Entecavir Monoidratado Funed

Como o Entecavir Monoidratado – Funed
funciona?

Entecavir monoidratado é um medicamento utilizado para o
tratamento de adultos com infecção crônica pelo vírus da hepatite B
(VHB). Esse medicamento pode diminuir a quantidade de VHB no corpo,
podendo diminuir a habilidade do vírus para multiplicar-se e
infectar novas células do fígado. A terapia com entecavir
monoidratado também pode melhorar a condição do seu fígado.

É importante permanecer sob o cuidado do seu médico enquanto
utiliza o medicamento.

Contraindicação do Entecavir Monoidratado –
Funed

Você não deve utilizar entecavir monoidratado se for alérgico ao
entecavir ou a qualquer componente da formulação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Como usar o Entecavir Monoidratado – Funed

Entecavir monoidratado deve ser administrado oralmente, com
estômago vazio (ou seja, pelo menos duas horas após as refeições ou
duas horas antes da próxima refeição).

Para segurança e eficácia desta apresentação, o entecavir
monoidratado não deve ser administrado por vias não recomendadas. A
administração deve ser somente pela via oral.

Posologia do Entecavir Monoidratado –
Funed

Doença hepática compensada

A dose recomendada de entecavir monoidratado para infecção
crônica pelo vírus da hepatite B em pacientes adultos e
adolescentes de 16 anos ou mais, virgens de tratamento por
nucleosídeos, é de 0,5 mg (1 comprimido de 0,5 mg), uma vez ao
dia.

A dose recomendada de entecavir monoidratado para pacientes
adultos e adolescentes de 16 anos ou mais, com história de viremia
durante a terapia com lamivudina ou com presença de mutações de
resistência à lamivudina ou telbivudina, é de 1 mg, uma vez ao
dia.

Doença hepática descompensada

A dose recomendada de entecavir monoidratado para infecção
crônica pelo vírus da hepatite B em adultos e adolescentes de 16
anos ou mais, com doença hepática descompensada, é de 1 mg, uma vez
ao dia.

Pacientes com insuficiência renal

Se você apresentar insuficiência renal (depuração de creatinina
menor que 50 mL/min), seu médico pode indicar um ajuste de dose.
Seu médico também pode indicar ajuste de dose se você estiver
fazendo hemodiálise ou diálise peritoneal ambulatorial contínua
(DPAC). O ajuste de dose deve ser realizado de acordo com o
resultado do seu exame de depuração de creatinina.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com
insuficiência hepática.

Pacientes pediátricos e adolescentes

A segurança e a eficácia de entecavir em pacientes com menos de
16 anos de idade não foram estabelecidas.

Pacientes geriátricos

Nenhum ajuste de dose é necessário em função da idade.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Entecavir Monoidratado – Funed?

Caso você se esqueça de tomar entecavir monoidratado, tome assim
que lembrar e a próxima dose deve ser tomada no horário habitual.
Caso esteja perto do horário da próxima dose, pule a dose que foi
esquecida. Não tome duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou do seu médico.

Precauções do Entecavir Monoidratado –
Funed

Atenção

O tratamento com entecavir monoidratado não diminui o risco de
transmissão do VHB para outras pessoas por meio da relação sexual,
compartilhamento de agulhas ou exposição ao sangue. Converse com
seu médico sobre prática de relações sexuais seguras para proteger
o (a) seu (ua) parceiro (a). Nunca compartilhe agulhas. Não divida
itens pessoais que possam conter sangue ou fluidos corpóreos, como
escovas de dente ou lâminas de barbear.

Exacerbações da hepatite após descontinuação do
tratamento

Exacerbações agudas de hepatite foram relatadas em pacientes que
descontinuaram o tratamento para hepatite B, incluindo a terapia
com entecavir monoidratado. Pode ocorrer piora da condição hepática
se você descontinuar a terapia com esse medicamento.

Pacientes coinfectados com HIV

Entecavir monoidratado não foi avaliado em pacientes
coinfectados por HIV e VHB que não estivessem recebendo,
simultaneamente, algum tipo de tratamento para HIV. Avise seu
médico se você tem ou contraiu HIV. Se você estiver utilizando
entecavir monoidratado para tratar hepatite B crônica e não está
utilizando outros medicamentos para o HIV ao mesmo tempo, a
atividade futura dos tratamentos para HIV pode ser reduzida.
Aconselhamos que você realize um teste de HIV antes de começar o
tratamento com entecavir monoidratado e a qualquer momento após
você ter tido chance de estar exposto ao HIV. Entecavir
monoidratado não lhe auxiliará na infecção por HIV.

Acidose láctica e hepatotoxicidade

Acidose láctica (distúrbio que leva a acidificação do sangue) e
hepatomegalia (fígado com o tamanho aumentado) grave com esteatose
(gordura no fígado), incluindo casos fatais, foram relatadas com o
uso de nucleosídeos análogos isolados ou em combinação com
antirretrovirais.

Alguns pacientes que utilizam medicamentos como o entecavir
monoidratado podem apresentar uma condição séria chamada acidose
láctica, que deve ser tratada no hospital.

Procure o seu médico caso você apresente algum dos
seguintes sinais de acidose láctica:

Fraqueza, cansaço, dor muscular incomum, problema respiratório,
dor de estômago acompanhada de náusea e vômito, frio especialmente
nos braços e pernas, tontura, batimento rápido ou irregular do
coração.

Alguns pacientes podem também desenvolver problemas sérios de
fígado chamados de hepatotoxicidade com aumento do fígado
(hepatomegalia) e gordura no fígado (esteatose).

Procure o seu médico caso você apresente algum dos
seguintes sinais de problemas no fígado:

Pele ou olhos amarelados (icterícia), urina escura, não sentir
vontade de comer por alguns dias, sentir náusea e dor abdominal
baixa.

Este medicamento contém lactose.

