Emtaz

• Câncer de bexiga, o qual esteja acometendo regiões próximas à
  bexiga ou metastático (que já tenha se espalhado para outras
  regiões do corpo).
• Câncer do pâncreas, o qual esteja acometendo regiões próximas
  ao pâncreas ou metastático (que já esteja acometendo outras regiões
  do corpo). Também pode ser utilizado para o câncer de pâncreas que
  não responde a outros tipos de tratamento (5-Fluorouracil).
• Câncer de pulmão (do tipo chamado de “câncer de pulmão de
  células não pequenas”), o qual esteja acometendo regiões próximas
  ao pulmão ou metastático (que já tenha se espalhado para outras
  regiões do corpo), em uso isolado ou combinado com a
  cisplatina.
• Câncer de mama, o qual não tenha possibilidade de ser retirado
  através de cirurgia ou metastático (que já tenha se espalhado para
  outras regiões do corpo), em uso combinado com o paclitaxel.

Como o Emtaz funciona?

Emtaz é um medicamento utilizado na tentativa de bloquear o
crescimento das células do tumor, fazendo com que o tumor diminua
ou pare de crescer.

Baseado em dados não clínicos, o início da ação farmacológica de
Emtaz é esperada dentro de horas após a aplicação, mas a eficácia
terapêutica é observada durante todo o tempo.

Contraindicação do Emtaz

Emtaz não deve ser usado em pacientes alérgicos à gencitabina ou
a qualquer um dos componentes da fórmula do medicamento.

Como usar o Emtaz

O medicamento é de uso exclusivamente intravenoso (através da
veia). O preparo e a aplicação do medicamento devem ser feitos
exclusivamente por um profissional da área da saúde experiente e
devidamente capacitado.

O único diluente aprovado para reconstituição da gencitabina
estéril é a solução de cloreto de sódio a 0,9%, sem conservantes.
Não foram estudadas incompatibilidades; portanto, não é recomendado
misturar gencitabina com outras drogas quando reconstituída. Devido
às considerações de solubilidade, a concentração máxima de
gencitabina após a reconstituição é de 40 mg/mL. A reconstituição
em concentrações maiores do que 40 mg/mL pode resultar em
dissolução incompleta e deve ser evitada.

Para reconstituir, adicionar no mínimo 5 mL da solução de
cloreto de sódio a 0,9% ao frasco de 200 mg ou no mínimo 25 mL ao
frasco de 1 g. Agitar para dissolver. Estas diluições atingem uma
concentração de 38 mg/mL de gencitabina que inclui a contabilização
do volume de deslocamento do pó liofilizado (0,26 mL para o frasco
de 200 mg e 1,3 mL para o frasco de 1 g). O volume total de
reconstituição deverá ser de 5,26 mL ou 26,3 mL, respectivamente. A
retirada completa do conteúdo do frasco fornecerá 200 mg ou 1 g de
gencitabina, respectivamente. A quantidade adequada da droga pode
ser administrada como preparada ou com subsequente diluição com
solução de cloreto de sódio a 0,9% para injeção, em volume
suficiente para infusão intravenosa de 30 minutos. As drogas
parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto a partículas
e descoloração, antes da administração, sempre que a solução e
recipiente permitirem.

Deve-se ter cuidado com a manipulação e preparação das soluções
de Emtaz.

É recomendado o uso de luvas na manipulação de Emtaz. Caso as
soluções de Emtaz entrem em contato com a pele ou mucosa, lavar
imediatamente a pele com água e sabão ou enxaguar a mucosa com
quantidades abundantes de água.

Posologia do Emtaz

Câncer de bexiga

Uso isolado

A dose recomendada de Emtaz é de 1.250 mg/m²,
administrada na veia em 30 minutos, por três semanas seguidas e uma
semana de descanso (ciclo de 28 dias). Este ciclo de quatro semanas
é, então, repetido.

