Entresto Bula

Entresto

Insuficiência cardíaca significa que o músculo cardíaco não
consegue bombear sangue com força suficiente para fornecer todo o
sangue necessário para o corpo inteiro. Os sintomas mais comuns de
insuficiência cardíaca são falta de ar e inchaço dos pés e pernas
devido ao acúmulo de líquido.

Como o Entresto funciona?


Entresto® é um inibidor do receptor da angiotensina e
neprilisina (INRA), que contém sacubitril e valsartana). Ambos
ajudam a tratar a insuficiência cardíaca.

Entresto® funciona bloqueando os efeitos da
neprilisina, através do sacubitril, e do receptor angiotensina II,
através da valsartana. Como resultado, os vasos sanguíneos relaxam
e menos água é retida pelo corpo, o que é benéfico para tratar a
insuficiência cardíaca.

Se você tem alguma dúvida sobre como Entresto®
funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você,
pergunte ao seu médico ou ao farmacêutico.

Contraindicação do Entresto

Não tome Entresto®:

  • Se você já teve uma reação alérgica ou não habitual ao
    sacubitril ou a valsartana ou a qualquer outro ingrediente deste
    produto. Se você acha que pode ser alérgico, peça orientações ao
    seu médico;
  • Se você está tomando outro medicamento para o tratamento de sua
    pressão arterial alta ou de insuficiência cardíaca, conhecidos como
    inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (ECA, por exemplo,
    enalapril, lisinopril, captopril ou ramipril). Não inicie
    Entresto® em até 36 horas após tomar a última dose deste
    grupo de medicamentos;
  • Se você ou algum membro de sua família já teve uma reação
    conhecida como angioedema (inchaço da face, lábios, língua e/ou
    garganta, dificuldade para respirar) ao tomar um inibidor da ECA
    (por exemplo, enalapril, lisinopril, captopril ou ramipril) ou um
    bloqueador do receptor da angiotensina BRA (como valsartana,
    telmisartana, irbesartana, losartana ou candesartana). Você não
    deve tomar Entresto® se teve alguma dessas reações
    alérgicas sem causa conhecida (angioedema idiopático) ou se você
    nasceu com este tipo de alergia (angioedema hereditário);
  • Se você tiver alguma doença grave do fígado (insuficiência
    hepática grave, cirrose biliar e colestase);
  • História prévia de “angioedema hereditário” o que o torna
    propenso a desenvolver um angioedema;
  • Se você tem diabetes Tipo 2 (nível alto de açúcar no sangue) e
    também está em tratamento com um medicamento chamado alisquireno
    para reduzir sua pressão arterial;
  • Se você está grávida.

Se algum desses casos se aplica a você, não tome
Entresto® e informe ao seu médico.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Entresto

Sempre tome este medicamento exatamente como seu médico
orientou. Caso você esteja com dúvidas, verifique-as com seu médico
ou farmacêutico ou profissional de saúde.

Não exceda a dose recomendada prescrita por seu médico.
Entresto® é para uso oral somente.

Quanto tomar de Entresto®

A dose alvo habitual recomendada é 97 mg/103 mg duas vezes ao
dia (um comprimido de manhã e um comprimido à noite).

Você normalmente começará tomando 24 mg/26 mg ou 49 mg/51 mg
duas vezes ao dia (um comprimido de manhã e um comprimido à noite).
Seu médico indicará sua dose exata de início com base nas
medicações que você tomava. Seu médico então ajustará a dose
dependendo de como você responde ao tratamento até que a melhor
dose para você seja encontrada.

Se você estava tomando inibidores da ECA anteriormente, não tome
Entresto® em até 36 horas após sua última dose do
inibidor da ECA. Se você está tomando um BRA atualmente, pare de
tomá-lo.

Quando tomar Entresto®

Tomar Entresto® todos os dias na mesma hora ajudará
você a se lembrar quando tomar seu medicamento.

Tome os comprimidos de Entresto® oralmente.

O comprimido revestido não deve ser quebrado ou dividido em
partes.

Por quanto tempo tomar Entresto®

Continue a tomar Entresto® todos os dias, pelo tempo
que seu médico indicar.

Se você tem dúvidas sobre por quanto tempo tomar
Entresto®, converse com seu médico ou seu farmacêutico
ou profissional de saúde.

Se você parar de tomar Entresto®

Parar seu tratamento com Entresto® pode fazer com que
sua doença piore. Não pare de tomar seu medicamento a menos que seu
médico oriente você a fazê-lo.

Se o tratamento com Entresto® for interrompido e você
tem a prescrição de um inibidor da ECA, não comece a tomar o
inibidor da ECA em até 36 horas após sua última dose de
Entresto®.

O limite máximo diário de administração do medicamento é 97
mg/103 mg duas vezes por dia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Entresto?


Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar,
e então tome o próximo comprimido no horário habitual. Se já
estiver quase no horário da sua próxima dose, pule a dose esquecida
e continue a tomar como habitualmente. Não tome uma dose dupla para
compensar o comprimido esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Entresto

Siga todas as instruções do médico cuidadosamente. As instruções
podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com
Entresto®

Se algum dos seguintes casos se aplica a você, informe
ao seu médico ou farmacêutico ou profissional de saúde antes de
tomar Entresto®:

  • Se você tem doença renal grave;
  • Se você tem doença hepática;
  • Se você já teve uma reação conhecida como angioedema (inchaço
    da face, lábios, língua e/ou garganta, dificuldades na
    respiração);
  • Se você apresentar um inchaço da língua e/ou garganta e
    dificuldade para respirar, pare de tomar Entresto® e
    contate seu médico imediatamente;
  • Se você já toma algum medicamento para tratar sua pressão
    arterial alta ou insuficiência cardíaca, conhecidos como inibidor
    da ECA (por exemplo, enalapril, lisinopril, ramipril ou captopril),
    BRA (por exemplo, valsartana, telmisartana, irbesartana, losartana
    e candesartana) ou alisquireno;
  • Se você tem pressão arterial baixa ou toma outros medicamentos
    que reduzem sua pressão arterial (por exemplo, um diurético) ou tem
    vômitos ou diarreia;
  • Se você toma qualquer medicamento que aumente a quantidade de
    potássio em seu sangue (ou seja, hipercalemia). Tais medicamentos
    incluem suplementos de potássio, substitutos de sal com potássio,
    medicamentos poupadores de potássio (amilorida, espironolactona) e
    heparina. Pode ser necessário que seu médico verifique a quantidade
    de potássio em seu sangue em intervalos regulares durante o seu
    tratamento com Entresto®;
  • Se sua artéria renal está com diâmetro menor.

Idosos (com 65 anos ou mais)

Se você tem 65 anos ou mais, você pode usar Entresto®
na mesma dose de outros adultos.

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos)

Entresto® não deve ser usado em crianças ou
adolescentes (abaixo de 18 anos).

Mulheres que podem engravidar

Mulheres que podem engravidar devem usar contracepção durante o
tratamento e por 1 semana depois da última dose ao tomar
Entresto®. Se você planeja engravidar, converse com seu
médico sobre as opções de tratamento.

Gravidez e amamentação

Você não deve tomar Entresto® se você está grávida.
Durante o tratamento, em casos de gravidez, pare de tomar de
Entresto® e avise seu médico. A amamentação não é
recomendada durante o tratamento com Entresto®. Informe
ao seu médico se você está amamentando.

Efeitos na habilidade para dirigir veículos e operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre efeitos na habilidade de
dirigir veículos. Ao dirigir veículos ou operar máquinas deve-se
levar em consideração que pode ocorrer tonturas.

Reações Adversas do Entresto

Como com todos os medicamentos, pacientes tratados com
Entresto® podem apresentar reações adversas, embora nem
todas as pessoas as apresentem.

Algumas reações adversas podem ser graves

Pare de tomar Entresto® e informe ao seu médico
imediatamente se você apresentar face, lábios, língua e/ou garganta
inchadas, que podem causar dificuldades na respiração e deglutição.
Estes podem ser sinais de angioedema (uma reação adversa incomum
que pode ocorrer entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este
medicamento).

Se você apresentar algum evento adverso grave, pare de tomar
este medicamento e fale com seu médico imediatamente.

Outras possíveis reações adversas

Se alguma das reações listadas abaixo se tornar severa, informe
ao seu médico ou farmacêutico.

Muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

  • Pressão arterial baixa (tontura, leve vertigem);
  • Alto nível de potássio no sangue (comprovado por um exame de
    sangue);
  • Redução da função renal (comprometimento renal).

Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

  • Tosse;
  • Tontura;
  • Diarreia;
  • Baixo nível de células vermelhas no sangue (comprovado por um
    exame de sangue);
  • Cansaço;
  • Distúrbio renal agudo (insuficiência renal grave);
  • Baixo nível de potássio no sangue (comprovado por um exame de
    sangue);
  • Dor de cabeça;
  • Desmaio;
  • Fraqueza;
  • Enjoo (náusea);
  • Pressão arterial baixa (tontura, leve vertigem) ao se levantar
    quando está sentado ou deitado;
  • Gastrite (dor estomacal, náusea);
  • Sensação de estar girando;
  • Baixo nível de açúcar no sangue (comprovado por um exame de
    sangue).

Incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

  • Reação alérgica com erupção cutânea e coceira;
  • Tontura ao se levantar quando está sentado (ou
    vice-versa);

Desconhecida (a frequência não pode ser estimada a
partir dos dados disponíveis)

Dificuldade para respirar ou engolir, erupção cutânea, prurido,
urticária, tonturas (sinais de hipersensibilidade e reações
anafiláticas).

Se você observar quaisquer reações adversas não listadas nesta
bula, informe ao seu médico, farmacêutico ou profissional de
saúde.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

Composição do Entresto

Cada comprimido revestido de Entresto® 24
mg/26 mg (sacubitril/valsartana) contém

24,3 mg de sacubitril e 25,7 mg de valsartana como 56,551 mg de
sacubitril valsartana sódica hidratada (equivalente a 50 mg de
ácido anidro livre).

Cada comprimido revestido de Entresto® 49
mg/51 mg (sacubitril/valsartana) contém

48,6 mg de sacubitril e 51,4 mg de valsartana como 113,103 mg de
sacubitril valsartana sódica hidratada (equivalente a 100 mg de
ácido anidro livre).

Cada comprimido revestido de Entresto® 97
mg/103 mg (sacubitril/valsartana) contém

97,2 mg de sacubitril e 102,8 mg de valsartana como 226,206 mg
de sacubitril valsartana sódica hidratada (equivalente a 200 mg de
ácido anidro livre).

Excipientes:

celulose microcristalina, hiprolose, crospovidona, estearato de
magnésio, talco e dióxido de silício.

Excipientes do revestimento:

hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro
vermelho, óxido de ferro preto (para 24 mg/26 mg e 97 mg/103 mg) e
óxido de ferro amarelo (para 49 mg/51 mg).

