Femara

• Tratamento adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de
  mama inicial receptor hormonal positivo;
• Tratamento adjuvante estendido de câncer de mama inicial em
  mulheres na pós-menopausa que tenham recebido terapia adjuvante
  padrão prévia com tamoxifeno por 5 anos;
• Tratamento de primeira linha no câncer de mama avançado
  hormônio dependente em mulheres na pós-menopausa;
• Tratamento de câncer de mama avançado em mulheres na
  pós-menopausa (natural ou artificialmente induzida), que tenham
  sido tratadas previamente com antiestrogênicos;
• Terapia pré-operatória em mulheres na pós-menopausa com câncer
  de mama localmente avançado receptor hormonal positivo, com a
  intenção de permitir cirurgia conservadora da mama para aquelas
  mulheres que não eram originalmente consideradas candidatas a este
  tipo de cirurgia. O tratamento pós-cirúrgico subsequente deve
  seguir o tratamento padrão.

Como o Femara funciona? 

Femara contém uma substância ativa chamada letrozol. Este
pertence a um grupo de medicamentos chamado de inibidores de
aromatase. Ele é tratamento hormonal (ou “endócrino”) para o câncer
de mama.

O crescimento do câncer de mama é frequentemente estimulado
pelos estrogênios, que são hormônios sexuais femininos. Femara
reduz a quantidade de estrogênio, bloqueando uma enzima
(“aromatase”) envolvida na produção de estrogênios e, portanto,
pode bloquear o crescimento de cânceres de mama que necessitam de
estrogênio para crescer. Como consequência, as células tumorais vão
reduzir ou parar sua progressão e/ou espalhamento para outras
partes do corpo.

Contraindicação do Femara

• Se você é alérgico (hipersensível) ao letrozol ou a qualquer um
  dos componentes de Femara. Se você acha que pode ser alérgico,
  pergunte ao seu médico;
• Se você ainda tem “períodos”, ou seja, se você ainda não entrou
  na menopausa;
• Se você está grávida;
• Se você está amamentando.

Se alguma destas condições se aplicar a você, informe ao seu
médico antes de tomar Femara.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Femara

Sempre tome Femara exatamente como o seu médico lhe disse. Você
deve verificar com o seu médico ou farmacêutico se não tiver
certeza.

Como tomar Femara

O comprimido deve ser engolido inteiro com um copo de água ou
outro líquido.

Posologia do Femara

A dose habitual é de um comprimido de Femara para ser tomado uma
vez por dia.

Quando tomar Femara

Tomar Femara na mesma hora todos os dias vai ajudar você lembrar
quando tomar o seu comprimido.

Por quanto tempo tomar Femara

Continue a tomar Femara todos os dias durante o tempo que o seu
médico informou. Você pode precisar tomar por meses ou anos. Se
você tem alguma dúvida de quanto tempo vai continuar a tomar
Femara, fale com o seu médico.

Se parar de tomar Femara

Não pare de tomar Femara a menos que o seu médico lhe
oriente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Femara?

Se for quase a hora da sua próxima dose (por exemplo, dentro de
2 ou 3 horas), pule a dose esquecida e tome sua próxima dose no
horário habitual. Caso contrário, tome a dose assim que se lembrar,
e depois tome o próximo comprimido como faria normalmente.

Não tome uma dose dupla para compensar a que você perdeu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Femara

Siga todas as instruções do seu médico cuidadosamente. Elas
podem diferir da informação geral contida nesta bula.

Tome especial cuidado com Femara se você
tem:

• Uma doença renal grave;
• Uma doença grave do fígado;
• Histórico de osteoporose ou fraturas dos ossos.

Seu nível de hormônios pode ser verificado pelo seu médico antes
de você tomar Femara para garantir que você está na menopausa
(cessação dos períodos).

Se alguma destas condições se aplicar a você, informe ao seu
médico. O seu médico levará em conta durante o tratamento com
Femara.

Monitoramento durante seu tratamento com
Femara

Femara só deve ser tomado sob estrita supervisão médica.

O seu médico irá monitorar regularmente a sua condição para
verificar se o tratamento está tendo o efeito desejado. Seu médico
também pode decidir monitorar a sua saúde óssea, uma vez que este
medicamento pode causar o afinamento ou perda óssea
(osteoporose).

Se você tem alguma dúvida sobre como Femara funciona ou porque
este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu
médico.

Mulheres em idade fértil e pacientes do sexo
masculino

Se você ainda recentemente apresentou períodos menstruais, você
deve discutir com seu médico sobre a necessidade de uma
contracepção eficaz, pois você pode ter potencial para
engravidar.

Utilize um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e,
por pelo menos, 20 dias após interromper o uso de Femara. Pergunte
ao seu médico sobre opções de métodos contraceptivos eficazes.

Femara pode reduzir a fertilidade em pacientes do sexo
masculino.

Informações sobre alguns dos ingredientes de
Femara

Femara contém lactose (açúcar do leite). Se você tiver sido
informado pelo seu médico que você tem intolerância à lactose,
contate o seu médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento pode causar
doping.

Reações Adversas do Femara

Assim como todos os medicamentos, pacientes tomando Femara podem
apresentar reações adversas, embora nem todos as apresentem.