Uso combinado

A dose recomendada de Emtaz é de 1.000 mg/m²,
administrada na veia em 30 minutos, por três semanas seguidas e uma
semana de descanso (ciclo de 28 dias) em combinação com a
cisplatina. A cisplatina é administrada na dose recomendada de 70
mg/m² no Dia 1 após a gencitabina ou Dia 2 de cada ciclo
de 28 dias. Este ciclo de quatro semanas é então repetido.

Câncer de pâncreas

Emtaz na dose de 1.000 mg/m² administrada na veia em
30 minutos e deve ser repetida uma vez por semana por até sete
semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de uma
semana. Ciclos subsequentes devem consistir de injeções semanais
por três semanas consecutivas, seguidas de uma semana de
descanso.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas

Uso isolado

A dose recomendada de Emtaz é de 1.000 mg/m²
administrada na veia por 30 minutos e deve ser repetida uma vez por
semana durante três semanas, seguida de um período de descanso de
uma semana. Este ciclo de quatro semanas é, então, repetido.

Uso combinado

Emtaz, em combinação com a cisplatina, pode ser utilizado em um
dos dois seguintes esquemas: Emtaz na dose de 1.250
mg/m² administrada na veia em 30 minutos por duas
semanas seguidas, com descanso de uma semana (ciclos de 21 dias);
ou Emtaz na dose de 1.000 mg/m² administrada na veia em
30 minutos, por três semanas seguidas e uma semana de descanso
(ciclos de 28 dias).

Câncer de mama

Uso combinado

Emtaz em combinação ao paclitaxel: paclitaxel 175
mg/m² administrado na veia por cerca de 3 horas a cada
21 dias; seguido por Emtaz 1.250 mg/m², administrado na
veia em 30 minutos, por duas semanas seguidas, com descanso de uma
semana (ciclo de 21 dias).

Pacientes idosos

Não há evidências de que seja necessário um ajuste de dose para
pacientes idosos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Emtaz?

A aplicação de Emtaz deve ser efetuada exclusivamente por
profissionais da área de saúde devidamente habilitados e em
estabelecimentos de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Emtaz

Aplicar a dose de Emtaz em um período maior que o recomendado na
bula ou em intervalos menores que o recomendado na bula pode fazer
com que ocorram mais efeitos colaterais devido ao tratamento. Antes
de cada dose de Emtaz, deve-se avaliar se existe alteração do
número das células do sangue, devido à possibilidade do tratamento
com Emtaz causar a diminuição destas células.

Antes de cada dose de Emtaz, também verificar, através de exames
de sangue, se os rins e o fígado estão funcionando normalmente.

Casos de Síndrome Hemolítico-Urêmica – SHU (coagulação
intravascular renal glomerular), Síndrome de Hemorragia Alveolar –
SHA (manifestação de uma série de doenças resultando em sangramento
pulmonar), Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo – SDRA (tipo
de insuficiência pulmonar provocado por diversos distúrbios que
causam acúmulo excessivo de líquido nos pulmões) e Síndrome de
Encefalopatia Posterior Reversível – SEPR alteração do sistema
nervoso que causa dor de cabeça, diminuição do nível de
consciência, convulsões e distúrbios visuais) com consequências
potencialmente graves, foram relatadas em pacientes recebendo
gencitabina como único agente ou em combinação com outros
medicamentos para câncer. Esses eventos podem estar relacionados
aos danos do endotélio vascular (camada de células que recobre
internamente os vasos sanguíneos) possivelmente induzidos pela
gencitabina.

Emtaz deve ser descontinuado e medidas de apoio instituídas,
caso qualquer um desses eventos se desenvolva durante a
terapia.

Além da SDRA, a toxicidade pulmonar tem sido relatada com o uso
de Emtaz e também com o uso combinado de Emtaz com outros
medicamentos para câncer. Em casos de toxicidade pulmonar grave, a
terapia com Emtaz deve ser interrompida imediatamente e medidas
apropriadas de apoio instituídas.