Apresentação do Entresto


Entresto® 24 mg/26 mg
(sacubitril/valsartana)

Embalagens contendo 28 comprimidos revestidos.

Entresto® 49 mg/51 mg
(sacubitril/valsartana)

Embalagens contendo 28 ou 60 comprimidos revestidos.

Entresto® 97 mg/103 mg
(sacubitril/valsartana)

Embalagens contendo 28 ou 60 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Entresto

Se você acidentalmente tomou muitos comprimidos, ou se alguém
tomou os seus comprimidos, converse com seu médico imediatamente.
Se sentir tonturas graves e/ou desmaio, contate seu médico o mais
rápido possível e deite-se.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Entresto

Tomando outros medicamentos

Antes de você tomar Entresto®, informe ao seu médico
ou farmacêutico ou profissional de saúde se você está tomando ou
tomou recentemente algum outro medicamento, incluindo medicamentos
obtidos sem prescrição, porque eles podem interagir com
Entresto®.

Estes incluem, em particular:

  • Não tome Entresto® com inibidores da ECA (por
    exemplo, enalapril, lisinopril, ramipril ou captopril). Se você
    estava tomando um inibidor da ECA, espere 36 horas após tomar sua
    última dose de inibidor da ECA antes de começar a tomar
    Entresto®. Se você parar de tomar Entresto®,
    espere 36 horas após tomar sua última dose de Entresto®
    antes de começar a tomar um inibidor da ECA;
  • Outros medicamentos usados para tratar insuficiência cardíaca
    ou reduzir a pressão arterial como inibidores da ECA (por exemplo,
    enalapril, lisinopril, ramipril ou captopril), BRAs (como
    valsartana, telmisartana, irbesartana, losartana e candesartana) ou
    alisquireno;
  • Medicamentos usados para reduzir altos níveis de colesterol
    conhecidos como ‘estatinas’ (p.ex.: atorvastatina);
  • A sildenafila, um medicamento usado no tratamento de disfunção
    erétil ou hipertensão pulmonar;
  • Medicamentos que aumentam a quantidade de potássio no sangue.
    Estes incluem suplementos de potássio ou substitutos de sal com
    potássio e heparina. Seu médico pode desejar verificar a quantidade
    de potássio em seu sangue periodicamente;
  • Determinados tipos de analgésicos chamados medicamentos
    anti-inflamatórios não- esteroidais (AINEs) ou Inibidores Seletivos
    da Ciclo-oxigenase-2 (Inibidores da COX- 2). Se você está tomando
    algum destes, seu médico pode desejar verificar sua função renal ao
    iniciar ou modificar o tratamento;
  • O lítio, um medicamento usado para tratar alguns tipos de
    depressão;
  • A furosemida, medicamento conhecido como diurético, usado para
    aumentar a quantidade de urina produzida;
  • Alguns antibióticos (grupo rifamicina), um medicamento usado
    para proteção contra rejeição a transplante (ciclosporina) ou um
    medicamento antirretroviral usado para tratar a infecção por
    HIV/AIDS (ritonavir). Estes medicamentos podem aumentar o efeito da
    valsartana.

Pergunte a seu médico ou farmacêutico se você não tem certeza se
seu medicamento é um dos medicamentos listados acima.

A valsartana do Entresto® torna-se mais disponível no
corpo que a valsartana de outras formulações de comprimidos
comercializadas; 26 mg, 51 mg e 103 mg de valsartana no
Entresto® é equivalente a 40 mg, 80 mg, e 160 mg de
valsartana nas formulações de comprimidos comercializadas,
respectivamente. Se você tiver dúvidas com relação a substituição
por outros produtos que contem valsartana, procure orientação do
seu médico, farmacêutico ou cirurgiãodentista.

Tomando Entresto® com alimentos

Entresto® pode ser tomado com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Entresto

Pode ser administrado com ou sem alimentos.

Ação da Substância Entresto

Resultados de Eficácia

As concentrações 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg e 97 mg/103 mg são
referenciadas em algumas publicações como 50 mg, 100 mg e 200
mg.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF foi um estudo multinacional, randomizado,
duplo-cego, com 8.442 pacientes comparando este medicamento com
enalapril, ambos administrados a pacientes adultos com
insuficiência cardíaca crônica, classe II – IV da NYHA e fração de
ejeção reduzida (fração de ejeção ventricular esquerda [FEVE] ≤
40%, posteriormente alterada para ≤ 35%), além de outra terapia
para insuficiência cardíaca2. O desfecho primário foi 3 o composto
de morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por insuficiência
cardíaca (HF) .

Antes da participação no estudo, os pacientes foram bem tratados
com a terapia padrão, que incluiu inibidores no estudo, os
pacientes foram bem tratados com a terapia padrão, que
incluiu inibidores de ECA/BRAs (gt; 99%), betabloqueadores
(94%), antagonistas mineralocorticoides (58%) e diuréticos (83%)4.
A duração mediana do acompanhamento foi de 27 meses e os pacientes
foram tratados por até 4,3 anos5.
Os pacientes precisavam descontinuar sua terapia atual com inibidor
da ECA ou BRA e entrar em um período de introdução (run-in)
simples-cego sequencial durante o qual receberam tratamento com
enalapril 10 mg duas vezes ao dia, seguido pelo tratamento com este
medicamento 100 mg duas vezes ao dia, aumentando para 200 mg duas
vezes ao dia2. Os pacientes foram então randomizados para o período
duplo-cego do estudo para receber este medicamento 200 mg ou
enalapril 10 mg duas vezes ao dia [este medicamento (n=4.209);
enalapril (n=4.233)] 1.

