Fycompa Bula

Fycompa

Fycompa é utilizado em associação com outros medicamentos
antiepiléticos para tratar certas formas de epilepsia em pessoas
com 12 anos e mais velhas.

  •  É utilizado para tratar ataques epiléticos que afetam uma
    parte do seu cérebro (chamados “crises epiléticas parciais”).
  •  Estas crises parciais podem ser seguidas ou não de um
    ataque epilético que afeta todo o seu cérebro (referido por
    “generalização secundária”).
  •  É também utilizado para tratar certos ataques que afetam
    o seu cérebro todo desde o início (chamadas “convulsões
    generalizadas”) e causam convulsões ou crises de ausência.

Contraindicação do Fycompa

Não tome Fycompa:

  • Se tem alergia ao perampanel ou a qualquer outro componente
    deste medicamento.

Como usar o Fycompa

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico.
Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Quanto deve tomar

A dose inicial habitual é de 2 mg (4 ml) uma vez por dia antes
de se deitar.

  •  O seu médico pode aumentá-la em incrementos de 2 mg (4
    ml) até atingir uma dose de manutenção entre 4 mg (8 ml) e 12 mg
    (24 ml), dependendo da sua resposta.
  •  Se tem problemas ligeiros ou moderados de fígado, a sua
    dose não deve ser superior a 8 mg por dia e os aumentos da sua dose
    devem ser feitos em intervalos de pelo menos 2 semanas.
  •  Não tome mais Fycompa do que o seu médico recomendou.
    Pode demorar algumas semanas até encontrar a dose de Fycompa que é
    certa para si.

Como tomar

Fycompa destina-se a utilização por via oral. Pode tomar Fycompa
com ou sem alimentos mas deve tomá-lo sempre do mesmo modo. Por
exemplo, se decidir tomar Fycompa com alimentos, tome-o sempre da
mesma forma.

Para administração das doses, utilize a seringa para uso oral e
o adaptador fornecidos.

As instruções sobre como utilizar a seringa para uso oral e o
adaptador encontram-se indicadas abaixo:

  1. Agite durante pelo menos 5 segundos antes de utilizar.
  2. Prima e rode a cápsula de fecho para abrir o frasco.
  3. Introduza o adaptador no gargalo do frasco até ficar bem
    vedado.
  4. Prima completamente o êmbolo da seringa para uso oral.
  5. Introduza a seringa para uso oral na abertura do adaptador
    tanto quanto for possível.
  6. Vire o frasco ao contrário e extraia a quantidade prescrita de
    Fycompa do frasco.
  7. Volte o frasco novamente para cima e retire a seringa.
  8. Deixe ficar o adaptador colocado e volte a pôr a cápsula de
    fecho no frasco. Lave a seringa com água limpa e seque muito
    bem.

Se tomar mais Fycompa do que deveria

Se tomar mais Fycompa do que deveria, contacte imediatamente o
seu médico. Pode sentir confusão e agitação e ter um comportamento
agressivo.

Caso se tenha esquecido de tomar Fycompa

  •  No caso de se ter esquecido de tomar Fycompa, aguarde até
    à dose seguinte e depois continue como é habitual.
  •  Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se
    esqueceu de tomar.
  •  No caso de se ter esquecido do tratamento com Fycompa
    durante menos de 7 dias, continue a tomar a sua dose diariamente de
    acordo com as indicações iniciais do seu médico.
  •  No caso de se ter esquecido do tratamento com Fycompa
    durante mais de 7 dias, fale imediatamente com o seu médico.

Se parar de tomar Fycompa

Tome Fycompa enquanto o seu médico recomendar que o faça. Não
pare a menos que o seu médico o aconselhe a fazê-lo. O seu médico
pode diminuir a sua dose lentamente para evitar que os seus ataques
epiléticos (crises) voltem ou se agravem.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale
com o seu médico ou farmacêutico.

Precauções do Fycompa

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Fycompa, se
tem problemas de fígado ou problemas moderados ou graves de
rins.

Não deve tomar Fycompa, se tem problemas graves de fígado ou
problemas moderados ou graves de rins.
Antes de tomar este medicamento deve informar o seu médico se tem
uma história de alcoolismo ou de dependência de drogas.

  •  Fycompa pode fazer com que se sinta tonto ou sonolento,
    especialmente no início do tratamento.
  •  Fycompa pode aumentar a probabilidade de cair,
    especialmente se for uma pessoa de idade; isto pode ser devido à
    sua doença.
  •  Fycompa pode torná-lo agressivo, irritado ou violento.
    Pode também levá-lo a ter alterações de comportamento e de humor
    pouco habituais ou extremas.

Se algum destes ocorrer, fale com o seu médico ou
farmacêutico.

Um pequeno número de pessoas submetidas a tratamento com
antiepilépticos tiveram pensamentos de autoagressão ou de suicídio.
Se em qualquer altura tiver estes pensamentos, contacte
imediatamente o seu médico.

Se tiver qualquer das situações acima após tomar Fycompa (ou se
tiver dúvidas), fale com o seu médico ou farmacêutico.

Reações Adversas do Fycompa

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos
secundários, embora estes não se manifestem em todas as
pessoas.

Um pequeno número de pessoas submetidas a tratamento com
antiepiléticos tiveram pensamentos de autoagressão ou de suicídio.
Se em qualquer altura tiver estes pensamentos, contacte
imediatamente o seu médico.

