Ezetimiba Sinvastatina Germed Pharma Bula

Ezetimiba Sinvastatina Germed Pharma

Em pacientes com doença cardíaca, ezetimiba + sinvastatina reduz
o risco de ataque cardíaco, derrame, cirurgia para aumentar o fluxo
sanguíneo do coração ou hospitalização por dor torácica. ezetimiba
+ sinvastatina também é indicada para pacientes com uma condição na
qual os rins não estão funcionando adequadamente. Nestes pacientes,
ezetimiba + sinvastatina reduz o risco de ataques cardíacos,
derrames e cirurgias para aumentar o fluxo sanguíneo. Além da
dieta, os adultos podem tomar a ezetimiba + sinvastatina, sozinho
ou com fenofibrato, outro medicamento redutor do colesterol.

O colesterol é uma das várias substâncias gordurosas que podem
ser encontradas na corrente sanguínea. O colesterol total é
composto principalmente de colesterol LDL e colesterol HDL.

O colesterol LDL é comumente chamado de “mau” colesterol, porque
pode se acumular nas paredes das artérias e formar placas. Essas
placas podem causar estreitamento das artérias, retardando ou
bloqueando o fluxo sanguíneo para órgãos vitais como o coração e o
cérebro. Esse bloqueio do fluxo sanguíneo pode resultar em um
ataque cardíaco ou em um acidente vascular cerebral.

O colesterol HDL é comumente chamado de “bom” colesterol, porque
ajuda a evitar que o ‘mau’ colesterol acumule-se nas artérias.
Desse modo, o colesterol HDL protege contra doenças cardíacas.

Os triglicérides são outra forma de gordura no sangue que pode
aumentar o risco de doenças cardíacas.

Como o Ezetimiba + Sinvastatina – Germed Pharma
funciona?


A ezetimiba + sinvastatina age de duas maneiras para diminuir o
colesterol, reduz o colesterol que é absorvido no trato
digestivo e o colesterol que é produzido pelo próprio organismo. A
ezetimiba + sinvastatina não ajuda você a emagrecer.

O efeito de ezetimiba + sinvastatina é aditivo ao efeito redutor
de colesterol do fenofibrato.

Há duas maneiras de tratar o colesterol
alto:

Alterações no estilo de vida

Inclui dieta redutora de colesterol, aumento da atividade física
e controle do peso.

Medicamento

Os medicamentos redutores de colesterol são utilizados
juntamente com as alterações do estilo de vida para ajudar a
diminuir o colesterol. Seu médico prescreveu ezetimiba +
sinvastatina para ajudar a reduzir seu colesterol.

Contraindicação do Ezetimiba + Sinvastatina – Germed
Pharma

Não deve ser utilizado por pacientes que:

  • São hipersensíveis (alérgicos) a ezetimiba, sinvastatina ou a
    qualquer outro componente dos comprimidos de ezetimiba +
    sinvastatina;
  • Têm doenças ativas do fígado;
  • Estão grávidas ou amamentando.

Estiverem tomando qualquer um dos seguintes
medicamentos:

  • Alguns medicamentos antifúngicos (como itraconazol,
    cetoconazol, posaconazol ou voriconazol);
  • Inibidores da protease do HIV (como indinavir, nelfinavir,
    ritonavir e saquinavir);
  • Certos inibidores da protease do vírus da hepatite C (tais como
    boceprevir ou telaprevir);
  • Certos antibióticos (como eritromicina, claritromicina ou
    telitromicina);
  • O antidepressivo nefazodona;
  • Medicamentos contendo cobicistate;
  • Genfibrozila (um derivado do ácido fíbrico para redução do
    colesterol);
  • Ciclosporina;
  • Danazol.

Pergunte a seu médico se não tiver certeza se o seu medicamento
está listado acima.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
grávidas ou amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Como usar o Ezetimiba + Sinvastatina – Germed
Pharma

Adultos

Tome diariamente um comprimido de ezetimiba + sinvastatina
10/10, 10/20, 10/40 ou 10/80 por via oral, à noite.

A ezetimiba + sinvastatina 10/80 mg aumenta sua chance de
desenvolver lesões musculares. A dose de 10/80 mg só deve ser
utilizada por pessoas que estão tomando a ezetimiba +
sinvastatina 10/80 mg por tempo prolongado (há 12 meses ou mais)
sem apresentar lesão muscular ou que não precisem tomar outros
medicamentos com a ezetimiba + sinvastatina que aumentariam sua
chance de ter lesão muscular. Se você não conseguir atingir a sua
meta de colesterol LDL utilizando a ezetimiba + sinvastatina 10/40
mg, seu médico deve mudar para outro medicamento para reduzir o
colesterol.

Adolescentes (10 a 17 anos de idade)

Tome um comprimido de ezetimiba + sinvastatina 10/10, 10/20 ou
10/40 por via oral, à noite.

Tome a ezetimiba + sinvastatina com ou sem alimentos.

Seu médico pode querer que você tome a ezetimiba + sinvastatina
junto com outro medicamento, como fenofibrato, para ajudar a
controlar melhor seu colesterol. Se estiver tomando fenofibrato, a
ezetimiba + sinvastatina poderá ser tomado junto com o
fenofibrato.

Se seu médico prescreveu a ezetimiba + sinvastatina com
colestiramina (um sequestrante dos ácidos biliares) ou com qualquer
outro sequestrante de ácidos biliares, a ezetimiba + sinvastatina
deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou 4 horas depois de tomar
o sequestrante de ácidos biliares.

A ezetimiba + sinvastatina deve ser tomado conforme orientação
do seu médico. Continue tomando os outros medicamentos para redução
de colesterol a menos que seu médico lhe diga para parar.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Ezetimiba + Sinvastatina – Germed Pharma?


Tente tomar a ezetimiba + sinvastatina conforme prescrito.
Entretanto, se você não tomar uma dose, apenas reinicie o esquema
normal de um comprimido por dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Ezetimiba + Sinvastatina – Germed
Pharma

É importante que você continue tomando a ezetimiba +
sinvastatina diariamente, conforme prescrito pelo seu médico.

Mesmo que você esteja tomando medicamento para tratar colesterol
alto, é importante fazer o exame de colesterol regularmente. Você
deve conhecer seus níveis de colesterol e as metas apropriadas para
você.

Informe ao seu médico sobre outros medicamentos que estiver
tomando ou que planeja tomar, incluindo os que são vendidos sem
receita. Informe também sobre qualquer problema de saúde (incluindo
doença ou problemas no fígado) ou alergias que você tem ou já
teve.

Informe ao seu médico se você consome quantidades consideráveis
de álcool ou se já teve doença do fígado. Informe ao seu médico se
você for asiático.

Procure seu médico imediatamente se você apresentar dor,
dolorimento ou fraqueza musculares sem uma razão evidente (por
exemplo, dor causada por exercício físico). Em raras ocasiões,
problemas musculares podem ser graves, causando destruição de
músculos, o que provoca problemas nos rins que podem levar à
morte.

O risco de destruição de músculos é maior com doses mais altas
de ezetimiba + sinvastatina, particularmente a dose de 10/80
mg.

