinética em populações, houve um
pequeno efeito da idade sobre o volume de distribuição (aumento de
12% em pacientes com idade gt; 65 anos). É improvável que esta
mudança seja clinicamente significativa. O efeito do peso corporal
não clearance (depuração) do imatinibe é tal que, para um
paciente pesando 50 kg, espera-se que o clearance
(depuração) médio seja de 8,5 L/h, enquanto que para um paciente
pesando 100 kg o clearance (depuração) irá aumentar para
11,8 L/h. Estas alterações não são consideradas suficientes para
justificar um ajuste da dose com base no peso corporal.

Não há diferenças entre homens e mulheres com relação à cinética
de imatinibe.

A análise farmacocinética da população de pacientes do estudo de
fase III (LMC recentemente diagnosticada) demonstrou que o efeito
de covariante e medicação concomitante tanto no clearance
(depuração) quanto no volume de distribuição, parecem ser menores e
não suficientemente pronunciado para justificar ajuste de dose.

Farmacocinética em crianças

Como em pacientes adultos, o imatinibe foi rapidamente absorvido
após administração oral em pacientes pediátricos tanto nos estudos
de fase I quanto de fase II. Doses de 260 e 340 mg/m² em
crianças alcançaram a mesma exposição, respectivamente, às doses de
400 mg e 600 mg em pacientes adultos. A comparação de AUC(0-24) no
Dia 8 e no Dia 1 no nível de dose de 340 mg/m² revelou
um acúmulo do medicamento de 1,7 vezes após repetições das doses
únicas diárias.

Insuficiência funcional orgânica

O imatinibe e os seus metabólitos não são excretados através dos
rins numa extensão significativa. Pacientes com insuficiência renal
leve e moderada parecem apresentar uma exposição plasmática maior
do que em pacientes com função renal normal. O aumento é
aproximadamente de 1,5 a 2,0 vezes, correspondente a uma elevação
de 1,5 vezes da glicoproteína alfa-ácida plasmática, à qual o
imatinibe se liga fortemente.

O clearance (depuração) do imatinibe é provavelmente
similar entre pacientes com insuficiência renal e aqueles com
função renal normal, uma vez que a excreção renal representa a
menor via de eliminação do imatinibe.

Embora os resultados da análise farmacocinética tenham mostrado
que há variações consideráveis entre sujeitos, a exposição média ao
imatinibe não aumentou em pacientes com graus variados de
insuficiência hepática comparados a pacientes com função hepática
normal.

Dados de segurança pré-clínicos

O imatinibe foi avaliado em estudos de farmacologia de
segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade e
toxicidade reprodutiva.

Os órgãos-alvo associados à ação farmacológica do imatinibe
incluem a medula óssea, o sangue periférico, os tecidos linfoides,
as gônadas e o trato gastrintestinal. Outros órgãos-alvo incluem o
fígado e os rins.

O imatinibe foi embriotóxico e teratogênico em ratos. A
fertilidade não foi afetada no estudo de fertilidade pré-clínico e
de desenvolvimento embrionário inicial, embora testículos menores e
peso do epidídimo, bem como um reduzido número de espermatozoides
móveis foram observados em ratos machos tratados com doses
elevadas. No estudo pré-clínico e pré pós-natal em ratos a
fertilidade nos descendentes de primeira geração também não foi
afetada pelo Mesilato de Imatinibe (substância ativa).

Nenhum órgão alvo novo foi identificado no desenvolvimento do
estudo de toxicidade em ratos juvenis (dia 10 ao 70 pós-parto). No
estudo de toxicidade juvenil, efeitos transitórios no crescimento e
atraso na abertura vaginal e separação prepucial foram observados
em aproximadamente 0,3 a 2 vezes na exposição pediátrica média na
maior dose recomendada de 340mg/m².

Mortalidade, também foi observada em animais juvenis (em torno
da fase de desmame) em aproximadamente 2 vezes na exposição
pediátrica média na maior dose recomendada de 340
mg/m².

Os resultados encontrados em um estudo de carcinogenicidade de
dois anos em ratos recebendo 15, 30 e 60 mg/kg/dia de imatinibe
demonstraram uma redução estatisticamente significativa na
longevidade de machos que recebiam 60 mg/kg/dia e de fêmeas que
recebiam doses maiores que 30 mg/kg/dia. Exames histopatológicos
dos descendentes revelaram cardiomiopatia (em ambos os sexos),
nefropatia progressiva crônica (fêmeas) e papiloma de glândula
prepucial como causas principais das mortes ou razões para o
sacrifício do animal. Os órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram
rins, bexiga urinária, uretra, glândulas prepucial e clitorial,
intestino delgado, glândulas paratireoides, glândulas adrenais e
estômago não glandular. Os níveis de efeitos não observados para os
vários órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram 30 mg/kg/dia para
os rins, bexiga urinária, uretra, intestino delgado, glândulas
paratireoides, glândulas adrenais e estômago não glandular e 15
mg/kg/dia para as glândulas prepucial e clitorial.

O papiloma/carcinoma de glândula prepucial/clitorial foi
reportado com 30 e 60 mg/kg/dia, representando aproximadamente 0,5
a 4 ou 0,3 a 2,4 vezes a exposição humana diária (baseado na AUC)
após uma dose de 400 mg/dia ou 800 mg/dia, respectivamente, e 0,4 a
3,0 vezes a exposição diária em crianças (baseado na AUC) a 340
mg/m². O adenoma/carcinoma renal, papiloma de bexiga
urinária e uretra, adenocarcinomas do intestino delgado, adenomas
das glândulas paratireoides, tumores medulares benignos e malignos
das glândulas adrenais e papilomas/carcinomas do estômago não
glandular foram observados a uma dose de 60 mg/kg/dia.

A relevância destes achados nos estudos de carcinogenicidade em
ratos para humanos não é conhecida. Uma análise dos dados de
segurança de estudos clínicos e relatos espontâneos de reações
adversas não fornecem evidências de um aumento na incidência geral
de malignidades em pacientes tratados com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) comparado com a incidência na população em
geral.

As lesões não neoplásicas não identificadas na fase inicial dos
estudos pré-clínicos foram no sistema cardiovascular, pâncreas,
órgãos endócrinos e dentes. As alterações mais importantes
incluíram hipertrofia e dilatação cardíaca, desenvolvendo sinais de
insuficiência cardíaca em alguns animais.

Cuidados de Armazenamento do Glivec

Glivec deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre
15 e 30ºC) e protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Comprimido de 100 mg:

Comprimido revestido redondo, biconvexo com bordas chanfradas,
amarelo muito escuro a marrom alaranjado.

Comprimido de 400 mg:

Comprimido revestido ovaloide, biconvexo com bordas chanfradas,
amarelo muito escuro a marrom alaranjado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Glivec

M.S. 1.0068.0174

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Glivec 100 mg

Fabricado e embalado por:

Novartis Pharma Produktions GmbH, Wehr, Alemanha.

Ou

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça e embalado por: Anovis
Industrial Farmacêutica Ltda.
Taboão da Serra, SP.

Glivec 400 mg

Fabricado e embalado por:

Novartis Pharma Produktions GmbH, Wehr, Alemanha.

Ou

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.

Embalado por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Anovis Industrial
Farmacêutica Ltda.
Taboão da Serra, SP.

Venda sob prescrição médica.

Glivec, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.