A maioria das reações adversas são leves a moderadas e
geralmente desaparecem após alguns dias ou algumas semanas de
tratamento.

Algumas delas, como ondas de calor, perda de cabelo ou
sangramento vaginal podem ser devido à falta de estrogênio em seu
corpo.

Não fique alarmado com essa lista de possíveis reações adversas.
Você pode não apresentar nenhuma delas.

Reações adversas podem ocorrer com certas frequências,
que são definidas como segue:

Reações adversas que podem ser graves:

• Fraqueza ou dormência nos membros ou na face, dificuldade de
  falar (sinais de derrame);
• Aperto com dor no peito ou dor súbita nos braços ou pernas
  (pés) (sinais de distúrbio no coração como ataque cardíaco);
• Inchaço e vermelhidão das veias as quais são extremamente
  delicadas e possivelmente dolorosas ao toque (sinal de
  tromboflebite);
• Dificuldade de respirar, dor no peito, desmaios, frequência
  cardíaca rápida, pele azulada (sinal de formação de um coágulo
  sanguíneo, por exemplo embolismo pulmonar);
• Inchaço dos braços, mãos, pés, tornozelo ou outras partes do
  corpo (sinal de edema);
• Inchaço principalmente da face e da garganta (sinais de reação
  alérgica);
• Febre grave, calafrios ou úlceras na boca devido a infecções
  (sinal de baixo nível de leucócitos);
• Visão borrada (sinal de catarata);
• Pele e olhos amarelados, náusea, perda de apetite, urina com
  coloração escura (sinal de hepatite);
• Erupção cutânea (rash), pele avermelhada, bolhas nos
  lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre (sinais de
  distúrbios na pele).

Reações adversas muito comuns:

• Aumento do nível de colesterol (hipercolesterolemia);
• Ondas de calor;
• Aumento da transpiração;
• Cansaço (incluindo fraqueza e indisposição (mal-estar
  geral));
• Dor nos ossos e juntas (artralgia).

Reações adversas comuns:

• Dor de cabeça;
• Erupções cutâneas;
• Tontura;
• Distúrbios gastrintestinais, como náusea, vômitos, indigestão,
  constipação, diarreia;
• Aumento ou perda de apetite;
• Dor nos músculos;
• Diminuição ou desgaste dos ossos (osteoporose), levando a
  fraturas ósseas em alguns casos;
• Depressão;
• Aumento de peso;
• Perda de cabelo;
• Sangramento vaginal;
• Ressecamento de pele;
• Aumento da pressão sanguínea (hipertensão);
• Dor abdominal;
• Dor nas costas;
• Queda;
• Palpitações (frequência cardíaca rápida);
• Rigidez nas juntas (artrite);
• Dor no peito.

Reações adversas incomuns:

• Distúrbios nervosos tais como ansiedade, nervosismo,
  irritabilidade, sonolência, problemas de memória, insônia;
• Dor ou sensação de queimação nas mãos ou punho (síndrome do
  túnel do carpo);
• Distúrbio da sensibilidade física (disestesia);
• Irritação dos olhos;
• Erupção cutânea com coceira (urticária);
• Distúrbios vaginais como descarga ou ressecamento;
• Dor nas mamas;
• Febre;
• Sede, distúrbios do paladar, boca seca;
• Ressecamento das membranas mucosas;
• Diminuição do peso;
• Infecção do trato urinário, aumento da frequência
  urinária;
• Tosse;
• Resultados anormais do teste da função do fígado (alterações no
  exame de sangue);
• Aumento do nível de bilirrubina (urina com coloração
  escura);
• Icterícia (olhos e/ou pele amarelados).

Reações adversas com frequência
desconhecida:

Dedo em gatilho, uma condição na qual seu dedo ou polegar trava
em posição dobrada.

Se alguma das reações adversas afetar você gravemente, informe
ao seu médico.

Se você detectar qualquer reação adversa não mencionada nesta
bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Femara

Pessoas idosas (65 anos ou mais)

Pessoas com 65 anos ou mais podem usar Femara com a mesma dose
de outros adultos.

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos)

Femara não deve ser utilizado em crianças ou adolescentes.

Gravidez

Você não deve tomar Femara se estiver grávida, pois pode fazer
mal ao feto. Seu médico discutirá com você os potenciais riscos de
utilizar Femara durante a gestação. Há relatos de anormalidades em
bebês nascidos de mães que utilizaram Femara durante a
gravidez.

Uma vez que Femara é apenas recomendado para mulheres na pós
menopausa, as restrições de gravidez provavelmente não se aplicam a
você.

No entanto, se você recentemente entrou na pós-menopausa ou se
você está na perimenopausa, você deve discutir com seu médico sobre
a necessidade de contracepção uma vez que você pode ter potencial
para engravidar.

Amamentação

Não amamente durante o tratamento com Femara. Informe ao seu
médico se está amamentando.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou
operar máquinas

Se você sentir tonturas ou sonolência, ou se você apresentar
distúrbios visuais, não dirija ou opere quaisquer ferramentas ou
máquinas até se sentir normal de novo.