Muito frequentes (podem afetar mais do que 1 utilizador
em cada 10) são:

  •  Sentir-se tonto
  •  Sentir-se sonolento

Frequentes (podem afetar mais do que 1 utilizador em
cada 100) são:

  •  Diminuição ou aumento do apetite, aumento de peso
  •  Sentir-se agressivo, zangado, irritável, ansioso ou
    confuso
  •  Dificuldade em andar ou outros problemas de equilíbrio
    (ataxia, perturbação da marcha, perturbação do equilíbrio)
  •  Fala lenta (disartria)
  •  Visão pouco nítida ou visão dupla (diplopia)
  •  Sensação de andar à roda (vertigens)
  •  Sensação de enjoo (náuseas)
  •  Dor de costas
  •  Sentir-se muito cansado (fadiga)
  •  Cair.

Pouco frequentes (podem afetar mais de 1 utilizador em
cada 1000) são:

  • Pensamentos sobre magoar-se a si próprio ou pôr fim à sua vida
    (pensamentos suicidas), tentar pôr fim à sua própria vida
    (tentativa de suicídio)

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis
efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu
médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos secundários
diretamente através do sistema nacional de notificação. Ao
comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais
informações sobre a segurança deste medicamento.

População Especial do Fycompa

Crianças

Não é recomendado em crianças com menos de 12 anos. A segurança
e a eficácia não são ainda conhecidas neste grupo etário.

Gravidez e amamentação

Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou
planeia engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este
medicamento. Não pare o tratamento sem falar primeiro com o seu
médico.

  •  Fycompa não é recomendado na gravidez.
  •  Tem de utilizar um método fiável de contraceção para
    evitar engravidar enquanto estiver a ser tratada com Fycompa. Deve
    continuar a fazê-lo durante um mês após parar o tratamento. Informe
    o seu médico se estiver a tomar contracetivos hormonais. Fycompa
    pode fazer com que certos contracetivos hormonais como o
    levonorgestrel sejam menos eficazes. Deverá utilizar outras formas
    de contraceção segura e eficaz (como, por exemplo, o preservativo
    ou o dispositivo intrauterino) quando estiver a tomar Fycompa.
    Também o deve fazer durante um mês após parar o tratamento. Discuta
    com o seu médico qual será o método contracetivo apropriado para
    si.

Não se sabe se os componentes de Fycompa podem passar para o
leite humano.
O médico avaliará o benefício e os riscos para o seu bebé de tomar
Fycompa enquanto estiver a amamentar.

Condução de veículos e utilização de
máquinas

Não conduza ou utilize máquinas até saber como é que Fycompa o
afeta.
Tem de falar com o seu médico sobre o efeito da sua epilepsia na
condução e utilização de máquinas.

  •  Fycompa pode fazer com que se sinta tonto ou sonolento,
    especialmente no início do tratamento. Se tal lhe acontecer, não
    conduza ou utilize ferramentas ou máquinas.
  •  Beber álcool enquanto está a tomar Fycompa pode agravar
    estes efeitos.

Fycompa contém sorbitol

Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns
açúcares, contacte-o antes de tomar Fycompa.

A toma de Fycompa com outros medicamentos antiepiléticos, que
contêm sorbitol, pode afetar o modo como estes funcionam. Informe o
seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar outro(s)
medicamento(s) antiepilético(s) com sorbitol.

Composição do Fycompa

Qual a composição de Fycompa

A substância ativa é o perampanel. Cada mililitro contém 0,5 mg
de perampanel.

Os outros componentes são sorbitol (E420) líquido
(cristalizante), celulose microcristalina (E460), carmelose sódica
(E466), poloxâmero 188, simeticone emulsão a 30% (contendo água
purificada, óleo de silicone, polissorbato 65, metilcelulose,
sílica gel, estearato de macrogol, ácido sórbico, ácido benzóico e
ácido sulfúrico), ácido cítrico anidro (E330), benzoato de sódio
(E211) e água purificada.

Qual o aspeto de Fycompa e conteúdo da
embalagem

Fycompa 0,5 mg/ml suspensão oral é uma suspensão branca a
esbranquiçada. É apresentado num frasco de 340 ml com 2 seringas
para uso oral graduadas e um adaptador de premir do frasco
(PIBA).


Fycompa 2 mg comprimidos revestidos por
película

Cada comprimido revestido por película contém 2 mg de
perampanel.
Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido de 2 mg contém
78,5 mg de lactose (na forma mono- hidratada).

Fycompa 4 mg comprimidos revestidos por
película

Cada comprimido revestido por película contém 4 mg de
perampanel.
Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido de 4 mg contém
157,0 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

Fycompa 6 mg comprimidos revestidos por
película

Cada comprimido revestido por película contém 6 mg de
perampanel.
Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido de 6 mg contém
151,0 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

Fycompa 8 mg comprimidos revestidos por
película

Cada comprimido revestido por película contém 8 mg de
perampanel.
Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido de 8 mg contém
149,0 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

Fycompa 10 mg comprimidos revestidos por
película

Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de
perampanel.
Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido de 10 mg contém
147,0 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

Fycompa 12 mg comprimidos revestidos por
película

Cada comprimido revestido por película contém 12 mg de
perampanel.
Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido de 12 mg contém
145,0 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

Superdosagem do Fycompa

A experiência clínica com a sobredosagem com perampanel no ser
humano é limitada. Numa notificação sobre um caso de sobredosagem
intencional que pode ter resultado numa dose até 264 mg, o doente
teve acontecimentos de estado mental alterado, agitação e
comportamento agressivo e recuperou sem sequelas. Não existe um
antídoto específico disponível para os efeitos do perampanel. Estão
indicados cuidados gerais de suporte do doente, incluindo
monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do
doente. Tendo em consideração a sua semivida prolongada, os efeitos
causados pelo perampanel podem ser prolongados. Devido à depuração
renal baixa, é pouco provável que intervenções especiais como
diurese forçada, diálise e hemoperfusão tenham qualquer
utilidade.