Embora Emtaz tenha sido avaliado em estudos clínicos em vários
tipos de tumores em crianças, os resultados obtidos demonstraram-se
insuficientes para estabelecer a eficácia e segurança do seu uso em
crianças.

Emtaz causa sonolência leve a moderada, podendo interferir na
capacidade de julgamento, pensamento e ação. Portanto, os pacientes
devem evitar dirigir veículos ou operar maquinário até que tenham
certeza de que seu desempenho não foi afetado.

Reações Adversas do Emtaz

Os eventos adversos relatados durante os estudos
clínicos são:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Sistema gastrointestinal:

Anormalidades nos testes de função do fígado são bastante
comuns, porém são usualmente leves, não progressivas e raramente
requerem interrupção do tratamento. Náusea (vontade de vomitar) e
náusea acompanhada de vômito são muito comuns. Esta reação adversa
é raramente dose-limitante e é facilmente contornável com
antieméticos (medicamentos que tratam a náusea) atualmente em uso
clínico.

Sistema geniturinário:

Hematúria (urina com sangue) e proteinúria (proteína na urina)
leves.

Pele e anexos:

Erupção cutânea (lesões na pele), frequentemente associada com
prurido (coceira). A erupção é geralmente leve.

Corpo como um todo:

Sintomatologia semelhante à da gripe é muito comum. Os sintomas
mais comumente relatados são febre, dor de cabeça, calafrios,
mialgia (dor muscular), astenia (fraqueza) e anorexia (falta de
apetite).

Sistema cardiovascular:

Edema (inchaço) e edema periférico (inchaço nas extremidades).
Poucos casos de hipotensão (pressão sanguínea baixa) foram
relatados.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Sistema hematológico e linfático:

Devido à gencitabina ser um supressor da medula óssea, podem
ocorrer anemia, leucopenia (diminuição do número de leucócitos) e
trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas) como resultados
da administração. Neutropenia febril (febre na presença da
diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente) é comumente
reportada.

Sistema gastrointestinal:

Diarreia e estomatite (inflamação na boca).

Sistema respiratório:

Dispneia (respiração difícil).

Pele e anexos:

Alopecia (perda de cabelo).

Corpo como um todo:

Tosse, rinite (inflamação da mucosa nasal), mal-estar e sudorese
(suor em excesso). Febre e astenia (fraqueza) são também relatadas
como sintomas isolados.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Sistema respiratório:

Broncoespasmo (contração brusca dos brônquios) após infusão de
gencitabina. Pneumonite intersticial (inflamação dos pulmões) foi
relatada.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Hipersensibilidade:

Reação anafilactoide (reação alérgica grave generalizada).

Os eventos adversos relatados após o início da
comercialização são:

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Sistema respiratório:

Efeitos pulmonares, algumas vezes graves [tais como edema
pulmonar (acúmulo excessivo de líquido nos pulmões), pneumonite
intersticial (inflamação dos pulmões) ou Síndrome do Desconforto
Respiratório Agudo – SDRA (tipo de insuficiência pulmonar provocado
por diversos distúrbios que causam acúmulo excessivo de líquido nos
pulmões)] foram relatados em associação com a gencitabina.

Sistema geniturinário:

Síndrome Hemolítico-Urêmica – SHU (coagulação intravascular
renal glomerular) foi relatada em pacientes recebendo
gencitabina.

Sistema gastrointestinal:

Alterações da função do fígado, incluindo elevação dos níveis
das enzimas do fígado.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Sistema cardiovascular:

Insuficiência cardíaca (incapacidade do coração de bombear
quantidade adequada de sangue) e arritmias (alteração do ritmo
cardíaco normal).

Sistema vascular:

Vasculite periférica (inflamação dos vasos periféricos),
gangrena (morte do tecido causada pela ausência de circulação de
sangue) e Síndrome da Hemorragia Alveolar (manifestação de uma
série de doenças resultando em sangramento pulmonar).

Pele e anexos:

Reações graves na pele, tais como descamação e erupções cutâneas
bolhosas (lesões na pele com bolhas).