O risco de destruição de músculos é também maior em pacientes
idosos (65 anos ou mais), do sexo feminino, com problemas nos rins,
e em pacientes com problemas de tireoide.

Dirigir ou Operar Máquinas

Foram relatadas reações adversas com a ezetimiba + sinvastatina
que podem afetar sua capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas. As respostas individuais a ezetimiba + sinvastatina podem
variar.

Reações Adversas do Ezetimiba + Sinvastatina – Germed
Pharma

Em estudos clínicos, a ezetimiba + sinvastatina foi geralmente
bem tolerado. Os efeitos adversos foram normalmente leves,
temporários e semelhantes, em tipo e frequência, aos de pacientes
que receberam apenas ezetimiba ou sinvastatina. Os efeitos adversos
mais comuns relatados foram dores musculares; elevações nos exames
de sangue da função hepática (transaminases) e/ou muscular
(CK).

Foram relatados os seguintes efeitos adversos
incomuns:

Elevações nos exames de sangue da função hepática; elevações do
ácido úrico no sangue; aumento do tempo que leva para o sangue
coagular; proteínas na urina; redução de peso; tontura; dor de
cabeça; sensação de formigamento; dor abdominal; indigestão;
flatulência (gases); náusea; vômitos; dilatação abdominal;
diarreia; boca seca; azia; erupção cutânea; coceira; urticária; dor
nas articulações; dor, músculos doloridos, fraqueza ou espasmos
musculares; dor no pescoço; dor nos braços e pernas; dor nas
costas; cansaço ou fraqueza incomuns; sensação de cansaço; dor
torácica; inchaço, especialmente das mãos e dos pés; distúrbios de
sono; dificuldade para dormir.

Além disso, os seguintes efeitos adversos foram
relatados com o uso de comprimidos de ezetimiba + sinvastatina,
ezetimiba ou de sinvastatina (os dois princípios ativos existentes
no comprimido de ezetimiba + sinvastatina):

Reações alérgicas, incluindo inchaço da face, dos lábios, da
língua e/ou da garganta que podem causar dificuldade para respirar
ou engolir (o que pode exigir tratamento imediato), erupções na
pele e urticária; erupções avermelhadas elevadas, às vezes em forma
de círculos que parecem alvos; dor, sensibilidade ou fraqueza
muscular (que em casos muito raros podem não passar depois de parar
com o uso de ezetimiba + sinvastatina); alterações em alguns exames
laboratoriais de sangue; problemas no fígado (algumas vezes
sérios); inflamação do pâncreas; constipação (prisão de ventre);
depressão; pedras na vesícula biliar; inflamação da vesícula
biliar; memória fraca; perda de memória; confusão; disfunção
erétil; problemas respiratórios incluindo tosse persistente e/ou
falta de ar ou febre.

Converse com seu médico sempre que apresentar um problema de
saúde que considere estar relacionado ao uso de ezetimiba +
sinvastatina.

Se ezetimiba + sinvastatina foi prescrito para você, seu médico
pode solicitar exames de sangue de rotina para verificar o
funcionamento do seu fígado antes e depois do início do tratamento
e se você tiver quaisquer sintomas de problemas no fígado enquanto
você estiver tomando ezetimiba + sinvastatina.

Entre em contato com o seu médico imediatamente se você
tiver os seguintes sintomas de problemas no fígado:

  • Sentir-se cansado ou fraco;
  • Perda de apetite;
  • Dor no abdome superior;
  • Urina escura;
  • Amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Ezetimiba + Sinvastatina – Germed
Pharma

Gravidez e Amamentação

Não tome a ezetimiba + sinvastatina se estiver grávida, tentando
engravidar ou com suspeita de gravidez. Se você engravidar enquanto
estiver tomando a ezetimiba + sinvastatina, interrompa o tratamento
e fale com seu médico imediatamente. Não tome a ezetimiba +
sinvastatina se você estiver amamentando. Este medicamento causa
malformação ao bebê durante a gravidez.

Idosos

Não há precauções especiais.

Crianças

A ezetimiba + sinvastatina não é recomendado para crianças com
menos de 10 anos de idade.

Composição do Ezetimiba + Sinvastatina – Germed
Pharma

Cada comprimido de 10 mg + 10 mg contém

Ezetimiba

10 mg

Sinvastatina

10 mg

Excipiente* q.s.p.

1 comprimido

Cada comprimido de 10 mg + 20 mg contém

Ezetimiba

10 mg

Sinvastatina

20 mg

Excipiente* q.s.p.

1 comprimido

Cada comprimido de 10 mg + 40 mg contém

Ezetimiba

10 mg

Sinvastatina

40 mg

Excipiente* q.s.p.

1 comprimido

Cada comprimido de 10 mg + 80 mg contém

Ezetimiba

10 mg

Sinvastatina

80 mg

Excipiente* q.s.p.

1 comprimido

*Lactose monoidratada, celulose microcristalina, hipromelose,
croscarmelose sódica, estearato de magnésio, ácido cítrico,
propilgalato, butil-hidroxianisol.

Apresentação do Ezetimiba + Sinvastatina – Germed
Pharma


A ezetimiba + sinvastatina comprimidos está disponível em quatro
dosagens, em caixas com 10, 15, 20, 30, 60, 100*, 200** ou 500*
comprimidos.

*Embalagem hospitalar.
**Embalagem fracionável.

Uso oral.

Exclusivo 10mg + 10mg, 20mg e 40mg: Uso adulto e
pediátrico acima de 10 anos de idade.

Exclusivo 10mg + 80mg: Uso adulto.

Superdosagem do Ezetimiba + Sinvastatina – Germed Pharma

Tome ezetimiba + sinvastatina conforme prescrito pelo seu
médico. Se tomar uma quantidade de ezetimiba + sinvastatina maior
do que a prescrita, procure o seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Ezetimiba + Sinvastatina –
Germed Pharma

O risco de problemas musculares pode aumentar quando
ezetimiba + sinvastatina é tomada ao mesmo tempo com qualquer um
dos medicamentos ou substâncias relacionados abaixo, portanto é
particularmente importante informar ao seu médico se você estiver
tomando:

Agentes antifúngicos (como itraconazol, posaconazol, cetoconazol
ou voriconazol), inibidores da protease do HIV (como indinavir,
nelfinavir, ritonavir e saquinavir), agentes antivirais para
hepatite C (tais como boceprevir, telaprevir, elbasvir ou
grazoprevir); os antibióticos eritromicina, claritromicina,
telitromicina e ácido fusídico; o antidepressivo nefazodona;
medicamentos contendo cobicistate; ciclosporina; danazol; derivados
do ácido fíbrico (como genfibrozila e bezafibrato); amiodarona (um
medicamento usado para tratar irregularidades do ritmo do coração),
verapamil, diltiazem ou anlodipino (medicamentos usados para tratar
hipertensão, angina ou outras doenças do coração); lomitapida (um
medicamento utilizado para tratar uma doença genética grave e rara
de colesterol; suco de toranja (grapefruit) (que deve ser
evitado enquanto estiver tomando a ezetimiba + sinvastatina).

