Elaprase

Elaprase tem demonstrado melhorar a capacidade de caminhar
destes pacientes.

Como o Elaprase funciona?

A síndrome de Hunter, também conhecida como mucopolissacaridose
II ou MPS II é resultado de uma alteração genética que leva a
níveis insuficientes da enzima iduronato-2-sulfatase (I2S).

A I2S é responsável pela degradação (quebra) de substâncias
chamadas glicosaminoglicanos ou GAG. Na ausência da enzima
iduronato-2-sulfatase, essas substâncias se acumulam aos poucos em
vários tipos de células.

Este acúmulo resulta em ingurgitamento celular, aumento de
alguns órgãos, destruição de tecidos e disfunção de alguns
órgãos.

O Elaprase fornece essa enzima aos pacientes com a síndrome de
Hunter. A enzima é captada pelas células, resultando na quebra dos
GAGs acumulados no interior das células.

Contraindicação do Elaprase

Não é recomendado que você use Elaprase caso você seja
hipersensível à idursulfase ou a qualquer outro componente da
fórmula.

Como usar o Elaprase

Elaprase deve ser preparado e administrado por um profissional
de saúde.

Infusões de Elaprase em ambiente doméstico podem ser
consideradas para pacientes que tiverem recebido vários meses de
tratamento no hospital e tolerado-as bem. Essas infusões devem ser
realizadas sob vigilância de um médico ou outro profissional de
saúde em ambiente dotado de infraestrutura necessária ao manejo
clínico relacionado às intercorrências decorrentes de anafilaxia
(Home Care).

Elaprase deve ser administrado por meio de uma infusão
intravenosa (administração na veia). É uma solução livre de agentes
causadores de febre (pirogênicos), de cor clara, quase incolor.
Esta solução deve ser diluída em uma solução 0,9% de cloreto de
sódio para injeção antes de ser administrada ao paciente. Elaprase
não contém conservante e a solução contida no frasco ampola deve
ser utilizada uma única vez.

Elaprase deve ser administrado por um profissional de saúde.
Este profissional deverá calcular o volume do medicamento a ser
administrado e determinar o número de frascos que será necessário,
com base no peso do paciente e na dose recomendada de 0,5
mg/Kg.

O profissional deverá também fazer uma inspeção visual nos
frascos que irá utilizar para verificar se a solução está clara
opalescente a quase incolor. Caso a solução apresente coloração ou
material particulado não deverá ser utilizada. O frasco contendo
Elaprase não deve ser agitado.

Após a inspeção visual o profissional deverá retirar dos frascos
a quantidade calculada para a infusão, diluir em solução cloreto de
sódio para injeção conforme as instruções e homogeneizar
cuidadosamente, sem agitar. Se não for possível utilizá-la
imediatamente, a solução diluída deve ser armazenada em geladeira a
2°C a 8°C por até 24 horas.

Caso nem todo o conteúdo de um determinado frasco tenha sido
utilizado, o restante deverá ser desprezado de acordo com os
requisitos locais de disposição de materiais.

Posologia do Elaprase

A dose recomendada para o Elaprase é de 0,5mg por kg de peso
corporal, administrado semanalmente por via intravenosa.

Elaprase é uma solução concentrada para infusão intravenosa e
deve ser diluído antes da administração, em 100 mL de solução 0,9%
de cloreto de sódio para injeção, USP. Cada frasco de Elaprase
contém uma solução de 2,0 mg/mL de idursulfase (equivalentes a 6 mg
de proteína) em um volume de 3 mL, somente para uma única
utilização. Recomenda-se o uso de um dispositivo de infusão com um
filtro de 0,2 μm.

O volume total de infusão pode ser administrado em um período de
3 horas, o qual pode ser gradualmente reduzido para 1 hora caso
nenhuma reação relacionada a infusão seja observada. Podem ser
necessários períodos mais longos de infusão dependendo da reação do
paciente, no entanto, o período total de infusão não deve ser maior
que 8 horas.

A velocidade inicial de infusão deve ser de 8 mL/h durante os
primeiros 15 minutos. Se a infusão estiver sendo bem tolerada pelo
paciente, pode-se aumentar a velocidade em 8 mL/h a cada 15 minutos
para que seja administrado todo o volume no período desejado.
Contudo, em nenhum momento durante a infusão, a velocidade poderá
exceder 100mL/h. Se ocorrerem reações durante a infusão com
Elaprase, a velocidade da administração deve ser reduzida e/ou
temporariamente interrompida ou descontinuada, com base na
avaliação clínica do paciente. Elaprase não deve ser
administrado com outros medicamentos no mesmo equipo de
infusão.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Elaprase?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Elaprase

Risco de reações de hipersensibilidade

Reações anafiláticas (alérgicas) com risco à vida foram
observadas em alguns pacientes durante a infusão de Elaprase.
Assim, deve-se ter suporte médico adequado prontamente disponível
durante a infusão com Elaprase. Reações anafiláticas bifásicas
também foram observadas após infusão (administração na veia) com
Elaprase e os pacientes que tiveram essas reações podem precisar de
observação prolongada. Os pacientes com problemas respiratórios ou
com doença respiratória aguda têm risco de agravamento do
comprometimento respiratório devido a reações à infusão e podem
precisar de monitoramento adicional.