Lesões, intoxicações e complicações nos
procedimentos:

Foram relatadas reações devido à readministração de
radiação.

Sistema nervoso:

Foi relatado Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível
(alteração do sistema nervoso que causa dor de cabeça, diminuição
do nível de consciência, convulsões e distúrbios visuais).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Emtaz

Alteração da função do fígado e rim

Em pacientes com alteração grave da função do fígado e dos rins,
o uso de Emtaz deve ser feito com cautela.

Gravidez

O uso de Emtaz deve ser evitado em mulheres grávidas ou
amamentando, devido ao risco de causar alterações no feto ou bebê
(Gravidez Categoria D).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Composição do Emtaz

Cada frasco contém

Cloridrato de gencitabina, 230 mg ou 1,144 g, equivalente a 200
mg ou 1g de gencitabina base, respectivamente.

Excipientes:

manitol, acetato de sódio e água para injetáveis. Ácido
clorídrico e/ou hidróxido de sódio podem ter sido adicionados para
ajuste de pH.

Apresentação do Emtaz

Emtaz é um pó estéril liofilizado, apresentado em frascos de
vidro transparente tipo I de 10 e 50 mL de capacidade, contendo
cloridrato de gencitabina, equivalente a 200 mg ou 1 g de
gencitabina em base livre, respectivamente.

Após reconstituição com cloreto de sódio a 0,9%, 5 mL para 200
mg e 25 mL para 1g, o pH da solução resultante está entre 2,7 e
3,3.

Somente para administração intravenosa.

Uso adulto acima de 18 anos.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência.

Superdosagem do Emtaz

Não há antídoto para superdose de gencitabina. No caso de
suspeita de superdose, o paciente deve ser avaliado em relação ao
número de células do sangue e deve receber terapia de suporte, se
necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Emtaz

Dependendo da dose de gencitabina utilizada para o tratamento do
câncer de pulmão de células não pequenas e com a administração
simultânea (ou até 7 dias após) de altas doses de radioterapia, foi
observada uma inflamação intensa das mucosas (como na parte interna
da boca), esôfago e pulmões, podendo ser fatal. Ainda não foi
definido um método ideal para a administração segura de gencitabina
com doses terapêuticas de radiação.

Não foram realizados estudos específicos de interações
medicamentosas de gencitabina com outros medicamentos.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre
gencitabina e plantas medicinais, nicotina e doenças com estado de
comorbidade (ocorrência conjunta de dois ou mais sintomas de
doenças em um mesmo indivíduo avaliado clinicamente).

Como Emtaz é administrado somente por via intravenosa, a
interação com alimentos é improvável.

Informe a seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Emtaz

Como gencitabina é administrado somente por via intravenosa, a
interação com alimentos é improvável.

Ação da Substância Emtaz

Resultados de eficácia

Câncer de bexiga

Estudos clínicos comprovam a eficácia de gencitabina neste tipo
de tumor.

Gencitabina em monoterapia: a gencitabina foi estudada como
droga isolada para o tratamento do câncer de bexiga. A
atividade da droga foi testada em um estudo de Fase 1 e em outros
três estudos de Fase 2 em câncer de bexiga avançado ou
metastático. Assim, os estudos realizados demonstraram que os
índices de resposta com gencitabina isolada variaram entre 24% a
28%.

Além disso, foram observados índices de resposta de 23% a 27%
com gencitabina isolada em pacientes previamente tratados com
quimioterapia para doença metastática.

Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em
associação a outro quimioterápico

Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) também foi
combinada a outras drogas. Devido ao seu mecanismo de ação, a
gencitabina tem o potencial de ser sinérgica com a cisplatina.
Estudos realizados in vivo e in vitro
demonstraram esse sinergismo.