Também é importante informar ao seu médico se você estiver
tomando anticoagulantes (medicamentos que evitam a formação de
coágulos sanguíneos, como varfarina, femprocumona ou acenocumarol),
colchicina (um medicamento utilizado para gota), ácido nicotínico
(niacina) ou fenofibrato, um outro derivado do ácido fíbrico.

Você deve sempre informar ao seu médico todos os medicamentos
que está tomando ou que planeja tomar, incluindo os que são
vendidos sem receita. Informe também a qualquer médico que lhe
prescreva um novo medicamento de que você está tomando a ezetimiba
+ sinvastatina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Ezetimiba + Sinvastatina – Germed Pharma

Resultados de eficácia

Em estudos clínicos controlados, ezetimiba + sinvastatina
reduziu significativamente o colesterol total, o colesterol de
lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL), a apolipoproteína
B (apo B), os triglicérides (TG) e o colesterol não ligado à
lipoproteína de alta densidade (colesterol não HDL) e aumentou o
colesterol ligado à lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL)
em pacientes com hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia Primária Ezetimiba +
sinvastatina

Cinco estudos multicêntricos, duplo-cegos conduzidos com
ezetimiba + sinvastatina em pacientes com hipercolesterolemia
primária são relatados: dois foram comparações com sinvastatina,
dois foram comparações com atorvastatina e um foi uma comparação
com rosuvastatina.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo e
de 12 semanas de duração, 887 pacientes hipercolesterolêmicos foram
distribuídos de modo randômico em dez grupos de tratamento:
placebo, ezetimiba (10 mg), sinvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80
mg) ou administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina
equivalente a ezetimiba + sinvastatina 10/10, 10/20, 10/40 e
10/80.

Quando os pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina foram
comparados aos que receberam todas as doses de sinvastatina,
ezetimiba + sinvastatina reduziu significativamente o colesterol
total, o colesterol LDL, a apo B, os TG, o colesterol não HDL e a
proteína C-reativa. Os efeitos de ezetimiba + sinvastatina no
colesterol HDL foram semelhantes aos observados com a sinvastatina.
Uma análise adicional mostrou que ezetimiba + sinvastatina aumentou
significativamente o colesterol HDL em comparação com o placebo
(veja tabela 1).

Tabela 1: Resposta a ezetimiba + sinvastatina em
Pacientes com Hipercolesterolemia Primária (Alteração Percentual
Médiaa em Relação ao Período Basalb sem Tratamento):

a Para TG, alteração percentual mediana em relação ao
período basal.
b Período basal – sem hipolipemiante.
c Doses agrupadas de ezetimiba + sinvastatina
(10/10-10/80) reduziram significativamente o colesterol total,
o colesterol LDL, a apo B, os TG e o colesterol não HDL em
comparação com a sinvastatina e aumentaram significativamente o
colesterol HDL em comparação com o placebo.

Em um estudo com desenho semelhante, os resultados para todos os
parâmetros lipídicos foram, em geral, consistentes. Em uma análise
agrupada desses dois estudos, a resposta dos lípides a ezetimiba +
sinvastatina foi semelhante em pacientes com níveis de TG maiores
ou menores do que 200 mg/dL.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, com duração
de 23 semanas, 710 pacientes com doença arterial coronariana (DAC)
ou equivalente de risco de DAC pelos critérios estabelecidos nas
diretrizes do Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP)
ATP III e colesterol LDL _130 mg/dL foram distribuídos de modo
randômico em quatro grupos de tratamento: administração
concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba +
sinvastatina (10/10, 10/20 e 10/40) ou 20 mg de sinvastatina. A
dose de sinvastatina dos pacientes que não atingiram colesterol LDL
lt; 100 mg/dL foi titulada em intervalos de 6 semanas para a dose
máxima de 80 mg. Na 5a semana, as reduções de colesterol
LDL com ezetimiba + sinvastatina 10/10, 10/20 ou 10/40 foram
significativamente maiores do que as obtidas com 20 mg de
sinvastatina.

Além disso, na 5a semana, significativamente mais
pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina 10/10, 10/20 ou
10/40 atingiram a meta de colesterol LDL em comparação aos que
receberam 20 mg de sinvastatina (veja tabela 2). Os resultados na
5a semana em termos de redução do colesterol LDL e de
porcentagem de pacientes que atingiram a meta de colesterol LDL
foram consistentes com os resultados obtidos no final do estudo
(23a semana).

Tabela 2: Resposta a ezetimiba + sinvastatina após 5
Semanas, em Pacientes com DAC ou Equivalentes de Risco de DAC e
Colesterol LDL ≥130 mg/dL:

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 6 semanas de duração,
1.902 pacientes com hipercolesterolemia primária que não atingiram
a meta de colesterol LDL estabelecida pelo NCEP ATP III foram
distribuídos de modo randômico para um de oito grupos de
tratamento: ezetimiba + sinvastatina (10/10, 10/20, 10/40 ou 10/80)
ou atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg). Quando os
pacientes que receberam todas as doses de ezetimiba + sinvastatina
foram comparados àqueles que receberam todas as doses de
atorvastatina, ezetimiba + sinvastatina reduziu os níveis de
colesterol total, colesterol LDL, apo B e colesterol não HDL e
aumentou os níveis de colesterol HDL significativamente mais do que
a atorvastatina.

Os efeitos de ezetimiba + sinvastatina nos TG foram semelhantes
aos observados com a atorvastatina (veja tabela 3).

Tabela 3: Resposta a ezetimiba + sinvastatina e a
atorvastatina em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária
(Alteração Porcentual Médiaa em Relação ao Período Basalb sem
Tratamento):

a Para TG, alteração percentual mediana em relação ao
período basal.
b Período basal – sem hipolipemiante.
c plt; 0,05 para diferença em relação à
atorvastatina.
d plt; 0,05 para diferença em relação à atorvastatina em
doses equivalentes às do componente sinvastatina em mg.

Em um estudo de titulação forçada, multicêntrico, duplo-cego,
com 24 semanas de duração, 788 pacientes com hipercolesterolemia
primária que não haviam atingido as metas de colesterol LDL do NCEP
ATP III foram distribuídos de modo randômico para receber a
administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente
a ezetimiba + sinvastatina (10/10 e 10/20) ou 10 mg de
atorvastatina. Nos três grupos de tratamento, a dose de estatina
foi titulada até 80 mg em intervalos de 6 semanas. A cada
comparação de dose pré-especificada, ezetimiba + sinvastatina
causou reduções maiores de colesterol LDL em comparação com a
atorvastatina (veja tabela 4).