Durante os estudos clínicos 15% (16 em 108 pacientes) dos
pacientes tiveram reações durante a infusão (26 em 8274 das
infusões, o que equivale a 0,3% das infusões) incluindo pelo menos
dois dos seguintes sistemas: pele, respiratório e cardiovascular
(coração e vasos sanguíneos). Destes 16 pacientes, 11 tiveram
reações de hipersensibilidade importantes durante 19 das 8274
infusões (0,2%).

Um caso ocorreu em um paciente com traqueostomia e doença grave
das vias respiratórias. Este paciente recebeu Elaprase em estado
febril. Sentiu dificuldade de respirar, apresentou baixo nível de
oxigênio (hipóxia), cianose (coloração azul-arroxeada da pele) e
convulsões com perda da consciência.

Devido ao potencial de ocorrência de reações sérias associadas à
infusão, é necessário que haja suporte médico adequado durante a
administração de Elaprase.

Quando reações associadas à infusão ocorreram durante estudos
clínicos, as próximas infusões foram feitas com medicação antes ou
durante a infusão para diminuir o risco deste tipo de reação.
Nestes casos Elaprase foi administrado com uma velocidade menor, ou
interrupção da infusão na ocorrência de uma reação mais grave.

Com estas medidas não foi necessário interromper permanentemente
o tratamento por causa das reações de hipersensibilidade.

Pacientes com a função respiratória comprometida ou com doença
respiratória aguda podem estar sob maior risco de complicações com
risco de vida durante a infusão. É importante considerar retardar a
infusão de Elaprase em pacientes com doença respiratória
concomitante ou em estado febril.

Se ocorrer reação séria durante a infusão deve-se suspender
imediatamente a infusão do medicamento e iniciar o tratamento
adequado de acordo com a gravidade dos sintomas. Após avaliação
clínica, o médico decidirá retomar a infusão a uma velocidade mais
baixa ou, se a reação for muito séria, descontinuar a infusão de
Elaprase na sessão em questão.

Caso você tenha manifestado uma reação grave de
hipersensibilidade, o médico deverá avaliar os riscos e benefícios
de manter o tratamento com Elaprase.

Elaprase deve ser administrado única e exclusivamente pela via
intravenosa.

Carcinogênese, mutagênese e impacto na
fertilidade

Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para
verificar o potencial de Elaprase em causar mutações e/ ou
câncer.

Elaprase não apresentou efeito na fertilidade nem na
reprodutibilidade de ratos do sexo masculino quando administrado
duas vezes por semana na dose de 5 mg/kg (aproximadamente 1,6 vezes
a dose semanal recomendada para seres humanos com base na área
corpórea).

Reações Adversas do Elaprase

As reações adversas mais sérias relacionadas à infusão com
Elaprase foram reações anafiláticas e alérgicas.

Em estudos clínicos, os eventos adversos mais sérios
relacionados ao uso de Elaprase foram episódios de queda dos níveis
de oxigênio. Outras reações adversas sérias importantes que
ocorreram nos pacientes em tratamento com Elaprase, mas não
naqueles que receberam placebo, incluíram um caso de: alteração do
ritmo cardíaco, embolismo pulmonar, cianose, insuficiência
respiratória, infecção e dor nas articulações.

Reações adversas foram comumente relatadas em associação com
infusões. As reações mais comuns relacionadas à infusão foram dor
de cabeça, febre, reações alérgicas de pele (rash,
prurido, eritema e urticária) e aumento da pressão sanguínea. A
frequência das reações relacionadas com a infusão do medicamento
diminuiu com o tempo, durante o tratamento.

Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente
variadas, as taxas de reação adversa observadas nos estudos
clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com
as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não
refletir as taxas observadas na prática.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Elaprase

Uso em crianças

O uso de Elaprase demonstrou-se seguro em crianças e
adolescentes entre 16 meses e 18 anos de idade.

Uso em idosos

Os estudos clínicos realizados com o Elaprase não incluíram
pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Não há informações
sobre se os pacientes idosos respondem ao tratamento de forma
diferente dos pacientes jovens.