Reações Adversas do Entecavir Monoidratado –
Funed

Em dois estudos clínicos, entre os pacientes tratados
com entecavir monoidratado que nunca receberam terapia com
nucleosídeos (entecavir monoidratado também pertence a esta classe
de medicamento) os eventos adversos mais comuns para qualquer
severidade com, pelo menos, uma relação possível com entecavir
monoidratado estão listados a seguir:

A frequência é definida como muito comum (ocorre em mais de 10%
dos pacientes que utilizam este medicamento); comum (ocorre entre
1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento); incomum
(ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este
medicamento).

Distúrbios psiquiátricos

Incomum

Insônia.

Distúrbios do sistema nervoso

Comum

Cefaleia (dor de cabeça).

Incomum

Tontura, sonolência.

Distúrbios gastrointestinais

Incomum

Náusea, diarreia, dispepsia (indigestão), vômito.

Geral

Comum

Fadiga.

Em dois estudos clínicos, em pacientes resistentes à
lamivudina, os eventos adversos mais comuns para qualquer seriedade
com, pelo menos, uma relação possível com entecavir monoidratado
estão listados a seguir:

A frequência é definida como muito comum (ocorre em mais de 10%
dos pacientes que utilizam este medicamento); comum (ocorre entre
1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento); incomum
(ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este
medicamento).

Distúrbios do sistema nervoso

Comum

Cefaleia.

Distúrbios gastrointestinais

Comum

Diarreia, dispepsia.

Geral

Comum

Fadiga.

Populações especiais

Reações adversas adicionais nos estudos, em pacientes com
hepatite B crônica e doença hepática descompensada, incluem
diminuição de bicarbonato sanguíneo (2%) e falência renal (lt;
1%).

No estudo, a taxa de morte cumulativa foi 23% e as causas de
óbito foram geralmente relacionadas ao fígado, como esperado nesta
população. E a taxa cumulativa de carcinoma de fígado foi 12%.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas a seguir foram reportadas, voluntariamente,
por uma população de tamanho desconhecido, não se sabe a
possibilidade real estimada da frequência ou estabelecer uma
relação causal ao uso de entecavir monoidratado.

Distúrbios do sistema imune

Reação anafilactoide (reação alérgica grave).

Distúrbios do metabolismo e alimentares

Acidose láctica (distúrbio que leva a acidificação do sangue)
tem sido relatada, muitas vezes em associação com descompensação
hepática, outras condições médicas graves ou exposição a
medicamentos.

Pacientes com cirrose descompensada podem ter maior risco para
acidose láctica.

Distúrbios hepatobiliares

Aumento de transaminases (aumento de enzimas do fígado).

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Alopecía (queda dos cabelos) e erupção da pele.

Testes laboratoriais

Em alguns pacientes, os resultados de testes sanguíneos que
verificam como fígado e pâncreas estão trabalhando, podem
piorar.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à
empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Entecavir Monoidratado –
Funed

Pacientes com insuficiência renal

Fale para o seu médico se você tem insuficiência renal. Você
pode precisar de um ajuste da dose de entecavir monoidratado.

Pacientes que receberam transplante de
fígado

Antes de iniciar a terapia com entecavir monoidratado e durante
a terapia, o paciente que recebeu transplante de fígado e está sob
tratamento com ciclosporina ou tacrolimo deve ter a função renal
cuidadosamente avaliada.

Gravidez e amamentação

Não se sabe se o uso de entecavir monoidratado é seguro durante
a gravidez.

Entecavir monoidratado deve ser utilizado durante a gravidez
apenas se o benefício justificar o risco em potencial ao feto.

Não há dados em relação ao efeito que entecavir pode causar na
transmissão de VHB da mãe à criança. Portanto, devem-se fazer as
intervenções apropriadas para prevenir a infecção do bebê pelo
VHB.

Não é conhecido se entecavir é excretado no leite humano. A
amamentação não é recomendada em pacientes em tratamento com
entecavir monoidratado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de entecavir em pacientes com menos de
16 anos de idade não foram estabelecidas.

Composição do Entecavir Monoidratado –
Funed

Cada comprimido revestido contém:

0,5325 mg de entecavir monoidratado que equivale a 0,5 mg de
entecavir.

Excipientes:

comprimido (lactose monoidratada, celulose microcristalina,
crospovidona, povidona, estearato de magnésio, dióxido de titânio,
hipromelose, macrogol.

Apresentação do Entecavir Monoidratado –
Funed

Entecavir monoidratado 0,5 mg é apresentado em frascos contendo
30 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto e adolescente acima de 16
anos. 

Superdosagem do Entecavir Monoidratado – Funed

Existe um número limitado de relatos de superdose com entecavir
monoidratado. Voluntários sadios que receberam doses únicas de até
40 mg ou doses múltiplas de até 20 mg/dia, por até 14 dias, não
apresentaram aumento ou eventos adversos inesperados. Se ocorrer
superdose, procure o médico imediatamente, a fim de ser
cuidadosamente monitorado em relação à evidência de toxicidade e
receber tratamento de suporte padrão, se necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Entecavir Monoidratado –
Funed

Medicamentos

Como entecavir é predominantemente eliminado pelos rins, o uso
de medicamentos que reduzem a função renal ou que competem por
secreção tubular ativa, juntamente com entecavir monoidratado, pode
aumentar as concentrações desses medicamentos no sangue. A
coadministração do entecavir monoidratado com lamivudina, adefovir
dipivoxila ou fumarato de tenofovir desoproxila não resultou em
significante interação medicamentosa. Os efeitos que estas
associações podem resultar não foram avaliados. Os pacientes que
estiverem utilizando associações desses medicamentos devem ser
cuidadosamente acompanhados.

Alimentos

A presença de alimentos diminui a absorção de entecavir.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Entecavir Monoidratado – Funed

A presença de alimentos diminui a absorção de Entecavir
(substância ativa).