Composição do Femara

Apresentação

Femara 2,5 mg – embalagem contendo 28 comprimidos
revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido de
Femara contém

2,5 mg de letrozol.

Excipientes:

dióxido de silício, amido, lactose monoidratada, celulose
microcristalina, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio,
hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio e óxido férrico
amarelo.

Superdosagem do Femara

Se você tomou muito Femara, ou se outra pessoa acidentalmente
tomou os seus comprimidos, contate imediatamente o seu médico ou um
hospital para orientações. Mostre a embalagem dos comprimidos.
Tratamento médico pode ser necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Femara

Informe ao seu médico ou um farmacêutico se você está tomando ou
tomou recentemente qualquer outro medicamento, inclusive
medicamentos obtidos sem prescrição médica.

Isto inclui em particular:

• Tamoxifeno;
• Outros antiestrogênios ou tratamento contendo estrogênios.

Estas substâncias podem diminuir a ação do Femara.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Femara

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância Femara

Resultados da eficácia

Tratamento adjuvante

Estudo BIG 1-98

O BIG 1-98 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego que
randomizou mais de 8000 mulheres na pós-menopausa com câncer de
mama inicial receptor positivo hormonal, para um dos seguintes
tratamentos:

• Tamoxifeno por 5 anos;
• Letrozol por 5 anos;
• Tamoxifeno por 2 anos seguido de letrozol por 3 anos;
• Letrozol por 2 anos seguido de tamoxifeno por 3 anos.

O objetivo primário foi sobrevida livre de doença (SLD). Os
objetivos secundários de eficácia foram tempo para ocorrência de
metástases à distância (TMD); sobrevida livre de doença à distância
(SLDD); sobrevida global (SG), sobrevida livre de doença sistêmica
(SLDS); câncer de mama contralateral invasivo e o tempo para
recorrência de câncer de mama.

Resultados de eficácia com seguimento mediano de 26
meses e 60 meses

Os dados da tabela 1 refletem o resultado da Análise Primária
Principal (APP) baseado em dados dos braços da monoterapia (braços
A e B) e em dados dos braços de cruzamento (C e D) em uma duração
média de tratamento de 24 meses e uma média de seguimento de 26
meses e a uma duração média do tratamento de 32 meses e um
seguimento médio de 60 meses.

As taxas de SLD de 5 anos foram 84% para letrozol e 81,4% para o
tamoxifeno.

Tabela 1 – Análise do núcleo principal: Sobrevida livre
de doença e sobrevida global com seguimento mediano de 26 meses e
seguimento mediano de 60 meses (população ITT)

TR = Taxa de risco.
IC = Intervalo de confiança.
¹ Teste de “log rank”, estratificado por opção
de randomização e uso de quimioterapia (sim/não).
² Eventos SLD: recorrência locorregional, metástase à
distância, câncer de mama invasivo contralateral, segundo tumor
primário (não de mama), morte por qualquer causa sem um evento de
câncer prévio.

Resultados no seguimento médio de 96 meses (somente
braços de monoterapia)

A Análise de Braços de Monoterapia (ABM) a longo prazo
atualizada sobre a eficácia da monoterapia com letrozol em
comparação com a monoterapia com tamoxifeno (duração média de
tratamento adjuvante: 5 anos), é apresentado na Tabela 2.

Tabela 2 – Análise de braços de monoterapia: sobrevida
livre de doença e sobrevida global no acompanhamento médio de 96
meses (população ITT)

¹ Teste de “log rank”, estratificado por opção de
randomização e uso de quimioterapia (sim/não).
² Eventos SLD: recorrência locorregional, metástase à
distância, câncer de mama invasivo contralateral, segundo tumor
primário (não de mama), morte por qualquer causa sem um evento de
câncer prévio.
³ Observações no braço censurado de tamoxifeno na data
de mudança seletiva para o letrozol.

Análises dos Tratamentos Sequenciais

A Análise de Tratamentos Sequenciais aborda segunda questão
primária do BIG 1-98, ou seja, se a sequenciação do tamoxifeno e
letrozol seria superior à monoterapia. Não houve diferenças
significativas no SLD, SG, SLDS, ou SLDD da troca com relação à
monoterapia (Tabela 3).

Tabela 3 – Análise de tratamento Sequenciais de
sobrevida livre da doença com letrozol como agente endócrino
inicial (troca da população)

¹ Definição de protocolo, incluindo segundo tumor
primário (não de mama), após troca/ além de 2 anos.
² Ajustado pelo uso de quimioterapia: Não ocorreram
diferenças significativas nos SLD, SG, SLDS ou SLDD em nenhuma das
Análises de Tratamentos Sequenciais a partir de comparações de
pares de randomização (Tabela 4).

Tabela 4 – Análise de Tratamentos Sequenciais a partir
da randomização de sobrevida livre da doença população
ITT)

¹ Ajustado pelo uso de quimioterapia (sim/não).
² 626 (40%) dos pacientes mudaram seletivamente para
letrozol após o braço não-cego de tamoxifeno em 2005.

