Gammanorm Bula

Gammanorm

  • Agamaglobulinemia e hipogamaglobulinemia congênitas;
  • Imunodeficiência comum variável;
  • Imunodeficiência combinada grave;
  • Síndrome de Wiskott-Aldrich.

Mieloma ou leucemia linfocítica crônica com hipogamaglobulinemia
secundária grave e infecções recorrentes.

Crianças com infecção congênita por HIV e infecções
recorrentes.

Imunomodulação:

  • Púrpura trombocitopênica imune (PTI) em crianças ou adultos com
    alto risco de sangramento ou antes de intervenções cirúrgicas, para
    corrigir a contagem de plaquetas;
  • Síndrome de Guillain-Barré;
  • Doença de KawasakiPolineuropatia Desmielinizante Inflamatória
    Crônica (PDIC).

Transplante alogênico de medula óssea.

Contraindicação do Gammanorm

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou ao excipiente.

Hipersensibilidade a imunoglobulinas humanas, principalmente em
casos muitos raros de deficiência de IgA, nos quais o paciente
apresenta anticorpos anti-IgA.

Hiperprolinemia, doença muito rara, que afeta apenas poucas
famílias no mundo inteiro.

Como usar o Gammanorm

Imunoglobulina Humana (substância ativa) deve ser administrado
intravenosamente.

Imunoglobulina Humana (substância ativa) é isotônico, com
osmolalidade da solução é de 320 mOsmol/kg.

O pH da solução pronta para uso é de 4,6 a 5.0 [4.8].

Conteúdo de Sódio

Imunoglobulina Humana (substância ativa) é essencialmente livre
de sódio (≤1mmol/L).

Imunoglobulina Humana (substância ativa) é uma solução pronta
para uso. O produto deve estar em temperatura ambiente ou corpórea
antes de ser utilizado. Administrar utilizando um equipo para
infusão com respiro com um filtro integrado. A tampa do frasco deve
sempre ser furada dentro da área demarcada no centro. 

Se necessário, Imunoglobulina Humana (substância ativa) pode ser
diluído sob condições assépticas, com solução de glicose a 5%.

Para obter uma solução de imunoglobulina de 50 mg/mL (5%),
Imunoglobulina Humana (substância ativa) 100mg/mL (10%) deve ser
diluída com um volume igual de 5% de solução de glicose. Durante a
diluição do produto, técnicas assépticas devem ser estritamente
utilizadas.

Imunoglobulina Humana (substância ativa) não deve ser misturado
com soro fisiológico. Entretanto, o pós-enxágue dos tubos de
infusão com soro fisiológico é permitido.

Qualquer produto não utilizado e os resíduos devem ser
descartados de acordo com as exigências locais.

O produto deve ser infundido inicialmente a uma velocidade de
0,3 mL/kg de peso corpóreo/h (por aproximadamente 30 min.). Se
houver boa tolerabilidade, a velocidade de infusão pode ser
aumentada gradativamente para 4,8 mL/kg de peso corpóreo/h. Em
pacientes com doença de imunodeficiência primária que tem
tolerado bem o tratamento de reposição com Imunoglobulina Humana
(substância ativa), a velocidade de infusão pode ser gradualmente
aumentada até o valor máximo de 7,2 mL/kg de peso corpóreo/h.

Incompatibilidades

Esse medicamento não deve ser misturado com outros produtos
medicinais nem soro fisiológico. No entanto, é possível a diluição
com 5% de solução de glicose.

Posologia

A dose e a posologia dependem da indicação. Na terapia de
reposição, a dose poderá ter que ser individualizada para cada
paciente dependendo da farmacocinética e da resposta clínica. Os
regimes de dosagem a seguir são dados como uma diretriz.

Terapia de reposição em doenças de imunodeficiência
primária

Deve-se escolher um regime de dose que resulte em concentrações
mínimas de IgG (determinação de níveis séricos de IgG imediatamente
antes da infusão seguinte) de pelo menos 5 a 6 g/L.

Após o início da terapia, são necessários 3 a 6 meses para que o
equilíbrio ocorra. A dose inicial recomendada é de 0,4 a 0,8 g/kg
de peso corpóreo, seguida por pelo menos 0,2 g/kg de peso corpóreo
a cada 3 ou 4 semanas.

A dose necessária para manter uma concentração mínima de IgG de
5 a 6 g/L é de 0,2 a 0,8 g/kg de peso corpóreo / mês. Uma vez
alcançada a concentração do estado de equilíbrio, o intervalo de
dose varia de 3 a 4 semanas. Para verificar a dose necessária e o
intervalo de dose correto, as concentrações mínimas de IgG devem
ser determinadas.