Foram realizados estudos de gencitabina combinada com cisplatina
para o tratamento de câncer de bexiga, usando o esquema posológico
de três semanas, com índice de resposta total de 41%. Os três
estudos de Fase 2 combinando gencitabina e cisplatina mostraram
índices significativos de resposta completa de 11,8%; 23,5% e 27,7%
que, supostamente aumentaria o número de pacientes livres da doença
e o total de sobreviventes. Esses resultados compararam-se
favoravelmente aos índices de resposta de 10% a 20% observados com
outros regimes com cisplatina.

Câncer pancreático

Dados de 2 estudos clínicos avaliaram o uso de Cloridrato de
Gencitabina (substância ativa) em pacientes com câncer pancreático
localmente avançado ou metastático. O primeiro estudo comparou
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) ao 5-FU em pacientes
que não receberam nenhuma quimioterapia prévia. O segundo estudou o
uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em pacientes
com câncer pancreático previamente tratado com 5-FU ou com um
regime contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) foi administrado
intravenosamente na dose de 1.000 mg/m² por 30 minutos,
uma vez por semana, por até 7 semanas (ou até que a toxicidade
tornasse necessária a suspensão da droga), seguida por uma semana
de descanso do tratamento com Cloridrato de Gencitabina (substância
ativa).

O segundo estudou o uso de Gencitabina em pacientes com câncer
pancreático previamente tratado com 5-FU ou com um regime
contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de
gencitabina foi administrado intravenosamente na dose de 1.000
mg/m² por 30 minutos, uma vez por semana, por até 7
semanas (ou até que a toxicidade tornasse necessária a
suspensão da droga), seguida por uma semana de descanso do
tratamento com gencitabina.

Ciclos subsequentes consistiram de injeções semanais por 3
semanas consecutivas seguidas de uma semana de descanso a cada 4
semanas. O parâmetro de eficácia primária nesses estudos foi o
“benefício clínico”, que é uma medida de melhora clínica baseada no
consumo de analgésicos, intensidade de dor, condição clínica e
alteração de peso. Definições para a melhora dessas variáveis foram
formuladas prospectivamente durante o escopo dos 2 estudos.

Um paciente foi considerado como clinicamente
beneficiado se

O paciente apresentou redução na intensidade da dor (Cartão
de avaliação de dor memorial) ou no consumo de analgésico ≥ 50% ou
melhora da condição clínica (Escala de Karnofsky) de 20 pontos ou
mais por um período de no mínimo 4 semanas consecutivas, sem
apresentar piora assistida em qualquer um dos outros parâmetros. A
piora assistida foi definida como 4 semanas consecutivas com
qualquer aumento na intensidade da dor ou no consumo de analgésicos
ou uma diminuição de 20 pontos na condição clínica ocorrida durante
as 12 primeiras semanas de tratamento, ou o paciente ficou
estável em todos os parâmetros não mencionados e apresentou ganho
de peso característico assistido (aumento ≥ 7% mantido por ≥ 4
semanas) não devido ao acúmulo de fluido.

O primeiro foi um estudo comparativo multicêntrico (17 centros
nos EUA e Canadá), prospectivo, simples-cego, dois braços,
randomizados para Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) ou
5-FU em pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou
metastático que receberam tratamento prévio com quimioterapia. O
5-FU foi administrado intravenosamente na dose semanal de 600
mg/m² por 30 minutos. Pacientes tratados com Cloridrato
de Gencitabina (substância ativa) tiveram aumentos estatisticamente
significativos de benefício clínico, sobrevida e período de
progressão da doença comparado ao 5-FU. Não foram observadas
respostas objetivas tumorais não confirmadas com ambos os
tratamentos.

O benefício clínico foi atingido por 14 pacientes tratados com
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) e por 3 pacientes
tratados com 5-FU. Um paciente do grupo de Cloridrato de
Gencitabina (substância ativa) apresentou melhora em todos os 3
parâmetros primários (intensidade da dor, consumo de analgésicos e
condição clínica). Onze pacientes do grupo de Cloridrato de
Gencitabina (substância ativa) e 2 pacientes do grupo do 5-FU
apresentaram melhora no consumo de analgésicos e/ou na intensidade
da dor, com condição clínica estável. Dois pacientes do grupo de
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) apresentaram melhora
no consumo de analgésicos ou intensidade da dor, com melhora da
condição clínica. Um paciente do braço do 5-FU ficou estável com
relação à intensidade da dor e consumo de analgésicos com melhora
da condição clínica. Nenhum paciente atingiu o benefício clínico
baseado no ganho de peso em ambos os tratamentos.