Tabela 4: Resposta a ezetimiba + sinvastatina e a
atorvastatina em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária
(Alteração Percentual Média em Relação ao Período Basalb sem
Tratamento):

a Para TG, alteração percentual mediana em relação ao
período basal.
b Período basal – sem hipolipemiante.
C Atorvastatina: dose inicial de 10 mg titulada para 20
mg, 40 mg e 80 mg na 6ª, 12ª, 18ª e 24ª semana.
d ezetimiba + sinvastatina: dose inicial de 10/10
titulada para 10/20, 10/40 e 10/80 na 6ª, 12ª, 18ª e 24ª
semana.
e ezetimiba + sinvastatina: dose inicial de 10/20
titulada para 10/40, 10/40 e 10/80 na 6ª, 12ª, 18ª e 24ª
semana.
f P ≤_0,05 para a diferença com atorvastatina na semana
especificada.
g Dados agrupados para doses comuns de ezetimiba +
sinvastatina na 18ª e 24ª semana.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 6 semanas de duração,
2.959 pacientes com hipercolesterolemia primária que não haviam
atingido as metas de colesterol LDL do NCEP ATP III foram
distribuídos de modo randômico para um de seis grupos de
tratamento: ezetimiba + sinvastatina (10/20, 10/40 ou 10/80) ou
rosuvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg). Quando os pacientes que
receberam todas as doses de ezetimiba + sinvastatina foram
comparados àqueles que receberam todas as doses de rosuvastatina,
ezetimiba + sinvastatina reduziu significativamente mais os níveis
de colesterol total, colesterol LDL, apo B e colesterol não HDL do
que a rosuvastatina. Os efeitos de ezetimiba + sinvastatina em
relação ao colesterol HDL foram semelhantes aos efeitos observados
com a rosuvastatina (veja tabela 5).

Tabela 5: Resposta a ezetimiba + sinvastatina e a
rosuvastatina em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária
(Alteração Porcentual Média em Relação ao Período Basalb sem
Tratamento):

a Para TG, alteração porcentual mediana em relação ao
período basal.
b Período basal – sem hipolipemiante.
c plt; 0,05 para diferença em relação à
rosuvastatina.
d plt; 0,05 vs. rosuvastatina 10 mg.
e plt; 0,05 vs. rosuvastatina 20 mg.
f plt; 0,05 vs. rosuvastatina 40 mg.

Em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas
de duração, 240 pacientes com hipercolesterolemia que já usavam
sinvastatina em monoterapia e que não haviam atingido as metas de
colesterol LDL do Programa Nacional de Educação Sobre
Colesterol (NCEP) (100 a 160 mg/dL, dependendo das características
no período basal) foram distribuídos de modo randômico para receber
10 mg de ezetimiba ou placebo, além da terapia com sinvastatina já
em andamento. Entre aqueles que usavam sinvastatina e não haviam
atingido as metas de colesterol LDL no período basal (~80%),
significativamente mais pacientes distribuídos de modo randômico
para a ezetimiba coadministrada com a sinvastatina atingiram as
metas de colesterol LDL no final do estudo em comparação com os
pacientes distribuídos de modo randômico para o placebo: 76% e
21,5%, respectivamente. As reduções de colesterol LDL
correspondentes para ezetimiba ou placebo, administrados
concomitantemente com a sinvastatina também foram
significativamente diferentes (27% ou 3%, respectivamente). Além
disso, a administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina
diminuiu significativamente o colesterol total, a apo B e os TG em
comparação à administração concomitante de placebo e
sinvastatina.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com duração de 24
semanas, 214 pacientes com diabetes melitus tipo 2 que receberam
tiazolidinedionas (rosiglitazona ou pioglitazona) durante 3 meses,
no mínimo, e 20 mg de sinvastatina durante 6 semanas, no mínimo,
com colesterol LDL médio de 93 mg/dl, foram distribuídos de modo
randômico para receber 40 mg de sinvastatina ou os princípios
ativos equivalentes a ezetimiba + sinvastatina 10/20 administrados
concomitantemente.

A ezetimiba + sinvastatina 10/20 foi significativamente mais
eficaz do que a duplicação da dose de sinvastatina para 40 mg na
redução adicional do colesterol LDL (-21% e 0%, respectivamente),
do colesterol total (-14% e -1%, respectivamente), da apo B (- 14%
e -2%, respectivamente) e do colesterol não HDL (-20% e -2%,
respectivamente), além das reduções observadas com 20 mg de
sinvastatina. Os resultados para o colesterol HDL e os TG não foram
significativamente diferentes entre os dois grupos de tratamento.
Os resultados não foram afetados pelo tipo de tiazolidinediona
utilizada.

Administração Concomitante com Fenofibrato

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com
placebo, com duração de até 12 semanas, 611 pacientes com
hiperlipidemia mista foram distribuídos de modo randômico para
receber placebo, ezetimiba + sinvastatina 10/20 apenas, 160 mg de
fenofibrato apenas, ou ezetimiba + sinvastatina 10/20 e 160 mg de
fenofibrato.

A ezetimiba + sinvastatina administrado concomitantemente ao
fenofibrato diminuiu significativamente o colesterol total, o
colesterol LDL, a apo B, o colesterol não-HDL e os TG em comparação
com o fenofibrato administrado isoladamente e reduziu
significativamente os níveis de apo B, colesterol não-HDL e TG e
aumentou os níveis de colesterol HDL em comparação com ezetimiba +
sinvastatina administrado isoladamente (veja tabela 6).

Tabela 6: Resposta a ezetimiba + sinvastatina e
fenofibrato Iniciados Concomitantemente em Pacientes com
Hiperlipidemia Mista (Alteração Porcentual Medianaa em Relação ao
Período Basalb sem Tratamento, após 12 Semanas):

a Para colesterol HDL, alteração porcentual média em
relação ao período basal.
b Período basal – sem hipolipemiante.

Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos (10 a 17 Anos
de Idade)

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, 142 meninos
e 106 meninas pós-menarca de 10 a 17 anos de idade (média de idade
de 14,2 anos), com hipercolesterolemia familiar heterozigótica
(HFHe), foram distribuídos de modo randômico para receber a
administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalentes
a ezetimiba + sinvastatina ou sinvastatina apenas. Os critérios de
inclusão nesse estudo foram: 1) níveis de colesterol LDL no período
basal situados entre 160 e 400 mg/dL e 2) histórico médico e
apresentação clínica compatíveis com HFHe. Os pacientes receberam
ezetimiba + sinvastatina (10/10, 10/20 ou 10/40) ou sinvastatina
(10 mg, 20 mg ou 40 mg) durante 6 semanas, ezetimiba +
sinvastatinaTM 10/40 ou sinvastatina 40 mg nas 27 semanas seguintes
e ezetimiba + sinvastatina 10/10, 10/20, ou 10/40 em esquema
aberto, durante 20 semanas, subseqüentemente.

Na 6a semana, ezetimiba + sinvastatina (todas as
doses) reduziu os níveis de colesterol total, colesterol LDL, apo B
e colesterol não HDL significativamente mais que a sinvastatina
(todas as doses). Os resultados para TG e colesterol HDL foram
semelhantes nos dois grupos de tratamento (veja tabela 7). Na
33a semana, ezetimiba + sinvastatina reduziu os níveis
de colesterol total, colesterol LDL, apo B, TG e colesterol não HDL
significativamente mais que a sinvastatina. Os aumentos de
colesterol HDL foram semelhantes nos dois grupos de tratamento.
Além disso, na 33a semana, significativamente mais
pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina 10/40 (63%)
atingiram a meta ideal da American Academy of Pediatrics
(AAP) para colesterol LDL (lt;110 mg/dL) em comparação com os que
receberam sinvastatina 40 mg (27%). Na 53a semana, as alterações
porcentuais médias em relação ao período basal para todas as doses
de ezetimiba + sinvastatina foram: -39% (colesterol total), – 49%
(colesterol LDL), -23% (apo B), +3% (colesterol HDL), -17% (TG) e
-46% (colesterol não HDL).