Terapia de reposição em mielomas ou leucemia linfocítica
crônica com hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções
recorrentes; terapia de reposição em crianças com infecção
congênita por HIV e infecções recorrentes

A dose recomendada é de 0,2 a 0,4 g/kg de peso corpóreo a cada 3
a 4 semanas.

Púrpura trombocitopênica imune

Para tratar um episódio agudo, 0,8 a 1 g/kg de peso corpóreo é
administrado no primeiro dia. O tratamento pode ser repetido uma
vez dentro de 3 dias ou 0,4 g/kg de peso corpóreo é administrado
diariamente por 2 a 5 dias consecutivos. No caso de recidiva, o
tratamento pode ser repetido.

Síndrome de Guillain-Barré

0,4 g/kg de peso corpóreo/dia, ao longo de 5 dias. A experiência
em crianças é limitada.

Doença de Kawasaki

1,6 a 2,0 g/kg de peso corpóreo devem ser administrados em doses
divididas durante 2 a 5 dias, ou 2,0 g/kg de peso corpóreo, como
uma dose única. Deve-se administrar ácido acetilsalicílico aos
pacientes como medicação concomitante.

Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica
(PDIC)

A dose inicial recomendada é de 2g/kg de peso corpóreo dividida
entre 2 a 5 dias consecutivos, seguida de doses de manutenção de
1g/kg de peso corpóreo administradas em um dia ou divididas em 2
dias consecutivos a cada 3 semanas.

A terapia de longo prazo além de 24 semanas depende da resposta
do paciente à terapia de manutenção.

Os menores regimes de doses devem ser ajustados de acordo com o
curso individual da doença.

Transplante alogênico de medula óssea

A terapia com imunoglobulina humana pode ser utilizada como
parte do regime de condicionamento e depois do transplante. Para
tratar infecções e prevenir a doença do enxerto versus hospedeiro,
a dose deve ser ajustada individualmente.

A dose inicial é, geralmente, de 0,5 g/kg de peso corpóreo por
semana, começando sete dias antes do transplante. O tratamento é
continuado por até 3 meses depois do transplante. Caso a falta de
produção de anticorpos persista, uma dose de 0,5 g/kg de peso
corpóreo por mês é recomendada até que os níveis de anticorpos
IgG retornem ao normal.

Uso em Crianças

No estudo clínico principal de fase III com pacientes com
doenças de imunodeficiência primária (n = 80), 19 pacientes entre 3
e 11 anos de idade e 15 pacientes a partir de 12 anos e incluindo
os de 18 anos de idade foram tratados. No estudo de extensão com
pacientes com doenças de imunodeficiência primária (n = 55), 13
pacientes entre 3 e 11 anos e 11 pacientes entre 12 e 18 anos foram
tratados.

Em um estudo clínico realizado em 57 pacientes com púrpura
trombocitopênica imune crônica, 2 pacientes pediátricos (15 e 16
anos de idade) foram tratados.

O ajuste de dose não foi requerido para as crianças nesses três
estudos. Relatos da literatura indicam que imunoglobulinas
intravenosas são eficazes em crianças com PDIC. Porém não existem
dados sobre Imunoglobulina Humana (substância ativa) em relação a
isso.

As doses recomendadas estão resumidas na tabela a
seguir:

Indicações

Dose

Intervalos entre as injeções

Terapia de reposição em:

Doenças de
imunodeficiência primária

Dose inicial: 0,4–0,8 g/kg PC

Seguida por: 0,2–0,8 g/kg PC

A cada 3-4 semanas para
obter concentrações mínimas de IgG de pelo menos 5-6 g/L
Doenças de
imunodeficiência secundária
0,2-0,4 g/kg PC A cada 3-4 semanas para
obter concentrações mínimas de IgG de pelo menos5-6 g/L
Crianças com infecção
congênita por HIV e infecções recorrentes
0,2-0,4 g/kg PC A cada 3-4 semanas

Indicações

Dose

Intervalos entre as injeções

Imunomodulação:

Púrpura trombocitopênica imune 0,8-1 g/kg PC ou No primeiro dia; a
terapia pode ser repetida uma vez dentro de 3 dias
0,4 g/kg PC/dia Por 2-5 dias
Síndrome de
Guillain-Barré
0,4 g/kg PC/dia Por 5 dias
Doença de Kawasaki 1,6-2 g/kg PC ou Divididas em diversas
doses administradas durante 2-5 dias em conjunto com ácido
acetilsalicílico
2 g/kg PC Como uma dose única em
conjunto com ácido acetilsalicílico
Polineuropatia
desmielinizante inflamatória crônica (PDIC)

Dose inicial: 2,0g/kg PC

Manutenção: 1g/kg PC

Em doses divididas por
2-5 dias A cada 3 semanas, em doses divididas a cada 1-2 dias

Transplante alogênico de medula óssea:

Tratamento de infecções
e prevenção da doença de enxerto versus  hospedeiro
0,5 g/kg PC Semanalmente, de 7 dias
antes até 3 meses após o transplante
Ausência persistente de
produção de anticorpos
0,5 g/kg PC Mensalmente, até que os
níveis de anticorpos retornem ao normal

PC = peso corpóreo.