A idade média da população estudada foi de 64 anos e 19% tinham
75 anos ou mais. Na randomização, 70% dos pacientes eram classe II
e 25% eram Classe III/IV da NYHA6. A FEVE média foi de 29% e houve
963 (11,4%) pacientes com FEVE basal de gt; 35% e ≤ 40%. No grupo
deste medicamento, 76% dos pacientes permaneceram na dose alvo de
200 mg duas vezes ao dia no final do estudo (dose média diária de
375 mg). No grupo enalapril, 75% dos pacientes permaneceram na dose
alvo de 10 mg duas vezes ao dia no final do estudo (dose média
diária de 18,9 mg)7. Este medicamento demonstrou superioridade
clinicamente relevante e estatisticamente significativa em relação
ao enalapril, reduzindo o risco de morte cardiovascular ou
hospitalizações por insuficiência cardíaca em 20% (razão de risco
(RR): 0,80, IC 95% [0,73; 0,87], p unicaudal = 0,0000002) versus
enalapril 8. Este efeito foi observado inicialmente e foi
sustentado ao longo da duração do estudo 9. A redução absoluta do
risco foi de 4,69%10. Uma redução estatisticamente significativa
para morte CV e primeira hospitalização HF foi observada (morte CV,
RRR 20%, RR 0,80; IC 95% [0,71, 0,89], p unicaudal= 0,00004; e
hospitalização por insuficiência cardíaca RRR 21%; RR 0,79; IC 95%
[0,71, 0,89], p unicaudal= 0,00004)8; vide Tabela 1 e Figura 1.
Morte súbita foi responsável por 45% das mortes cardiovasculares e
foi reduzida em 20% nos pacientes tratados com este medicamento em
comparação com pacientes tratados com enalapril (RR 0,80, p=
0,0082)11. Falência cardiaca foi responsável por 26% das mortes
cardiovasculares e foi reduzida em 21% nos pacientes tratados com
este medicamento em comparação com pacientes tratados com enalapril
(RR 0,79, p= 0,0338)12.

Esta redução de risco foi observada consistentemente entre
subgrupos incluindo: idade, gênero, raça, geografia, classe NYHA,
fração de ejeção, função renal, história de diabetes ou
hipertensão, terapia anterior para insuficiência cardíaca e
fibrilação atrial13. Este medicamento também reduziu
significativamente a mortalidade por todas as causas em 16% em
comparação com enalapril (RRR 16%, RR 0,84; IC 95% [0,76 a 0,93], p
unicaudal=0,0005) (Tabela 1). A redução absoluta de risco foi de
2,84%14.

Tabela 1 – Efeito do tratamento para o desfecho composto
primário, seus componentes e mortalidade por todas as causas
8

 

este medicamento N = 4187♯ n (%)

enalapril N = 4212♯ n (%)

Razão de Risco (IC 95%)

Redução de Risco Relativa

Valor p***

Desfecho Composto Primário de Morte CV e Hospitalizações por
Insuficiência Cardíaca*

914 (21,83)

1117 (26,52)

0,80 (0,73, 0,87)

20%

0,0000002

Componentes individuais do desfecho composto primário

Morte CV **

558 (13,33)

693 (16,45)

0,80 (0,71, 0,89)

20%

0,00004

Primeira Hospitalização por Insuficiência Cardíaca

537 (12,83)

658 (15,62)

0,79 (0,71, 0,89)

21%

0,00004

Desfecho secundário

Mortalidade por todas as causas 14

711 (16,98)

835 (19,82)

0,84 (0,76, 0,93)

16%

0,0005

* O desfecho primário foi definido como o período
até o primeiro evento.
** Morte CV inclui todos os pacientes que morreram até a data de
corte independentemente de hospitalização anterior.
*** Valor p unicaudal.
♯ Conjunto completo de análise

O Kaplan-Meier apresentado na figura abaixo (esquerda) mostra o
tempo até a primeira ocorrência do desfecho composto primário de
morte CV ou hospitalização por insuficiência cardíaca. O efeito do
tratamento com este medicamento foi evidente inicialmente e
sustentado pela duração do estudo. A figura Kaplan-Meier
apresentada abaixo (direita) mostra o tempo até o desfecho morte
CV.

Figura 1 – Curvas Kaplan-Meier para o desfecho composto primário
e o componente morte CV 9, 15

 

Em geral, houve menos hospitalizações por todas as causas em
pacientes tratados com este medicamento em comparação com
enalapril, incluindo uma redução no risco relativo de 12% para a
primeira hospitalização (RR 0,88 [IC 95%: 0,82, 0,94], Plt;0,001),
e uma redução da taxa relativa de 16% para o número total de
hospitalizações (RR 0,84 [IC 95%: 0,78, 0,91], Plt;0,001)16,
17.

Este medicamento demonstrou uma pontuação de dados clínicos
significativamente melhor para os domínios relacionados a sintomas
de HF e limitações físicas avaliadas pelo Kansas City
Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) [Questionário de Cardiomiopatia
de Kansas City], um questionário autoadministrado18. Mais pacientes
melhoraram a classe funcional do NYHA do baseline até o Mês 8 com
este medicamento (16%) em comparação com enalapril (14%) e menos
pacientes apresentaram piora na classe funcional do NYHA (10% vs
13%, respectivamente)19.