Interação Medicamentosa do Fycompa

Este medicamento não é considerado um indutor ou inibidor
potente das enzimas do citocromo P450 ou da UGT.

Contracetivos orais

Em mulheres saudáveis medicadas com 12 mg (mas não 4 ou 8
mg/dia) durante 21 dias concomitantemente com um contracetivo oral
combinado, este medicamento demonstrou diminuir a exposição ao
levonorgestrel (valores médios da Cmax e da AUC diminuíram ambos em
40%). A AUC do etinilestradiol não foi afetada por este medicamento
na dose de 12 mg e a Cmax diminuiu 18%. Por conseguinte, deve
ter-se em consideração a possibilidade de diminuição da eficácia
dos contracetivos orais contendo progestativos em mulheres que
necessitam deste medicamento na dose de 12 mg/dia, e deve
utilizar-se um método fiável adicional (dispositivo intra-uterino
[DIU], preservativo).

Interações entre este medicamento e outros medicamentos
antiepiléticos:

As interações potenciais entre este medicamento (até 12 mg uma
vez por dia) e outros medicamentos antiepiléticos foram analisadas
em estudos clínicos e avaliadas na análise farmacocinética
populacional de quatro estudos agrupados de Fase 3, incluindo
doentes com crises epiléticas parciais e convulsões tónico-clónicas
generalizadas primárias. O efeito destas interações na concentração
média no estado de equilíbrio está resumido na tabela seguinte.

Antiepilético coadministrado

Influência do antiepilético na concentração deste
medicamento

Influência deste medicamento na concentração do
antiepilético

Carbamazepina

Diminuição de 2,75 vezes

Diminuição lt;10%

Clobazam

Sem influência

Diminuição lt;10%

Clonazepam

Sem influência

Sem influência

Lamotrigina

Sem influência

Diminuição lt;10%

Levetiracetam

Sem influência

Sem influência

Oxcarbazepina

Diminuição de 1,9 vezes

Aumento de 35% 1)

Fenobarbital

Sem influência

Sem influência

Fenitoína

Diminuição de 1,7 vezes

Sem influência

Topiramato

Diminuição de 19%

Sem influência

Ácido valpróico

Sem influência

Diminuição lt;10%

Zonisamida

Sem influência

Sem influência

1) O metabolito ativo mono-hidroxicarbazepina não foi
estudado.

Demonstrou-se que alguns medicamentos antiepiléticos conhecidos
como indutores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína,
oxcarbazepina) aumentam a depuração do perampanel e,
consequentemente, diminuem as concentrações plasmáticas do
mesmo.

A carbamazepina, um conhecido indutor enzimático potente, causou
uma diminuição de dois terços dos níveis de perampanel, num estudo
realizado em indivíduos saudáveis.

Observou-se um resultado semelhante numa análise farmacocinética
populacional de doentes com crises epiléticas parciais medicados
com perampanel até 12 mg/dia e doentes com convulsões
tónico-clónicas generalizadas primárias medicados com perampanel
até 8 mg/dia em ensaios clínicos controlados com placebo. A
depuração total deste medicamento aumentou quando foi administrado
com carbamazepina

(2,75 vezes), fenitoína (1,7 vezes) e oxcarbazepina (1,9 vezes),
que são indutores conhecidos das enzimas do metabolismo. Este
efeito deve ser tido em consideração e deve ser controlado
quando se adicionam ou interrompem estes antiepiléticos no regime
terapêutico de um doente.

Numa análise farmacocinética populacional de doentes com crises
epiléticas parciais medicados com este medicamento até 12 mg/dia em
ensaios clínicos controlados com placebo, este medicamento não
afetou a depuração do clonazepam, levetiracetam, fenobarbital,
fenitoína, topiramato, zonisamida, carbamazepina, clobazam,
lamotrigina e ácido valpróico de maneira clinicamente relevante com
a dose mais elevada de perampanel avaliada (12 mg/dia).

Na análise farmacocinética da população com epilepsia,
verificou-se que o perampanel diminuiu a depuração da oxcarbazepina
em 26%. A oxcarbazepina é rapidamente metabolizada pela enzima
citosólica redutase originando o metabolito ativo, a
mono-hidroxicarbazepina. Desconhece-se qual o efeito do perampanel
nas concentrações da mono-hidroxicarbazepina.

O perampanel é administrado até obtenção do efeito clínico
independentemente de outros antiepiléticos.

Efeito do perampanel nos substratos das
CYP3A

Em indivíduos saudáveis, este medicamento (6 mg uma vez por dia
durante 20 dias) diminuiu a AUC do midazolam em 13%. Não é de
excluir uma diminuição mais pronunciada na exposição do midazolam
(ou outros substratos sensíveis das CYP3A) para doses mais elevadas
deste medicamento.