Precauções do Gammanorm

Determinadas reações adversas graves podem estar relacionadas à
velocidade de infusão. É essencial que a velocidade de infusão
recomendada no item Posologia seja seguida. Os pacientes devem
ser monitorados de perto e cuidadosamente observados quanto a
qualquer sintoma durante o período de infusão e após.

Determinadas reações adversas podem ocorrer com maior
frequência:

  • No caso de altas velocidades de infusão;
  • Em pacientes com hipogamaglobulinemia ou agamaglobulinemia,
    apresentando ou não deficiência de IgA;
  • Em pacientes tratados com imunoglobulina humana pela primeira
    vez ou, em casos raros, quando o produto contendo imunoglobulina
    humana é substituído ou quando houve um longo intervalo desde a
    infusão anterior.

Complicações potenciais podem ser frequentemente
evitadas caso sejam tomadas precauções para garantir que os
pacientes:

  • Não sejam hipersensíveis à imunoglobulina humana, injetando o
    produto lentamente no início (0,3 mL/kg de peso corpóreo
    (PC)/h);
  • Sejam cuidadosamente monitorados quanto a quaisquer sintomas ao
    longo do período de infusão. Principalmente os pacientes que
    estejam sendo tratados com imunoglobulina humana pela primeira vez,
    trocando de um produto de imunoglobulina alternativo, ou quando
    houve um longo intervalo desde a infusão anterior, devem ser
    monitorados durante a primeira infusão e pela primeira hora depois
    dela, com o intuito de detectar sinais de eventos adversos
    potenciais.

Todos os outros pacientes devem ser observados por pelo menos 20
minutos depois da administração.

No caso de reações adversas, a velocidade de administração deve
ser reduzida ou a infusão deve ser interrompida. O tratamento
necessário depende da natureza e da gravidade da reação
adversa.

No caso de choque, o tratamento médico padrão para choque deve
ser implementado.

Doses mais elevadas podem ser associadas com o aumento das taxas
de efeitos adversos. Portanto, a menor dose eficaz deve ser buscada
para cada paciente e cuidadosa rotina de monitorização deve ser
estabelecida.

Em todos os pacientes, o tratamento com imunoglobulina humana
intravenosa (IgIV) requer hidratação adequada antes do início da
infusão.

Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade verdadeiras são raras. Elas podem
ocorrer em pacientes com anticorpos anti-IgA.

A imunoglobulina humana não é recomendada para pacientes nos
quais a deficiência seletiva de IgA é a única anomalia
relevante.

Em raras ocasiões, a imunoglobulina humana pode causar uma queda
na pressão arterial com uma reação anafilactóide, mesmo em
pacientes que haviam tolerado o tratamento anterior com
imunoglobulina humana.

Anemia hemolítica

Produtos contendo imunoglobulina intravenosa podem conter
anticorpos contra grupos sanguíneos, que podem atuar como
hemolisinas e induzir opsonização in vivo de hemácias com
imunoglobulina, causando uma reação de antiglobulina direta
positiva (teste de Coomb) e, raramente, a hemólise.

Anemia hemolítica pode se desenvolver após a terapia com
imunoglobulina intravenosa devido à maior sequestro de hemácias.
Ocorreram casos isolados de disfunção/falência renal ou coagulação
intravascular disseminada relacionados à hemólise, eventualmente
resultando em óbito.

Os seguintes fatores de risco estão associados com o
desenvolvimento de hemólise: altas doses, administradas em doses
únicas ou divididas durante vários dias; grupos sanguíneos A, B e
AB (grupos sanguíneos diferentes de O) e estado inflamatório
subjacente. É recomendada uma maior vigilância dos pacientes com
grupos sanguíneos A, B e AB (grupos sanguíneos diferentes de O) os
quais recebem altas doses para indicações não relacionadas à
imunodeficiência primária. A hemólise foi raramente relatada em
pacientes sob uma terapia de reposição para imunodeficiência
primária.

Pacientes usando imunoglobulina intravenosa devem ser
monitorados para sinais e sintomas clínicos de hemólise. Se sinais
e/ou sintomas de hemólise aparecerem durante ou após uma infusão
com imunoglobulina intravenosa, a interrupção do tratamento com
imunoglobulina intravenosa deve ser considerada.Síndrome da
meningite asséptica (SMA).

