Densis Bula

Densis

  • Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para
    reduzir a incidência de fraturas do quadril, vertebrais e não
    vertebrais e para aumentar a densidade mineral óssea;
  • Prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em
    homens e mulheres na pós-menopausa;
  • Tratamento para aumentar a densidade óssea em homens com
    osteoporose;
  • Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por
    glicocorticoides;
  • Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na
    pós-menopausa;
  • Tratamento da doença de Paget do osso.

Como o Densis funciona?


A substância ativa do Densis é o ácido zoledrônico. Este
medicamento pertence a uma classe de medicamentos denominada
bisfosfonatos.

Para o tratamento da osteoporose, no tratamento e prevenção da
osteoporose induzida por glicocorticoides e na prevenção de
fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na
pós-menopausa.

Densis age por um ano e você precisará da próxima dose após um
ano.

Na doença de Paget, Densis pode agir por mais de um ano e seu
médico lhe informará se você precisa ser tratado novamente.

Para prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na
pós-menopausa, Densis é administrado uma vez, como aplicação única.
Após um ano, seu médico decidirá se você precisa de outra dose, com
base na sua resposta ao tratamento.

Osteoporose e prevenção de fraturas clínicas após
fratura de quadril em homens e mulheres na pósmenopausa, na
prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na
pós-menopausa, no tratamento e prevenção de osteoporose
induzida por glicocorticoides e no tratamento de homens com
osteoporose:

Osteoporose é uma doença em que há o enfraquecimento e o
afinamento dos ossos. Ossos frágeis podem quebrar mais
facilmente. Durante a vida seu organismo mantém seus ossos fortes e
saudáveis pela reposição do osso velho por osso novo. Entretanto,
na osteoporose, o organismo remove o osso mais rapidamente do que
aquele que é formado. Isto causa perda da massa óssea e fraqueza
nos ossos. Os ossos fracos são mais propensos a quebrar. A
osteoporose é comum em mulheres após menopausa, e ocorre em homens
e mulheres com o aumento da idade.

Pessoas que tem um risco aumentado de
osteoporose:

  • De cor branca (Caucasianos) ou orientais (Asiáticos);
  • Magros;
  • Que possuem um membro da família com osteoporose;
  • Que não ingerem cálcio ou vitamina D suficiente;
  • Que não se exercitam;
  • Que fumam ou bebem álcool com frequência;
  • Que tomam medicamentos que causam perda óssea (glicocorticoide,
    como prednisona), por um longo período.

A princípio, a osteoporose normalmente não apresenta sintomas,
mas pessoas com osteoporose quebram (fraturam) seus ossos mais
facilmente. As fraturas mais comuns ocorrem no quadril, nas costas
(coluna) ou ossos do punho. As fraturas da coluna podem não ser
dolorosas, mas com o tempo elas podem torna-lo(a) mais baixo(a), ou
seja, diminuir sua altura. Com o passar do tempo, as fraturas podem
causar dor, incapacidade grave, ou perda de habilidade de
locomoção.

Densis fortalece seus ossos e, portanto, é menos provável que se
quebrem.

Doença de Paget do osso:

É normal que o tecido ósseo antigo seja absorvido e seja
substituído por um novo tecido ósseo. Este processo é chamado de
remodelação. Na doença de Paget, o tecido ósseo é reabsorvido em
excesso e o novo tecido é formado muito rapidamente e de maneira
desordenada. O tecido ósseo produzido é mais fraco do que o
material ósseo normal.

Se a doença de Paget não for tratada, os ossos podem tornar-se
deformados, doloridos e podem quebrar. Densis age normalizando o
processo de remodelação e aumentando a resistência do osso.

O ácido zoledrônico reduz a ação dos osteoclastos, que são
células do corpo que estão envolvidas na quebra do tecido ósseo.
Isto leva a diminuição da perda óssea na osteoporose e menor
atividade na Doença de Paget.

Se você tem alguma dúvida de como Densis funciona ou por que
está medicamento foi prescrito a você, pergunte ao seu médico,
farmacêutico ou profissional de saúde.