Efeito de indutores do citocromo P450 na farmacocinética
do perampanel

Prevê-se que indutores potentes do citocromo P450, como a
rifampicina e o hipericão, diminuam as concentrações de perampanel
e não se excluiu o potencial para concentrações plasmáticas mais
elevadas dos metabolitos reativos na sua presença. Demonstrou-se
que o felbamato diminui as concentrações de alguns medicamentos e
que também pode diminuir as concentrações do perampanel.

Efeito de inibidores do citocromo P450 na
farmacocinética do perampanel

Em voluntários saudáveis, o inibidor do CYP3A4 cetoconazol (400
mg uma vez ao dia durante 10 dias) aumentou a AUC do perampanel em
20% e prolongou a semivida do perampanel em 15%
(67,8 h vs. 58,4 h). Não são de excluir efeitos maiores quando o
perampanel é combinado com um inibidor do CYP3A com uma semivida
mais longa que o cetoconazol ou quando o inibidor é administrado em
tratamentos mais prolongados.

Levodopa

Em indivíduos saudáveis, este medicamento (4 mg uma vez por dia
durante 19 dias) não teve qualquer efeito sobre Cmax ou a AUC de
levodopa.

Álcool

Os efeitos do perampanel sobre tarefas que envolvem o estado de
alerta e vigilância tal como a capacidade de conduzir, foram
aditivos ou supra-aditivos aos efeitos do próprio álcool, como se
verificou num estudo de interação farmacodinâmica em indivíduos
saudáveis. A administração repetida de 12 mg/dia de perampanel
aumentou os níveis de cólera, confusão e depressão, de acordo com a
avaliação efetuada utilizando a escala de classificação do Perfil
de Estados de Humor (Profile of Mood State) de 5 pontos. Estes
efeitos também podem ser observados quando este medicamento é
utilizado em associação com outros depressores do sistema nervoso
central (SNC).

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Num estudo farmacocinético populacional dos doentes adolescentes
dos estudos clínicos de Fase 3, não se observaram diferenças dignas
de nota entre esta população e a população global.

 

Interação Alimentícia do Fycompa

Pode tomar este medicamento com ou sem alimentos mas deve
tomá-lo sempre do mesmo modo. Por exemplo, se decidir tomar Fycompa
com alimentos, tome-o sempre da mesma forma.

Ação da Substância Fycompa

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antiepiléticos, outros antiepiléticos,
Código ATC: N03AX22

Mecanismo de ação

O perampanel é o primeiro da classe de antagonistas seletivos,
não competitivos do recetor ionotrópico do ácido
α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA) do glutamato
em neurónios pós- sinápticos. O glutamato é o principal
neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central e está
implicado em várias afeções neurológicas causadas por
sobre-excitação neuronal. Pensa-se que a ativação dos recetores do
AMPA pelo glutamato é responsável por uma transmissão sináptica
excitatória mais rápida no cérebro. Em estudos in vitro, o
perampanel não competiu com o AMPA pela ligação aos recetores do
AMPA, mas a ligação do perampanel foi deslocada pelos antagonistas
não competitivos destes recetores, indicando que o perampanel é um
antagonista não competitivo dos recetores do AMPA. In vitro, o
perampanel inibiu o aumento induzido pelo AMPA do cálcio
intracelular [mas não o aumento induzido pelo ácido
N-metil-D-aspártico (NMDA)]. In vivo, o perampanel prolongou
significativamente a latência de crises num modelo de crises
epiléticas induzidas pelo AMPA.

O mecanismo preciso pelo qual o perampanel exerce os seus
efeitos antiepiléticos no ser humano ainda não foi completamente
esclarecido.

Efeitos farmacodinâmicos

Uma análise farmacocinética-farmacodinâmica (eficácia) foi
realizada com base em dados agrupados de 3 ensaios de eficácia em
crises epiléticas parciais. Para além disso, foi efetuada uma
análise farmacocinética-farmacodinâmica (eficácia) num ensaio de
eficácia para as convulsões tónico-clónicas generalizadas
primárias. Em ambas as análises, a exposição ao perampanel está
correlacionada com a diminuição da frequência de crises.

Desempenho psicomotor

Doses únicas e múltiplas de 8 mg e 12 mg alteraram o desempenho
psicomotor em voluntários saudáveis de maneira relacionada com a
dose. Os efeitos do perampanel sobre tarefas complexas como a
capacidade de conduzir foram aditivos ou supra-aditivos aos efeitos
perturbadores do álcool. Os testes do desempenho psicomotor
voltaram aos valores iniciais ao fim de 2 semanas após a cessação
da administração de perampanel.

Função cognitiva

Num estudo em voluntários saudáveis para avaliar os efeitos do
perampanel na atenção e memória utilizando uma bateria padrão de
avaliações, não se detetaram quaisquer efeitos do perampanel após
doses únicas e múltiplas até 12 mg/dia.

Num estudo controlado com placebo conduzido em doentes
adolescentes, não foram observadas alterações cognitivas
significativas em relação ao placebo, conforme medido pela
pontuação global da cognição do sistema de investigação de fármacos
cognitivos (Cognitive Drug Research [CDR] System Global Cognition
Score) para o perampanel. Na extensão sem ocultação, não foram
observadas alterações significativas na pontuação global do sistema
CDR após 52 semanas de tratamento com perampanel.