A síndrome da meningite asséptica tem sido relatada em
associação ao tratamento com imunoglobulina intravenosa. A
descontinuação do tratamento resultou em remissão da SMA em alguns
dias sem sequelas. A síndrome geralmente inicia-se entre algumas
horas a 2 dias após o tratamento com imunoglobulina intravenosa.
Estudos do fluido cerebroespinal são frequentemente positivos para
pleocitose por até milhares de células por milímetro cúbico,
predominantemente da série granulocítica e níveis elevados de
proteínas chegando a centenas de mg/dL.

A SMA pode ocorrer mais frequentemente em associação com altas
doses de IgIV (2g/kg).

Tromboembolismo

Existe evidência clínica de uma associação entre a administração
de imunoglobulina intravenosa e eventos tromboembólicos como o
infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (inclusive
derrame), embolia pulmonar e trombose venosa profunda,
especialmente em pacientes sob risco, que apresentem comorbidades
tromboembólicas. Assume-se que esses eventos estão relacionados com
um aumento relativo da viscosidade do sangue através do alto
influxo de imunoglobulina.

Deve-se exercitar um cuidado especial com relação à prescrição e
à infusão de imunoglobulina intravenosa em pacientes obesos e em
pacientes com fatores de risco pré-existentes para eventos
tromboembólicos (como idade avançada, hipertensão, diabetes
mellitus, histórico de doença vascular ou episódios trombóticos,
pacientes com trombofilia adquirida ou hereditária, pacientes
imobilizados por um longo período, pacientes com hipovolemia grave
e pacientes com doenças que aumentem a viscosidade do sangue).

Em pacientes sob risco de reações tromboembólicas, produtos de
imunoglobulina intravenosa devem ser administrados à menor taxa de
infusão permitida.

Insuficiência renal aguda

Casos de insuficiência renal aguda foram relatados em pacientes
que receberam terapia com imunoglobulina intravenosa. Na maioria
dos casos foram identificados fatores de risco tais como
insuficiência renal pré-existente, diabetes mellitus, hipovolemia,
sobrepeso, medicação nefrotóxica concomitante ou idade acima de 65
anos.

No caso de insuficiência renal, a descontinuação do produto de
imunoglobulina intravenosa deve ser considerada.

Embora estes relatos de disfunção renal e de insuficiência renal
aguda tenham sido associados ao uso de muitos produtos de
imunoglobulina intravenosa licenciados, contendo vários excipientes
como sacarose, glicose e maltose, aqueles contendo sacarose como
estabilizante contribuíram com uma parcela desproporcionalmente
alta do número total de casos. Portanto, para pacientes sob risco,
deve ser considerado o uso de produtos de imunoglobulina
intravenosa sem sacarose. Imunoglobulina Humana (substância ativa)
não contém sacarose, maltose ou glicose.

Em pacientes sob risco de insuficiência renal aguda, produtos de
Ig intravenosa devem ser administrados na menor velocidade de
infusão e dose permitidas.

Lesão pulmonar aguda associada à transfusão

Edema pulmonar não cardiogênico pode ocorrer raramente após o
tratamento com imunoglobulina intravenosa, incluindo a
Imunoglobulina Humana (substância ativa).

A lesão pulmonar aguda associada à transfusão-TRALI (do inglês,
transfusion-related acute lung injury) – é caracterizada por stress
respiratório severo, edema pulmonar, hipoxemia, função ventricular
esquerda normal e febre. Os sintomas surgem tipicamente dentro de 1
a 6 horas após o tratamento.

É necessário monitorar os pacientes para reações adversas
pulmonares. A TRALI pode ser controlada utilizando oxigênio com
suporte ventilatório adequado.

Agentes transmissíveis

A Imunoglobulina Humana (substância ativa) é produzida a partir
de plasma humano. Medidas padrão para a prevenção de infecções
resultantes do uso de medicamentos fabricados a partir do sangue ou
do plasma humanos incluem a seleção de doadores, teste de doações
individuais e pools de plasma quanto aos marcadores específicos de
infecção e a introdução de etapas de fabricação eficazes para a
inativação/eliminação de vírus. No entanto, quando produtos
preparados a partir do sangue ou plasma humanos são administrados,
a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos não pode ser
completamente excluída. Isso também se aplica aos vírus
desconhecidos ou emergentes e a outros patógenos.

As medidas implementadas são consideradas eficazes contra vírus
envelopados tais como os da imunodeficiência humana (HIV), vírus da
hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV) e contra vírus não
envelopados tais como o vírus da hepatite A (HAV) e o parvovírus
B19.

A experiência clínica não mostra transmissão de hepatite A ou de
infecções pelo parvovírus B19 por imunoglobulinas. Além do mais,
presume-se que o teor de anticorpos tenha uma contribuição
importante para a segurança viral.

Recomenda-se que, toda vez que Imunoglobulina Humana (substância
ativa) for administrado, o nome e o número do lote do produto sejam
documentados para que seja possível relacionar o paciente ao lote
do produto.