Outro estudo aberto, multicêntrico (17 centros nos EUA e Canadá)
utilizou Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em 63
pacientes com câncer pancreático avançado tratado previamente com
5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Este estudo mostrou taxa de
benefício clínico de 27% e sobrevida mediana de 3,9 meses.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas
(CPCNP)

Dados de 2 estudos clínicos randomizados (657 pacientes)
suportam o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em
combinação com a cisplatina para o tratamento de primeira linha de
pacientes com CPCNP localmente avançado ou metastático.

Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em
combinação com cisplatina versus cisplatina como agente
isolado

Este estudo foi conduzido na Europa, nos Estados Unidos e no
Canadá em 522 pacientes com CPCNP estágio clínico IIIA e IIIB
inoperáveis ou IV que não tinham recebido quimioterapia prévia. Uma
dose de 1.000 mg/m² de Cloridrato de Gencitabina
(substância ativa) foi administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo
de 28 dias em combinação com cisplatina, dose de 100
mg/m², administrada no dia 1 de cada ciclo. Uma dose de
100 mg/m² de cisplatina como agente isolado foi
administrada no dia 1 a cada ciclo de 28 dias. O objetivo primário
foi a sobrevida. Observou-se um desequilíbrio com relação à
histologia em 48% dos pacientes no grupo de cisplatina e, em 37%
dos pacientes no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância
ativa) mais cisplatina, a histologia era adenocarcinoma.

O tempo de sobrevida mediano no grupo de Cloridrato de
Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina foi de 9,0 meses,
comparado a 7,6 meses do grupo de cisplatina como agente isolado. O
tempo mediano para a progressão da doença foi de 5,2 meses no grupo
de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina
comparado a 3,7 meses no grupo da cisplatina. A taxa de resposta
objetiva no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa)
mais cisplatina foi de 26%, comparada a 10% com cisplatina. Não foi
observada nenhuma diferença entre os grupos de tratamento com
relação à duração de resposta.

Câncer de mama

Dados de um estudo multicêntrico, randomizado, Fase 3 (529
pacientes) suportam o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância
ativa) em combinação com paclitaxel para o tratamento de pacientes
com câncer de mama que receberam previamente quimioterapia
adjuvante/neoadjuvante de antraciclina, a menos que esta tenha sido
clinicamente contraindicada. Cloridrato de Gencitabina (substância
ativa), na dose de 1.250 mg/m², foi administrado nos
dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias com uma dose de 175
mg/m² de paclitaxel administrado previamente ao
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) no dia 1 de cada
ciclo. Paclitaxel, na dose de 175 mg/m² foi administrado
como agente isolado no dia 1 de cada ciclo de 21 dias como braço
controle. A combinação de Cloridrato de Gencitabina (substância
ativa) com paclitaxel resultou em melhora estatisticamente
significante no tempo documentado para a progressão da doença e na
taxa de resposta geral comparada a monoterapia com paclitaxel. Além
disso, com base na análise do intervalo de sobrevida, houve uma
forte tendência a melhora da sobrevida no grupo que recebeu
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa).

Outros estudos clínicos

Foi observada toxicidade aumentada quando Cloridrato de
Gencitabina (substância ativa) foi administrado mais frequentemente
que uma vez por semana ou com infusões mais longas que 60 minutos.
Os resultados de um estudo de Fase 1 com Cloridrato de Gencitabina
(substância ativa) para avaliar a dose máxima tolerada (MDT) usando
uma dose diária por 5 dias consecutivos, mostraram que os pacientes
desenvolveram hipotensão significante e sintomas graves semelhantes
aos da gripe, que foram intoleráveis em doses acima de 10
mg/m². A incidência e a gravidade desses eventos estavam
relacionadas à dose.