Contraindicação do Densis

Este medicamento é contraindicado para uso
por:

  • Pacientes com hipocalcemia (quando os níveis de cálcio em seu
    sangue estão muito baixos);
  • Pacientes com problemas graves nos rins;
  • Paciente grávida ou que planeja engravidar;
  • Paciente amamentando;
  • Pacientes alérgicos (hipersensível) ao ácido zoledrônico,
    outros bisfosfonatos ou a qualquer um dos componentes do
    Densis listados nesta bula.

Se você acha que pode ser alérgico, solicite orientação do seu
médico.

Se algum destes itens se aplicarem a você, não faça uso de
Densis e informe seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Densis

Siga cuidadosamente as instruções dadas pelo seu médico,
enfermeiro ou farmacêutico.

Osteoporose e prevenção de fraturas clínicas após fratura de
quadril em homens e mulheres na pósmenopausa.

A dose usual de Densis é de 5 mg que será administrada por meio
de uma única aplicação por ano, na veia pelo seu médico ou
enfermeiro. A aplicação levará pelo menos 15 minutos.

É importante tomar suplementos de cálcio e vitamina D, indicados
pelo seu médico, já que a maioria das pessoas não obtém na dieta
quantidade suficiente de cálcio e vitamina D.

Se você teve uma fratura de quadril recente depois de uma queda
de uma posição em pé ou mais baixa, uma dose de 50.000 a 125.000 UI
de vitamina D será administrada a você por via oral ou por via
intramuscular, por seu médico ou enfermeiro antes da primeira
infusão de Densis. Por trauma de baixo impacto, é recomendado
que o seu médico assegure concentrações séricas apropriadas de
vitamina D antes da primeira aplicação de Densis, caso uma dose de
ataque de 50.000 a 125.000 UI de vitamina D por via oral ou
intramuscular antes da primeira aplicação não esteja
disponível.

Para osteoporose e prevenção de fraturas clínicas em pacientes
com fratura recente de quadril, Densis funciona por um ano, então
você poderá precisar de outra dose após um ano.

Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na
pós-menopausa

A dose usual é de 5 mg administrada por meio de uma única
aplicação na veia realizada pelo seu médico ou enfermeiro.

A aplicação levará pelo menos 15 minutos. Após um ano, seu
médico avaliará se você precisa de um retratamento baseado na
sua resposta ao tratamento.

Se você não ingerir cálcio e vitamina D suficiente pela dieta,
você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo, em
comprimidos), conforme orientação do seu médico.

Doença de Paget do osso

A dose usual é de 5 mg que será administrada por meio de uma
única aplicação na veia pelo seu médico ou enfermeiro.

A aplicação levará pelo menos 15 minutos. Uma vez que Densis tem
longa duração, você pode não precisar de outra dose de Densis
durante um ano ou mais. Seu médico lhe informará se você precisa
ser tratado novamente.

Seu médico pode aconselhá-lo a tomar suplementos de cálcio e
vitamina D (por exemplo, comprimidos) durante pelo menos os
primeiros dez dias após a administração de Densis. É importante que
você siga este conselho cuidadosamente para reduzir o risco de
hipocalcemia (cálcio no sangue muito baixo) no período após a
aplicação.

Seu médico lhe informará com relação aos sintomas associados à
hipocalcemia.

Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por
glicocorticoides

A dose usual de Densis é de 5 mg que será administrada por meio
de uma única aplicação por ano na veia pelo seu médico ou
enfermeiro. A aplicação levará pelo menos 15 minutos.

Se você não ingerir cálcio e vitamina D suficiente pela dieta,
você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo, em
comprimidos), conforme orientação do seu médico.

Tratamento de homens com osteoporose para aumentar a
densidade mineral óssea

A dose usual de Densis é de 5 mg que será administrado por meio
de uma única aplicação por ano na veia pelo seu médico ou
enfermeiro. A aplicação levará pelo menos 15 minutos.

Se você não ingerir cálcio e vitamina D suficiente pela dieta,
você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo, em
comprimidos), conforme orientação do seu médico.

Antes de parar a terapia com Densis.

Se você estiver pensando em interromper seu tratamento com
Densis, compareça à sua próxima consulta e discuta com seu
médico. Seu médico irá aconselhá-lo e decidirá por quanto tempo
você deve ser tratado com Densis.

A duração ideal do uso de ácido zoledrônico não foi determinada
para uso a longo prazo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Densis?


