Elidel

Como o Elidel funciona?

Elidel^® apresenta como componente ativo uma
substância chamada pimecrolimo.

Elidel^® é uma medicação não corticoide que trata
especificamente de inflamações da pele e pertence à classe dos
medicamentos conhecidos como inibidores de calcineurina tópicos.
Ele atua nas células da pele que causam a inflamação, a vermelhidão
e a coceira, características do eczema. A absorção através da pele
é muito baixa e a maior fração da dose tópica absorvida é
completamente metabolizada e eliminada lentamente pela bile nas
fezes.

A eficácia de Elidel^® é mantida ao longo do tempo e,
quando usado precocemente no tratamento dos primeiros sinais e
sintomas, tem a capacidade de prevenir a progressão da doença para
crises graves, resultando em períodos mais prolongados sem
crises.

Contraindicação do Elidel

Você não deve usar este medicamento se tiver alergia à
substância ativa pimecrolimo ou a qualquer um dos outros
componentes de Elidel^®.

Como usar o Elidel

Aplique o creme conforme descrito a seguir:

1. Lave e seque as mãos.
2. Abra o tubo (na primeira vez que usá-lo você precisará quebrar
   o selo usando a ponta da tampa para furar).
3. Espremendo o tubo, coloque uma pequena quantidade do creme no
   seu dedo.
4. Aplique uma fina camada de Elidel^® e cubra
   completamente a pele afetada.
5. Esfregue suavemente e completamente.
6. Feche o tubo com a tampa.

O creme deve ser aplicado duas vezes ao dia, por exemplo, uma
vez pela manhã e uma vez à noite.

Os hidratantes devem ser aplicados imediatamente após o uso de
Elidel^®. No entanto, após o banho, os hidratantes devem
ser aplicados antes do uso de Elidel^®.

Caso você não observe nenhum sinal de melhora após 6 semanas de
tratamento, consulte seu médico. Às vezes, outras doenças de pele
podem parecer dermatite.

Pelo fato de Elidel^® ser muito pouco absorvido
através da pele, não há restrição na dose diária total aplicada, na
extensão da superfície corpórea tratada ou na duração do
tratamento.

Posologia do Elidel

Sempre use Elidel^® exatamente como seu médico o
instruiu. Por favor, procure seu médico em caso de dúvidas.

Elidel^® pode ser usado em todas as áreas da pele,
incluindo cabeça, rosto, pescoço e dobras da pele. Aplique o
medicamento apenas nas áreas da pele com eczema.

Siga as instruções do seu médico caso os sintomas de eczema
retornem após o tratamento com Elidel^®.

Por quanto tempo aplicar Elidel^®

Use o creme durante o tempo que seu médico lhe indicou.

No tratamento a longo prazo para eczema comece usando
Elidel^® assim que você perceber sinais e sintomas. Isso
ajuda a prevenir os sintomas da progressão da doença para crises
graves.

Use Elidel^® enquanto os sinais e sintomas
persistirem. Se os sinais e sintomas voltarem a ocorrer, você deve
iniciar o tratamento novamente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Elidel?

Se você se esquecer de aplicar Elidel^®, aplique assim
que possível e continue sua aplicação diária normalmente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Elidel

É preciso cuidado especial nos seguintes
casos:

• Se você tiver qualquer infecção na pele;
• Se você tiver uma doença de pele conhecida como síndrome de
  Netherton ou eritrodermia generalizada (avermelhamento inflamatório
  de toda a pele) – seu médico o informará se você tiver esta
  doença;
• Se você tiver sido informado que tem um sistema imune
  enfraquecido;
• Se seus gânglios incharem durante o tratamento com
  Elidel^®, informe seu médico.

Informe seu médico se alguma dessas situações se aplica a você
antes de usar Elidel^®.

Não utilize Elidel^® continuamente por um longo
período de tempo, pois a segurança do uso deste medicamento por um
longo período de tempo não é conhecida.

Em casos raros, pacientes tiveram câncer (por ex. câncer de pele
ou linfoma) durante o tratamento com inibidores de calcineurina
tópicos, incluindo Elidel^®. Entretanto, a relação causal
com o uso desses inibidores não foi demonstrada.

Não aplique Elidel^® em áreas com lesões de pele
potencialmente malignas ou pré-malignas. Consulte seu médico em
caso de dúvidas.