Atenção e humor

Os níveis de atenção (despertar) diminuíram de maneira
relacionada com a dose em indivíduos saudáveis aos quais se
administraram doses de perampanel entre 4 e 12 mg/dia. O humor
deteriorou-se apenas após a administração da dose de 12 mg/dia; as
alterações do humor foram pequenas e refletiram uma diminuição
geral da atenção. A administração repetida de 12 mg/dia de
perampanel também aumentou os efeitos do álcool sobre a vigilância
e a atenção e aumentou os níveis de cólera, confusão e depressão de
acordo com a avaliação utilizando a escala de classificação do
Perfil de Estados de Humor de 5 pontos.

Eletrofisiologia cardíaca

O perampanel não prolongou o intervalo QTc quando administrado
em doses diárias até 12 mg/dia e não teve um efeito relacionado com
a dose ou clinicamente importante sobre a duração do QRS.

Eficácia e segurança clínicas

Crises epiléticas parciais

A eficácia de perampanel em crises epiléticas parciais foi
estabelecida em três ensaios multicêntricos, controlados com
placebo, com dupla ocultação, aleatorizados, de 19 semanas, da
terapêutica adjuvante em doentes adultos e adolescentes. Os
indivíduos tinham crises epiléticas parciais com ou sem
generalização secundária e não estavam adequadamente controlados
com a administração concomitante de um a três antiepiléticos.
Durante um período inicial de 6 semanas, era necessário que os
indivíduos tivessem mais do que cinco crises sem um período livre
de crises superior a 25 dias. Nestes três ensaios, os indivíduos
tiveram uma duração média de epilepsia de aproximadamente 21,06
anos. Entre 85,3% e 89,1% dos doentes estavam a tomar
concomitantemente dois a três antiepiléticos, com ou sem
estimulação simultânea do nervo vago.

Dois estudos (estudos 304 e 305) compararam as doses de 8 mg/dia
e de 12 mg/dia de perampanel com placebo e o terceiro estudo
(estudo 306) comparou as doses de 2, 4 e 8 mg/dia de perampanel com
placebo. Nos três ensaios, após uma Fase Inicial de 6 semanas para
estabelecer a frequência de crises no início antes da
aleatorização, os indivíduos foram aleatorizados e titulados para a
dose aleatorizada. Durante a Fase de Titulação nos três ensaios, o
tratamento foi iniciado na dose de 2 mg/dia que foi aumentada em
incrementos semanais de 2 mg/dia até à dose desejada. Os indivíduos
que tinham acontecimentos adversos intoleráveis podiam permanecer
na mesma dose ou numa dose que era diminuída para a dose
anteriormente tolerada. Nos três ensaios, a Fase de Titulação foi
seguida de uma Fase de Manutenção que durou 13 semanas, durante a
qual os doentes foram mantidos numa dose estável de perampanel.

As taxas agrupadas de respondedores de 50% foram placebo 19%, 4
mg 29%, 8 mg 35% e 12 mg 35%. Observou-se um efeito
estatisticamente significativo na diminuição da frequência de
crises convulsivas em 28 dias (desde o Início até à Fase de
tratamento) com o tratamento com perampanel nas doses de
4 mg/dia (Estudo 306), 8 mg/dia (Estudos 304, 305 e 306) e 12
mg/dia (Estudos 304 e 305) em comparação com o grupo do placebo. As
taxas de respondedores de 50% nos grupos de 4 mg, 8 mg e 12 mg
foram respetivamente de 23,0%, 31,5% e 30,0% em associação com
medicamentos antiepiléticos indutores enzimáticos e foram de 33,3%,
46,5% e 50,0% quando o perampanel foi administrado em associação
com medicamentos antiepiléticos não indutores enzimáticos. Estes
estudos indicam que a administração uma vez por dia de perampanel
nas doses de 4 mg a 12 mg foi significativamente mais eficaz do que
o placebo como tratamento adjuvante nesta população.

Os dados de estudos controlados com placebo demonstram que se
observa uma melhoria no controlo das crises epiléticas, com uma
dose de 4 mg de perampanel uma vez por dia e que este benefício é
intensificado com o aumento da dose para 8 mg/dia. Não se observou
um benefício da eficácia na dose de 12 mg em comparação com a dose
de 8 mg na população global. Observou-se benefício na dose de 12 mg
em alguns doentes que toleraram a dose de 8 mg e quando a resposta
clínica a esta dose foi insuficiente. Obteve-se uma diminuição
clinicamente significativa da frequência de crises epiléticas
relativamente ao placebo logo na segunda semana de administração
quando os doentes atingiram a dose diária de 4 mg.

1,7 a 5,8% dos doentes a fazerem perampanel nos estudos clínicos
ficaram livres de convulsões durante o período de manutenção de 3
meses em comparação com 0% – 1,0% a fazerem placebo. Não existem
dados relativamente aos efeitos da interrupção de medicamentos
antiepiléticos concomitantes para se efetuar a monoterapia com
perampanel.

Estudo de prolongamento aberto

Noventa e sete por cento dos doentes que completaram os ensaios
aleatorizados em doentes com crises epiléticas parciais foram
incluídos no estudo de prolongamento aberto (n=1186). Os doentes do
ensaio aleatorizado passaram para perampanel durante 16 semanas, às
quais se seguiu um período de manutenção prolongado (≥1 ano). A
dose diária média foi em média de 10,05 mg.