Ação da Substância Entecavir Monoidratado – Funed

Resultados de eficácia

Desfechos na semana 48

A segurança e a eficácia de Entecavir (substância ativa) foram
avaliadas em três estudos Fase III de controle ativo. Esses estudos
incluíram 1.633 pacientes com 16 anos de idade, ou mais, com
infecção crônica por hepatite B (HBsAg-positivo sérico durante pelo
menos 6 meses) acompanhada por evidência de replicação viral (DNA
do VHB sérico detectável, medido pela hibridização do bDNA ou por
ensaio PCR). Os pacientes apresentaram níveis de ALT
persistentemente elevados ao menos 1,3 vezes o limite superior da
normalidade (LSN) e inflamação crônica na biópsia do fígado,
compatível com um diagnóstico de hepatite viral crônica.

A segurança e a eficácia de Entecavir (substância ativa) também
foram avaliadas em um estudo de 191 pacientes com doença hepática
descompensada infectados com VHB e em um estudo de 68 pacientes
coinfectados com VHB e HIV.

Pacientes Virgens de Nucleosídeo com Doença Hepática
Compensada

HBeAg-positivo

O AI 463022 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego
de Entecavir (substância ativa) 0,5mg uma vez ao dia
versus lamivudina 100mg uma vez ao dia, por no mínimo 52
semanas, em 709 pacientes virgens de nucleosídeo (de 715
randomizados) com infecção crônica por hepatite B e HBeAg
detectável. A idade média dos pacientes foi de 35 anos, 75% eram do
sexo masculino; 57% eram asiáticos, 40% eram caucasianos e 13%
haviam recebido anteriormente tratamento com interferon-α. No
basal, os pacientes apresentaram uma média do Índice
Necroinflamatório de Knodell de nível 7,8, de DNA de VHB sérico
médio, avaliado através do ensaio Roche.

Amplicor PCR, de 9,66 log₁₀ cópias/mL e nível de ALT
sérico médio de 143 U/L.

Amostras de biópsia do fígado foram avaliadas em 89% dos
pacientes.

HBeAg-negativo (anti-HBe positivo/DNA do VHB
positivo):

O AI 463027 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego
de Entecavir (substância ativa) 0,5mg uma vez ao dia
versus lamivudina 100mg uma vez ao dia, por no mínimo 52
semanas em 638 pacientes virgens de nucleosídeo (de 648
randomizados), com infecção crônica por hepatite B HBeAg-negativo
(HBeAb-positivo). A idade média dos pacientes foi de 44 anos e 76%
eram do sexo masculino, 39% eram asiáticos e 58% eram caucasianos;
13% haviam recebido anteriormente tratamento com interferon-α.

No basal, os pacientes apresentaram uma média do Índice
Necroinflamatório de Knodell de nível 7,8 de DNA de VHB sérico
médio, avaliado através do ensaio Roche.

Amplicor PCR, de 7,58 log₁₀ cópias/mL e um nível
médio de ALT sérica de 142 U/L.

Amostras de biópsia do fígado foram avaliadas em 88% dos
pacientes.

Nos Estudos AI 463022 e AI 463027, o Entecavir (substância
ativa) foi superior à lamivudina no objetivo primário da eficácia
de Melhora Histológica, definida como 2 pontos ou mais de redução
no Índice Necroinflamatório de Knodell, sem piora no Índice de
Fibrose de Knodell na semana 48 e no objetivo secundário de
avaliações de eficácia de redução na carga viral e normalização
ALT. A Melhora Histológica e a alteração no Índice de Fibrose de
Ishak são mostradas na Tabela 1. Avaliações dos resultados
bioquímicos, virológicos e sorológicos são mostradas na Tabela
2.

^a Pacientes com histologia basal avaliável (Índice
Necroinflamatório de Knodell basal ≥ 2).
^b ≥ 2 pontos de diminuição no Índice Necroinflamatório
de Knodell, desde os valores basais, sem piora do Índice de Fibrose
de Knodell.
^c Para o Índice de Fibrose de Ishak, melhora = ≥ 1 ponto
de diminuição desde o valor basal, e piora = ≥ 1 ponto de aumento
desde o valor basal.
* plt; 0,05.

^a Ensaio roche amplicor PCR (LLOQ= 300
cópias/mL).
*plt;0,05.

A melhora histológica foi independente dos níveis basais de DNA
de VHB ou ALT.

Pacientes resistentes à lamivudina com doença hepática
compensada

O AI 463026 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego
de Entecavir (substância ativa) em 286 pacientes (de 293
randomizados) com infecção crônica por hepatite B resistente à
lamivudina. Os pacientes que estavam recebendo lamivudina na
admissão ao estudo trocaram pelo Entecavir (substância ativa) 1mg
uma vez ao dia (sem um período de washout ou de
sobreposição), ou continuaram com a lamivudina 100mg por no mínimo
52 semanas. A idade média dos pacientes foi de 39 anos e 76% eram
do sexo masculino; 37% eram asiáticos e 62% eram caucasianos e 52%
haviam recebido anteriormente tratamento com interferon-α. A média
de duração da terapia anterior com lamivudina foi 2,7 anos e 85%
apresentavam mutações de resistência à lamivudina no basal em um
exame investigacional. No basal, os pacientes apresentaram uma
média de Índice Necroinflamatório de Knodell de nível 6,5, de DNA
de VHB sérico médio, medido pelo ensaio Roche Amplicor PCR, de 9,36
log₁₀ cópias/mL e um nível sérico de ALT de 128 U/l.
Amostras de biópsia do fígado foram coletadas em 87% dos
pacientes.

Entecavir (substância ativa) foi superior à lamivudina nas
avaliações primárias de Melhora Histológica (utilizando o Índice de
Knodell na Semana 48). Esses resultados e a alteração no índice de
Fibrose de Ishak estão apresentados na Tabela 3. A Tabela 4
apresenta os resultados bioquímicos, virológicos e sorológicos.

^a Pacientes com histologia basal avaliável (Índice
Necroinflamatório de Knodell basal ≥ 2).
^b ≥ 2 pontos de diminuição no Índice Necroinflamatório
de Knodell, desde os valores basais, sem piora do Índice de Fibrose
de Knodell.
^c Para o índice de fibrose de Ishak, melhora é igual a≥
1 ponto de diminuição do basal e piora é igual a ≥ 1 ponto de
aumento do basal.
* p lt; 0,01.