População Pediátrica

Embora os dados disponíveis sejam limitados, espera-se que as
mesmas precauções e fatores de risco se apliquem à população
pediátrica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

A habilidade de dirigir veículos e operar máquinas pode ser
reduzida em decorrência de algumas reações adversas associadas à
Imunoglobulina Humana (substância ativa). Pacientes que
apresentarem reações adversas durante o tratamento devem aguardar a
melhora dos sintomas antes de dirigir veículos ou operar
máquinas.

Gravidez e amamentação

Categoria C de risco na gravidez: Dados clínicos controlados
sobre o uso do produto em mulheres grávidas ou que estejam
amamentando não estão disponíveis. Deve-se ter cautela com relação
à administração durante a gravidez e a amamentação. Dados
atestam que a imunoglobulina intravenosa podem cruzar a barreira
placentária, especialmente durante o terceiro trimestre.

No entanto, a experiência clínica extensiva das imunoglobulinas
indica que efeitos prejudiciais sobre o curso da gravidez, feto ou
criança recém-nascida são improváveis.

Estudos experimentais do excipiente prolina realizados em
animais não descobriram toxicidade direta ou indireta que afetasse
a gravidez, o desenvolvimento embrionário ou fetal.

As imunoglobulinas são excretadas no leite e podem contribuir
para proteger o neonato de patógenos que utilizem a mucosa como
porta de entrada.

Categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Fertilidade

A experiência clínica com imunoglobulinas sugere que não são
esperados efeitos nocivos à fertilidade.

Uso em idosos

Deve-se ter cuidado ao administrar Imunoglobulina Humana
(substância ativa) a pacientes acima de 65 anos e que são
considerados sob risco aumentado de desenvolver insuficiência renal
aguda e eventos trombóticos. Não exceda as doses recomendadas, e
administre Imunoglobulina Humana (substância ativa) na menor taxa
de infusão permitida, indicada no item Posologia.

Incompatibilidades

Esse medicamento não deve ser misturado com outros produtos
medicinais nem soro fisiológico. No entanto, é possível fazer
a diluição do produto com solução de glicose 5%.

Reações Adversas do Gammanorm

Reações adversas como calafrios, cefaleia, tontura, febre,
vômito, reações alérgicas, náusea, dor nas articulações
(artralgia), pressão arterial baixa e leve dor nas costas podem
ocorrer ocasionalmente em conexão com a administração intravenosa
de imunoglobulina humana, incluindo Imunoglobulina Humana
(substância ativa).

Raramente, a imunoglobulina humana pode causar reações de
hipersensibilidade com uma queda repentina na pressão arterial e,
em casos isolados, choque anafilático, mesmo quando os pacientes
não apresentaram hipersensibilidade depois de tratamento
anterior.

Casos de meningite asséptica reversível e casos raros de reações
cutâneas transitórias foram observados após o uso de imunoglobulina
humana, incluindo Imunoglobulina Humana (substância ativa).

Reações hemolíticas foram observadas especialmente em pacientes
que possuem grupos sanguíneos A, B e AB (grupos diferentes de
O), em tratamento imunomodulatório. Raramente, pode haver o
desenvolvimento de anemia hemolítica sendo necessária a transfusão
após altas doses de IgIV, incluindo Imunoglobulina Humana
(substância ativa).

Foi observada elevação dos níveis de creatinina sérica e/ou
insuficiência renal aguda.

Lesão pulmonar aguda associada à transfusão e reações
tromboembólicas como infarto do miocárdio, acidente vascular
cerebral, embolia pulmonar e trombose venosa profunda ocorreram em
ocasiões muitoraras.

Cinco estudos clínicos foram realizados com Imunoglobulina
Humana (substância ativa), dois em pacientes com Imunodeficiência
Primária (IDP), dois em pacientes com Púrpura Trombocitopênica
Imune (PTI) e um em pacientes com Polineuropatia Desmielinizante
Inflamatória Crônica (PDIC).

Oitenta (80) pacientes foram incluídos e tratados com
Imunoglobulina Humana (substância ativa) no estudo principal de
IDP. Desses, 72 completaram os 12 meses de tratamento. Cinquenta e
cinco (55) pacientes foram incluídos e tratados com Imunoglobulina
Humana (substância ativa) no estudo de extensão de IDP. Os dois
estudos de PTI foram realizados com 57 pacientes cada; e o estudo
de PDIC em 28 pacientes.

A maioria das reações adversas a medicamentos (RAMs) observadas
nos cinco estudos clínicos foram de natureza leve a moderada.

A tabela a seguir mostra uma síntese das RAMs nos cinco estudos,
classificadas de acordo com a Classe de Sistema de Orgãos MedDRA e
frequência. A frequência por infusão foi avaliada de acordo com as
seguintes definições: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a
lt;1/10), incomum (≥ 1/1000 a lt; 1/100).