TITRATION

TITRATION foi um estudo de 12 semanas de segurança e
tolerabilidade em 538 pacientes com insuficiência cardíaca crônica
(NYHA classe II – IV) e disfunção sistólica (fração de ejeção
ventricular esquerda ≤ 35%) virgens de terapia com inibidor da ECA
ou BRA ou estavam recebendo doses variáveis de inibidores da ECA ou
BRAs antes da entrada no estudo20,21. Os pacientes começaram com
este medicamento 50 mg duas vezes ao dia, fizeram titulação
crescente para 100 mg duas vezes ao dia e então para a dose alvo de
200 mg duas vezes ao dia com um regime de 3 semanas ou 6
semanas21.

Em geral, 76% dos pacientes atingiram e mantiveram a dose alvo
deste medicamento 200 mg duas vezes ao dia sem nenhuma interrupção
da dose ou titulação decrescente ao longo de 12 semanas22. Mais
pacientes que eram virgens de terapia anterior com inibidor da ECA
ou BRA ou estavam recebendo terapia de baixa dose (equivalente a
lt; 10 mg de enalapril/dia) conseguiram atingir e manter este
medicamento 200 mg quando a titulação ascendente foi feita em 6
semanas versus 3 semanas23.

PARAMOUNT

PARAMOUNT, um estudo randomizado, duplo-cego, em pacientes com
fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 45%, comparando 200 mg
deste medicamento (n=149) com 160 mg de valsartana (n=152) duas
vezes ao dia, demonstrou redução estatisticamente maior (p= 0,0050)
em NT pro-BNP desde o período basal até a Semana 1224,25,26. A
redução desde o período basal em NT-proBNP foi semelhante nas
Semanas 12 e 36 em pacientes tratados com este medicamento,
enquanto o NT-proBNP diminuiu desde a Semana 12 a 36 em pacientes
tratados com valsartana27. Reduções significativas no tamanho
atrial esquerdo, tanto do volume atrial esquerdo indexado
(p=0,0069) como na dimensão atrial esquerda (p=0,0337) foram
observadas na Semana 3628. Uma melhora estatisticamente
significativa na classe NYHA foi observada na Semana 36
(p=0,0488)29.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos de segurança pré-clínicos conduzidos com este
medicamento incluíram a avaliação de farmacologia de segurança,
toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, carcinogenicidade e
toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento; Este medicamento não
apresentou efeitos adversos nos sistemas orgânicos vitais. A
maioria dos achados observados nos estudos de toxicidade repetida
foi reversível e atribuível à farmacologia do bloqueio do receptor
AT1.

Carcinogenicidade, mutagênese e toxicidade
genética

Estudos de carcinogenicidade conduzidos em camundongos e ratos
com sacubitril e valsartana não identificaram nenhum potencial
carcinogênico para este medicamento. As doses de sacubitril
estudadas (alta dose de 1.200 e 400 mg/kg/dia em camundongos e
ratos, respectivamente) foram cerca de 29 e 19 vezes,
respectivamente, a dose humana máxima recomendada (DHMR) em uma
base mg/m2. As doses de valsartana estudadas (alta dose de 160 e
200 mg/kg/dia em camundongos e ratos, respectivamente) foram cerca
de 4 e 10 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada
em uma base mg/m2.

Estudos de mutagenicidade e clastogenicidade conduzidos com este
medicamento, sacubitril e valsartana não revelaram nenhum efeito em
nível genético ou cromossômico.

Fertilidade, reprodução e desenvolvimento

Este medicamento não apresentou nenhum efeito na fertilidade ou
desenvolvimento embrionário inicial em ratos em uma dose de até 150
mg/kg/dia (≤1,0 vez e ≤0,18 vez a DHMR com base na AUC de
valsartana e LBQ657, respectivamente).
O tratamento com este medicamento durante a organogênese resultou
em letalidade embriofetal elevada em ratos a doses ≥100 mg/kg/dia
[≤0,72 vez a DHMR com base na AUC] e coelhos a doses ≥10 mg/kg/dia
[2 vezes e 0,03 vez a DHMR com base na AUC de valsartana e LBQ657,
respectivamente]. Este medicamento é teratogênico com base em uma
baixa incidência de hidrocefalia fetal, associada a doses
maternalmente tóxicas, que foi observada em coelhos a uma dose
deste medicamento ≥10 mg/kg/dia. Os efeitos embriofetais adversos
deste medicamento são atribuídos à atividade do antagonista do
receptor de angiotensina (vide “Advertências e precauções –
Mulheres com potencial para engravidar (e medidas contraceptivas,
se aplicáveis), Gravidez, Amamentação e Fertilidade”).

Estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, conduzidos
com sacubitril a doses de até 750 mg/kg/dia [2,2 vezes a DHMR com
base na AUC] e valsartana a doses de até 600 mg/kg/dia [0,86 vez a
DHMR com base na AUC] indicam que o tratamento com este medicamento
durante a organogênese, gestação e lactação podem afetar o
desenvolvimento e sobrevida dos filhotes.

Outros achados pré-clínicos

Os efeitos deste medicamento nas concentrações de β amiloide no
líquido cefalorraquidiano (LCR) e tecido cerebral foram avaliados
em macacos cynomolgus jovens (2-4 anos) tratados com este
medicamento (50 mg/kg/dia) por 2 semanas. Neste estudo, este
medicamento apresentou um efeito farmacodinâmico no clearance
(depuração) de Aβ no LCR em macacos cynomolgus, elevando os níveis
de Aβ 1-40, 1-42 e 1-38 no LCR; não houve uma elevação
correspondente nos níveis de Aβ no cérebro. Elevações no Aβ 1-40 e
1-42 no LCR não foram observados em um estudo com voluntários
saudáveis de 2 semanas em humanos (vide “Características
farmacológicas”).