^a Ensaio Roche Amplicor PCR.
* p lt; 0,0001.

Desfechos além da semana 48

A duração ideal de terapia com Entecavir (substância ativa) é
desconhecida. De acordo com os critérios dos protocolos dos estudos
de fase III, os pacientes descontinuaram o tratamento com Entecavir
(substância ativa) ou lamivudina após 52 semanas de acordo com a
definição de resposta baseada na supressão virológica do VHB
(lt;0,7 MEq/mL por ensaio de bDNA) e perda de HBeAg (em pacientes
HBeAg positivos) ou diminuição de ALT lt;1,25 X LSN (em pacientes
HBeAg negativos) na semana 48.

Pacientes que atingiram supressão virológica, mas não resposta
sorológica (HBeAg positivos) ou não atingiram ALT lt;1,25 X LSN
(HBeAg negativos) continuaram recebendo dose cega por 96 semanas ou
até a resposta ser atingida. Estes guias de gerenciamento
específicos para pacientes de protocolo não são destinados como
guias de práticas clínicas.

Pacientes virgens de tratamento com
nucleosídeo

Entre pacientes HBeAg-positivo, virgens de tratamento (Estudo
AI463022), 243 (69%) dos pacientes tratados com Entecavir
(substância ativa) e 164 (46%) tratados com lamivudina, continuaram
em tratamento cego por até 96 semanas. Entre os pacientes que
continuaram em tratamento cego no segundo ano, 180 (74%) e 60 (37%)
dos pacientes tratados com Entecavir (substância ativa) e
lamivudina, respectivamente, atingiram DNA de VHB lt;300 cópias/mL
por PCR no final do tratamento (até 96 semanas). 193 (79%) dos
pacientes tratados com Entecavir (substância ativa) atingiram ALT ≤
1 X LSN, comparado a 112 (68%) dos pacientes tratados com
lamivudina, e soroconversão de HBeAg ocorreu em 26 (11%) e em 20
(12%) dos pacientes tratados com Entecavir (substância ativa) e
lamivudina, respectivamente.

Entre pacientes HBeAg-positivo, virgens de tratamento, 74 (21%)
dos que receberam terapia com Entecavir (substância ativa) e 67
(19%) dos pacientes tratados com lamivudina, definiram resposta na
48o semana, descontinuaram o uso do medicamento e foram
acompanhados sem tratamento por 24 semanas. Entre os responsivos ao
Entecavir (substância ativa), 26 (35%) dos pacientes tiveram DNA de
VHB lt; 300 cópias/mL, 55 (74%) tiveram ALT ≤ 1 X LSN e, 56 (76%)
sustentaram soroconversão de HBeAg até o fim do acompanhamento.
Entre os responsivos à lamivudina, 20 (30%) dos pacientes
apresentaram DNA de VHB lt; 300 cópias/mL, 41 (61%) apresentaram
ALT ≤ 1 X LSN, e 47 (70%) dos pacientes sustentaram soroconversão
de HBeAg até o fim do acompanhamento.

Entre pacientes HBeAg-negativo (Estudo AI463027),virgens de
tratamento, 26 (8%) e 28 (9%) dos pacientes tratados com Entecavir
(substância ativa) ou lamivudina, respectivamente, continuaram em
tratamento cego por até 96 semanas. Neste pequeno tratamento
contínuo de coorte no ano dois, 22 pacientes tratados com Entecavir
(substância ativa) e 16 com lamivudina, apresentaram DNA de VHB lt;
300 cópias/mL por PCR, e 7 e 6 pacientes, respectivamente,
apresentaram ALT ≤ 1 X LSN no fim do tratamento (até 96
semanas).

Entre pacientes HBeAg-negativo, virgens de tratamento, 275 (85%)
dos tratados com Entecavir (substância ativa) e 245 (78%) dos
tratados com lamivudina definiram resposta na 48o semana,
descontinuaram o tratamento e foram acompanhados sem tratamento por
24 semanas. Neste coorte, poucos pacientes em cada braço do
tratamento tinham DNA de VHB lt; 300 cópias/mL por PCR no final do
acompanhamento. No fim do acompanhamento, 126 (46%) dos pacientes
tratados com Entecavir (substância ativa) e 84 (34%) daqueles
tratados com lamivudina apresentaram ALT ≤ 1 X LSN.

Pacientes resistentes à lamivudina

Entre os pacientes resistentes à lamivudina (Estudo AI463026),
77 (55%) dos tratados com Entecavir (substância ativa) e 3 (2%)
tratados com lamivudina continuaram em tratamento cego por até 96
semanas. Neste coorte de pacientes tratados com Entecavir
(substância ativa), 31 (40%) atingiram DNA de VHB lt; 300
cópias/mL, 62 (81%) dos pacientes tiveram ALT≤ 1 X LSN, e 8 (10%)
demonstraram soroconversão de HBeAg no fim do tratamento.

Populações Especiais

Pacientes com doença hepática descompensada

Em um estudo randomizado aberto, 191 pacientes com infecção
crônica por VHB com HBeAg-positivo ou negativo, com evidência de
descompensação hepática, definida como uma pontuação de
Child-Turcotte-Pugh (CTP) de 7 ou maior, receberam Entecavir
(substância ativa) 1mg uma vez ao dia ou adefovir dipivoxila 10mg
uma vez ao dia. Os pacientes eram ou virgens de tratamento para VHB
ou previamente tratados (excluindo pré-tratamento com Entecavir
(substância ativa), adefovir dipivoxila ou fumarato de tenofovir
desoproxila). Entecavir (substância ativa) foi superior ao adefovir
dipivoxila no desfecho de eficácia primário de alteração média do
valor basal no DNA de VHB sérico por PCR, na semana 24. Resultados
para os desfechos selecionados do estudo, na semana 24 e 48, são
apresentados na tabela 5.

O tempo para início de carcinoma hepatocelular ou morte
(qualquer um que ocorra primeiro) foi comparável nos dois grupos de
tratamento.