Uso em mulheres grávidas (Categoria C)

Não se sabe o impacto do uso de Elaprase no feto, se
administrado a mulheres grávidas. Também não se sabe se Elaprase
pode causar dano ao feto ou se tem impacto no sistema reprodutivo.
Elaprase deve ser administrado a mulheres grávidas apenas se
claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Amamentação

Não se sabe se a idursulfase é excretada no leite humano. Como
várias drogas são excretadas no leite humano, deve-se ter cuidado
ao administrar Elaprase a mulheres que estão amamentando.

Não utilize Elaprase durante a amamentação sem
orientação médica. Avise o seu médico se você estiver amamentando
ou se vai amamentar durante o uso deste medicamento.

Composição do Elaprase

Cada mL contém

2,0 mg de idursulfase (6,0 mg por frasco).

Excipientes:

cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico heptaidratado,
fosfato de sódio monobásico monoidratado, polissorbato 20 e água
para injetáveis.

Apresentação do Elaprase

Frasco de vidro incolor contendo 3 mL de solução injetável (2
mg/mL).

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Superdosagem do Elaprase

Não há experiência referente à superdosagem com o uso de
Elaprase em seres humanos.

Doses únicas de até 20 mg/kg de idursulfase por via intravenosa
não foram letais quando administradas em ratos do sexo masculino e
em macacos cinomolgus (aproximadamente 6,5 e 13 vezes,
respectivamente, da dose recomendada para seres humanos, com base
no peso corpóreo). Não houve sinais de toxicidade.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Elaprase

Não foram feitos estudos formais para verificar a interação
deste medicamento com outras medicações.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está
fazendo uso de outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Elaprase

Resultados de Eficácia

A segurança e a eficácia deIdursulfase (substância ativa) foram
primeiramente estudadas em um estudo randomizado, duplocego,
controlado com placebo, realizado em 96 pacientes com a síndrome de
Hunter (TKT024); esse estudo foi complementado pela demonstração de
administração segura no estudo HGT-ELA-038 em crianças de 16 meses
de idade a 7,5 anos de idade. O estudo TKT024 incluiu pacientes com
deficiência documentada da atividade da enzima iduronato-2
sulfatase, com percentual estimado da capacidade vital forçada
inferior a 80% (%- CVF estimada). A idade dos pacientes variou
entre 5 a 31 anos. Pacientes que não tinham condições de realizar
os testes de função respiratória adequadamente ou pacientes que não
puderam seguir as instruções do protocolo foram excluídos do
estudo. Os pacientes receberam uma dose de 0,5 mg/kg deIdursulfase
(substância ativa) por semana (n=32); uma dose de 0,5 mg/kg
deIdursulfase (substância ativa) em semanas alternadas (n=32); ou
placebo (n=32). A duração do estudo foi de 53 semanas.

O primeiro resultado de eficácia foi a somatória da pontuação de
dois componentes, conforme a classificação da alteração do ponto
inicial até a semana 53, da distância percorrida durante o teste de
caminhada seis minutos (TDC-6) e da alteração da % CVF. Este
desfecho principal formado pela composição destes dois parâmetros,
foi estatisticamente diferente entre os três grupos, e a diferença
foi maior entre o grupo placebo e o grupo que recebeu tratamento
semanal (grupo sob tratamento semanal comIdursulfase (substância
ativa) x grupo placebo, p= 0,0049).

O exame individual dos parâmetros utilizados na composição
mostrou que, na análise ajustada, o grupo sob tratamento semanal
apresentou um aumento médio de 35 metros a mais na distância
caminhada em seis minutos em relação ao grupo placebo. As
alterações no parâmetro % CVF não foram estatisticamente
significativas. (Tabela 1).

Tabela 1 – Resultados do Estudo Clínico
TKT024

^a Um paciente no grupo placebo e um paciente no grupo
sob tratamento com Idursulfase (substância ativa) morreram antes da
semana 53, a determinação foi feita com base na última observação,
transferida para a análise de intenção de tratamento.
^b Alteração calculada como semana 53 menos ponto
inicial.
^c Média ± ES observado.
^d Média ± ES com base no modelo ANCOVA, ajustado para a
gravidade inicial da doença, região, idade.