Não aplique o creme em áreas da pele afetadas por infecção viral
ativa, tal como herpes. Caso sua pele seja infectada, consulte seu
médico. A infecção deve ser previamente tratada.

Evite a exposição da pele à luz solar natural ou artificial,
inclusive lâmpadas, câmaras de bronzeamento ou terapia com
ultravioleta. Se você passar muito tempo nas ruas após aplicar
Elidel^®, utilize filtro solar e roupas que protejam a
pele do sol. Limite a exposição ao sol durante o tratamento com
Elidel^® mesmo quando o creme não estiver na sua pele.
Adicionalmente, pergunte ao seu médico sobre outros métodos
apropriados para se proteger do sol.

Elidel^® é indicado somente para uso externo. Não o
utilize dentro do seu nariz, olhos ou boca. Se for aplicado
acidentalmente nestas áreas remova o creme completamente e lave bem
com água limpa. Você deve ter cuidado para não engolir ou
transferir acidentalmente para sua boca, por exemplo, quando
aplicar o creme nas mãos.

Elidel^® contém alguns ingredientes (ex.: álcool
cetílico, propilenoglicol, álcool estearílico) que podem causar
reações ou irritações locais na pele. O uso de Elidel^®
pode causar reações leves e temporárias no local de aplicação, tais
como sensação de calor ou queimação ou irritações da pele, como
coceira e vermelhidão. Se tais sintomas forem graves, fale com seu
médico.

Por conter álcool em sua formulação, Elidel^® pode
causar irritações nas feridas.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou de
operar máquinas

Elidel^® não possui nenhum efeito conhecido na
habilidade de dirigir ou de operar máquinas.

Reações Adversas do Elidel

Como todos os medicamentos, Elidel^® pode ter alguns
efeitos indesejáveis.

Alguns efeitos adversos podem ser sérios

• Inchaço e dor, rash (erupção cutânea) ou urticária
  (sinais de uma reação alérgica, podem afetar entre 0,01% e 0,1% dos
  pacientes que utilizam este medicamento);
•  Dificuldade de respirar repentina acompanhada de chiado e
  dor ou aperto no peito, inchaço da pálpebra, rosto e lábios (sinais
  de uma reação alérgica séria chamada “Reação Anafilática”, podem
  afetar menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este
  medicamento).

Caso você tenha qualquer um desses sintomas logo após o
uso de Elidel^®, interrompa o uso deste medicamento e
avise seu médico imediatamente.

Outros efeitos adversos possíveis

Reações adversas muito comuns (podem afetar mais de 10%
dos pacientes que utilizam este medicamento)

Sensação de calor ou queimação no local de aplicação.

Reações adversas comuns (podem afetar entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

• Irritação, coceira, avermelhamento da pele no local de
  aplicação; 
• Infecção cutânea como inflamação dos folículos pilares.

Reações adversas incomuns (podem afetar entre 0,1% e 1%
dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Agravamento da condição em tratamento;
• Infecções cutâneas por bactéria (impetigo) e viral (herpes
  simples, molusco contagioso); 
• Dermatite de herpes simples (eczema herpético);
• Erupção cutânea (rash), dor, sensação de formigamento,
  leve descamação da pele, ressecamento e inchaço no local de
  aplicação;
• Verrugas;
• Infecções dos folículos pilares e tecidos ao redor.

Reações adversas raras (podem ocorrer entre 0,01% e 0,1%
dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Rubor facial ou irritações da pele (ex.: vermelhidão,
  queimação, coceira ou inchaço) após ingestão de álcool;
• Alterações na cor da pele (torna-se mais escura ou mais clara
  que a pele ao redor).

Em casos raros, pacientes tiveram câncer (por ex. câncer de pele
ou linfoma) durante o tratamento com Elidel^®.
Entretanto, a relação causal com o uso de Elidel^® não
foi demonstrada.

Se qualquer um desses efeitos persistirem ou forem incômodos,
diga ao seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através de seu serviço de
atendimento.

População Especial do Elidel

Gravidez e lactação

Informe seu médico se você está ou pensa que está grávida ou se
está amamentando antes de iniciar o tratamento com
Elidel^®.

Avise seu médico se você engravidar durante o tratamento com
Elidel^®.

Não aplique Elidel^® sobre os seios enquanto estiver
amamentando. Não se sabe se a substância ativa de
Elidel^® passa para o leite após sua aplicação na
pele.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Pacientes idosos

Dermatite atópica (eczema) é raramente observada em pacientes
com 65 anos de idade ou mais.