Referências bibliográficas:

1. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter,
randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study
to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril
on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure
(HF) and reduced ejection fraction. Table 14.1- 1.1 [64].

2. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter,
randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study
to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril
on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure
(HF) and reduced ejection fraction. Section 9.1 [19].

3. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter,
randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study
to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril
on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure
(HF) and reduced ejection fraction. Section 8.1 [27].

4. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter,
randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study
to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril
on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure
(HF) and reduced ejection fraction. Table 14.1- 3.2.a [92].

5. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter,
randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study
to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril
on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure
(HF) and reduced ejection fraction. Table 14.3- 1.1 [36].

6. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter,
randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study
to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril
on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure
(HF) and reduced ejection fraction. Table 14.1- 3.1 [93].

7. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter,
randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study
to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril
on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure
(HF) and reduced ejection fraction. Table 14.3- 1.9 [66].

8. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter,
randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study
to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril
on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure
(HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 1.1.post.14
[94].

9. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter,
randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study
to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril
on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure
(HF) and reduced ejection fraction. Figure14.2- 1.2 [98].

  1. [Clinical Overview] 2.5- EU 2.5 Table 4-1 [62].

  2. [Summary of Clinical Efficacy] 2.7.3- EU 2.7.3 Appendix 1 Table
    14.2- 1.5 [78].

  3. [Summary of Clinical Efficacy] 2.7.3- EU 2.7.3 Appendix 1 Table
    14.2- 1.4 [77].

  4. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel

    group, active-controlled study to evaluate the efficacy and
    safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality
    in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection
    fraction. Figure 11-6 [96].

  5. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Table 14.2- 2.1 [97].

Referências bibliográficas:

  1. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Table 14.1- 1.1 [64].
  2. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Section 9.1 [19].
  3. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Section 8.1 [27].
  4. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Table 14.1- 3.2.a [92].
  5. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Table 14.3- 1.1 [36].
  6. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Table 14.1- 3.1 [93].
  7. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Table 14.3- 1.9 [66].
  8. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Table 14.2- 1.1.post.14 [94].
  9. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Figure14.2- 1.2 [98].
  10. [Clinical Overview] 2.5- EU 2.5 Table 4-1 [62].
  11. [Summary of Clinical Efficacy] 2.7.3- EU 2.7.3 Appendix 1 Table
    14.2- 1.5 [78].
  12. [Summary of Clinical Efficacy] 2.7.3- EU 2.7.3 Appendix 1 Table
    14.2- 1.4 [77].
  13. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Figure 11-6 [96].
  14. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Table 14.2- 2.1 [97].
  15. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Figure 14.2- 1.2.1 [99].
  16. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Table 14.2- 3.2 [100].
  17. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Table 14.2-3. 5 [101].
  18. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Table 14.2- 2.4 [102].
  19. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate
    the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on
    morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF)
    and reduced ejection fraction. Table 14.2- 3.19.post.01 [103].
  20. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group study to assess the safety and
    tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients
    comparing two titration regimens. Section 10.1 [104].
  21. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group study to assess the safety and
    tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients
    comparing two titration regimens. Section 9 [105].
  22. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group study to assess the safety and
    tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients
    comparing two titration regimens. Table 14.2- 2.8 [106].
  23. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized,
    double-blind, parallel group study to assess the safety and
    tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients
    comparing two titration regimens. Table 14.2- 2.1 [107].
  24. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized,
    double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study
    to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696
    compared to valsartan in patients with CHF and preserved
    leftventricular ejection fraction Table10-1 [30].
  25. [Study LCZ696B2214 report (2013)]: A 36-Week, randomized,
    double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study
    to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696
    compared to valsartan in patients with CHF and preserved
    leftventricular ejection fraction. Table 14.2- 1.1 [73].
  26. [Study LCZ696B2214 report (2013)]: A 36-Week, randomized,
    double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study
    to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696
    compared to valsartan in patients with CHF and preserved
    leftventricular ejection fraction. Section 9.1 [76].
  27. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized,
    double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study
    to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696
    compared to valsartan in patients with CHF and preserved
    leftventricular ejection fraction Figure 11.1 [109].
  28. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized,
    double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study
    to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696
    compared to valsartan in patients with CHF and preserved
    leftventricular ejection fraction Table 14.2- 4.1c ext. [110].
  29. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized,
    double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study
    to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696
    compared to valsartan in patients with CHF and preserved
    leftventricular ejection fraction Table 14.2- 5.1a ext. [111].