As medidas da bioatividade foram os níveis urinários de GAG e
alterações no tamanho do baço e do fígado. Os níveis urinários de
GAG foram avaliados em todos os pacientes no início do estudo. Após
a semana 53 os níveis eram significativamente inferiores no grupo
sob tratamento semanal, embora os níveis de GAG ainda estivessem
acima do limite normal em metade dos pacientes tratados. Os níveis
urinários de GAG permaneceram elevados e praticamente inalterados
no grupo placebo. Foram observadas reduções sustentáveis nos
volumes do fígado e do baço no grupo sob tratamento semanal com
Idursulfase (substância ativa) na semana 53, comparativamente ao
grupo placebo. Praticamente não houve alteração do volume do fígado
e do baço no grupo placebo. Não foram estudadas nos ensaios
clínicos mulheres heterozigóticas.

Um estudo aberto, multicêntrico, braço-único (HGT-ELA-038) foi
conduzido para avaliar a segurança das infusões de Idursulfase
(substância ativa) em pacientes do sexo masculino com a Síndrome de
Hunter de 16 meses a 7,5 anos de idade. Além disso, o estudo
avaliou a eficácia, resultados clínicos e a farmacocinética de
Idursulfase (substância ativa) nessa população de pacientes.

Em geral, os resultados do estudo demonstraram que Idursulfase
(substância ativa) via intravenosa, quando administrado
semanalmente em dose 0,5 mg/kg, é seguro e demonstra
farmacodinâmica e resultados de eficácia similares em crianças com
a Síndrome de Hunter de 16 meses a 7,5 anos de idade com menos ou
mais de 5 anos de idade.

Características Farmacológicas

Idursulfase (substância ativa) é uma formulação de idursulfase,
forma purificada da iduronato-2-sulfatase, uma enzima lisossômica.
A idursulfase é produzida por tecnologia de DNA recombinante em
linhagens de células humanas. A idursulfase é uma enzima que
hidrolisa os ésteres 2-sulfato dos resíduos terminais de sulfato de
iduronato dos glicosaminoglicanos dermatan-sulfato e
heparan-sulfato nos lisossomos de vários tipos de células.

A idursulfase é uma glicoproteína, de 525 aminoácidos, com um
peso molecular de aproximadamente 76 kilodaltons. A enzima contém
oito locais de glicosilação ligada à asparagina ocupados por
estruturas oligosacarídeas complexas. A atividade enzimática da
idursulfase é dependente da modificação pós-translacional de uma
cisteína específica para formilglicina. A idursulfase apresenta
atividade específica variando de 46 a 74 U/mg de proteína (uma
unidade é definida como a quantidade de enzima necessária para
hidrolisar 1 µmol do substrato dissacarídeo de heparina por hora
sob condições específicas de ensaio).

Mecanismo de ação

A síndrome de Hunter (Mucopolissacaridose II – MPS II) é uma
doença recessiva ligada ao cromossomo X causada por níveis
insuficientes da enzima lisossômica iduronato-2-sulfatase. Esta
enzima é responsável pela hidrólise da porção terminal 2-O-sulfato
dos glicosaminoglicanos (GAG) dermatan-sulfato e heparan-sulfato.
Devido à ausência ou defeito da enzima iduronato-2-sulfatase, nos
pacientes com a síndrome de Hunter, há um acúmulo progressivo do
GAG no interior dos lisossomos de uma variedade de células, levando
a um ingurgitamento celular, organomegalia, destruição tecidual e
disfunção orgânica sistêmica.

O tratamento de pacientes com a síndrome de Hunter com
Idursulfase (substância ativa) fornece a enzima exógena para
captação pelos lisossomos no interior das células. Resíduos de
manose-6-fosfato (M6P) nas cadeias de oligossacarídeos permitem a
ligação da enzima com os receptores M6P na superfície das células,
levando à internalização da enzima tendo como alvo os lisossomos e
subsequente catabolismo dos GAGs acumulados.

Farmacodinâmica

Os efeitos farmacodinâmicos do tratamento com Idursulfase
(substância ativa) foram avaliados em crianças ≤5 anos de idade no
estudo HGT-ELA-038. Neste estudo a idade, na linha de base, dos
pacientes incluídos variou de 16 meses a 7,5 anos, e eles foram
analisados em três grupos de idade (um ano de idade, dois a quatro
anos de idade, e cinco ou mais anos de idade). No estudo
HGT-ELA-038, o tratamento com Idursulfase (substância ativa)
resultou na redução da média do valor basal de aproximadamente 40 a
60% nos níveis de GAG urinário na semana 53, dependendo do grupo
etário. A magnitude das reduções foi comparada com o registro
anterior no estudo TKT024, o qual reportou uma redução de
aproximadamente 60% para a mesma dose semanal de Idursulfase
(substância ativa) na semana 53. Reduções nos níveis de GAG
urinário foram evidentes em todos os grupos de idade e apareceram
logo na semana 18, continuando até a semana 53. O efeito
farmacodinâmico do tratamento com Idursulfase (substância ativa),
avaliado pela concentração de GAG urinário, foi menos pronunciado
em indivíduos que desenvolveram resposta imune a Idursulfase
(substância ativa).