Convulsões tónico-clónicas generalizadas
primárias

O perampanel foi estabelecido como terapêutica adjuvante em
doentes com 12 anos de idade ou mais com epilepsia idiopática
generalizada, com convulsões tónico-clónicas generalizadas
primárias, num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla
ocultação, controlado com placebo (Estudo 332). Foram aleatorizados
doentes elegíveis a fazerem uma dose estável com 1 a 3
antiepiléticos, com pelo menos
3 convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias durante o
período inicial de 8 semanas para receberem perampanel ou placebo.
A população incluíu 164 doentes (perampanel N=82, placebo N=82). Os
doentes foram titulados durante quatro semanas até atingirem uma
dose alvo de 8 mg por dia ou a dose mais elevada tolerada e foram
tratados durante mais 13 semanas com o último nível de dose
atingido no final do período de titulação. O período de tratamento
total foi de 17 semanas. O fármaco em estudo foi administrado uma
vez por dia.

A taxa de resposta de 50% para as convulsões tónico-clónicas
generalizadas primárias durante o período de manutenção foi
significativamente mais elevada no grupo do perampanel (58,0%) do
que no grupo do placebo (35,8%), P=0,0059. A taxa de resposta de
50% foi de 22,2% em combinação com os medicamentos antiepiléticos
indutores enzimáticos e foi de 69,4% quando o perampanel foi
administrado em combinação com medicamentos antiepiléticos não
indutores enzimáticos. O número de doentes a fazerem perampanel e a
tomarem medicamentos antiepiléticos indutores enzimáticos foi
pequeno (n = 9). A alteração percentual mediana na frequência de
convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias por 28 dias
durante os períodos de titulação e de manutenção (combinados) em
relação à pré-aleatorização foi maior com perampanel (-76,5%) do
que com o placebo (-38,4%), Plt;0,0001. Durante o período de
manutenção de 3 meses, 30,9% (25/81) dos doentes a
fazerem perampanel nos estudos clínicos ficaram livres de
convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias em comparação
com 12,3% (10/81) a fazerem placebo.

Outros subtipos de crises epiléticas idiopáticas
generalizadas

A eficácia e segurança do perampanel não foram estabelecidas em
doentes com crises mioclónicas. Os dados disponíveis são
insuficientes para se tirarem quaisquer conclusões.
A eficácia do perampanel no tratamento de crises de ausência não
foi demonstrada.
No estudo 332, em doentes com convulsões tónico-clónicas
generalizadas primárias que tiveram também crises mioclónicas
concomitantes, atingiu-se ausência de crises epiléticas em 16,7%
(4/24) dos doentes a fazerem perampanel em comparação com 13,0%
(3/23) a fazerem placebo. Nos doentes com crises de ausência
concomitantes, atingiu-se ausência de crises epiléticas em 22,2%
(6/27) dos doentes a fazerem perampanel em comparação com 12,1%
(4/33) a fazerem placebo. Atingiu-se ausência de todas as crises
epiléticas em 23,5% (19/81) dos doentes a fazerem perampanel em
comparação com 4,9% (4/81) dos doentes a fazerem placebo.

Fase de prolongamento aberto

Dos 140 doentes que completaram o estudo 332, 114 doentes
(81,4%) tinham entrado na fase de prolongamento. Os doentes do
ensaio aleatorizado fizeram a passagem para o perampanel ao longo
de
6 semanas seguidas de um período de manutenção a longo prazo (≥ 1
ano). Na fase de prolongamento, 73,7% dos doentes tiveram uma dose
diária modal de perampanel superior a 4 a 8 mg/dia e 16,7% tiveram
uma dose diária modal superior a 8 a 12 mg/dia. Observou-se uma
diminuição na frequência de convulsões tónico-clónicas
generalizadas primárias de pelo menos 50% em 65,9% dos doentes
após
1 ano de tratamento durante a fase de prolongamento (em relação à
sua frequência de convulsões inicial pré-perampanel). Estes dados
foram consistentes com aqueles correspondentes às alterações
percentuais na frequência de convulsões e mostraram que a taxa de
resposta de 50% para as convulsões tónico- clónicas generalizadas
primárias foi geralmente estável ao longo do tempo desde por volta
da semana 26 até ao fim do ano 2. Foram observados resultados
semelhantes quando todas as convulsões e ausência versus convulsões
mioclónicas foram avaliadas ao longo do tempo.

Conversão para monoterapia

Não existem dados relativamente aos efeitos da interrupção de
medicamentos antiepiléticos concomitantes para se conseguir a
monoterapia com perampanel.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de
apresentação dos resultados dos estudos com este medicamento em um
ou mais subgrupos da população pediátrica em epilepsias refratárias
ao tratamento (síndromes de epilepsia relacionadas com a
localização e a idade).

Os três estudos de referência de Fase 3, controlados com
placebo, com dupla ocultação, incluíram 143 adolescentes com idades
entre 12 e 18 anos. Os resultados nestes adolescentes foram
semelhantes aos observados na população adulta.

O Estudo 332 incluíu 22 adolescentes entre os 12 e 18 anos de
idade. Os resultados nestes adolescentes foram semelhantes aos que
foram observados na população adulta.