Não há dados suficientes para saber se estes pacientes respondem
de forma diferente dos pacientes mais jovens.

Composição do Elidel

Cada grama de creme contém

10mg de pimecrolimo (substância ativa).

Excipientes:

triglicérides, álcool oleílico, propilenoglicol, álcool
estearílico, álcool cetílico, monoestearato de glicerila, sulfato
de sódio cetoestearílico, álcool benzílico, ácido cítrico,
hidróxido de sódio e água purificada.

Apresentação do Elidel

Creme dermatológico

Bisnagas com 15g e 30g.

Via tópica.

Uso adulto e pediátrico (acima de 3 meses).

Superdosagem do Elidel

Se acidentalmente for aplicado mais creme do que o recomendado,
apenas remova-o de sua pele. Não será prejudicial.

Se você engolir acidentalmente Elidel^®, informe o seu
médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Elidel

Se você vacinou-se recentemente, não aplique Elidel^®
no local de vacinação até que a cor vermelha da pele e o inchaço
desapareçam.

Devido à sua atuação seletiva na pele, uma quantidade muito
pequena da substância ativa de Elidel^® entra na corrente
sanguínea (onde interações com outros medicamentos geralmente
ocorrem), assim é improvável que ocorram interações entre o uso de
Elidel^® e outros medicamentos que você possa tomar por
via oral.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu
médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Elidel

Resultados de eficácia

Tratamento a curto prazo (agudo) em pacientes
pediátricos

Crianças e adolescentes:

Dois ensaios de 6 semanas, veículo controlados, foram conduzidos
incluindo um total de 403 pacientes pediátricos com idade de 2 a 17
anos. Pacientes foram tratados duas vezes por dia com Pimecrolimus
(substância ativa deste medicamento). Os dados dos dois estudos
foram reunidos.

Bebês:

Um estudo similar de 6 semanas foi conduzido em 186 pacientes
com idade de 3-23 meses.

Nestes três estudos de 6 semanas, os resultados de eficácia
foram os seguintes:

* Avaliação Global dos Investigadores.
° Índice de Severidade da Área de Eczema (EASI): % média de mudança
em sinais clínicos (eritema, infiltração, escoriação,
liquenificação) e área do corpo envolvida.
¹ : Valor de p baseado no teste CMH estratificado por
centro.
² : Melhora = IGA mais baixo que o início do estudo.
³ : Valor de p baseado no modelo ANCOVA de EASI no
resultado do Dia 43, com centro e tratamento como fatores e início
do estudo (Dia 1) EASI um covariante.

Uma melhora significativa no prurido foi observada na primeira
semana de tratamento em 44% das crianças e adolescentes e em 70%
dos bebês.

Tratamento a longo prazo em pacientes
pediátricos

Em dois estudos duplo-cego de longo prazo sobre o gerenciamento
da dermatite atópica em 713 crianças e adolescentes (2-17 anos) e
251 bebês (3-23 meses), Pimecrolimus (substância ativa deste
medicamento) foi avaliado como terapia de primeira linha.

Combinado com emolientes, o grupo ELIDEL recebeu Pimecrolimus
(substância ativa deste medicamento) usado nos primeiros sinais de
prurido e vermelhidão para prevenir a progressão para crises de
dermatite atópica. Somente no caso de crise não controlada por
Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), o tratamento com
corticosteroides tópicos de potência média era iniciado.

O grupo controle recebeu um tratamento padrão consistindo de
emoliente mais corticosteroides tópicos de potência média para
tratar crises. Foi utilizado veículo de Pimecrolimus (substância
ativa deste medicamento), ao invés de Pimecrolimus (substância
ativa deste medicamento), a fim de manter os estudos cegos.

Ambos os estudos mostraram uma redução na incidência de crises
(p lt; 0,001) em favor do tratamento de primeira linha com
Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento); o tratamento de
primeira linha com Pimecrolimus (substância ativa deste
medicamento) mostrou melhor eficácia em todas as avaliações
secundárias (Índice de Gravidade da Área de Eczema, IGA, avaliação
dos pacientes); o prurido foi controlado com o uso de Pimecrolimus
(substância ativa deste medicamento) dentro de uma semana.
Significativamente mais pacientes em uso de Pimecrolimus
(substância ativa deste medicamento) completaram 6 meses (crianças
– 61% com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento)
versus 34% do controle); bebês (70% com Pimecrolimus
(substância ativa deste medicamento) versus 33% com
controle) e 12 meses (crianças – 51% com Pimecrolimus (substância
ativa deste medicamento) versus 28% do controle) com
nenhuma crise.