Pacientes coinfectados com HIV e VHB

O AI 463038 foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado
com placebo de Entecavir (substância ativa) versus
placebo, em 68 pacientes coinfectados com HIV e VHB, que
apresentaram recorrência de viremia de VHB enquanto recebiam um
regime HAART (highly active antiretroviral therapy)
[terapia antirretroviral altamente ativa] contendo lamivudina. Os
pacientes continuaram com seu regime HAART contendo lamivudina
(300mg/dia) e foram designados para acrescentar 1mg de Entecavir
(substância ativa) uma vez ao dia (51 pacientes) ou placebo (17
pacientes), durante 24 semanas, seguidas por uma fase aberta, por
um período adicional de 24 semanas, em que todos os pacientes
receberam Entecavir (substância ativa). No basal, os pacientes
apresentaram um nível sérico médio de DNA do VHB, por PCR, de 9,13
log₁₀ cópias/mL. 99% dos pacientes eram HBeAg-positivos
no basal, com um nível basal médio de ALT de 71,5 U/l.

Os níveis médios de RNA de HIV permaneceram estáveis em
aproximadamente 2 log₁₀ cópias/mL até a semana 24 da
terapia cega. Os resultados bioquímicos e virológicos na semana 24
são apresentados na Tabela 6. Não há dados em pacientes
coinfectados com HIV e VHB, que não receberam terapia prévia com
lamivudina.

Entecavir (substância ativa) não foi avaliado em pacientes
coinfectados com HIV e VHB que não estivessem recebendo
simultaneamente tratamento efetivo para HIV.

^a Todos os pacientes também receberam um regime HAART
contendo lamivudina.
^b Ensaio Roche Amplicor PCR (LLOQ = 300
cópias).
^c Porcentagem de pacientes com ALT anormal (gt; 1 X LSN)
no basal que atingiram normalização ALT (n= 35 para Entecavir
(substância ativa) e n= 12 para placebo).
* p lt; 0,0001.

Para pacientes originalmente determinados para Entecavir
(substância ativa), no fim da fase aberta (semana 48), 8% dos
pacientes tinham DNA de VHB lt; 300 cópias/mL por PCR, a principal
alteração do basal de DNA de VHB por PCR foi de – 4,20
log₁₀ cópias/mL, e 37% dos pacientes com ALT anormal no
basal tiveram normalização ALT (lt; 1 X LSN).

Pacientes que receberam transplante de
fígado

A segurança e eficácia de Entecavir (substância ativa) 1mg uma
vez ao dia foram avaliadas em um estudo aberto, braço único, com 65
pacientes que haviam recebido transplante de fígado devido a
complicações decorrentes de infecção crônica por VHB e com DNA de
VHB lt; 172 UI/mL (aproximadamente 1000 cópias/ml) no momento do
transplante. A população do estudo era composta por 82% do sexo
masculino, 39% caucasianos e 37% asiáticos, com idade média de 49
anos; 89% eram HBeAg-negativos no momento do transplante. Dos 61
pacientes avaliados quanto a eficácia (recebendo Entecavir
(substância ativa) por pelo menos 1 mês), 60 receberam também
imunoglobulina anti-hepatite B, como parte do regime de profilaxia
pós-transplante. Na semana 72 pós-transplante, nenhum dos pacientes
avaliados apresentou recorrência de VHB [definida como DNA de VHB ≥
50 UI/mL (cerca de 300 cópias/ml)] pela análise da última
observação realizada (LOCF). A frequência e a natureza dos eventos
adversos encontrados neste estudo foram consistentes com aqueles
esperados para pacientes fígado transplantados e também com o
perfil de segurança já conhecido para Entecavir (substância
ativa).

Grupos raciais/étnicos

A segurança e eficácia de Entecavir (substância ativa) 0,5mg uma
vez por dia foram avaliadas em um estudo aberto, braço único, em
pacientes com infecção crônica por VHB, HBeAg-positivo ou negativo,
virgem de nucleosídeos, negros/afroamericanos (n = 40) e hispânicos
(n = 6). Neste estudo, 76% dos pacientes eram do sexo masculino,
com idade média de 42 anos; 57% HBeAg-positivo, com valor basal
médio de DNA de VHB de 7,0 log₁₀ UI/mL e valor basal
médio de ALT de 162 U/L. Na semana 48, 32 de 46 pacientes (70%)
tiveram DNA de VHB lt;50 UI/mL (cerca de 300 cópias/ml), 31 dos 46
pacientes (67%) apresentaram normalização da ALT (≤ 1 vez LSN) e 12
de 26 (46%) de HBeAg-positivos tiveram soroconversão do HBe.

Características farmacológicas

Entecavir (substância ativa) é um análogo de nucleosídeo
guanosino, com atividade seletiva contra o vírus da hepatite B
(VHB). O nome químico do Entecavir (substância ativa) é
2-amino-1,9-diidro-9-[(1S,3R,4S)-4-hidróxi-3-(hidroximetil)-2-metileno-ciclopentil]-6H-purina-6-ona,
monoidratado. Sua fórmula molecular é C 12 H 15 N 5 O 3 •H 2 O, que
corresponde a um peso molecular de 295,3.

O Entecavir (substância ativa) apresenta a seguinte
fórmula estrutural:

Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação

O Entecavir (substância ativa) é um análogo de nucleosídeo
guanosino, com uma atividade contra a polimerase do VHB. Ele é
eficientemente fosforilado na forma ativa de trifosfato (TP), que
tem uma meia-vida intracelular de 15 horas. Através da competição
com o substrato natural deoxiguanosina TP, Entecavir (substância
ativa)-TP inibe funcionalmente todas as três atividades da
polimerase viral (transcriptase reversa, rt): (1) atividade
principal da polimerase VHB, (2) transcrição reversa da fita
negativa do mensageiro pregenômico do RNA, e (3) síntese da fita
positiva de DNA do VHB. Entecavir (substância ativa)-TP é um
inibidor fraco das polimerases de DNA celularα, β, e δ e da
polimerase de DNA mitocondrial γ com valores de Ki variando de 18 a
gt;160μM.