Farmacocinética

As características farmacocinéticas da idursulfase foram
avaliadas em 59 pacientes com a síndrome de Hunter. A concentração
plasmática de idursulfase foi determinada pelo ensaio ELISA
antígeno-específico. A área sob a curva de concentração
versus tempo (AUC) aumentou mais do que a proporção da
dose na faixa entre 0,15 mg/kg a 1,5 mg/kg, após uma única infusão
de uma hora de duração com Idursulfase (substância ativa).

Os parâmetros farmacocinéticos no regime posológico recomendado
(0,5 mg/ kg administrados semanalmente durante uma infusão de 3
horas) foram determinados na semana 1 e na semana 27 em dez
pacientes com idade entre 7,7 e 27 anos. (Ver tabela 2). Não houve
diferenças aparentes entre os valores dos parâmetros
farmacocinéticos entre as semanas 1 e 27, independente do nível de
anticorpos em tais pacientes.

Tabela 2 – Parâmetros farmacocinéticos no estudo TKT024
(média, desvio padrão)

A farmacocinética também foi avaliada no estudo HGT-ELA-038 em
pacientes entre 16 meses e 7,5 anos de idade que receberam 0,5
mg/kg de Idursulfase (substância ativa) em infusão de 3h de
duração. A farmacocinética foi avaliada na semana 1 (n=27) e na
semana 27 (n=19) (vide Tabela 3). As concentrações séricas estavam
abaixo do limite inferior de quantificação (LLOQ) em todos os
pontos de tempo em 8 dos 27 indivíduos (30%) na semana 27, e
mensurável somente em alguns pontos de tempo nos demais 19
indivíduos (70%). Os perfis farmacocinéticos de todos os 11
indivíduos anticorpos-negativos na semana 27 foram similares aos
perfis na semana 1. Os 8 indivíduos anticorpos-positivos com
concentrações séricas mensuráveis, exibiram taxa de
clearance significantemente altas na semana 27 quando
comparada à semana 1.

Tabela 3 – Média de parâmetros farmacocinéticos no
estudo HGT-ELA-038 (n=27) 1 (DP)

*Valor t ½ estimado na fase terminal de 240 min até o ultimo
ponto de dado mensurável.
**Pacientes que apresentaram teste negativo para anticorpos
anti-idursulfase IgG na semana 27.

A exposição sistêmica (C_max e AUC_0-∞) e o
clearance (Cl e Vss) de Idursulfase (substância ativa)
observados na semana 1 nos estudos TKT024 e HGT-ELA-038 estão
resumidos na Tabela 2 e na Tabela 3.

De forma geral, não houve tendência aparente nem para a
exposição sistêmica nem para taxa de clearance de
Idursulfase (substância ativa) em relação a idade ou ao peso
corporal.

Cuidados de Armazenamento do Elaprase

Os frascos contendo Elaprase devem ser armazenados sob
refrigeração à temperatura entre 2°C e 8°C e ao abrigo da luz. Não
devem ser congelados e nem agitados.

Prazo de validade: 24 meses após a data de
fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

A solução deve ser utilizada imediatamente após a diluição. Este
medicamento não contém conservante. Se não for possível utilizá-la
imediatamente, a solução diluída deve ser armazenada em geladeira a
2°C a 8°C por até 24 horas.

Depois de preparado, este medicamento pode ser utilizado em 24
horas se armazenado em geladeira (2-8ºC).

Características do medicamento

Elaprase, antes da diluição, é uma solução de cor clara
opalescente a quase incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Elaprase

Vide cartucho para confirmar o local do de fabricação do
produto.

Reg. MS 1.6979.0001

Farm. Resp.:

Jônia Gurgel Moraes
CRF/SP: 10.616

Fabricado por:

Cangene bioPharma, Inc
Baltimore, MD – Estado Unidos da América

Ou

Vetter Pharma-Fertigung GmbH amp; Co. KG
Langenargen, Alemanha

Embalado por: ou por:

Eminent Services Corporation Frederick, MD
Estados Unidos da América

Ou

DHL Supply Chain (Netherlands) B.V.
Nijmegen, Holanda

Importado por:

Shire Farmacêutica Brasil Ltda.
Av. das Nações Unidas, 14.171 – 5º andar
São Paulo – SP
CEP 04794-000
CNPJ: 07.898.671/0001-60

SAC

0800 773 8880

Venda sob prescrição médica.

Elaprase, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.