Significativamente mais pacientes tratados com Pimecrolimus
(substância ativa deste medicamento) não usaram corticosteroides
nos primeiros 6 meses (crianças: 65% com Pimecrolimus (substância
ativa deste medicamento) versus 37% do controle; bebês:
70% com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento)
versus 39% com controle) ou 12 meses (crianças: 57% com
Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) versus
32% com controle). A eficácia de Pimecrolimus (substância ativa
deste medicamento) foi mantida ao longo do tempo com a capacidade
de prevenir a progressão da doença para crises graves.

Estudos Especiais

Estudos de tolerabilidade demonstraram que Pimecrolimus
(substância ativa deste medicamento) é desprovido de qualquer
irritação, sensibilidade de contato ou potencial fototóxico ou de
fotossensibilidade.

O potencial atrofogênico de Pimecrolimus (substância ativa deste
medicamento) em humanos foi testado em comparação a esteroides
tópicos de potência média e alta (creme 0,1% de 17-valerato de
betametasona, creme 0,1% de acetonídeo de triamcinolona) e veículo
em dezesseis voluntários sadios tratados por 4 semanas. Ambos os
corticosteroides tópicos induziram uma redução significante na
espessura da pele medida por ecografia quando comparado com
Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) e veículo, os
quais não induziram a nenhuma redução da espessura da pele.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Classe terapêutica:

anti-inflamatório.

Código ATC:

D11AX15.

O pimecrolimo é um anti-inflamatório derivado macrolactâmico da
ascomicina e um inibidor seletivo da produção e liberação das
citocinas pró-inflamatórias e mediadores em células T e
mastócitos.

O pimecrolimo liga-se com alta afinidade à macrofilina-12 e
inibe a fosfatase-calcineurina dependente de cálcio. Como
consequência, ocorre a inibição da proliferação das células T e
previne a transcrição e liberação das citocinas inflamatórias de
ambas as células T auxiliares tipo 1 (TH1) e células T auxiliares
do tipo 2 (TH2) como por exemplo interleucina-2, interferon-gama,
interleucina-4, interleucina-5, interleucina-10, necrose tumoral
fator alfa, macrófago granulócito fator colônia-estimulante. O
pimecrolimo e o tacrolimo têm potências similares para inibir o
chamado das respostas antigênicas em clones de células T auxiliares
humanas, isoladas da pele de um paciente com dermatite atópica.
Além disso, pimecrolimo previne a liberação de citocinas e
mediadores pró-inflamatórios pelos mastócitos in vitro
após estimulação por antígeno/IgE. O pimecrolimo não afeta o
crescimento de queratinócitos, fibroblastos ou de linhagens de
células endoteliais e, diferente dos corticosteroides, não danifica
a diferenciação, maturação, função e viabilidade das células de
Langerhans de camundongos e células humanas dendríticas
monócitos derivadas, assim, comprovando sua seletividade celular no
modo de ação.

Em estudos usando formulações tópicas variadas, incluindo o
pimecrolimo creme e tacrolimo pomada, pimecrolimo penetra de forma
similar, mas permeia menos através da pele in vitro do que
corticosteroides ou tacrolimo, sugerindo uma exposição sistêmica
menor para pimecrolimo após aplicação tópica quando comparado com
tacrolimo e corticosteroides.

O pimecrolimo apresenta uma alta atividade anti-inflamatória em
modelos de inflamação cutânea em animais após aplicação tópica e
sistêmica.

O pimecrolimo é tão efetivo quanto os corticosteroides de
potência elevada, 17-propionato de clobetasol e fluticasona, após
aplicação tópica no modelo de dermatite de contato alérgica (ACD)
em porcos. O pimecrolimo tópico também inibe a resposta
inflamatória a irritantes, como mostrado em modelo de dermatite de
contato irritante em caomundongos. Além disso, pimecrolimo tópico
ou oral reduz efetivamente a inflamação cutânea e pruridos e
normaliza as mudanças histopatológicas em ratos glabros com
hipomagnesemia, um modelo que imita acuradamente os aspectos da
dermatite atópica. O pimecrolimo oral é superior à ciclosporina A
por um fator de 4 e superior ao tacrolimo por um fator maior que 2
na inibição inflamatória da pele em ACD de ratos.