Para reações adversas espontâneas identificadas no período de
pós-comercialização, a frequência é definida como
‘desconhecida’.

Dentro de cada grupo de incidência, os efeitos indesejáveis
foram listados de acordo com a frequência decrescente.

Sistema de Classe de Órgãos MedDRA

Termo MedDRA

Categoria da frequência de  reações
adversas

Infecções e
infestações
Meningite asséptica Incomum
Distúrbios do sangue e sistema linfático Anemia, leucopenia,
hemólise (incluindo anemia hemolítica), anisocitose (incluindo
microcitose)
Comum
Trombocitose Incomum
Eventos
tromboembólicos
Incomum
Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade Comum
Choque anafilático Desconhecido
Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia (incluindo
cefaleia por sinusite, enxaqueca, desconforto na cabeça)
Muito comum
Tontura (incluindo
vertigem)
Comum
Sonolência, tremor,
disestesia
Incomum
Cardiopatias Palpitações (incluindo
taquicardia)
Comum
Vasculopatias Hipertensão (incluindo
aumento da pressão arterial, hipertensão durante procedimento,
pressão arterial diastólica aumentada), rubor (incluindo rubor com
calor, hiperemia, suores noturnos), hipotensão (incluindo redução
da pressão arterial)
Comum
Doença vascular
periférica (incluindo vasculite)
Incomum
Lesão pulmonar aguda
associada à transfusão
Desconhecida
Doenças respiratórias,
torácicas e do mediastino 
Dispneia (incluindo dor
no peito, desconforto no tórax), respiração dolorida,
Comum
Distúrbios gastrointestinais Náuseas, vômitos,
diarreia
Muito comum
Dor abdominal,
(incluindo dor abdominal superior, desconforto estomacal, dor
abdominal inferior, sensibilidade abdominal) 
Comum
Distúrbios
hepatobiliares
Hiperbilirrubinemia
(incluindo bilirrubina conjugada aumentada, bilirrubina sanguínea
não conjugada aumentada, bilirrubina sanguínea aumentada)
Comum
Distúrbios da pele e
tecido subcutâneo
Desordens da pele
(incluindo erupção cutânea, prurido, urticária.
Muito comum
Afecções
musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Mialgia (incluindo
espasmos musculares, rigidez musculoesquelética, dor
musculoesquelética)
Comum
Distúrbios renais e urinários Proteinúria (incluindo
creatinina sanguínea aumentada)
Incomum
Insuficiência renal
aguda
Desconhecida
Distúrbios gerais e condições do local de administração Dor (incluindo dor nas
costas, dor nas extremidades, artralgia, dor no pescoço, dor na
face), pirexia (incluindo calafrios, temperatura corporal
aumentada, hipertermia), sintomas semelhantes à gripe (incluindo
nasofaringite, influenza, dor faringolaringeal, formação de bolhas
orofaríngeas, aperto na garganta)
Muito comum
Fadiga, astenia
(incluindo dor muscular), dor no local da injeção (infusão)
Comum
Exames Teste direto de Coombs
positivo, teste de Coombs positivo, diminuição de hemoglobina
(incluindo hematócrito reduzido, haptoglobina reduzida), alanina
aminotrasferase aumentada, aumento de lactato desidrogenase no
sangue, aspartato aminotransferase aumentada
Comum

Imunoglobulina Humana (substância ativa) demonstrou em estudos
clínicos com pacientes pediátricos, que a frequência, a natureza e
a gravidade das reações adversas não diferiram entre crianças e
adultos.

Relatórios de vigilância mostraram que a proporção de casos de
hemólise ocorrendo em crianças é ligeiramente maior do que em
adultos.

Relatos de suspeitas de reações adversas

Relatar suspeitas de reações adversas após o registro de um
medicamento é importante. Isso permite o monitoramento contínuo do
equilíbrio benefício/risco do medicamento. Solicitamos aos
profissionais de saúde que reportem quaisquer suspeitas de reações
adversas.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos
adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.

Interação Medicamentosa do Gammanorm

Vacinas com vírus vivo atenuado

Depois do tratamento com imunoglobulinas, a eficácia de vacinas
de vírus vivos atenuados, como as vacinas contra o sarampo,
caxumba, rubéola e a catapora, pode diminuir por um período de pelo
menos 6 semanas até 3 meses. Um intervalo de 3 meses deve ser
respeitado entre a administração desse produto e a vacinação com
vacinas vivas atenuadas. No caso de vacinações contra o sarampo, a
diminuição da eficácia pode persistir por até um ano. Os pacientes
que receberam a vacina contra o sarampo devem, portanto, ter o seu
status de anticorpos monitorado.