Tabela 7: Resposta a ezetimiba + sinvastatina em
Pacientes Adolescentes com Hipercolesterolemia Familiar
Heterozigótica (Alteração Porcentual Médiaa em Relação ao Período
Basalb Sem Tratamento):

a Para TG, alteração porcentual mediana em relação ao
período basal.
b Período basal – sem hipolipemiante.

A segurança e a eficácia das doses acima de 10/40 mg/dia não
foram estudadas em crianças. A eficácia a longo prazo da terapia
com ezetimiba + sinvastatina na infância para reduzir a morbidade e
a mortalidade na idade adulta não foi estudada.

Ezetimiba

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados com
placebo, com duração de 12 semanas, envolvendo 1.719 pacientes com
hipercolesterolemia primária, a ezetimiba diminuiu
significativamente o colesterol total (13%), o colesterol LDL
(19%), a apo B (14%) e os TG (8%) e aumentou o colesterol HDL (3%)
em comparação com o placebo. A redução de colesterol LDL foi
consistente em relação à idade, ao sexo, à raça e ao colesterol LDL
no período basal. Além disso, a ezetimiba não exerceu efeito nas
concentrações plasmáticas das vitaminas lipossolúveis A, D e E, no
tempo de protrombina e na produção de adrenocorticosteroides pelas
suprarrenais.

Sinvastatina

A ezetimiba + sinvastatina contém sinvastatina. Em dois estudos
clínicos de grande porte, controlados com placebo, o 4S – Estudo
Escandinavo de Sobrevida com a Sinvastatina (N= 4.444 pacientes) e
o HPS – Estudo de Proteção do Coração (N= 20.536 pacientes), os
efeitos do tratamento com a sinvastatina foram avaliados em
pacientes com alto risco de eventos coronarianos devido a doença
coronariana preexistente, diabetes, doença vascular periférica e
histórico de AVC ou de outra doença vascular cerebral.

A sinvastatina comprovou reduzir o risco de mortalidade por
todas as causas (total) ao diminuir as mortes por DAC, o risco de
infarto do miocárdio não fatal e de AVC e a necessidade de
procedimentos de revascularização coronariana e não coronariana. O
incremento do benefício na morbimortalidade cardiovascular com
ezetimiba + sinvastatina, além do já demonstrado com a
sinvastatina, não foi estabelecido.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica
(HFHo)

Foi conduzido um estudo duplo-cego, randômico, com duração de 12
semanas, envolvendo pacientes com diagnóstico clínico e/ou
genotípico de HFHo. Foram analisados os dados de um subgrupo de
pacientes (n= 14) que recebeu 40 mg de sinvastatina no período
basal.O aumento da dose da sinvastatina de 40 mg para 80 mg (n= 5)
reduziu o colesterol LDL em 13% em relação ao período basal com 40
mg de sinvastatina.

A administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina
equivalente a ezetimiba + sinvastatina (10/40 e 10/80 agrupados, n=
9) reduziu o colesterol LDL em 23% em relação ao período basal com
40 mg de sinvastatina. Entre os pacientes que receberam a
administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente
a ezetimiba + sinvastatina (10/80, n= 5), houve redução de 29% do
colesterol LDL em relação ao período basal com 40 mg de
sinvastatina.

Prevenção de Eventos Vasculares Maiores na Doença Renal
Crônica (DRC)

O Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (Study of Heart and Renal
Protection – SHARP) foi um estudo multinacional, randômico,
controlado com placebo, duplo-cego conduzido em 9438 pacientes com
doença renal crônica, um terço dos quais estava em diálise no
período basal.Para o primeiro ano, os pacientes foram distribuídos
de modo randômico em uma proporção de 4:4:1, respectivamente, para
ezetimiba + sinvastatina 10/20, placebo, ou sinvastatina 20 mg/dia.
O braço de 1 ano com sinvastatina foi incluído para possibilitar a
comparação de ezetimiba + sinvastatina com a sinvastatina
isoladamente quanto à segurança e aos lipídios. Com 1 ano, o braço
com sinvastatina isoladamente foi novamente distribuído de modo
randômico em uma proporção de 1:1 para ezetimiba + sinvastatina
10/20 ou placebo. No total, 4.650 pacientes foram alocados para
ezetimiba + sinvastatina 10/20 e 4.620 para placebo, e foram
acompanhados por um período de tempo mediano de 4,9 anos.

Os pacientes tinham idade média de 62 anos, e 63% eram homens,
72% caucasianos, 23% diabéticos e, para aqueles que não estavam em
diálise, a taxa de filtração glomerular média estimada (eGFR) foi
de 26,5 mL/min/1,73 m2. Não houve nenhum critério de
entrada para lipídios. O nível médio de colesterol LDL no período
basal foi de 108 mg/dL. Até a medição de 1 ano, o colesterol LDL
foi reduzido em 26% em relação ao placebo pela sinvastatina 20 mg
isoladamente e em 38% pelo ezetimiba + sinvastatina 10/20. No meio
do estudo (2,5 anos) a redução média de colesterol LDL para
ezetimiba + sinvastatina em relação ao placebo foi de 32%. Todas as
medições lipídicas incluíram pacientes que não estavam mais tomando
o medicamento do estudo.

A comparação primária especificada pelo protocolo SHARP foi uma
análise de intenção de tratamento dos ‘eventos vasculares
maiores'(definidos como IM não-fatal ou morte cardíaca, derrame, ou
qualquer procedimento de revascularização) apenas nos pacientes
inicialmente distribuídos de modo randômico para os grupos de
ezetimiba + sinvastatina (n=4.193) ou placebo (n=4.191). As
análises secundárias incluíram o mesmo composto analisado para a
coorte total distribuída de modo randômico (no período basal do
estudo ou no ano 1) para ezetimiba + sinvastatina (n=4.650) ou
placebo (n=4.620), bem como os componentes deste composto.

A análise do desfecho primário mostrou que ezetimiba +
sinvastatina reduziu significativamente o risco de eventos
vasculares maiores (749 pacientes com eventos no grupo placebo
versus 639 no grupo ezetimiba + sinvastatina) com uma redução do
risco relativo de 16% (p=0,001) (veja Figura 1).

A redução do risco para o composto de eventos vasculares maiores
foi direcionalmente consistente (isto é, ezetimiba + sinvastatina
foi numericamente superior ao placebo) com aquela de toda a coorte
de pacientes para os seguintes subgrupos principais pré-definidos
no período basal: idade, sexo, diálise versus não-diálise, eGFR,
diabetes, doença aterosclerótica pré-existente, pressão arterial,
ou tercis dos valores basais de colesterol LDL.

Figura 1: Efeito de ezetimiba Combinada com sinvastatina
sobre o Desfecho Primário de Risco de Eventos Vasculares
Maiores:

Os componentes individuais de eventos vasculares maiores em
todos os pacientes distribuídos de modo randômico são apresentados
na Tabela 8. ezetimiba + sinvastatina reduziu significativamente o
risco de derrame e de qualquer revascularização, com diferenças
numéricas não significativas a favor de ezetimiba + sinvastatina
para IM não-fatal e morte cardíaca.