Ao contrário do 17-propionato de clobetasol, pimecrolimo tópico
não causa atrofia cutânea em porcos. Além disso, ao contrário do
17-propionato de clobetasol e da fluticasona, o pimecrolimo não
causa clareamento e alterações na textura da pele em porcos. O
pimecrolimo tópico não afeta as células de Langerhans da
epiderme em camundongos. Diferentemente, tratamento com
corticosteroides tópicos padrão, incluindo hidrocortisona, resulta
em uma redução de 96 – 100% das células de Langerhans. Uma análise
recente de biópsias da pele de pacientes com dermatite atópica
confirmou que o tratamento com corticosteroides betametasona 0,1%
por três semanas resultou na depleção das células de
Langerhans, mas não com o uso de Pimecrolimus (substância
ativa deste medicamento), porém houve redução significativa das
células T com ambos os medicamentos. Logo, os resultados deste
estudo, assim como in vitro, indicam que é provável que
pimecrolimo tópico não interfira nas funções das células de
Langerhans/dendríticas na diferenciação das células T
naïve em células T efetivas, na qual é a chave para o
desenvolvimento do sistema imune e manutenção da imunocompetência
específica. Em contraste com a sua eficácia nos modelos de
inflamação da pele, o potencial de interferência do pimecrolimo na
resposta imune sistêmica é mais baixo que o do tacrolimo e da
ciclosporina A, como mostrado em modelos de imunossupressão
sistêmica e baseado em comparações de dose. Em ratos, após
administração subcutânea, a potência do pimecrolimo na inibição da
formação de anticorpos é 48 vezes menor do que com tacrolimo.
Injeções subcutâneas de ciclosporina A e tacrolimo suprimem a
reação localizada enxerto vs hospedeiro em ratos em 8 vezes e 66
vezes mais potentemente do que pimecrolimo.

Em contraste à ciclosporina A e ao tacrolimo, o tratamento oral
de camundongos com pimecrolimo não prejudica a resposta imunológica
primária nem reduz o peso dos linfonodos ou a celularidade na
dermatite de contato alérgica.

Os dados mostram que Pimecrolimus (substância ativa deste
medicamento) tem uma atividade anti-inflamatória alta e seletiva na
pele e mínima reabsorção percutânea. Pimecrolimus (substância ativa
deste medicamento) difere dos corticosteroides por sua ação
seletiva nas células T e mastócitos, por não indução de
insuficiência das células de Langerhans/dendríticas, de não indução
de atrofia cutânea e pela menor permeação cutânea.

Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) se diferencia
do tacrolimo por menor permeação cutânea e por menor potencial em
afetar as respostas imunes sistêmicas.

Em estudos de segurança farmacológica com animais, a dose oral
única de pimecrolimo não tem efeito sobre as funções basais
cardiovasculares e pulmonares. Parâmetros do SNC e endócrinos (por
exemplo, GH, prolactina, LH, testosterona, corticosterona) tampouco
foram afetados. Com base no seu mecanismo de ação como um inibidor
seletivo da produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias e
mediadores em células T e mastócitos, não é esperado que
pimecrolimo tenha efeito no eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal.

Farmacocinética

Dados em animais

O pimecrolimo é lipofílico. Quando aplicado topicamente, sua
permeação através da pele é muito baixa. Em miniporcos, o total de
material relacionado à droga absorvido sistemicamente após uma
única aplicação de Pimecrolimus (substância ativa deste
medicamento) por 22 horas sob semi-oclusão, foi de no máximo 1% da
dose. A biodisponibilidade do pimecrolimo inalterado foi calculada
em aproximadamente 0,03%. A quantidade de material radiomarcado
relacionado à droga na pele no local da aplicação permaneceu
essencialmente constante no intervalo de tempo de 0-10 dias após
uma aplicação por 22 horas. Cinco dias após a dose, esta
representou quase exclusivamente pimecrolimo inalterado. A maior
fração da dose tópica absorvida foi completamente metabolizada e
excretada lentamente pela bile nas fezes.