Outros estudos de Fase 1 usando um esquema de duas vezes por
semana atingiram MDT de apenas 65 mg/m² (30 minutos de
infusão) e 150 mg/m² (bolus em 5 minutos). As
toxicidades dose-limitantes foram trombocitopenia e sintomas
semelhantes aos da gripe, particularmente astenia. Em um
estudo de Fase 1 para avaliar o tempo máximo tolerado de infusão,
verificou-se toxicidade clinicamente significante, definida como
mielossupressão, com doses semanais de 300 mg/m² ou com
tempo de infusão maior ou igual a 270 minutos. A meia-vida da
gencitabina é influenciada pela duração da infusão e a toxicidade
parece estar aumentada se Cloridrato de Gencitabina (substância
ativa) for administrado mais frequentemente que uma vez por semana
ou com infusões em tempo maior que 60 minutos.

Características farmacológicas

Descrição

O Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) é o
monocloridrato de 2′-deoxi-2′,2′-difluorocitidina (isômero beta),
isto é, um nucleosídeo análogo com atividade antitumoral. A fórmula
molecular é
C₉H₁₁F₂N₃O₄^•HCl.
Seu peso molecular é de 299,66. O Cloridrato de Gencitabina
(substância ativa) é um sólido branco a branco-amarelado, é solúvel
em água, levemente solúvel em metanol e praticamente insolúvel em
etanol e em solventes orgânicos polares.

Atividade citotóxica em modelos de cultura de
células

A gencitabina exibe especificidade para a fase celular,
primariamente matando células que estão sofrendo a síntese do ADN
(Fase S) e bloqueando a progressão de células através da fase
ligada a G1/S.

Metabolismo Celular e Mecanismo de Ação

A gencitabina (dFdC) é metabolizada intracelularmente pelas
quinases-nucleosídeo aos nucleosídeos ativos difosfato (dFdCDP) e
trifosfato (dFdCTP). A ação citotóxica da gencitabina parece ser
devida à inibição da síntese do ADN (ácido desoxirribonucleico)
pela dupla ação do dFdCDP e do dFdCTP. Primeiro, o dFdCDP inibe a
ribonucleotídeo redutase que é responsável pela catalisação das
reações que geram os deoxinucleosídeos trifosfatos para a síntese
do ADN. A inibição desta enzima pelo dFdCDP causa uma redução nas
concentrações de deoxinucleosídeos em geral e em especial na de
dCTP. Segundo, o dFdCTP compete com o dCTP para incorporação no
ADN. Assim, a redução na concentração intracelular de dCTP
potencializa a incorporação de dFdCTP no ADN
(auto-potencialização). Após a gencitabina ser incorporada ao ADN,
é adicionado um nucleotídeo ao crescimento das cadeias de ADN. Após
esta adição, há uma inibição completa na síntese subsequente de
ADN. A epsilon-ADNpolimerase é incapaz de remover a gencitabina e
restaurar o crescimento das cadeias de ADN (terminação mascarada de
cadeia). Em células linfoblastoides CEM T, a gencitabina induz a
fragmentação internucleossomal do ADN, uma característica do
processo programado de morte celular.

Propriedades Farmacodinâmicas

A gencitabina demonstrou in vitro atividade
sinérgica dose-dependente com a cisplatina. Não foi observado
nenhum efeito cumulativo de cisplatina sobre a gencitabina dCTP ou
quebra da dupla de filamentos do ADN. In vivo, a
gencitabina demonstrou atividade em combinação com a cisplatina
contra os xenoenxertos LX-1 e CALU-6 de pulmão humano, mas foi
observada uma atividade mínima com os xenoenxertos NCI-H460 ou
NCI-H520. A gencitabina foi sinérgica com cisplatina em
xenoenxertos de Lewis em pulmão de camundongos. A exposição
sequencial à gencitabina 4 horas antes da cisplatina produziu uma
maior interação.