As tabelas 5 e 6 a seguir fornecem informações sobre diferenças
significativas na monoterapia com letrozol versus tamoxifeno e na
terapia de tratamento sequencial letrozol – tamoxifeno:

As tabelas 5 e 6 a seguir fornecem informações sobre diferenças
significativas na monoterapia com letrozol versus tamoxifeno e na
terapia de tratamento sequencial letrozol – tamoxifeno:

Tabela 5 – Monoterapia adjuvante de letrozol versus
monoterapia de tamoxifeno – reações adversas com diferenças
significativas

Tabela 6 – Tratamento sequencial versus monoterapia com
letrozol– reações adversas com diferenças
Significativas

Estudo CFEM345D2407

Estudo D2407 foi um estudo aberto, randomizado, multicêntrico,
de segurança pós-autorização desenhado para comparar os efeitos do
tratamento adjuvante com letrozol e tamoxifeno sobre a densidade
mineral óssea (DMO) e perfil lipídico sérico. Em total, 263
pacientes foram atribuídos ao letrozol durante 5 anos (133 mulheres
em pós menopausa) ou ao tamoxifeno por 2 anos seguidos por
letrozol, durante 3 anos (130 pacientes). Todas as avaliações de
DMO e lipídios séricos foram conduzidas sob tratamento cego em
laboratórios centrais especializados. A análise primária de DMO e
lipídios séricos ocorreu em 2 anos.

Houve uma diferença estatisticamente significativa entre os
tratamentos em 2 anos no desfecho primário. ADMO de coluna lombar
(L2-L4) apresentou uma redução mediana de 4,1% no braço letrozol em
comparação com o braço tamoxifeno que apresentou um aumento mediano
de 0,3%. Os resultados para a DMO total do quadril foram similares
àqueles para a coluna lombar, mas menos pronunciados. Nenhuma
paciente com a DMO normal no início do estudo tornou-se
osteoporótica durante 5 anos de tratamento. Apenas 1 paciente com
osteopenia no exame de base (T escore de 1,9) desenvolveu
osteoporose durante o período de tratamento (avaliação por revisão
central).

Apesar das diferenças de tratamento ao final de 5 anos terem
sido atenuadas de tal modo que não houve diferença estatisticamente
significativa entre os tratamentos nas alterações de DMO gerais
clinicamente relevantes definidas no protocolo, permaneceram
diferenças substanciais nos efeitos dos dois tratamentos na DMO e
eventos no esqueleto. Em pacientes com um T-escore normal no exame
de base, significativamente mais pacientes no braço de letrozol do
que no braço de tratamento sequencial tiveram reduções de pelo
menos 6% na DMO da coluna lombar dentro de um ano ou reduções
cumulativas de pelo menos 8% ao longo de todo o período de
tratamento. Embora não tenha ocorrido diferença significativa
global entre os braços de tratamento em fraturas clínicas, três
quartos das fraturas no braço de tratamento sequencial ocorreram
após a mudança para o letrozol. No entanto, ambas as fraturas
clínicas e fraturas iminentes tendem a ocorrer em pacientes cujo
estado esquelético estava comprometido, por exemplo, pacientes com
baixo T-escore no exame de base da DMO, e os pacientes com
histórico de fraturas.

Os níveis de colesterol total (em jejum) diminuíram uma mediana
de 16% no braço tamoxifeno aos 6 meses, e permaneceram assim
durante a terapia com tamoxifeno. No braço de letrozol, os níveis
de colesterol total foram relativamente estáveis ao longo do
tratamento. Os níveis de colesterol LDL diminuíram no braço de
tamoxifeno, mas permaneceram estáveis no braço de letrozol.
Consequentemente, houve diferença estatisticamente significativa a
favor do tamoxifeno no colesterol total, colesterol LDL e HDL: a
taxa de LDL durante os primeiros 2 anos de estudo. Não houve
diferença significativa entre os tratamentos em triglicerídeos.

Tratamento adjuvante estendido

Estudo (MA-17) (CFEM345MA17)

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, placebo
controlado (MA-17), mais de 5100 mulheres na pós-menopausa com
câncer de mama receptor positivo ou primário desconhecido que
tinham completado o tratamento adjuvante com tamoxifeno (4,5 a 6
anos), foram randomizadas para letrozol ou placebo por 5 anos.

O desfecho primário foi sobrevida livre de doença, definido como
o intervalo entre a randomização e a primeira ocorrência de
loco-regional recorrente, metástases à distância, ou câncer de mama
contralateral.

A primeira análise interina planejada com um acompanhamento
médio de cerca de 28 meses (com 25% das pacientes sendo
acompanhadas por até 38 meses) demonstrou que letrozol reduziu
significativamente o risco de recorrência do câncer de mama em 42%
comparado com placebo (taxa de risco 0,58; 95% IC 0,45; 0,76; P =
0,00003).

O benefício em favor do letrozol foi observado independentemente
do estado nodal. Não houve diferença significativa na sobrevida
global: (letrozol 51 óbitos; placebo 62; TR 0,82; 95% IC 0,56;
1,19). Consequentemente, após a primeira análise interina o estudo
foi desocultado e continuou em uma forma de modo aberto e os
pacientes do braço placebo foram autorizados a mudar para o
letrozol para até 5 anos. Mais de 60% dos pacientes elegíveis
(livre de doença na desocultação) optou por mudar para
letrozol.