Atividade antiviral

A concentração de Entecavir (substância ativa) que inibiu 50% da
síntese do DNA viral (EC₅₀) foi de 0,004 μm em células
humanas HepG2 transfectadas com o tipo selvagem de VHB. O valor
médio de EC₅₀ para Entecavir (substância ativa) contra
VHB resistentes à lamivudina (rtL180M, rtM204V) foi de 0,026 μM
(entre 0,010 -0,059μM).

A coadministração de inibidores da transcriptase reversa de
nucleosídeo (ITRNs) de HIV com o Entecavir (substância ativa) não
tem a probabilidade de reduzir a eficácia antiviral do Entecavir
(substância ativa) contra o VHB, ou de nenhum desses agentes contra
o HIV. Em ensaios de combinação do VHB in vitro, a
atividade antiviral do Entecavir (substância ativa), não foi
afetada pela presença de abacavir, didanosina, lamivudina,
estavudina, tenofovir ou zidovudina. Em ensaios antivirais do HIV,
o Entecavir (substância ativa) não apresentou efeito sobre a
atividade anti-HIV in vitro destes seis ITRNs ou
emtricitabina em concentrações gt; 100 vezes a C_máx de
Entecavir (substância ativa) com 1mg de dose.

Atividade antiviral contra o HIV

Uma análise abrangente da atividade inibitória do Entecavir
(substância ativa) em isolados laboratoriais e clínicos do HIV tipo
1 (HIV-1), utilizando-se uma variedade de células e condições de
ensaio, resultou em valores de EC₅₀ que variaram de
0,026 a gt; 10 μM. Os valores mais baixos de EC50 foram observados
quando houve diminuição da carga viral utilizada no ensaio. Em
cultura de células, o Entecavir (substância ativa) selecionou para
uma substituição M184I na transcriptase reversa do HIV, em
concentrações micromolares, confirmando sua pressão inibitória em
concentrações elevadas. Variantes do HIV, com substituição M184V,
apresentaram perda de sensibilidade ao Entecavir (substância
ativa).

Resistência ao fármaco

In vitro

Em ensaios baseados em células, reduções de 8 a 30 vezes na
sensibilidade fenotípica do Entecavir (substância ativa) foram
observadas para as cepas resistentes à lamivudina.

Para reduções adicionais (gt;70 vezes) na sensibilidade
fenotípica do Entecavir (substância ativa), foi necessária a
presença de substituições aminoácidas no rtM204I/V com ou sem
alteração em rtL180M, e substituições adicionais nos resíduos
rtT184, rtS202, ou rtM250 ou a combinação destas substituições com
ou sem uma substituição rtI169 na transcriptase reversa do VHB.

Estudos clínicos

Pacientes virgens de tratamento com
nucleosídeo:

Avaliações genotípicas foram realizadas em amostras (gt;300
cópias/mL de soro com DNA de VHB) de 562 pacientes tratados com
Entecavir (substância ativa) por até 96 semanas em estudos com
pacientes virgens de tratamento com nucleosídeo (AI463022,
AI463027, e estudo de extensão AI463901). Na semana 96, a evidência
de substituição de aminoácido na rtS202G, com substituições na
rtM204V e rtL180M, foi detectada em VHB de 2 pacientes (2/562 =
lt;1%), e um deles apresentou rebote virológico (≥1 log de aumento
sobre nadir).

Além disso, substituições de aminoácido na rtM204I/V e rtL180M,
rtL80I, ou rtV173L, que levaram à diminuição da sensibilidade
fenotípica ao Entecavir (substância ativa) na ausência de mudanças
na rtT184, rtS202, ou rtM250, foram detectados no VHB de 3
pacientes (3 / 562 = lt;1%) que apresentaram rebote virológico.
Para pacientes que continuaram o tratamento após 48 semanas, 75%
(202/269) tiveram DNA de VHB lt;300 cópias /mL no final do
tratamento (até 96 semanas). Pacientes virgens de tratamento
HBeAg-positivo (n=243) e HBeAg-negativo (n=39), que falharam para
atingir a resposta completa definida do estudo em 96 semanas,
continuaram o tratamento com Entecavir (substância ativa) em um
estudo de extensão.

A resposta completa para HBeAg-positivo foi lt;0,7 MEq/mL
(aproximadamente 7 x 105 cópias/mL) de DNA de VHB sérico e perda de
HBeAg e, para HBeAg-negativo foi lt;0,7 MEq/mL de DNA de VHB e
normalização ALT. Pacientes receberam 1mg de Entecavir (substância
ativa) uma vez ao dia por um período adicional de até 144 semanas.
Desses 282 pacientes, 141 pacientes HBeAg-positivo e 8 pacientes
HBeAg-negativo entraram no estudo de extensão de acompanhamento de
longa duração e foram avaliados para resistência ao Entecavir
(substância ativa). Entre os 149 pacientes que entraram no estudo
extensão, 88% (131/149), 92% (137/149) e 92% (137/149) atingiram
DNA de VHB sérico lt;300 cópias/mL nas semanas 144, 192 e 240
(incluindo final do tratamento), respectivamente. Nenhuma nova
substituição associada à resistência ao Entecavir (substância
ativa) foi identificada na comparação dos genótipos dos isolados
avaliados com seus respectivos isolados basais. A probabilidade
cumulativa de desenvolvimento das substituições relacionadas à
resistência ao Entecavir (substância ativa) em rtT184, rtS202, ou
rtM250 (na presença das substituições em rtM204V e rtL180M) nas
semanas 48, 96, 144, 192 e 240 foi 0,2%; 0,5%; 1,2%, 1,2% e 1,2%,
respectivamente.