Dados em humanos

Absorção em adultos

A exposição sistêmica ao pimecrolimo foi estudada em 12
pacientes adultos tratados com Pimecrolimus (substância ativa deste
medicamento), duas vezes ao dia por 3 semanas. Estes pacientes
sofriam de dermatite atópica (eczema), com lesões afetando 15-59%
da área da superfície corpórea (BSA). 77,5% das concentrações
sanguíneas de pimecrolimo estavam abaixo de 0,5 ng/mL, o limite do
ensaio de quantificação (LoQ), e 99,8% do total das amostras
estavam abaixo de 1 ng/mL. A mais alta concentração sangüínea de
pimecrolimo medida em um paciente foi 1,4 ng/mL.

Em 40 pacientes adultos tratados por um ano com Pimecrolimus
(substância ativa deste medicamento), que apresentavam 14-62% de
sua BSA afetada antes do início do estudo, 98% das concentrações
sanguíneas de pimecrolimo estavam consistentemente baixas, a
maioria abaixo do LoQ. Uma concentração máxima de 0,8 ng/mL foi
medida em apenas 2 pacientes na semana 6 do tratamento. Não houve
aumento da concentração sanguínea em nenhum paciente ao longo dos
12 meses de tratamento. Em 13 pacientes adultos com dermatite na
mão tratados com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento),
duas vezes ao dia por 3 semanas (superfícies da palma e dorso das
mãos tratadas, oclusão noturna), a concentração sanguínea máxima de
pimecrolimo medida foi 0,91 ng/mL.

Dada a alta proporção dos níveis sanguíneos de pimecrolimo
abaixo do LoQ após aplicação tópica, a AUC pode ser calculada em
apenas alguns indivíduos. Em 8 pacientes adultos com dermatite
atópica com pelo menos três níveis sanguíneos quantificáveis por
dia de visita, os valores da AUC(0-12h) foram de 2,5 a 11,4
ng.h/mL.

Absorção em crianças

A exposição sistêmica ao pimecrolimo foi estudada em 58
pacientes pediátricos de 3 meses a 14 anos de idade com lesões de
dermatite atópica (eczema) envolvendo 10-92% da área da superfície
corpórea total. Essas crianças foram tratadas com Pimecrolimus
(substância ativa deste medicamento), duas vezes ao dia por 3
semanas, e além destes, cinco pacientes foram tratados por mais de
um ano quando necessário.

As concentrações sanguíneas medidas nesses pacientes pediátricos
foram consistentemente baixas não obstante a extensão das lesões
tratadas ou a duração da terapia. As concentrações apresentaram
variação similar àquelas medidas em adultos tratados sob o mesmo
regime de dose. 60% das concentrações sanguíneas de pimecrolimo
estiveram abaixo de 0,5 ng/mL (LoQ) e 97% de todas as amostras
estiveram abaixo de 2 ng/mL. A maior concentração sanguínea medida
em 2 pacientes pediátricos de 8 meses e 14 anos de idade foi 2,0
ng/mL.

Nos pacientes mais jovens (de 3 a 23 meses), a maior
concentração sanguínea medida em um paciente foi 2,6 ng/mL. Nas 5
crianças tratadas por 1 ano, as concentrações sanguíneas foram
consistentemente baixas, e a concentração sanguínea máxima medida
foi 1,94 ng/mL (1 paciente). Não houve aumentos excessivos na
concentração sanguínea em nenhum dos cinco pacientes durante os 12
meses de tratamento.

Em 8 pacientes pediátricos de 2 a 14 anos de idade apresentando
pelo menos três concentrações sanguíneas mensuráveis por dia de
visita, a AUC(0-12h) atingiu de 5,4 a 18,8 ng.h/mL. As variações de
AUC observadas em pacientes com BSA afetada lt; 40% na linha de
base foram comparáveis àquelas observadas em pacientes com BSA
afetada ≥ 40%.

Comparação com dados de farmacocinética
oral

Em pacientes com psoríase tratados com pimecrolimo oral com
doses variando de 5 mg uma vez ao dia a 30 mg duas vezes ao dia por
quatro semanas, o fármaco foi bem tolerado em todas as doses
incluindo a dose mais elevada. Nenhum evento adverso significante
foi relatado e nenhuma alteração significante foi observada no
exame físico, sinais vitais, e parâmetros laboratoriais de
segurança (incluindo renais). A dose mais elevada foi associada com
uma AUC(0-12h) de 294,9 ng.h/mL. Esta exposição é aproximadamente
26 a 16 vezes maior, respectivamente, do que a maior exposição
sistêmica observada em pacientes adultos e pediátricos com
dermatite atópica (eczema) tratados topicamente com Pimecrolimus
(substância ativa deste medicamento) duas vezes ao dia por três
semanas [AUC(0-12h) de 11,4 ng.h/mL e 18,8 ng.h/mL,
respectivamente].