Efetuou-se um estudo aleatorizado, em dupla ocultação,
controlado com placebo, de 19 semanas de duração, com uma fase de
extensão sem ocultação (estudo 235) para avaliar os efeitos a curto
prazo deste medicamento (intervalo de dose alvo de 8 a 12 mg, uma
vez por dia) como terapêutica adjuvante na cognição, em 133 (este
medicamento n=85, placebo n=48) doentes adolescentes, com idades
entre os 12 anos e menos de 18 anos, com crises epiléticas parciais
não adequadamente controladas. A função cognitiva foi avaliada pela
pontuação-t global da cognição do sistema de investigação de
fármacos cognitivos (Cognitive Drug Research [CDR] System Global
Cognition t-Score), que é uma pontuação composta derivada de 5
domínios que testa o Poder de Atenção, a Continuidade da Atenção, a
Qualidade da 

Memória Episódica Secundária, a Qualidade da Memória de Trabalho
e a Velocidade de Memória. A alteração média (DP) desde o início do
estudo até ao fim do tratamento com dupla ocultação (19 semanas) na
pontuação-t global da cognição do sistema de CDR foi de 1,1 (7,14)
no grupo do placebo e (menos) –1,0 (8,86) no grupo do perampanel,
com a diferença entre os grupos de tratamento em médias de mínimos
quadrados (IC de 95%) = (menos) -2,2 (-5,2; 0,8). Não houve uma
diferença estatisticamente significativa entre os grupos de
tratamento (p = 0,145). As pontuações-t globais da cognição do
sistema CDR para o placebo e perampanel foram de 41,2 (10,7) e 40,8
(13,0), respetivamente, no início do estudo. Nos doentes com
perampanel na extensão sem ocultação (n = 112), a alteração média
(DP) desde o início do estudo até ao fim do tratamento sem
ocultação (52 semanas) na pontuação-t global da cognição do sistema
CDR foi de (menos) -1,0 (9,91). Isto não foi estatisticamente
significativo (p = 0,96). Após um máximo de 52 semanas de
tratamento com perampanel (n = 114), não se observou qualquer
efeito no crescimento ósseo. Não se observaram quaisquer efeitos na
altura, peso e desenvolvimento sexual no seguimento de até 104
semanas de tratamento (n = 114).

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do perampanel foi estudada em indivíduos
adultos saudáveis (intervalo etário de 18 a 79), adultos e
adolescentes com crises epiléticas parciais e convulsões
tónico-clónicas generalizadas primárias, adultos com doença de
Parkinson, adultos com neuropatia diabética, adultos com esclerose
múltipla e indivíduos com compromisso da função hepática.

Absorção

O perampanel é prontamente absorvido após administração oral sem
evidência de um metabolismo de primeira passagem pronunciado. A
coadministração de comprimidos de perampanel com uma refeição com
um elevado teor de gordura não teve qualquer impacto na exposição
plasmática máxima (Cmax) ou na exposição total (AUC0-inf) do
perampanel. A tmax sofreu um atraso de aproximadamente 1 hora em
comparação com a que foi observada no estado de jejum.

Distribuição

Os dados de estudos in vitro indicam que o perampanel liga-se,
em aproximadamente, 95% às proteínas plasmáticas.

Estudos in vitro indicam que o perampanel não é um substrato nem
um inibidor significativo dos polipéptidos transportadores de
aniões orgânicos (OATP) 1B1 e 1B3, dos transportadores de aniões
orgânicos (OAT) 1, 2, 3 e 4, dos transportadores de catiões
orgânicos (OCT) 1, 2 e 3 e dos transportadores de efluxo
glicoproteína P e Proteína de Resistência ao Cancro da Mama
(BCRP).

Biotransformação

O perampanel é extensivamente metabolizado por oxidação primária
e glucuronidação sequencial. O metabolismo do perampanel é mediado
primariamente pela CYP3A com base nos resultados de estudos
clínicos em indivíduos saudáveis aos quais foi administrado
perampanel radiomarcado e apoiados por estudos in vitro utilizando
CYP humanas recombinantes e microssomas hepáticos humanos.

Após a administração de perampanel radiomarcado, observaram-se
apenas quantidades vestigiais de metabolitos do perampanel no
plasma.

Eliminação

Após a administração de uma dose de perampanel radiomarcado a 8
indivíduos adultos ou idosos saudáveis, aproximadamente 30% da
radioatividade recuperada foi detetada na urina e 70% nas fezes. Na
urina e fezes, a radioatividade recuperada era composta
principalmente por uma mistura de metabolitos oxidativos e
conjugados. Numa análise farmacocinética populacional de dados
agrupados de 19 estudos de Fase 1, a t1/2 média do perampanel foi
de 105 horas. Quando administrado em associação com o indutor
potente das CYP3A, a carbamazepina, a t1/2 média foi de 25
horas.

Linearidade/não linearidade

Em indivíduos saudáveis, as concentrações plasmáticas do
perampanel aumentaram em proporção direta com as doses
administradas no intervalo de 2 a 12 mg. Numa análise
farmacocinética populacional de doentes com crises epiléticas
parciais medicados com perampanel até 12 mg/dia e doentes com
convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias medicados com
perampanel até 8 mg/dia em ensaios clínicos controlados com
placebo, observou-se uma relação linear entre a dose e as
concentrações plasmáticas de perampanel.