Entre em contato com seu médico ou hospital o mais rápido
possível para reagendar sua consulta médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Densis

Siga cuidadosamente todas as instruções do médico. Elas podem
diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Densis

  • Se você está sendo tratado com Zometa, que contém o mesmo
    princípio ativo do Densis;
  • Se você tem ou teve algum problema nos rins;
  • Se você possui idade avançada;
  • Se você não tem água suficiente em seu corpo (desidratação),
    antes ou depois de tomar Densis;
  • Se você apresenta deficiência de cálcio ou vitamina D;
  • Se você não for capaz de tomar suplementos de cálcio e vitamina
    D diariamente;
  • Se você teve uma ou mais glândulas paratireoides ou a tireoide
    cirurgicamente removida(s) do seu pescoço;
  • Se você teve partes do seu intestino removidas;
  • Se você teve ou tem dor, inchaço ou dormência na região da
    mandíbula, perda de dentes ou quaisquer outros sintomas
    orais;
  • Se você teve ou tem rigidez articular, dores e dificuldade de
    movimentos (especialmente no quadril, coxa, joelho ou na parte
    superior do braço), informe ao seu médico, pois pode ser sinal de
    um problema ósseo chamado osteonecrose (danos ao tecido ósseo
    devido à perda do fornecimento de sangue ao osso);
  • Se você estiver sob tratamento odontológico ou será submetido a
    uma cirurgia odontológica, como, por exemplo, uma extração de
    dente, avise seu dentista que você está sendo tratado com
    Densis.

Se algum destes se aplica a você, informe ao seu médico antes de
usar Densis.

É aconselhável que você faça um exame dentário antes do
tratamento com Densis e evite procedimentos dentários invasivos
durante o tratamento. Esteja informado sobre a importância de
uma boa higiene dental, cuidados dentais rotineiros e avaliações
dentárias regulares. Comunique imediatamente quaisquer sintomas
orais, tais como afrouxamento de um dente, dor, inchaço, feridas
que não cicatrizam ou descarga (pus ou exsudação) durante o período
do tratamento com Densis.

Mulheres em idade fértil

Mulheres em idade fértil são aconselhadas a evitarem a gravidez
enquanto utilizam Densis. Há um risco teórico de dano fetal (por
exemplo anormalidade esqueléticas entre outras), se uma mulher
engravidar durante o uso do medicamento.

Tomando outros medicamentos com Densis

Informe ao seu médico se você está tomando ou tomou recentemente
qualquer outro medicamento inclusive os que você comprou sem
receita, pois estes podem interagir com Densis.

É muito importante seu médico saber se você está tomando algum
medicamento que possa ser prejudicial para os seus rins, ou
diuréticos (remédios que aumentam o volume da urina).

Ingestão de alimentos e bebidas com Densis

Certifique-se de que você tomou uma quantidade suficiente de
líquido (pelo menos um ou dois copos) antes e depois do
tratamento com Densis conforme orientação médica. Isto vai
ajudar você a prevenir uma desidratação. Você pode comer
normalmente no dia em que receber o tratamento com Densis.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Densis

Como todos os medicamentos, Densis pode causar reações adversas.
No entanto, nem todas as pessoas as apresentam.

Na maioria dos casos, nenhum tratamento específico é
necessário.

As reações adversas relacionadas à primeira infusão são muito
comuns (ocorrendo em mais de 40% dos pacientes), mas são menos
frequentes nas aplicações subsequentes.

A maioria das reações adversas tais como febre e calafrios, dor
nos músculos, ossos ou juntas e dor de cabeça ocorrem nos primeiros
três dias após a aplicação de Densis. Os sintomas
são geralmente leves a moderados e desaparecem três dias após
o início do tratamento. O paracetamol ou ibuprofeno (analgésicos
leves) logo após a administração de Densis podem reduzir estes
sintomas. A probabilidade de ocorrerem essas reações adversas
diminui quando você recebe doses adicionais de Densis.