Influência sobre os testes diagnósticos

Depois da infusão de imunoglobulinas, o aumento transitório de
diversos anticorpos transmitidos passivamente para o sangue do
paciente pode causar resultados falso-positivos em testes
sorológicos.

A transmissão passiva de anticorpos para antígenos
eritrocitários, por exemplo, A, B e D, pode causar resultados
incorretos em alguns testes sorológicos para isoanticorpos
eritrocitários (por exemplo, o teste de Coombs), determinações da
contagem de reticulócitos e o teste de haptoglobina.

População Pediátrica

Embora os dados disponíveis sejam limitados, espera-se que as
mesmas interações possam ocorrer para a população pediátrica.

Ação da Substância Gammanorm

Resultados de eficácia e segurança

Estudos Pré-clínicos

A segurança de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foi
investigada em diversos estudos pré-clínicos. Uma ênfase particular
foi colocada na investigação do excipiente prolina. A prolina é um
aminoácido fisiológico, não-essencial. Estudos realizados em ratos
tratados com doses diárias de prolina de 1450 mg/kg de peso
corpóreo, não apresentaram qualquer evidência de teratogenicidade
ou de embriotoxicidade. Estudos de genotoxicidade da prolina não
mostraram qualquer descoberta patológica.

Estudos publicados sobre a hiperprolinemia mostraram que o uso a
longo prazo de altas doses diárias apresenta efeito no
desenvolvimento cerebral em ratos muito jovens. No entanto, em
estudos nos quais a dosagem foi planejada para refletir o uso
clínico de Imunoglobulina Humana (substância ativa) não foram
observados efeitos no desenvolvimento do cérebro do feto.
Estudos de segurança-farmacológica adicionais de prolina em ratos
adultos e jovens não descobriram evidência de distúrbios de
comportamento.

As imunoglobulinas são componentes naturais do corpo humano.
Dados de testes realizados com animais, de toxicidade aguda e
crônica e de toxicidade embriofetal das imunoglobulinas são
inconclusivos por conta das interações entre as imunoglobulinas de
espécies heterogêneas e a indução de anticorpos para proteínas
heterólogas. Em estudos de tolerabilidade local realizados em
coelhos, nos quais Imunoglobulina Humana (substância ativa) foi
administrado por via intravenosa, paravenosa, intra-arterial e
subcutânea, o produto foi bem tolerado.

Estudos Clínicos

A segurança e a eficácia de Imunoglobulina Humana (substância
ativa) foram investigadas em cinco estudos prospectivos, abertos,
de braço único, multicêntricos, realizados na Europa (estudos PTI e
PDIC) e na Europa e nos EUA (estudo IDP). Dados de segurança e
eficácia adicionais foram coletados em um estudo de extensão
prospectivo, aberto, de braço único, multicêntrico, realizado nos
EUA (extensão do estudo IDP).

No estudo principal, oitenta pacientes entre 3 e 69 anos de
idade com doença da imunodeficiência primária (IDP) receberam uma
infusão de Imunoglobulina Humana (substância ativa) a uma dose
mediana de 200 – 888 mg/kg de peso corpóreo, a cada 3 a 4 semanas
por no máximo 1 ano. Com esse tratamento, foram alcançadas as
concentrações mínimas constantes de IgG durante todo o período de
tratamento, com concentrações médias de 8,84 g/L a 10,27 g/L. A
incidência de infecções bacterianas agudas graves foi de 0,08 por
paciente por ano (o limite superior de confiança de 97,5% foi de
0,182).

No estudo de extensão ao estudo IDP, como no estudo principal,
as doses de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foram
administradas em 55 pacientes (dos quais 45 haviam participado do
estudo principal e 10 eram pacientes novos). Os resultados do
estudo principal foram confirmados pelo estudo de extensão para a
média das concentrações mínimas de IgG (9,31g/L a 11,15g/L) e para
a taxa de infecções bacterianas agudas (0,018/paciente/ano, o
intervalo superior de confiança de 97,5% foi de 0,098).

Cinquenta e sete pacientes com idades entre 15 e 69 anos com
púrpura trombocitopênica imune (PTI) crônica participaram do
segundo estudo. No início, a contagem de plaquetas foi de 20 x
109/L. Depois da administração de Imunoglobulina Humana (substância
ativa) a uma dose de 1g/kg de peso corpóreo, em dois dias
consecutivos, a contagem de plaquetas subiu para pelo menos 50 x
109/L dentro de 7 dias da primeira infusão em 80,7 % dos pacientes.
Em 43% dos pacientes, esse aumento ocorreu depois de apenas um dia,
antes da segunda infusão. O tempo médio até que essa contagem de
plaquetas fosse alcançada foi de 2,5 dias. Em pacientes que
responderam ao tratamento, a contagem de plaquetas permaneceu ≥ 50
x 109/L por um período médio de 15,4 dias.