Populações especiais

Compromisso da função hepática

A farmacocinética do perampanel após uma dose única de 1 mg foi
avaliada em 12 indivíduos com compromisso ligeiro a moderado da
função hepática (Child-Pugh A e B, respetivamente) em comparação
com 12 indivíduos saudáveis, demograficamente correspondidos. A
depuração aparente média do perampanel não ligado em indivíduos com
compromisso ligeiro foi de 188 ml/min vs.

338 ml/min nos controlos correspondidos, e em indivíduos com
compromisso moderado foi de
120 ml/min vs. 392 ml/min nos controlos correspondidos. A t1/2 foi
mais longa em indivíduos com compromisso ligeiro (306 h vs. 125 h)
e com compromisso moderado (295 h vs. 139 h) em comparação com os
indivíduos saudáveis correspondidos.

Compromisso da função renal

A farmacocinética do perampanel não foi formalmente avaliada em
doentes com compromisso da função renal. O perampanel é eliminado
quase exclusivamente por metabolismo seguido de excreção rápida dos
metabolitos; observam-se apenas quantidades vestigiais de
metabolitos do perampanel no plasma. Numa análise farmacocinética
populacional de doentes com crises epiléticas parciais com
depurações da creatinina que variavam entre 39 e 160 ml/min e
estavam a receber perampanel até
12 mg/dia em ensaios clínicos controlados com placebo, a depuração
do perampanel não foi influenciada pela depuração da creatinina.
Numa análise da farmacocinética populacional de doentes com
convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias que estavam a
receber perampanel até 8 mg/dia num estudo clínico controlado com
placebo, a depuração do perampanel não foi influenciada pela
depuração da creatinina inicial.

Sexo

Numa análise farmacocinética populacional de doentes com crises
epiléticas parciais medicados com perampanel até 12 mg/dia e
doentes com convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias
medicados com perampanel até 8 mg/dia, em ensaios clínicos
controlados com placebo, a depuração do perampanel em indivíduos do
sexo feminino (0,54 l/h) foi 18% mais baixa do que em indivíduos do
sexo masculino (0,66 l/h).

Idosos (com idade igual ou superior a 65
anos)

Numa análise farmacocinética populacional de doentes com crises
epiléticas parciais (intervalo de idades entre os 12 e os 74 anos)
e com convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias (intervalo
de idades entre os 12 e os 58 anos) medicados com perampanel até 8
ou 12 mg/dia em ensaios clínicos controlados com placebo, não se
verificaram quaisquer efeitos significativos da idade na depuração
do perampanel. Não se considera necessário um ajuste da dose nos
idosos.

População pediátrica

Num estudo farmacocinético populacional dos doentes adolescentes
agrupados a partir dos estudos clínicos de Fase 2 e 3, não se
observaram diferenças dignas de nota entre esta população e a
população global.

Estudos sobre interações medicamentosas:

Avaliação in vitro de interações medicamentosas

Inibição de enzimas metabolizadoras de
fármacos

Em microssomas hepáticos humanos, o perampanel (30 μmol/l) teve
um efeito inibidor fraco sobre a CYP2C8 e a UGT1A9 entre outras CYP
e UGT hepáticas importantes.

Indução de enzimas metabolizadoras de
fármacos

Em comparação com controlos positivos (incluindo fenobarbital,
rifampicina), verificou-se que o perampanel induziu fracamente a
CYP2B6 (30 μmol/l) e a CYP3A4/5 (≥3 μmol/l) entre outras CYP e UGT
hepáticas importantes em culturas de hepatócitos humanos.

Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas não observadas durante os estudos clínicos,
mas constatadas nos animais sujeitos a níveis de exposição análogos
aos níveis de exposição clínica, e com eventual relevância para a
utilização clínica, foram as seguintes:

No estudo de fertilidade em ratos, observaram-se ciclos estrais
prolongados e irregulares na dose máxima tolerada (30 mg/kg) em
fêmeas; contudo, estas alterações não afetaram a fertilidade e o
desenvolvimento embrionário inicial. Não se observaram quaisquer
efeitos sobre a fertilidade dos machos.

A excreção no leite materno foi determinada em ratos 10 dias
após o parto. Os níveis atingiram valores máximos ao fim de uma
hora e foram 3,65 vezes superiores aos níveis no plasma.

Num estudo de toxicidade do desenvolvimento pré e pós-natal em
ratos, observaram-se partos e condições de aleitamento anormais em
doses tóxicas maternas e o número de nados-mortos aumentou na
progenia. O desenvolvimento comportamental e reprodutivo da
progenia não foi afetado, mas alguns parâmetros do desenvolvimento
físico indicaram algum atraso, que provavelmente é secundário aos
efeitos farmacológicos sobre do perampanel o SNC. A passagem
placentar foi relativamente baixa; no feto foi detetada 0,09% ou
menos da dose administrada.

Os dados não clínicos revelam que o perampanel não foi
genotóxico e não teve potencial carcinogénico. A administração de
doses máximas toleradas a ratos e macacos resultou em sinais
clínicos a nível do SNC com uma base farmacológica e diminuição do
peso corporal terminal. Não se observaram alterações diretamente
atribuíveis ao perampanel na patologia clínica ou na
histopatologia.

Cuidados de Armazenamento do Fycompa

Manter fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso
no rótulo do frasco e na embalagem exterior, após EXP. O prazo de
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O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de
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após a sua abertura, não a deverá utilizar.

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