Algumas reações adversas podem ser graves:

  • Podem ocorrer reações de pele como vermelhidão, inchaço e/ou
    dor no local de aplicação;
  • Inchaço, vermelhidão, dor e coceira nos olhos ou sensibilidade
    do olho à luz;
  • Dor na boca, dentes e mandíbula, inchaço e feridas dentro da
    boca, dormência ou uma sensação de peso na mandíbula, ou
    afrouxamento de um dente. Estes podem ser sinais de lesão óssea na
    mandíbula (osteonecrose). Informe ao seu dentista imediatamente se
    você apresentar estes sintomas;
  • Batimentos cardíacos irregulares (fibrilação atrial) foram
    reportados em pacientes recebendo ácido zoledrônico para o
    tratamento de osteoporose na pós-menopausa. Não está claro se ácido
    zoledrônico causa este ritmo cardíaco irregular, porém você deve
    informar ao seu médico se eles ocorreram após ter recebido
    Densis;
  • Disfunções renais (diminuição da produção de urina, por
    exemplo) podem ocorrer. Seu médico pode fazer um exame de sangue
    para verificar sua função renal antes de cada dose de Densis. É
    importante para você tomar pelo menos 2 copos de líquido (como
    água), dentro de poucas horas antes de receber Densis, conforme
    orientação médica;
  • Reações alérgicas graves, incluindo tontura e dificuldade em
    respirar ou engolir, aperto no peito, urticária, prurido
    geral, inchaço, coceira; inchaço principalmente da face e garganta
    (também conhecido como angioedema);
  • Em pacientes que fazem tratamento para osteoporose em longo
    prazo pode ocorrer fratura do osso da coxa.

Contate seu médico se sentir dor, fraqueza ou desconforto no
quadril, coxa ou na virilha, pois isto pode ser uma indicação
precoce de possível fratura do osso da coxa.

Se você apresentar qualquer uma dessas reações adversas, informe
ao seu médico imediatamente.

Tratamento e prevenção da osteoporose na pós-menopausa,
tratamento para aumentar a densidade óssea em homens com
osteoporose, doença de Paget do osso, prevenção de fraturas
clínicas após fratura de quadril, tratamento e prevenção de
osteoporose induzida por glicocorticoides

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorre em
mais de 10% dos pacientes que utilizam este
medicamento):

Febre.

Algumas reações adversas são comuns (ocorre entre 1% e
10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Dor de cabeça, tontura, dor de estômago, vômito, diarreia, dor
muscular, dor nas juntas, dor nos ossos, dor nas costas, dor
nas mãos e/ou pés, sintomas de gripe (como febre, dor de garganta,
cansaço, calafrios, dor muscular e nas juntas), calafrios, cansaço
e desinteresse, fraqueza, dor, indisposição.

Adicionalmente, nos pacientes com doença de Paget do
osso:

Sintomas devido ao baixo nível de cálcio no sangue, como
espasmos musculares, dormência ou sensação de formigamento,
especialmente na área ao redor da boca, falta de ar.

Algumas reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1%
e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Gripe, infecção do trato respiratório superior, diminuição de
glóbulos vermelhos, perda de apetite, insônia, diminuição da
atenção e consciência, sensação de formigamento ou adormecimento,
sonolência, tremor, perda temporária da consciência, conjuntivite
(olho vermelho), infecção nos olhos, irritação e inflamação com dor
e vermelhidão nos olhos, vertigem, aumento da pressão arterial,
rubor, tosse, falta de ar, indisposição gástrica, dor abdominal,
constipação, boca seca, azia, erupção cutânea, sudorese excessiva,
prurido, vermelhidão na pele, dor no pescoço, rigidez muscular, nos
ossos e/ou juntas, inchaço nas juntas, espasmos musculares, dor no
ombro, dor nos músculos do peito e caixa torácica, inflamação das
juntas, fraqueza muscular, alteração nos resultados de testes
renais, frequência urinária anormal, inchaço das mãos, tornozelos
ou pés, sede, reação de fase aguda (por exemplo, febre, aumento de
batimento cardíaco, cansaço, diminuição de apetite), dor no peito
não cardíaca.

Outras possíveis reações adversas

Desidratação secundária aos sintomas pós-aplicação como febre,
vômito e diarreia; diminuição drástica da pressão sanguínea;
sintomas como fraqueza e disfunção muscular, confusão, irritação e
delírio (devido ao baixo nível de fosfato no sangue); distúrbio no
paladar, dor de dente, dor de estômago, sensação de batimento
cardíaco forçado e/ou irregular, reações na pele no local da
aplicação, olho vermelho.