Distribuição

Devido a sua seletividade dérmica, os níveis sanguíneos de
pimecrolimo são muito baixos após a aplicação tópica. Portanto, o
metabolismo do pimecrolimo não pode ser determinado após
administração tópica.

Estudos in vitro das proteínas ligantes plasmáticas
mostraram que 99,6% de pimecrolimo no plasma se liga às proteínas.
A maior parte do pimecrolimo no plasma está ligada a diferentes
lipoproteínas.

Metabolismo

Após administração oral única de pimecrolimo radiomarcado em
indivíduos sadios, pimecrolimo não alterado foi o principal
componente relacionado à droga no sangue, e houve numerosos
metabólitos secundários de polaridade moderada que pareceram ser
produtos de O-desmetilações e oxigenação.

Não foi observado nenhum metabolismo da droga em pele humana
in vitro.

Eliminação

A radioatividade relacionada à droga foi excretada
principalmente pelas fezes (78,4%) e apenas uma pequena fração
(2,5%) foi recuperada na urina. A recuperação média total de
radioatividade foi de 80,9%. Compostos relacionados não foram
detectados na urina e nas fezes, foi calculado menos de 1% de
radioatividade de pimecrolimo não alterado.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos de toxicologia após aplicação
dérmica

Uma variedade de estudos pré-clínicos de segurança foram
realizados com formulações creme de pimecrolimo em diversas
espécies de animais.

Não houve evidências de irritação, sensibilização
(fotossensibilização), toxicidade local ou sistêmica.

Em um estudo de carcinogenicidade dérmica de dois anos em ratos
usando Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), nenhum
efeito carcinogênico cutâneo ou sistêmico foi observado até a dose
mais alta praticável de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia, representado
por uma AUC(0-24h) média de 125 ng.h/mL (equivalente a 3,3 vezes a
exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos
clínicos). Em um estudo de carcinogenicidade dérmica em camundongos
utilizando pimecrolimo em uma solução etanólica, não foi
evidenciado aumento na incidência de neoplasias na pele ou em
outros órgãos até a dose mais alta de 4 mg/kg/dia ou 12 mg/m2/dia,
correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 1040 ng.h/mL
(equivalente a 27 vezes a exposição máxima observada em pacientes
pediátricos em estudos clínicos).

Em um estudo de fotocarcinogenicidade dérmica em camundongos
glabros utilizando Pimecrolimus (substância ativa deste
medicamento), não foram observados efeitos fotocarcinogênicos em
comparação a animais tratados com o veículo até a dose mais alta de
10 mg/kg/dia ou 30 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de
AUC(0-24h) de 2100 ng.h/mL (equivalente a 55 vezes a exposição
máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).

Em estudos dérmicos de reprodução, não foi observado toxicidade
materna ou fetal até a dose mais alta viável testada, de 10
mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia em ratos e 10 mg/kg/dia ou 36 mg/m2/dia
em coelhos. Em coelhos, o valor médio de AUC(0-24h) correspondente
foi de 24,8 ng.h/mL.

A AUC não pôde ser calculada em ratos.

Estudos de toxicologia após administração
oral

As reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas
observadas em animais em exposições consideradas suficientemente
excedentes à exposição máxima humana (indicando pequena relevância
no uso clínico), foram as seguintes: estudos reprodutivos em ratos
recebendo dose oral até 45 mg/kg/dia ou 490 mg/m2/dia,
correspondendo a uma AUC(0-24h) média extrapolada de 1.448 ng.h/mL
(equivalente a pelo menos 63 vezes a exposição máxima observada em
pacientes adultos), causaram discreta toxicidade materna,
distúrbios do ciclo menstrual, perdas pós-implantação e redução do
tamanho da ninhada.

Um estudo oral de fertilidade e desenvolvimento embro-fetal em
ratos revelou distúrbio do ciclo do estrógeno, perda da
pós-implantação e redução no tamanho da ninhada com doses de 45
mg/kg/dia [38 vezes maior que a Dose Humana Máxima Recomendada
(MRHD) baseado em comparações de AUC]. Nenhum efeito na fertilidade
em ratas foi notado com doses de 10 mg/kg/dia (12 x MRHD baseado em
comparações de AUC). Nenhum efeito na fertilidade de ratos foi
notado com doses de 45 mg/kg/dia (23 x MRHD baseado em comparações
de AUC), que foi a dose mais alta testada neste estudo.