Em um estudo multicêntrico aberto denominado PRIMA (Privigen
impact on mobility and autonomy study), os pacientes com PDIC (com
ou sem pré-tratamento de Imunoglobulina intravenosa)
foram tratados com uma dose inicial de 2 g/kg de peso corporal
dada durante 2-5 dias seguido por 6 doses de manutenção de 1 g/kg
de peso corporal dada durante 1-2 dias a cada 3 semanas. Os
pacientes tratados previamente tiveram a utilização de
imunoglobulina intravenosas antes do início do tratamento com
Imunoglobulina Humana (substância ativa) até que a deterioração dos
sintomas clínicos foi confirmada com base na tabela INCAT
(Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment). Na escala INCAT
ajustado para 10 pontos observou-se uma melhoria pelo menos 1-ponto
de linha de base para semana de tratamento 25 em 17 / 28 pacientes
(60,7%, intervalo de confiança de 95% 42.41, 76.4). Nove pacientes
responderam já depois de receber a dose de indução inicial para o
tratamento e 16 pacientes na semana 10.


Características farmacológicas

Imunoglobulina Humana (substância ativa) contém Imunoglobulina
Humana (substância ativa) para administração intravenosa.

Propriedades Farmacodinâmicas

O processo de fabricação de Imunoglobulina Humana (substância
ativa) inclui as seguintes etapas: precipitação da fração de IgG do
plasma em etanol, seguida de fracionamento em ácido octanóico e
incubação em pH 4.

Os processos seguintes de purificação compreendem filtração,
cromatografia e uma etapa de filtração que pode remover partículas
de até 20 nanômetros.

Imunoglobulina Humana (substância ativa) contém principalmente
imunoglobulina G (IgG) com um amplo espectro de anticorpos
funcionalmente intactos contra agentes infecciosos. Tanto a função
Fc como a Fab das moléculas de IgG são preservadas. A capacidade
das partes Fab de ligar antígenos foi demonstrada por métodos
bioquímicos e biológicos. A função Fc foi testada com ativação do
complemento e com a ativação do leucócito mediado pelo receptor de
Fc. A inibição da ativação do complemento induzida pelo complexo
imune (“scavenging”, uma função anti-inflamatória das
imunoglobulinas intravenosas) é preservada na Imunoglobulina Humana
(substância ativa).

Imunoglobulina Humana (substância ativa) não causa ativação
não-específica do sistema do complemento ou da pré-calicreína.

Imunoglobulina Humana (substância ativa) contém todos os
anticorpos da imunoglobulina G presentes na média da população. É
fabricado a partir do plasma de pelo menos 1000 doadores. A
distribuição da subclasse de IgG corresponde aproximadamente àquela
do plasma humano natural. Doses adequadas de Imunoglobulina Humana
(substância ativa) podem restaurar os níveis baixos de IgG ao
normal.

O mecanismo de ação nas indicações, exceto na terapia de
reposição, ainda não foi totalmente elucidado, mas inclui efeitos
imunomoduladores.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração intravenosa, toda a Imunoglobulina Humana
(substância ativa) normal está imediatamente e completamente
biodisponível na corrente sanguínea do paciente. Esta é distribuída
de forma relativamente rápida entre o plasma e o líquido
extravascular. O equilíbrio entre os compartimentos intravascular e
extravascular é alcançado depois de aproximadamente 3 a 5 dias.

Os parâmetros farmacocinéticos de Imunoglobulina Humana
(substância ativa) foram determinados no estudo clínico realizado
em pacientes com doença da imunodeficiência primária. Vinte e
cinco pacientes (entre 13 e 69 anos de idade) em um estudo
principal e 13 pacientes (entre 9 e 59 anos de idade) na extensão
deste estudo participaram da investigação farmacocinética (ver a
tabela abaixo).

A meia-vida em pacientes com doença da imunodeficiência primária
no estudo principal foi de 36,6 dias, e de 31,1 dias no estudo de
extensão. Essa meia-vida pode variar de paciente para paciente.

Parâmetros farmacocinéticos de Imunoglobulina Humana
(substância ativa) em pacientes com doença da imunodeficiência
primária:

Parâmetro

Estudo Principal (n=25) Mediana (variação)

Estudo de extensão (n=13) Mediana
(variação)

Cmax (concentração
máxima)
23,4 g/L (10,4 – 34,6) 26,3 (20,9-32,9)
Cmin (concentração
mínima)
10,2 g/L (5,8 -14,7) 9,75 (5,72-18,01)
t½ (meia-vida) 36,6 dias (20,6 – 96,6) 31,1 (14,6-43,6)

A IgG e os complexos de IgG são quebrados nas células do sistema
reticuloendotelial.

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