Pacientes resistentes à lamivudina

Avaliações genotípicas foram realizadas em amostras disponíveis
de 190 pacientes tratados com Entecavir (substância ativa) por até
96 semanas em estudos de VHB resistente à lamivudina (AI463026,
AI463014, AI463015, e estudo de extensão AI463901). Na semana 96,
substituições de aminoácidos associadas à resistência em rtS202,
rtT184, -ou rtM250, com ou sem alterações em rtI169, na presença de
substituições aminoácidas em rtM204I/V com ou sem rtL180M, rtL80V
ou rtV173L/M surgiram no VHB de 22 pacientes (22/190 = 12%), sendo
que 16 apresentaram rebote virológico≥ (1 log₁₀ de
aumento sobre nadir) e 4 nunca tiveram supressão viral lt;300
cópias/mL.

O VHB de 4 desses pacientes possuía substituições de resistência
ao Entecavir (substância ativa) no basal e adquiriu alterações no
tratamento com Entecavir (substância ativa). Além dos 22 pacientes,
3 outros apresentaram rebote virológico com o surgimento de
rtM204I/V e rtL180M, rtL80V, ou rtV173L/M. Para isolados de
pacientes que apresentaram rebote virológico com o aparecimento de
substituições de resistência (n=19), a média de alteração nos
valores de EC₅₀ do Entecavir (substância ativa) quando
comparado à referência, foi 19 vezes no basal e 106 vezes no
período de rebote virológico. Para pacientes que continuaram o
tratamento além das 48 semanas, 40% (31/77) tinha DNA de VHB lt;300
cópias/mL no final do tratamento (até 96 semanas).

Pacientes resistentes à lamivudina (n=157), que falharam para
atingir resposta completa definida do estudo na semana 96,
continuaram o tratamento com Entecavir (substância ativa).

Os pacientes receberam 1mg de Entecavir (substância ativa) uma
vez ao dia por um período adicional de até 144 semanas. Desses
pacientes, 80 entraram no estudo de acompanhamento de longa duração
e foram avaliados para a resistência ao Entecavir (substância
ativa). Nas semanas 144, 192 e 240 (incluindo o final do
tratamento), 34% (27/80), 35% (28/80), e 36% (29/80),
respectivamente, atingiram DNA de VHB lt; 300 cópias/mL. A
probabilidade cumulativa de desenvolvimento de substituições
rtT184, rtS202, ou rtM250 associadas à resistência ao Entecavir
(substância ativa) (na presença de substituições rtM204I/V com ou
sem rtL180M) nas semanas 48, 96, 144, 192 e 240 foi 6,2%, 15%,
36,3%, 46,6% e 51,5%, respectivamente. O VHB de 6 pacientes
desenvolveu substituições de aminoácidos na rtA181C/G/S/T enquanto
eram tratados com Entecavir (substância ativa), e desses, 4
desenvolveram substituições de resistência ao Entecavir (substância
ativa) nas rtT184, rtS202, ou rtM250 e um tinha uma substituição na
rtT184S no basal. Dos 7 pacientes cujo VHB tinha uma substituição
na rtA181 no basal, 2 pacientes também tinham substituições na
rtT184, rtS202, ou rtM250 no basal e outros 2 pacientes
desenvolveram-nas enquanto estavam sob tratamento com Entecavir
(substância ativa).

Resistência Cruzada

Resistência cruzada foi observada entre análogos de nucleosídeos
de VHB. Em ensaios baseados em células, Entecavir (substância
ativa) apresentou inibição de 8 a 30 vezes menor na síntese do DNA
de VHB para o VHB contendo substituições de resistência à
lamivudina e telbivudina rtM204I/V com ou sem rtL180M em relação ao
vírus selvagem de VHB. Substituições rtM204I/V com ou sem rtL180M,
rtL80I/V,ou rtV173L, que estão associadas com resistência à
lamivudina e telbivudina, também decrescem a sensibilidade
fenotípica ao Entecavir (substância ativa). A eficácia de Entecavir
(substância ativa) contra VHB com substituições associadas à
resistência ao adefovir não foram estabelecidas nos estudos
clínicos. Isolados de VHB de pacientes resistentes à lamivudina com
falha na terapia com Entecavir (substância ativa), foram
susceptíveis ao adefovir em cultura celular, mas permaneceram
resistentes à lamivudina. Genomas recombinantes de VHB codificando
substituições associadas à resistência ao adefovir em rtN236T ou
rtA181V, apresentaram 0,3 e 1,1 vezes de alteração na
susceptibilidade ao Entecavir (substância ativa) em cultura
celular, respectivamente.

Farmacocinética

As farmacocinéticas de dose única e múltipla de Entecavir
(substância ativa) foram avaliadas em voluntários sadios e
pacientes com infecção crônica de hepatite B.

Absorção

Em voluntários sadios, Entecavir (substância ativa) foi
rapidamente absorvido com pico de concentração plasmática ocorrendo
entre 0,5 e 1,5 horas após administração oral. Houve um aumento
proporcional a dose nos valores de pico de concentração plasmática
(C_máx) e área sobre a curva (ASC) no estado de
equilíbrio de acordo com doses múltiplas diárias entre 0,1 e 1mg. O
estado de equilíbrio foi atingido após 6-10 dias da administração
de uma dose única diária com acúmulo aproximado de 2 vezes a
concentração. C_máx e concentração plasmática no estado
de equilíbrio foram de 4,2 e 0,3 ng/mL, respectivamente, para a
dose de 0,5mg, e 8,2 e 0,5 ng/mL, respectivamente, para dose de
1mg.

Efeitos da alimentação na absorção oral: A administração oral de
Entecavir (substância ativa) 0,5mg com refeição padrão gordurosa
(945 kcal, 54,6 g de gordura) ou refeição leve (379 kcal, 8,2 g de
gordura) resultou em atraso na absorção (1-1,5 hora alimentado vs.
0,75 hora em jejum), diminuição no C_máx de 44-46%, e
diminuição no ASC de 18-20%.

Distribuição

Baseando-se no perfil farmacocinético de Entecavir (substância
ativa) após administração oral, o volume aparente de distribuição
estimado para Entecavir (substância ativa), está em excesso no
total de água presente no corpo, sugerindo que Entecavir
(substância ativa) é distribuído extensivamente nos tecidos.

A ligação de Entecavir (substância ativa) às proteínas
plasmáticas humanas in vitro, foi aproximadamente 13%.