Tabela 8: Eventos Vasculares Maiores por Grupo de
Tratamento em Todos os Pacientes Distribuídos de Modo Randômico no
SHARPa:

aAnálise de Intenção de Tratamento em todos os
pacientes do estudo SHARP distribuídos de modo randômico para
ezetimiba + sinvastatina ou placebo tanto no período basal como no
ano 1.

b Eventos Ateroscleróticos Maiores; definido como o
composto de infarto do miocárdio não-fatal, morte coronariana,
derrame não hemorrágico, ou qualquer revascularização.


Características farmacológicas

A ezetimiba + sinvastatina é um hipolipemiante que inibe
seletivamente a absorção intestinal de colesterol e de fitosterois
relacionados e a síntese endógena de colesterol.

Farmacologia Clínica

Mecanismo de Ação

O colesterol plasmático é derivado da absorção intestinal e da
síntese endógena. A ezetimiba + sinvastatina contém ezetimiba e
sinvastatina, dois compostos com mecanismos de ação complementares
sobre os lipides. A ezetimiba + sinvastatina reduz o colesterol
total, o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol
LDL), a lipoproteína B (apo B), os triglicérides (TG) e o
colesterol não ligado à lipoproteína de alta densidade (não-HDL)
elevados e aumenta o colesterol ligado a lipoproteína de alta
densidade (colesterol HDL) por meio da dupla inibição da síntese e
da absorção de colesterol.

Ezetimiba

A ezetimiba inibe a absorção intestinal de colesterol; é ativa
por via oral e seu mecanismo de ação difere do de outras classes de
compostos redutores de colesterol (por exemplo, estatinas,
sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados de ácido
fíbrico e dos fitostanois). O alvo molecular da ezetimiba é o
transportador de esterol, Niemann-Pick_C1-Like (NPC1L1), o qual é
responsável pela captação intestinal do colesterol e dos
fitosteróis. A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos
enterócitos do intestino delgado, onde inibe a absorção de
colesterol, diminuindo assim a oferta de colesterol do intestino
para o fígado; as estatinas reduzem a síntese hepática de
colesterol. Juntos, esses mecanismos distintos propiciam redução
complementar de colesterol.

Em um estudo clínico com duração de 2 semanas que envolveu 18
pacientes hipercolesterolêmicos, ezetimiba + sinvastatina inibiu a
absorção intestinal de colesterol em 54% quando comparado ao
placebo.

Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a
seletividade da ezetimiba em relação à inibição da absorção de
colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção do
[14C]-colesterol sem afetar a absorção dos TG, dos
ácidos graxos, dos ácidos biliares, da progesterona, do
etinilestradiol ou das vitaminas lipossolúveis A e D.

Sinvastatina

Após ingestão, a sinvastatina, que é uma lactona inativa, é
hidrolisada no fígado ao beta-hidroxiácido ativo correspondente,
que tem potente atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase (3
hidróxi-3 metilglutaril CoA redutase). Essa enzima catalisa a
conversão da HMG-CoA em mevalonato, uma etapa inicial e limitante
da velocidade de biossíntese do colesterol.

A sinvastatina mostrou reduzir concentrações normais e elevadas
de colesterol LDL. O LDL é formado a partir da lipoproteína de
densidade muito baixa (VLDL) e seu catabolismo ocorre
predominantemente pelo receptor de LDL de alta afinidade. O
mecanismo do efeito redutor de LDL da sinvastatina pode envolver a
redução da concentração de colesterol VLDL e a indução do receptor
de LDL, o que leva à redução da produção e ao aumento do
catabolismo do colesterol LDL. A apolipoproteína B também reduz
consideravelmente durante o tratamento com sinvastatina. Além
disso, a sinvastatina aumenta moderadamente o colesterol HDL e
reduz os TG plasmáticos. Como resultado dessas alterações, as
razões de colesterol total para colesterol HDL e de colesterol LDL
para colesterol HDL são reduzidas.

Farmacocinética

Absorção

Ezetimiba:

Após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e
extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico
farmacologicamente ativo (glicuronídeo de ezetimiba), cujas
concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias ocorrem
em 1 a 2 horas; já para a ezetimiba, essas concentrações são
atingidas em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da
ezetimiba não pode ser determinada, uma vez que o composto é
praticamente insolúvel em meios aquosos apropriados para
injeção.

A administração concomitante de alimentos (com altos teores de
gordura ou sem gordura) não exerceu efeito na biodisponibilidade
oral da ezetimiba administrada em comprimidos de 10 mg.

Sinvastatina:

Demonstrou-se que a biodisponibilidade do beta-hidroxiácido para
a circulação sistêmica após uma dose oral de sinvastatina foi menor
do que 5% da dose, o que é compatível com a ampla extração hepática
de primeira passagem. Os principais metabólitos da sinvastatina
presentes no plasma humano são o beta-hidroxiácido e quatro
metabólitos ativos adicionais.

Em jejum, os perfis plasmáticos dos inibidores ativos e totais
não foram afetados quando a sinvastatina foi administrada
imediatamente antes de uma refeição-teste.

Distribuição

Ezetimiba:

A ezetimiba e o glicuronídeo de ezetimiba ligam-se às proteínas
plasmáticas humanas em 99,7% e 88% a 92%, respectivamente.

Sinvastatina:

A sinvastatina e o beta-hidroxiácido ligam-se às proteínas
plasmáticas humanas em 95%.

A farmacocinética de doses únicas e múltiplas de sinvastatina
não mostrou acúmulo do medicamento após administração múltipla. Em
todos esses estudos de farmacocinética, a concentração plasmática
máxima dos inibidores ocorreu 1,3 a 2,4 horas após a dose.

Metabolismo

Ezetimiba:

A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e
no fígado, por conjugação do glicuronídeo (uma reação de fase II) e
excreção biliar subsequente. Observou-se metabolismo oxidativo
mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A
ezetimiba e o glicuronídeo de ezetimiba são os principais derivados
do fármaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10% a
20% e 80% a 90% do total, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto
o glicuronídeo de ezetimiba são eliminados lentamente do plasma,
com evidência de recirculação êntero-hepática significativa. A
meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo de ezetimiba é de
aproximadamente 22 horas.

Sinvastatina:

A sinvastatina é uma lactona inativa que é rapidamente
hidrolisada in vivo para o beta-hidroxiácido
correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase. A
hidrólise ocorre principalmente no fígado; a velocidade de
hidrólise no plasma humano é muito lenta.

A sinvastatina é bem absorvida em humanos e passa por ampla
extração hepática de primeira passagem. A extração no fígado
depende do fluxo sanguíneo hepático. O fígado é o principal local
de ação, com excreção posterior dos equivalentes do fármaco na
bile.

Consequentemente, a disponibilidade do fármaco ativo na
circulação sistêmica é baixa. A meia-vida do metabólito
beta-hidroxiácido após uma injeção intravenosa é de 1,9 horas, em
média.