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Este medicamento exibe um mecanismo de ação inovador de um
inibidor de neprilisina e do receptor da angiotensina (ARNI)
inibindo simultaneamente a neprilisina (endopeptidase neutra; NEP)
através do LBQ657, o metabólito ativo do pró-fármaco sacubitril, e
bloqueando o receptor da angiotensina II tipo-1 (AT1) através da
valsartana. Os benefícios cardiovasculares complementares e efeitos
renais deste medicamento em pacientes com insuficiência cardíaca
são atribuídos ao aumento dos peptídeos que são degradados pela
neprilisina, como peptídeos natriuréticos (PN), pelo LBQ657 e a
inibição simultânea dos efeitos deletérios da angiotensina II pela
valsartana. Os PNs exercem seus efeitos ativando receptores de
guanilil ciclase acoplados à membrana, resultando em concentrações
elevadas do segundo mensageiro guanosina monofosfato cíclica
(cGMP), promovendo assim vasodilatação, natriurese e diurese,
aumento da taxa de filtração glomerular e fluxo sanguíneo renal,
inibição da liberação de renina e aldosterona, redução da atividade
simpática e efeitos anti-hipertróficos e antifibróticos. A ativação
contínua do sistema renina-angiotensina-aldosterona resulta em
vasoconstrição, retenção de sódio renal e de fluidos, ativação de
crescimento e proliferação celular e subsequente remodelagem
cardiovascular de má adaptação. A valsartana inibe os efeitos
cardiovasculares e renais prejudiciais da angiotensina II
bloqueando seletivamente o receptor AT1 e também inibe a liberação
de aldosterona dependente da angiotensina II.

Farmacodinâmica

Os efeitos farmacodinâmicos deste medicamento foram avaliados
após administrações de doses únicas e múltiplas a indivíduos
saudáveis e a pacientes com insuficiência cardíaca, e são
consistentes com inibição da neprilisina e bloqueio do SRAA
simultâneos. Em um estudo controlado de valsartana de 7 dias em
pacientes com fração de ejeção (HFrEF) reduzida, a administração
deste medicamento resultou em uma elevação não sustentada
significativa na natriurese, aumento do cGMP na urina e MR-proANP e
NT-proBNP plasmáticos diminuídos em comparação com valsartana. Em
um estudo de 21 dias em pacientes HFrEF, este medicamento aumentou
significativamente a ANP e cGMP na urina e cGMP no plasma, e
diminuiu NT- proBNP, aldosterona e endotelina-1 no plasma em
comparação com o período basal. Este medicamento também bloqueou o
receptor AT1 como evidenciado pela atividade aumentada da renina
plasmática e concentrações de renina plasmática. No PARADIGM-HF,
este medicamento diminuiu NT-proBNP no plasma e aumentou BNP no
plasma e cGMP na urina em comparação com enalapril. Ao passo que
BNP é um substrato da neprilisina, NT-proBNP não é. Portanto, NT-
proBNP (mas não BNP) é um biomarcador adequado para o monitoramento
de pacientes com insuficiência cardíaca tratados com este
medicamento.

Em um estudo clínico de QTc detalhado em indivíduos saudáveis do
sexo masculino, doses únicas de 194 mg/206 mg e 583 mg/617 mg deste
medicamento não apresentaram efeito na repolarização cardíaca.

A neprilisina é uma das múltiplas enzimas envolvidas no
clearance (depuração) de β-amiloide (Aβ) do cérebro e líquido
cefalorraquidiano (LCR). A administração deste medicamento 400 mg
uma vez ao dia por 2 semanas a voluntários saudáveis foi associada
a uma elevação no LCR Aβ 1-38 em comparação com placebo; não houve
alterações nas concentrações de LCR Aβ 1-40 e 1-42. A relevância
clinica deste achado é desconhecida (vide “Dados de segurança
pré-clínicos”).

Farmacocinética

– Absorção

Após a administração oral, este medicamento se dissocia em
sacubitril e valsartana. Sacubitril é posteriormente metabolizado
em LBQ657 (sacubitrilato). Sacubitril, LBQ657 e valsartana atingem
as concentrações plasmáticas máximas em 0,5 hora, 2 horas e 1,5
hora, respectivamente. Estima-se que a biodisponibilidade oral
absoluta de sacubitril e valsartana seja ≥ 60% e 23%,
respectivamente.

A valsartana deste medicamento é mais biodisponível que a
valsartana em outras formulações de comprimidos comercializadas; 26
mg, 51 mg, e 103 mg de valsartana neste medicamento é equivalente a
40 mg, 80 mg, e 160 mg de valsartana nas formulações de comprimidos
comercializadas, respectivamente. Considere a biodisponibilidade
aumentada da valsartana neste medicamento quando da substituição de
outras formulações comercializadas de valsartana.

Após administrações duas vezes ao dia deste medicamento, os
níveis no estado de equilíbrio de sacubitril, LBQ657 e valsartana
são atingidos em 3 dias. No estado de equilíbrio, sacubitril e
valsartana não se acumulam significativamente, enquanto LBQ657 se
acumula em 1,6 vezes. A administração deste medicamento com
alimentos não tem impacto clinicamente significativo nas exposições
sistêmicas de sacubitril, LBQ657 e valsartana. Embora haja uma
diminuição na exposição de valsartana quando este medicamento é
administrado com alimentos, essa diminuição não é acompanhada por
uma redução clinicamente significativa no efeito terapêutico. Este
medicamento pode, portanto, ser administrado com ou sem
alimentos.

– Distribuição

Este medicamento é altamente ligado às proteínas plasmáticas
(94% – 97%). Com base na comparação do plasma e das exposições de
LCR, LBQ657 cruza a barreira hematoencefálica em um grau limitado
(0,28%). Este medicamento tem um volume de distribuição aparente
variando de 75 L a 103 L.

– Biotransformação/metabolismo

O sacubitril é prontamente convertido a LBQ657 por esterases;
LBQ657 não é metabolizado adicionalmente em um grau significativo.
A valsartana é minimamente metabolizada, já que apenas 20% da dose
é recuperada como metabólitos. Um metabólito hidroxil foi
identificado no plasma em baixas concentrações (lt; 10%). Já que o
metabolismo mediado pela enzima CYP450 de sacubitril e valsartana é
mínimo, não se espera que a coadministração com medicamentos que
impactam as enzimas CYP450 impacte a farmacocinética.