Metabolismo e eliminação

Após a administração de ¹⁴C-Entecavir (substância
ativa) em humanos e ratos, nenhum metabólito oxidativo ou acetilado
foi observado. Quantidade mínima de metabólitos de fase II
(conjugados de glucuronida e sulfato) foi observada.

Entecavir (substância ativa) não é um substrato, inibidor ou
indutor do sistema enzimático CYP450.

Após atingir níveis de pico, as concentrações plasmáticas de
Entecavir (substância ativa) diminuíram de maneira biexponencial
com meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 128-149
horas. O índice de acúmulo observado de fármaco é aproximadamente 2
vezes maior com dose única diária, sugerindo um tempo de meia-vida
efetivo do acúmulo de aproximadamente 24 horas.

Entecavir (substância ativa) é predominantemente eliminado pelos
rins com recuperação urinária do fármaco inalterado no estado de
equilíbrio variando de 62%-73% da dose administrada. A depuração
renal é independente da dose e varia entre 360 e 471mL/min
sugerindo que Entecavir (substância ativa) passa tanto por
filtração glomerular quanto por secreção da rede tubular.

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Entecavir (substância ativa) após uma dose
única de 1mg foi estudada em pacientes (sem infecção crônica por
hepatite B) com graus selecionados de insuficiência renal,
incluindo pacientes cuja insuficiência renal era controlada por
hemodiálise ou por diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC).
Os resultados são apresentados na Tabela 7:

Tabela 7: Parâmetros farmacocinéticos em individuos com
graus selecionados de função renal:

Após uma dose única de 1mg de Entecavir (substância ativa)
administrado 2 horas antes da sessão de hemodiálise, foi removida
aproximadamente 13% da dose de Entecavir (substância ativa) durante
4 horas de hemodiálise. DPAC removeu aproximadamente 0,3% da dose,
durante 7 dias.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Entecavir (substância ativa) após uma dose
única de 1mg foi estudada em pacientes (sem infecção crônica por
hepatite B) com insuficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh
classe B ou C). A farmacocinética do Entecavir (substância ativa)
foi semelhante entre os pacientes com insuficiência hepática e
indivíduos saudáveis de controle; portanto, nenhum ajuste na
dosagem de Entecavir (substância ativa) é recomendado para
pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes que Receberam Transplante de
Fígado

Existem dados limitados sobre a eficácia e segurança de
Entecavir (substância ativa) em pacientes que receberam transplante
de fígado. Em um pequeno estudo piloto de uso de Entecavir
(substância ativa) em receptores de transplante de fígado,
infectados por VHB, com uma dose estável de ciclosporina A (n=5) ou
de tacrolimo (n = 4), a exposição ao Entecavir (substância ativa)
foi de aproximadamente 2 vezes a exposição em indivíduos saudáveis,
com função renal normal. A função renal alterada contribuiu para o
aumento da exposição ao Entecavir (substância ativa) nesses
pacientes. O potencial de interações farmacocinéticas entre
Entecavir (substância ativa) e ciclosporina A ou tacrolimo não foi
formalmente avaliado.

Pacientes Geriátricos

O efeito da idade na farmacocinética do Entecavir (substância
ativa) foi avaliado através da administração de uma dose única oral
de 1mg em voluntários jovens e idosos sadios. A ASC de Entecavir
(substância ativa) foi de 29,3% maior em voluntários idosos em
relação aos jovens.

A disparidade na exposição entre voluntários jovens e idosos foi
provavelmente atribuída a diferenças na função renal. O ajuste de
dose de Entecavir (substância ativa) deve ser baseado na função
renal do paciente e não na idade.

Sexo/Raça

Sexo ou raça não interfere no perfil farmacocinético de
Entecavir (substância ativa).

Interações medicamentosas

O metabolismo de Entecavir (substância ativa) foi avaliado em
estudos in vitro e in vivo. Entecavir (substância
ativa) não é um substrato, inibidor ou indutor do sistema
enzimático citocromo P450 (CYP450). Em concentrações de até
aproximadamente 10.000 vezes maiores que aquelas obtidas em
humanos, Entecavir (substância ativa) não inibiu nenhuma das
principais enzimas do CYP450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 e 2E1.
Em concentrações de até aproximadamente 340 vezes maiores que
aquelas observadas em humanos, Entecavir (substância ativa) não
induziu as enzimas humanas do CYP450 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5 e
2B6.

É improvável que a farmacocinética do Entecavir (substância
ativa) seja afetada pela coadministração de agentes que também
sejam metabolizados pelo sistema CYP450, induzem ou inibem o
sistema CYP450. Da mesma maneira, é improvável que a
farmacocinética de conhecidos substratos de CYP seja afetada pela
coadministração de Entecavir (substância ativa).

O estado de equilíbrio farmacocinético de Entecavir (substância
ativa) e medicamentos coadministrados não foi alterado em estudos
de interação de Entecavir (substância ativa) com lamivudina,
adefovir dipivoxila e fumarato de tenofovir desoproxila.

Cuidados de Armazenamento do Entecavir Monoidratado –
Funed

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C),
proteger da umidade.

Após aberto, mantenha o frasco bem fechado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Comprimido revestido, de cor branca, circular, biconvexo, isento
de material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Entecavir Monoidratado –
Funed

MS 1.1209.0141

Farm. Resp.:

Juliana Souki Diniz
CRF/MG nº 11.713

Registrado e Embalado por:

FUNED – Fundação Ezequiel Dias
Rua Conde Pereira Carneiro, 80 – Gameleira
Belo Horizonte/MG – CEP 30.510-010
CNPJ 17.503.475/0001-01
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Instituto de Tecnologia em Fármacos – Farmanguinhos
Avenida Comandante Guaranys, 447 – Jacarepaguá
Rio de Janeiro/RJ – CEP 22.775-903
CNPJ 33.781.055/0049-80
Indústria Brasilieira

Uso sob prescrição médica. Proibida a venda ao
comércio. 

Entecavir-Monoidratado-Funed, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.