Eliminação

Ezetimiba:

Após administração oral de 20 mg de [14C]-ezetimiba a
seres humanos, a ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da
radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga
radioativa administrada foram recuperados nas fezes e na urina,
respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após
48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram
indetectáveis.

Sinvastatina:

Após uma dose oral de sinvastatina radioativa em humanos, 13% da
radioatividade foi excretada na urina e 60% nas fezes em 96 horas.
A quantidade recuperada nas fezes representa os equivalentes do
fármaco absorvido excretados na bile, assim como o fármaco não
absorvido. Após uma injeção intravenosa do metabólito
beta-hidroxiácido, apenas 0,3% da dose IV, em média, foi excretada
na urina como inibidores.

Características em Pacientes (Populações
Especiais)

Pacientes Pediátricos

A absorção e o metabolismo da ezetimiba são semelhantes em
crianças e adolescentes (10 a 18 anos de idade) e adultos. Com base
na ezetimiba total, não há diferenças farmacocinéticas entre
adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados de
farmacocinética na população pediátrica lt; 10 anos de idade.

Pacientes Idosos

As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são,
aproximadamente, 2 vezes mais elevadas nos indivíduos idosos (≥ 65
anos de idade) em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A
redução de colesterol LDL e o perfil de segurança são comparáveis
em indivíduos idosos e jovens tratados com ezetimiba +
sinvastatina.

Insuficiência Hepática

Após dose única de 10 mg de ezetimiba, a área sob a curva (AUC)
média para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vez em
pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de
5 ou 6) em comparação com indivíduos sadios. Em um estudo com
duração de 14 dias no qual se administraram doses múltiplas (10 mg
diariamente) a pacientes com insuficiência hepática moderada
(escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média da ezetimiba total
aumentou aproximadamente 4 vezes no 1° dia e no 14° dia,
em comparação com o observado em indivíduos sadios. Não é
necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência
hepática leve. Uma vez que os efeitos da exposição aumentada à
ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave
(escore de Child-Pugh gt; 9) são desconhecidos, a ezetimiba não é
recomendada para esses pacientes.

Insuficiência Renal

Ezetimiba

Após administração de uma única dose de 10 mg de ezetimiba a
pacientes com doença renal grave (n= 8; ClCr médio _ 30 mL/min/1,73
m2), a AUC média da ezetimiba total aumentou
aproximadamente 1,5 vez quando comparada àquela de indivíduos
sadios (n= 9). Nesse mesmo estudo, a exposição à ezetimiba total de
um paciente submetido a transplante renal e que estava recebendo
múltiplas medicações, inclusive ciclosporina, foi 12 vezes
maior.

Sinvastatina

Em um estudo de pacientes com insuficiência renal grave
(depuração de creatinina lt; 30 mL/min), as concentrações
plasmáticas dos inibidores totais após uma dose única de um
inibidor relacionado da HMG-CoA redutase foram aproximadamente 2
vezes mais altas que as observadas em voluntários sadios.

Sexo

As concentrações plasmáticas da ezetimiba total são
discretamente mais elevadas (lt; 20 %) em mulheres em relação aos
homens. A redução de colesterol LDL e o perfil de segurança
observados com a ezetimiba são comparáveis entre homens e
mulheres.

Raça

Não foram demonstradas diferenças quanto à farmacocinética em
negros e caucasianos com base em uma metanálise de estudos de
farmacocinética com ezetimiba.

Interações Medicamentosas

Diltiazem:

Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de
diltiazem causou um aumento de 2,7 vezes na exposição à
sinvastatina ácida, presumivelmente devido à inibição da
CYP3A4.

Anlodipino:

Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de
anlodipino causou um aumento de 1,6 vezes na exposição à
sinvastatina ácida.

Toxicologia Animal

Toxicidade Aguda

Em animais, não foi observada toxicidade após doses orais únicas
de 5.000 mg/kg de ezetimiba em ratos e camundongos e de 3.000 mg/kg
em cães.

A DL50 oral de sinvastatina em camundongos é de
aproximadamente 3,8 g/kg e, em ratos, é de aproximadamente 5
g/kg.

Toxicidade Crônica

Ezetimiba + sinvastatina

A segurança da administração concomitante de ezetimiba e
sinvastatina foi avaliada em ratos e cães. Quando a ezetimiba foi
administrada concomitantemente com a sinvastatina durante três
meses, os achados toxicológicos foram compatíveis com os observados
com a administração de estatinas isoladamente.

Ezetimiba

A ezetimiba foi bem tolerada por camundongos, ratos e cães. Não
foram identificados órgãos-alvo de toxicidade em estudos crônicos
com doses diárias de até 1.500 mg/kg (machos) e 500 mg/kg (fêmeas)
em ratos, de até 500 mg/kg em camundongos ou de até 300 mg/kg em
cães.

Sinvastatina

A administração de doses elevadas de sinvastatina e análogos
relacionados a várias espécies animais revelou uma gama de
alterações em diversos tecidos, as quais não eram inesperadas em
vista das grandes doses utilizadas, da potência desses fármacos
para inibir a síntese do mevalonato e do papel essencial da
enzima-alvo na manutenção da homeostasia celular. Dados extensivos
gerados a partir dessas alterações indicam que elas representam um
exagero do efeito bioquímico desses fármacos no extremo elevado da
curva de dose-resposta. Assim, foi demonstrado que as alterações
morfológicas no fígado de ratos, a hiperplasia epitelial de células
escamosas da porção abdominal do esôfago de ratos e camundongos e a
hepatotoxicidade em coelhos estavam diretamente relacionadas à
inibição da HMG-CoA redutase.

Estudos em cães evidenciaram a ocorrência de catarata com doses
elevadas de sinvastatina, embora com incidência muito baixa. Embora
não exista correlação evidente entre a magnitude da redução dos
lípides séricos e o desenvolvimento de catarata, a relação entre
níveis séricos elevados de sinvastatina e inibidores relacionados
da HMG-CoA redutase e o desenvolvimento de catarata foi
consistente.

Os níveis séricos (expressos como inibidores totais) em cães que
receberam a dose cataratogênica mínima de sinvastatina de 50
mg/kg/dia foram 5 vezes mais altos do que os observados em humanos
que receberam a dose terapêutica máxima prevista de 1,6 mg/kg (com
base em 80 mg/dia para um homem de 50 kg).

Em aproximadamente 10% a 40% dos cães que receberam
sinvastatina, observou-se aumento das transaminases séricas na
forma de elevações crônicas de nível baixo ou de picos enzimáticos
transitórios. Nenhum dos cães demonstrou sintoma de doença e não
houve progressão das elevações para níveis associados à necrose
hepática manifesta, apesar da administração contínua do fármaco.
Não foram identificadas alterações histopatológicas no fígado dos
cães que receberam sinvastatina.

Em dois estudos de segurança em cães com sinvastatina, foi
observada degeneração testicular. Estudos especiais com o objetivo
de definir melhor a natureza dessas alterações não obtiveram
sucesso, uma vez que os efeitos praticamente não são reprodutíveis
e não são relacionados à dose, aos níveis séricos de colesterol ou
à duração do tratamento. A sinvastatina foi administrada por até 2
anos a cães na dose de 50 mg/kg/dia sem efeitos testiculares.