Se alguma destas reações afetar você de forma grave, informe ao
seu médico. Se você notar reações adversas não mencionadas nesta
bula, informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Prevenção de osteoporose em mulheres na pós-menopausa
com osteopenia

Se você tem osteopenia e está sendo tratada com Densis para
prevenir osteoporose na pós-menopausa, você poderá apresentar
outras reações adversas ou poderá ter algumas reações adversas mais
frequentemente em comparação com as acima mencionadas.

Reações adversas muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

Dor de cabeça, dor de estômago, dor muscular, dor,
calafrios.

Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

Perda de apetite, tremor, alerta e conscientização reduzidos,
conjuntivite (olho vermelho), dor nos olhos, inflamação nos
olhos, dor abdominal, constipação, suores noturnos, dor nos
músculos, ossos e/ou juntas, espasmos musculares, dor nos músculos
do peito e caixa torácica, dor na mandíbula, no pescoço, inchaço
nas mãos, tornozelos e pés, reações cutâneas no local da aplicação,
dor no peito não cardíaca.

Reações adversas incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

Ansiedade, diminuição da sensibilidade da pele, distúrbios do
paladar, visão borrada, dor no flanco.

Se qualquer reação adversa tornar-se séria ou se você notar
reações adversas não mencionadas nesta bula, informe seu médico,
farmacêutico ou enfermeiro.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Densis

Idosos (com 65 anos ou mais)

Densis pode ser usado por pacientes idosos.

Crianças e adolescentes

Densis não é recomendado para pessoas com menos de 18 anos de
idade. O uso de ácido zoledrônico em crianças e adolescentes
não foi estudado.

Gravidez e amamentação

Consulte o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico antes de tomar
qualquer medicação. Você não deve usar Densis se estiver
grávida ou planeja engravidar. Você não deve usar Densis se estiver
amamentando.

Se você estiver grávida ou amamentando, acha que possa estar ou
planeja engravidar, consulte seu médico ou farmacêutico antes
de utilizar Densis. Seu médico irá discutir com você o risco
potencial da utilização do Densis durante a gravidez ou
amamentação.

Dirigir e operar máquinas

Não há efeitos conhecidos do ácido zoledrônico na habilidade de
dirigir ou operar máquinas.

Composição do Densis

Apresentação

Embalagem contendo 1 frasco de plástico com 100 mL
de solução injetável para aplicação intravenosa.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência. 

Uso adulto. 

Solução injetável. 

Via intravenosa. 

Composição

Cada frasco de ácido zoledrônico contém:

Ácido zoledrônico
monoidratado*

5,33 mg

Excipientes** q.s.p

1 frasco

*Cada 5 mg de ácido zoledrônico, equivalem a 5,33 mg de ácido
zoledrônico monoidratado.
**

Excipientes

: manitol, citrato de sódio e água para injetáveis.

Osmolaridade

: 288 mOsm/L.

Conteúdo Eletrolítico:

3 mEq/L de sódio; 3 mEq/L de citrato.

Superdosagem do Densis

Se for administrada acidentalmente uma grande quantidade deste
medicamento, o paciente deve ser observado e receber um
tratamento de suporte adequado. Caso ocorra um evento de superdose
que leve a uma hipocalcemia significante clinicamente, a reversão
pode ser alcançada com suplementação oral de cálcio e/ou aplicação
endovenosa de gluconato de cálcio.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Densis

Não foram conduzidos estudos específicos de interação
medicamentosa com o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa).
O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não é metabolizado
sistemicamente e não interfere com as enzimas do citocromo P450
humano in vitro. O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) não possui alta afinidade às proteínas plasmáticas (ligação
de aproximadamente 23 a 40%) e, portanto, é improvável que ocorram
interações resultantes de deslocamento de fármacos de alta
afinidade às proteínas. O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) é eliminado por excreção renal.

Fármacos que podem Impactar a Função Renal

Recomenda-se cautela na administração conjunta deste medicamento
com medicamentos que podem ter impacto significativo sobre a função
renal (por exemplo, aminoglicosídeos ou diuréticos que podem causar
desidratação).