A análise final incluiu 1.551 mulheres que mudaram de placebo
para letrozol em uma média de 31 meses (faixa de 12 a 106 meses)
após a conclusão da terapia adjuvante de tamoxifeno. Duração média
para letrozol após troca foi de 40 meses.

A análise final realizada em um acompanhamento médio de 62 meses
confirmou uma significativa redução do risco de recorrência do
câncer de mama com o letrozol.

Tabela 7 – Sobrevida livre da doença e sobrevida global
(População ITT modificada)

TR= taxa de risco.
IC = intervalo de confiança.
¹ Quando o estudo foi não-cego em 2003, 1551 pacientes
no braço randomizado de placebo (60% dos elegíveis para alternar –
por exemplo, quem era livre da doença) mudaram para letrozol em
média 31 meses após a randomização. A análise apresentada aqui
ignora o cruzamento seletivo.
² Estratificado pelo estado receptor, estado nodal e
quimioterapia prévia adjuvante.
³ Definição de protocolo de eventos de sobrevidas livre
da doença: recorrência loco-regional, metástase à distância ou
câncer de mama contralateral.
⁴ Análise exploratória, acompanhamento censurando o
período na data de mudança (se ocorrida) no braço do placebo.
⁵ Acompanhamento médio de 62 meses.
⁶ Acompanhamento médio até a mudança (se ocorrida) de 37
meses.

No subestudo ósseo MA-17 no qual foram administrados cálcio e
vitamina D concomitantemente, os maiores decréscimos na DMO em
comparação à linha de base ocorreram com letrozol comparado com o
placebo. A única diferença estatisticamente significante ocorreu em
2 anos e estava na DMO total do quadril (redução média de letrozol
de 3,8% vs redução média do placebo de 2,0%).

No subestudo lipídio MA-17 não ocorreram diferenças
significativas entre letrozol e placebo no colesterol total ou em
qualquer fração lipídica.

Na atualização do subestudo da qualidade de vida não houve
diferenças significativas entre os tratamentos no escore resumido
do componente físico ou no escore resumido do componente mental, ou
em qualquer escore do domínio na escala SF-36. Na escala MENQOL,
significativamente mais mulheres ficaram mais incomodadas
(geralmente no primeiro ano de tratamento) no braço letrozol do que
no braço placebo por esses sintomas decorrentes da privação de
estrogênio – ondas de calor e secura vaginal.

O sintoma que incomodou mais pacientes em ambos os braços de
tratamento foram dores musculares, com uma diferença
estatisticamente significante em favor do placebo.

Tratamento Neoadjuvante

Estudo CFEM345E P024

Um estudo duplo-cego (P024) foi realizado em 337 pacientes com
câncer de mama na pós-menopausa aleatoriamente alocadas para
letrozol 2,5 mg por 4 meses ou tamoxifeno por 4 meses. No início do
estudo (baseline) todas as pacientes tinham tumores estágio T2-T4c,
N0-2, M0, ER e/ou PgR positivo e nenhuma das pacientes foram
elegíveis para a cirurgia conservadora da mama. Com base na
avaliação clínica houve 55% respostas objetivas no braço
letrozol versus 36% para o braço tamoxifeno (P lt;0,001).

Este achado foi consistentemente confirmado por ultrassom
(letrozol 35% vs tamoxifeno 25%, P = 0,04) e mamografia (letrozol
34% vs tamoxifeno 16%, P lt;0,001). No total, 45% das pacientes no
grupo letrozol versus 35% das pacientes no grupo tamoxifeno (P =
0,02) foram submetidas a terapia conservadora da mama. Durante o
período de tratamento pré-operatório de 4 meses, 12% das pacientes
tratadas com letrozol e 17% das pacientes tratadas com tamoxifeno
tiveram a progressão da doença em avaliação clínica.

Tratamento de primeira linha

Estudo CFEM345C P025

Um estudo duplo-cego controlado foi realizado comparando
letrozol 2,5 mg ao tamoxifeno 20 mg como tratamento de primeira
linha em mulheres pós-menopausa com câncer de mama avançado. Em 907
mulheres, o letrozol foi superior ao tamoxifeno no tempo para
progressão (desfecho primário), e em resposta objetiva global,
tempo para falha do tratamento e benefício clínico.

Os resultados estão resumidos na Tabela 8:

O tempo de progressão foi significativamente maior, e a taxa de
resposta significativamente mais elevada para o letrozol
independentemente se a terapia antiestrogênio adjuvante foi dada ou
não. O tempo de progressão foi significativamente maior para o
letrozol independentemente do local dominante da doença.

O tempo médio de progressão foi de 12,1 meses para letrozol e
6,4 meses para o tamoxifeno em pacientes com doença somente do
tecido mole e média 8,3meses para letrozol e 4,6 meses para
tamoxifeno em pacientes com metástases viscerais. O desenho do
estudo permitiu às pacientes passarem após progressão para a outra
terapia ou descontinuar a partir do estudo.

Aproximadamente 50% das pacientes passaram para o braço de
tratamento oposto e o cruzamento do estudo estava praticamente
concluído em 36 meses. O tempo médio de cruzamento do estudo foi de
17 meses (letrozol para tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno para
letrozol).