Observou-se necrose da musculatura esquelética em um estudo em
ratos que receberam 90 mg/kg duas vezes por dia, mas essa dose foi
letal para esses animais.

Carcinogenicidade

Ezetimiba

Em estudos com dois anos de duração conduzidos em ratos e
camundongos, a ezetimiba não foi carcinogênica.

Sinvastatina

Nos estudos iniciais de carcinogenicidade com sinvastatina em
ratos e camundongos, foram empregadas doses que variaram de 1
mg/kg/dia a 25 mg/kg/dia. Não foi evidenciada incidência de tumor
relacionada ao tratamento em camundongos, em qualquer tecido. Foi
observado aumento estatisticamente significativo (p lt;_0,05) da
incidência de adenomas de células foliculares da tireoide em fêmeas
de ratos que receberam 25 mg/kg de sinvastatina por dia (16 vezes a
dose máxima recomendada para humanos). Esse tipo de tumor benigno
foi limitado a fêmeas de ratos; não foram observadas alterações
semelhantes em ratos machos ou em fêmeas que receberam doses mais
baixas (até 5 mg/kg/dia). Esses tumores são um efeito secundário
que refletem o aumento mediado pela sinvastatina da depuração de
hormônio tireoideano em fêmeas de ratos. Não foi evidenciado nenhum
outro aumento estatisticamente significativo da incidência de tumor
em qualquer tecido em ratos que receberam sinvastatina.

Os dados desses dois estudos indicaram que a hiperplasia
epitelial de células escamosas da porção abdominal do esôfago
ocorreu em todos os níveis de dose. Essas alterações gástricas são
restritas a uma estrutura anatômica que não é encontrada em seres
humanos. Além disso, células idênticas encontradas em outros locais
(por exemplo, esôfago e junção anorretal de rato, camundongo e cão)
não são afetadas.

Os resultados de um outro estudo de carcinogenicidade, de 73
semanas, em camundongos que receberam sinvastatina em doses de até
400 mg/kg/dia (250 vezes a dose máxima recomendada para humanos,
com base em uma pessoa de 50 kg) mostrou aumento da incidência de
adenomas e carcinomas hepatocelulares, de adenomas pulmonares e de
adenomas das glândulas de Harder. A dose sem efeito,25 mg/kg/dia
(16 vezes a dose máxima recomendada em humanos), foi estabelecida
nesse estudo e a partir dos resultados do estudo inicial de
carcinogenicidade com duração de 92 semanas em camundongos.

Os resultados de um outro estudo de carcinogenicidade com
duração de 106 semanas em ratos que receberam doses de sinvastatina
que variaram de 50 mg/kg/dia a 100 mg/kg/dia (31 a 63 vezes a dose
máxima recomendada para humanos) mostraram aumento relacionado ao
tratamento da incidência de neoplasias hepatocelulares. A dose sem
efeito continuou a ser 25 mg/kg/dia (16 vezes a dose máxima
recomendada em humanos), conforme estabelecido no estudo inicial de
carcinogenicidade. Também foi observado aumento da incidência de
lesões hiperplásicas da tireoide, entretanto esse fato é compatível
com o achado prévio de que essa é uma resposta específica da
espécie, sem implicações para os seres humanos.

Mutagênese

Ezetimiba + sinvastatina

A combinação de ezetimiba com sinvastatina não foi genotóxica em
vários ensaios in vitro e in vivo.

Ezetimiba

A ezetimiba não foi genotóxica em vários testes in vivo
e in vitro.

Sinvastatina

Uma ampla bateria de testes de toxicidade genética in
vitro
e in vivo foi conduzida com a sinvastatina e o
beta-hidroxiácido aberto correspondente, entre os quais ensaios
para mutagênese microbiana, mutagênese de células de mamíferos,
quebra do DNA monofilamentar e testes para aberrações
cromossômicas. Os resultados desses estudos não forneceram
evidências de interação entre a sinvastatina ou o beta-hidroxiácido
com material genético nas concentrações não citotóxicas solúveis
mais altas testadas em ensaios in vitro ou nas doses
máximas toleradas testadas in vivo.

Reprodução

Ezetimiba

A ezetimiba não afetou a fertilidade de ratos machos ou
fêmeas.

Sinvastatina

Nas doses máximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina
não exerceu efeitos na fertilidade ou na função reprodutiva.

Desenvolvimento

Ezetimiba + sinvastatina

A administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina não foi
teratogênica em ratos. Em coelhas prenhes, observou-se baixa
incidência de malformações esqueléticas (vértebras caudais
fundidas, número reduzido de vértebras caudais) quando ezetimiba
(1.000 mg/kg; ≥146 vezes a exposição humana na dose de 10 mg/dia
com base na AUC0-24h para a ezetimiba total) foi
administrada com sinvastatina (5 e 10 mg/kg). A exposição à forma
farmacologicamente ativa da sinvastatina foi ≥246 vezes a exposição
humana na dose de 10 mg/dia com base na AUC0-24h.

Ezetimiba

A ezetimiba não foi teratogênica em ratos ou coelhos e não
afetou o desenvolvimento pré ou pós-natal.

Sinvastatina

Nas doses máximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina
não causou malformações fetais e não apresentou efeitos no
desenvolvimento neonatal. Entretanto, em ratos, uma dose oral de 60
mg/kg/dia do hidroxiácido, o metabólito farmacologicamente ativo da
sinvastatina, resultou na diminuição do peso corpóreo materno e na
incidência aumentada de reabsorção fetal e malformações
esqueléticas em comparação aos controles. Estudos posteriores com
doses de até 60 mg/kg/dia desse metabólito mostraram que essas
reabsorções e malformações esqueléticas foram consequência da
toxicidade materna (lesões na porção abdominal do esôfago
associadas à perda de peso materno) específica de roedores e que é
altamente improvável que sejam decorrentes de um efeito direto
sobre o feto em desenvolvimento.

Embora não tenham sido conduzidos estudos com a sinvastatina, o
tratamento de ratas prenhes com um inibidor da HMG-CoA redutase
estreitamente relacionado nas doses de 80 e 400 mg/kg/dia (10 e 52
vezes a dose terapêutica máxima recomendada com base na área de
superfície corpórea em mg/m2) mostrou reduzir os níveis
plasmáticos fetais de mevalonato.

Cuidados de Armazenamento do Ezetimiba + Sinvastatina –
Germed Pharma

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15ºC a
30ºC). Proteger da luz e umidade. Mantenha a embalagem fechada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência

Comprimido na cor branca, circular, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Ezetimiba + Sinvastatina – Germed
Pharma

Registro M.S. nº. 1.0583.0814

Farm. Resp.:

Dra. Maria Geisa Pimentel de Lima e Silva
CRF-SP nº 8.082

Registrado por:

Germed Farmacêutica Ltda.
Rodovia Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08,
Bairro Chácara Assay
CEP 13.186-901 – Hortolândia / SP
CNPJ nº 45.992.062/0001-65
Indústria Brasileira

Fabricado e embalado por:

EMS S/A
Hortolândia/SP

SAC:

0800-747 6000

Venda sob prescrição médica.

Ezetimiba-Sinvastatina-Germed-Pharma, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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