Um segundo estudo oral de fertilidade e desenvolvimento
embro-fetal em ratos, mostrou redução do peso testicular e do
epidídimo, redução do número de espermas testicular e mobilidade do
esperma em machos e distúrbios do ciclo estral, diminuição do
corpo lúteo, diminuição da implantação e fetos viáveis em fêmeas
com doses de 45 mg/kg/dia (123 x MRHD para machos e 192 x MRHD para
fêmeas baseados em comparações de AUC). Nenhum efeito na
fertilidade de ratas foi notado com doses de 10 mg/kg/dia (5 x MRHD
baseados em comparações de AUC). Nenhum efeito na fertilidade em
ratos foi notado com doses de 2 mg/kg/dia (0,7 x MRHD baseado em
comparações de AUC).

Em um estudo oral reprodutivo em coelhos, foi observada
toxicidade materna, porém não foi observada embriotoxicidade ou
teratogenicidade até a dose mais alta de 20 mg/kg/dia ou 72
mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio extrapolado de
AUC(0-24h) de 147 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 6 vezes a
exposição máxima observada em pacientes adultos).

Em um estudo de carcinogenicidade oral em camundongos, uma
incidência maior de 13% de linfomas associados a sinais de
imunossupressão versus controle foi observada a 45
mg/kg/dia ou 135 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de
AUC(0-24h) de 9.821 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 258 vezes a
exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos
clínicos). Uma dose de 15 mg/kg/dia ou 45 mg/m2/dia, correspondendo
a um valor médio de AUC(0-24h) de 5.059 ng.h/mL, não causou
linfomas ou efeitos perceptíveis no sistema imunológico
(equivalente a 133 vezes a exposição máxima observada em pacientes
pediátricos em estudos clínicos). Em um estudo oral de
carcinogenicidade em ratos, não foi observado potencial
carcinogênico até a dose de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia,
excedendo a dose máxima tolerada, representada por um valor médio
de AUC(0-24h) de 1.550 ng.h/mL (equivalente a 41 vezes a exposição
máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).

Em um estudo de toxicidade oral de 39 semanas com macacos, foi
observada uma DLIR (desordem linfoproliferativa
imunossupressivo-relacionada) relacionada a dose, associada ao
linfocriptovirus (LCV) e outras infecções oportunistas, iniciando
com 15 mg/kg/dia, correspondendo a uma AUC(0-24h) média de 1.193
ng.h/mL (31 vezes a exposição máxima observada em pacientes
pediátricos em estudos clínicos). Com 45 mg/kg/dia, correspondendo
a uma AUC(0-24h) média de 3.945 ng.h/mL (104 vezes a exposição
máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos) a
DLIR foi acompanhada por mortalidade/morbidade, consumo de
alimentos e reduções de peso corpóreo, e alterações patológicas
secundárias à imunossupressão relacionada ao composto. Com
interrupção da administração foi observada recuperação e/ou pelo
menos reversão parcial dos efeitos.

Uma série de testes de genotoxicidade in vitro e in
vivo, incluindo ensaio de Ames, ensaio de linfoma de
camundongo L5178Y, teste de aberração cromossômica em células de
hamster chinês V79, e teste de micronúcleos de camundongo, não
evidenciaram potencial mutagênico ou clastogênico da droga.

Cuidados de Armazenamento do Elidel

Armazenar na embalagem original e em local seguro. Conservar em
temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Não congelar.

Após aberto, este medicamento deve ser utilizado em até 12
meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Elidel^® é um creme esbranquiçado, sem odor, fácil de
espalhar e que não mancha.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança,
consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Elidel

Reg. MS: 1.8830.0030

Farm. Resp.:

Dra. Marcia Yoshie Hacimoto
CRF-RJ: 13.349

Fabricado por:

Meda Manufacturing
Merignac – França

Importado por:

Mylan Laboratórios Ltda.
Estrada Dr. Lourival Martins Beda, 1118 – Donana
Campos dos Goytacazes – RJ
CEP: 28110-000
CNPJ: 11.643.096/0001-22

Venda sob prescrição médica.

^® = Marca registrada de BGP Products Operations
GMB.

Elidel, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.