O tratamento com letrozol no tratamento de primeira linha de
câncer de mama avançado resultou em uma média de sobrevida global
de 34 meses, em comparação com 30 meses para o tamoxifeno (teste
logrank P = 0,53, não significativo). A ausência de uma vantagem
para letrozol na sobrevida global poderia ser explicada pelo
desenho cruzado do estudo.

Tratamento de segunda linha

Dois ensaios clínicos bem controlados foram realizados
comparando duas doses letrozol (0,5 mg e 2,5 mg) para acetato de
megestrol e para aminoglutetimida, respectivamente, em mulheres na
pós-menopausa com câncer da mama avançado, previamente tratadas com
antiestrogênios.

Estudo AR/BC2

Diferenças estatisticamente significativas foram observadas em
favor do letrozol 2,5 mg, em comparação ao acetato de megestrol na
taxa de resposta tumoral objetiva global (24% vs 16%, P = 0,04), e
em tempo para falha do tratamento (P= 0,04). Sobrevida global e o
tempo de progressão não foram significativamente diferentes entre
os dois braços (P = 0,2 e P= 0,07, respectivamente).

Estudo AR/BC3

O letrozol 2,5 mg foi estatisticamente superior à
aminoglutetimida 250mg, duas vezes ao dia, para o tempo de
progressão (P = 0,008), tempo para falha do tratamento (P = 0,003)
e sobrevida global (P = 0,002). Neste estudo, a taxa de resposta
não teve diferença significativa entre letrozol 2,5mg e
aminoglutetimida (P=0,06).

Câncer de mama masculino

Utilização de letrozol em homens com câncer da mama não foi
estudado.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

Inibidor não-esteroidal da aromatase (inibidor da biossíntese de
estrógenos).

Agente antineoplásico:

código ATC: L02B G04.

Mecanismo de Ação

A eliminação do efeito estimulante mediado pelo estrógeno é um
pré-requisito para uma resposta do tumor, nos casos em que o
crescimento do tecido tumoral depende da presença de estrógenos. Em
mulheres na pós- menopausa, os estrógenos são derivados
principalmente da ação da enzima aromatase que converte andrógenos
adrenais, sobretudo a androstenediona e a testosterona, à estrona
(E1) e estradiol (E2).

A supressão da biossíntese de estrógenos nos tecidos periféricos
e no próprio tecido neoplásico pode, portanto, ser conseguida pela
inibição específica da enzima aromatase.

O letrozol é um inibidor não-esteroidal da aromatase. Ele inibe
a enzima aromatase por se ligar competitivamente à porção heme da
subunidade do citocromo P450 da enzima, resultando em uma redução
da biossíntese de estrógenos em todos os tecidos.

Farmacodinâmica

Em mulheres sadias na pós-menopausa, doses únicas de 0,1 mg, 0,5
mg e 2,5 mg de letrozol suprimem a estrona e o estradiol sérico em
75 a 78% e em 78%, respectivamente, em relação aos valores basais.
A supressão máxima é atingida em 48 a 78 horas.

Em pacientes na pós-menopausa com câncer de mama avançado, doses
diárias de 0,1 a 5 mg suprimiram a concentração plasmática de
estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75 a 95% em relação aos
valores basais, em todas as pacientes tratadas. Com doses de 0,5 mg
e superiores, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estão
abaixo do limite de detecção nas análises, indicando que uma
supressão maior do estrógeno é alcançada com essas doses. A
supressão do estrógeno foi mantida durante o tratamento em todas
essas pacientes.

O letrozol é um inibidor altamente específico da atividade da
aromatase. Não tem sido observada disfunção da esteroidogênese
adrenal. Em pacientes na pós-menopausa tratadas com doses diárias
de letrozol de 0,1 a 5 mg, não foi observada qualquer alteração
clinicamente significativa nas concentrações plasmáticas de
cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e
ACTH ou na atividade da renina plasmática.

O teste de estimulação de ACTH realizado após 6 e 12 semanas de
tratamento com doses diárias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5
mg e 5 mg não indicou qualquer atenuação na produção de aldosterona
ou de cortisol. Portanto, a suplementação de glicocorticoides e
mineralocorticoides não é necessária.

Não foi observada qualquer alteração nas concentrações
plasmáticas de androgênios (androstenediona e testosterona) em
mulheres sadias na pós-menopausa após a administração de doses
únicas de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de letrozol ou nas concentrações
plasmáticas de androstenediona entre pacientes na pós-menopausa
tratadas com doses diárias de 0,1mg a 5 mg, indicando que o
bloqueio da biossíntese de estrógenos não leva ao acúmulo de
precursores androgênicos.

Os níveis plasmáticos de LH e FSH das pacientes não são afetados
pelo letrozol nem a função tireoidiana, como avaliado pela captação
de TSH, T4 e T3.

Farmacocinética

Absorção

O letrozol é rápido e completamente absorvido no trato
gastrintestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99,9%). A
alimentação diminui levemente a taxa de absorção (mediana
t_máx: 1 hora em jejum versus 2 horas após
alimentação; e média C_máx: 129 ± 20,3 nmol/L em jejum
versus 98,7 ± 18,6 nmol/L após a alimentação), mas a
extensão de absorção (ASC) não é alterada. O efeito de pouca
importância sobre a taxa de absorção não é considerado clinicamente
relevante e, portanto, o letrozol pode ser administrado sem se
considerar o horário das refeições.