– Eliminação

Após a administração oral, 52 – 68% de sacubitril
(principalmente como LBQ657) e ~13% da valsartana e seus
metabólitos são excretados na urina; 37-48% do sacubitril
(principalmente como LBQ657) e 86% da valsartana e seus metabólitos
são excretados nas fezes.
O sacubitril, LBQ657 e a valsartana são eliminados do plasma com
uma meia-vida (T1/2) de eliminação média de aproximadamente 1,43
horas, 11,48 horas e 9,90 horas, respectivamente.

– Linearidade/não linearidade

A farmacocinética de sacubitril, LBQ657 e valsartana são
lineares no intervalo de dose testado (24 mg/26 mg – 194 mg/206 mg
mg deste medicamento).

Populações especiais

– Pacientes idosos (com idade acima de 65
anos)

As exposições ao LBQ657 e valsartana são elevadas em indivíduos
idosos em 42% e 30%, respectivamente, em comparação com indivíduos
mais jovens. Entretanto, isto não está associado a efeitos
clinicamente relevantes e, portanto, não é necessário nenhum ajuste
de dose.

– Pacientes pediátricos (com idade abaixo de 18
anos)

Este medicamento não foi estudado em pacientes pediátricos.

– Função renal comprometida

Foi observada uma correlação entre a função renal e exposição
sistêmica ao LBQ657, mas não à valsartana. Em pacientes com
insuficiência renal leve a moderada (30 mL/min/1,73 m2 ≤
TFGe lt; 60 mL/min/1,73 m2), a AUC para LBQ657 foi até 2 vezes
mais alta. Uma AUC 2,7 vezes mais alta para LBQ657 foi observada em
pacientes com insuficiência renal grave (TFGe lt; 30 mL/min/1,73
m2). Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência
renal leve (Taxa de Filtração Glomerular estimada [TFGe]
60-90mL/min/1,73m2). Uma dose inicial de 24 mg/26 mg duas vezes ao
dia deve ser considerada em pacientes com insuficiência renal
moderada (TFGe 30-60 mL/min/1,73m2).

Como existem dados clínicos limitados em pacientes com
insuficiência renal grave (TFGe lt;30 mL/min/1,73 m2); Este
medicamento deve ser administrado com cuidado, e a dose inicial
recomendada é de 24 mg/26 mg, duas vezes ao dia. Não há estudos em
pacientes com doença renal em estágio terminal, portanto o uso não
é recomendado.

Não foi realizado nenhum estudo em pacientes sendo submetidos a
diálise. Entretanto, LBQ657 e valsartana são altamente ligados a
proteínas plasmáticas e, portanto, é improvável que sejam removidos
com eficácia por diálise.

– Função hepática comprometida

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, as
exposições do sacubitril aumentaram em 1,5 e 3,4 vezes, o LBQ657
aumentou em 1,5 e 1,9 vezes e a valsartana aumentou em 1,2 vezes e
2,1 vezes, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis
correspondentes. Nenhum ajuste de dose é necessário ao administrar
este medicamento a pacientes com insuficiência hepática leve
(Child-Pugh classificação A). Os estudos clínicos são limitados em
pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh
classificação B) ou com valores de TGO/TGP superiores a duas vezes
o limite superior do intervalo normal. Este medicamento deve ser
utilizado com cautela nestes pacientes e a dose inicial recomendada
é de 24 mg/26 mg, duas vezes ao dia.
Este medicamento é contraindicado em pacientes com insuficiência
hepática grave, cirrose biliar e colestase (Child-Pugh
classificação C).

– Grupos étnicos

A farmacocinética deste medicamento (sacubitril, LBQ657 e
valsartana) é comparável entre diferentes grupos raciais e
étnicos (Caucasianos, Negros, Asiáticos, Japoneses e outros).

– Efeito do gênero

A farmacocinética deste medicamento (sacubitril, LBQ657 e
valsartana) é semelhante entre indivíduos do sexo masculino e
feminino.

Cuidados de Armazenamento do Entresto

Entresto® deve ser conservado sob temperatura
ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Entresto® é um comprimido revestido, disponível em 3
concentrações diferentes de 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg ou 97 mg/103
mg.

Comprimido 24mg/26mg

Os comprimidos de 24 mg/26 mg são violeta-claro, ovaloides
biconvexos com bordas chanfradas, não sulcados, gravados com “NVR”
de um lado e “LZ” do outro lado.

Comprimido 49mg/51mg

Os comprimidos de 49 mg/51 mg são amarelo-claro, ovaloides
biconvexos com bordas chanfradas, não sulcados, gravados com “NVR”
de um lado e “L1” do outro lado.

Comprimido 97mg/103mg

Os comprimidos de 97 mg/103 mg são rosa-claro ovaloides
biconvexos com bordas chanfradas, não sulcados, gravados com “NVR”
de um lado e “L11” do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Entresto

Reg. MS – 1.0068.1141

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Novartis Singapore
Pharmaceutical, Cingapura ou Novartis Farma S.p.A.,
Torre Annunziata, Itália (vide cartucho).

Embalado por:

Novartis Farma S.p.A., Torre Annunziata, Itália.

® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia,
Suíça.

Venda sob prescrição médica.

Entresto, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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    Entresto Bula

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