Propriedades Farmacocinéticas

O volume de distribuição foi aumentado com o prolongamento
das infusões. O volume de distribuição da gencitabina foi de 50
L/m² após infusões com duração inferior a 70 minutos,
indicando que a gencitabina, após curto período de infusão não é
extensivamente distribuída nos tecidos. Em longos períodos de
infusão, o volume de distribuição aumentou para 370
L/m², refletindo um lento equilíbrio da gencitabina no
interior dos tecidos. As análises de farmacocinética populacional
de estudos de dose única e múltipla mostram que o volume de
distribuição é significantemente influenciado pelo período de
infusão e sexo. A ligação de gencitabina às proteínas plasmáticas é
desprezível.

Menos de 10% de uma dose intravenosa é recuperada na urina como
gencitabina inalterada. Gencitabina e dFdU (2′-deoxi-2′,2′-
difluorouradina) são os únicos compostos encontrados no plasma e
compreendem 99% do material relacionado à droga recuperados na
urina. Gencitabina é rapidamente retirada do plasma, principalmente
pelo metabolismo do metabólito inativo, dFdU. O metabólito ativo
(trifosfato de gencitabina) pode ser extraído de células
mononucleares de sangue periférico. A meia-vida da fase terminal do
trifosfato de gencitabina das células mononucleares varia de 1,7 a
19,4 horas.

O clearance sistêmico é afetado pelo sexo e pela idade.
Estes efeitos resultam em diferenças na concentração plasmática de
gencitabina e na velocidade de eliminação (meia-vida) da circulação
sistêmica. O clearance sistêmico variou entre 30 e 90
L/h/m² aproximadamente. Com o tempo de infusão
recomendado, a meia-vida variou de 42 a 94 minutos, dependendo da
idade e do sexo.

Quando Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) (na dose de
1.250 mg/m² nos dias 1 e 8) e cisplatina (na dose de 75
mg/m² no dia 1) foram administrados em pacientes com
câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), o
clearance de gencitabina no dia 1 foi de 128
L/h/m² e no dia 8 foi de 107 L/h/m². O
clearance de cisplatina no mesmo estudo foi de 3,94
mL/min/m², com uma meia-vida de 134 horas. As análises
dos dados de pacientes com câncer de mama metastático mostraram que
em média, Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) apresenta
pouco ou nenhum efeito na farmacocinética (clearance e
meia-vida) do paclitaxel e vice-versa.

Baseado em dados não clínicos, o início da ação farmacológica de
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) é esperado dentro de
horas após a aplicação, mas a eficácia terapêutica é observada
durante todo o tempo.

Cuidados de Armazenamento do Emtaz

Emtaz deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e
30ºC). Não colocar na geladeira. O prazo de validade do produto
nestas condições de armazenagem é de 24 meses.

As soluções de Emtaz prontas para serem utilizadas podem ser
mantidas em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e devem ser
administradas dentro de 24 horas. Desprezar a porção não usada. As
soluções preparadas de gencitabina não devem ser refrigeradas, uma
vez que pode ocorrer a formação de cristais.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter em temperatura ambiente (entre 15 e
30ºC) por 24 horas.

Aspecto físico

Emtaz é um pó estéril liofilizado branco, em frasco-ampola
transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Emtaz

Reg. MS 1.4682.0025

Farm. Resp.:

Ludmilla Vieira Machado de Castro
CRF – GO 3649

Fabricado por:

Sun Pharmaceutical Ind. Ltd.
Halol Baroda Highway, Halol – 389 350
Dist. Panchmahal, Gujarat State – India

Importado e registrado por:

sun Farmacêutica do Brasil Ltda
Rodovia GO 080 Km 02 – Jardim Pompeia
Goiânia – GO
CEP: 74690-170
CNPJ: 05.035.244/0001-23

SAC:

0800 7199702

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Emtaz, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.