Distribuição

A taxa de ligação do letrozol às proteínas plasmáticas é de
aproximadamente 60%, principalmente à albumina (55%). A
concentração de letrozol nos eritrócitos é algo em torno de 80% da
concentração plasmática. Após a administração de 2,5 mg de
letrozol marcado com ¹⁴C, aproximadamente 82% da
radioatividade no plasma corresponderam ao composto inalterado.
Portanto, a exposição sistêmica aos metabólitos é baixa. O letrozol
é rápido e extensivamente distribuído aos tecidos. Seu volume
aparente de distribuição no estado de equilíbrio é em torno de 1,87
± 0,47 L/kg.

Biotransformação/metabolismo

O clearance (depuração) metabólico para um metabólito
farmacologicamente inativo, o carbinol, é a principal via de
eliminação do letrozol (CL_m = 2,1 L/h), mas é
relativamente lento quando comparado ao fluxo sanguíneo hepático
(em torno de 90 L/h). Descobriu-se que as isoenzimas 3A4 e 2A6 do
citocromo P450 são capazes de converter o letrozol a este
metabólito.

A formação de metabólitos de pouca importância não identificados
e a excreção renal e fecal direta desempenham um papel de pouca
importância na eliminação total do letrozol. Em um período de 2
semanas, após a administração de 2,5 mg de letrozol marcado com 14C
em voluntárias sadias na pós-menopausa, 88,2 ± 7,6% da
radioatividade foi recuperada na urina e 3,8 ± 0,9% nas fezes.

No mínimo, 75% da radioatividade recuperada na urina em até 216
horas (84,7 ± 7,8% da dose) foi atribuída ao glucuronídeo do
metabólito carbinol, em torno de 9% a 2 metabólitos não
identificados e 6% ao letrozol inalterado.

Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal aparente no plasma é em torno
de 2 a 4 dias. Após a administração diária de 2,5 mg, os níveis de
steady-state (estado de equilíbrio) são atingidos em 2 a 6
semanas.

As concentrações plasmáticas no steady-state (estado de
equilíbrio) são aproximadamente 7 vezes maiores que as
concentrações medidas após a administração de dose única de 2,5 mg,
e são 1,5 a 2 vezes maiores que os valores de steady- state (estado
de equilíbrio) previstos, a partir das concentrações medidas após
dose única, indicando uma leve não linearidade na farmacocinética
do letrozol em administrações diárias de 2,5 mg.

Uma vez que os níveis de steady-state (estado de
equilíbrio) são mantidos ao longo do tempo, pode-se concluir que
não ocorre acúmulo contínuo de letrozol.

Linearidade/não-linearidade

A farmacocinética do letrozol foi proporcional a dose após doses
orais únicas de até 10 mg (variação de dose: 0,01 a 30 mg) e após
doses diárias de até 1,0 mg (variação de dose: 0,1 a 5 mg). Após
uma dose oral única de 30 mg ocorreu um ligeiro aumento mais
proporcional no valor ASC. Com doses diárias de 2,5 e 5 mg os
valores da ASC aumentaram cerca de 3,8 e 12 vezes ao invés de 2,5 e
5 vezes, respectivamente, quando comparado com a dose de 1,0
mg/dia.

A dose recomendada de 2,5 mg/dia pode, assim, ser uma dose
limite, onde um início de um excesso de proporcionalidade torna-se
aparente, enquanto que a 5 mg/dia, o excesso de proporcionalidade é
mais pronunciado. É provável que a dose de excesso de
proporcionalidade seja o resultado de uma saturação dos processos
de eliminação metabólica. Níveis estáveis foram alcançados após 1 a
2 meses, em todos os regimes de dosagem testados (0,1-5,0 mg por
dia).

Populações especiais

Idosos

A idade não tem efeito na farmacocinética do letrozol.

Insuficiência Renal

Em um estudo que envolveu 16 voluntárias na pós-menopausa com
graus variados de função renal [clearance (depuração) de
creatinina em 24 horas de 9 a 116 mL/min], não se detectou qualquer
efeito sobre a exposição sistêmica farmacocinética do letrozol após
uma dose única de 2,5 mg.

Em adição ao estudo, avaliando a influência da insuficiência
renal no letrozol, foi realizada uma análise de covariância sobre
os dados de dois estudos principais (Estudo AR/BC2 e Estudo
AR/BC3). O clearance (depuração) de creatinina (CLcr)
calculado [intervalo Estudo AR/BC2: 19 a 187 mL/min; intervalo
Estudo AR/BC3: 10 a 180 mL/min] não mostrou associação
estatisticamente significativa entre os níveis mínimos de letrozol
plasmático no estado de equilíbrio (Cmin). Além disso, os dados do
Estudo AR/BC2 e Estudo AR/BC3 na segunda linha do câncer de mama
metastático não mostraram nenhuma evidência de reação adversa de
letrozol no CLcr ou um prejuízo da função renal.

Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com
insuficiência renal (CLcr ≥ 10 mL/min). Há pouca informação
disponível em pacientes com insuficiência grave da função renal
(CLcr lt;10 mL / min).

Insuficiência Hepática

Em um estudo similar que envolveu indivíduos com graus variados
de função hepática, a média dos valores da ASC das voluntárias com
insuficiência hepática moderada (escore Child-Pugh B) foi 37% maior
do que a de pacientes normais, mas ainda dentro da faixa observada
em indivíduos sem a função prejudicada.

Em um estudo comparando a farmacocinética do letrozol após uma
única dose oral em oito pacientes com cirrose hepática e
insuficiência hepática grave (escore Child-Pugh C) com aquelas
administradas em voluntárias sadias (n = 8), observou-se ASC e
t_1/2 aumentados para 95 e 187%, respectivamente.
Portanto, espera-se que pacientes com câncer de mama e
insuficiência hepática grave estejam mais expostos a níveis
elevados de letrozol que pacientes sem disfunção hepática
grave.

Entretanto, uma vez que para pacientes tratados com 5 ou 10
mg/dia nenhum aumento na toxicidade foi observado, uma redução da
dose em pacientes com insuficiência hepática grave parece não ser
justificada, contudo tais pacientes devem ser mantidos sob
cuidadosa supervisão.

Além disso, em dois estudos bem controlados envolvendo 359
pacientes com câncer de mama avançado, não se observou qualquer
efeito de insuficiência renal [clearance (depuração) de creatinina
calculado: 20 – 50 mL/min] ou disfunção hepática foi encontrada com
tal concentração de letrozol.

Dados de segurança pré-clínicos

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos conduzidos
em animais de espécies-padrão, não houve evidência de toxicidade
sistêmica ou no órgão-alvo.

O letrozol demonstrou um baixo grau de toxicidade aguda em
roedores expostos a até 2000 mg/kg. Em cães, o letrozol causou
sinais de toxicidade moderada com 100 mg/kg.

Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães por
até 12 meses, os principais achados podem ser atribuídos à ação
farmacológica do composto. Em ambas as espécies, o nível sem reação
adversa foi de 0,3 mg/kg.

A administração oral de letrozol em ratas, resultou em reduções
no acasalamento e índices de gravidez e aumento da perda
pré-implantação.

Em um estudo com ratos jovens, os efeitos farmacológicos de
letrozol resultaram em achados esqueléticos, neuroendócrinos e
reprodutivos. Crescimento ósseo e maturação foram diminuídos na
dose mais baixa (0,003 mg/kg/dia) em machos e aumentados na dose
mais baixa (0,003 mg/kg) em fêmeas. A densidade mineral óssea (DMO)
também diminuiu nesta dose em fêmeas. No mesmo estudo, a
fertilidade diminuída em todas as doses foi acompanhada por
hipertrofia da hipófise, alterações testiculares que incluíram
degeneração do epitélio tubular seminífero e atrofia do trato
reprodutivo feminino. Com exceção do tamanho ósseo em fêmeas e
alterações morfológicas nos testículos, todos os efeitos foram pelo
menos parcialmente reversíveis.

Ambas as investigações, in vivo e in vitro,
sobre o potencial mutagênico do letrozol não revelaram qualquer
indicação de genotoxicidade.

Em um estudo de carcinogenicidade em ratos de 104 semanas, não
se observaram tumores relacionados ao tratamento em ratos machos.
Em ratas fêmeas, observou-se uma redução na incidência de tumores
mamários benignos e malignos, com todas as doses de letrozol.

Em um estudo de carcinogenicidade em camundongos de 104 semanas,
tumores não relacionados com o tratamento foram observados em
camundongos machos.

Em camundongos fêmeas, em geral, um aumento relacionado com a
dose na incidência de tumores ovarianos benignos de células da teca
granulosa foi observado em todas as doses testadas do letrozol.
Estes tumores foram considerados estar relacionados com a inibição
farmacológica da síntese de estrogênio e pode ser devido a um
aumento de LH resultante da diminuição de estrogênio
circulante.

A administração oral de letrozol em ratas prenhas Sprague-Dawley
resultou em um leve aumento na incidência de malformação fetal
(cabeça redonda e fusão dos centros vertebrais) entre os animais
tratados. Malformações semelhantes não foram observadas em coelhos
brancos da Nova Zelândia. Entretanto, não foi possível mostrar se
isto foi uma consequência indireta das propriedades farmacológicas
(inibição da biossíntese de estrógeno), ou um efeito direto do
letrozol por si só.

Observações pré-clínicas foram restritas àquelas associadas à
ação farmacológica reconhecida, que é a única referência de
segurança para uso humano derivada dos estudos em animais.

Cuidados de Armazenamento do Femara

O produto deve ser mantido à temperatura ambiente (entre 15 e
30°C). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Femara apresenta-se como comprimido revestido redondo, amarelo
escuro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Femara

Reg. MS – 1.0068.0100

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ:56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG
Stein, Suíça

Embalado por:

Anovis Industrial Farmacêutica Ltda.
Taboão da Serra, SP

Venda sob prescrição médica.

Femara, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.