Fármacos Excretados Principalmente pelos
Rins

Em pacientes com insuficiência renal, o uso concomitante de
medicamentos que são excretados preferencialmente pelos rins podem
aumentar a exposição sistêmica a estes medicamentos.

Ação da Substância Densis

Resultados de Eficácia


Resultados de estudos clínicos para o tratamento da
osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

A eficácia e segurança Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) foram demonstradas no estudo HORIZON-PFT, um estudo
multinacional, placebo- controlado, duplo-cego, randomizado que
incluiu 7.736 mulheres com idades entre 65 e 89 anos com: escore T
da DMO (densidade mineral óssea) do colo femoral menor ou igual a
-1,5 e pelo menos duas fraturas vertebrais pré-existentes leves ou
uma fratura moderada; ou escore T da DMO do colo femoral menor ou
igual a -2,5 com ou sem evidência de fratura(s) vertebral(is)
pré-existente(s). Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foi
administrado uma vez ao ano por três anos consecutivos, como uma
dose única de 5 mg em 100 mL de solução administrada em pelo menos
15 minutos, totalizando três doses. As duas variáveis primárias de
eficácia foram a incidência de fraturas vertebrais morfométricas em
3 anos, e a incidência de fraturas de quadril por um período de
duração médio de 3 anos. As 7.736 mulheres foram avaliadas para a
incidência de todas as fraturas clínicas e de quadril. Destas
mulheres, 5.661 foram avaliadas anualmente para a incidência de
fraturas vertebrais. As mulheres que foram avaliadas para a
incidência de fraturas vertebrais não receberam nenhuma outra
terapia para osteoporose concomitante, o que foi permitido em parte
das mulheres que contribuíram para a avaliação de todas as fraturas
clínicas e de quadril. A terapia para osteoporose concomitante
permitida incluiu: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de
reposição hormonal, tibolona; mas excluiu outros bisfosfonatos.
Todas as mulheres receberam de 1.000 a 1.500 mg de cálcio elementar
e suplementos de 400 a 1.200 UI de vitamina D por dia.

Estudo de extensão

Este foi um estudo de extensão de 3 anos, multicêntrico,
internacional, randomizado, duplo-cego, em mulheres na pós-
menopausa com osteoporose que tinham completado a participação no
estudo principal HORIZON-PFT (2.456 mulheres). As pacientes que
receberam Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) no estudo
principal foram randomizadas de forma 1:1 para receber tanto o
Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) (Z6) ou placebo
(Z3P3) no estudo de extensão. As pacientes que receberam placebo no
estudo principal foram designadas para o Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) (P3Z3) no estudo de extensão para mascarar a
designação do tratamento do estudo principal, permanecendo em
andamento e cego. O objetivo principal deste estudo de extensão foi
avaliar a variação percentual da densidade mineral óssea (DMO) do
colo femoral, conforme medido por dupla absorção de raios-x (DXA)
do Ano 6 em relação ao Ano 3 em pacientes do grupo Z6 comparado ao
Grupo Z3P3 de pacientes. A incidência de fraturas vertebrais
morfométricas (uma das variáveis de eficácia coprimária do estudo
principal) foi incluída como uma das variáveis de eficácia
secundária no estudo de extensão.

Efeito na Fratura Vertebral no tratamento da osteoporose
na pós-menopausa

Estudo principal

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) reduziu
significativamente a incidência de uma ou mais novas fraturas
vertebrais no período de três anos; este efeito já observado a
partir do primeiro ano de tratamento.

Tabela 1 – Resumo da eficácia de fraturas vertebrais aos
12, 24 e 36 meses

** p lt; 0,0001.

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) reduziu
significativamente o risco de uma ou mais fraturas vertebrais
nova/agravada no primeiro ano (58%), no segundo ano (68%) e no
terceiro ano (67%) (todas p lt; 0,0001). Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) reduziu significativamente o risco de pelo menos
uma fratura vertebral nova moderada ou grave no primeiro ano (60%),
no segundo ano (71%) e no terceiro ano (70%) (todas p lt;
0,0001).

As reduções de fraturas vertebrais nos três anos foram
consistentes e significativamente maiores que o placebo
independentemente da idade, região geográfica, raça, índice de
massa corpórea, número de fraturas vertebrais no início do
tratamento, escore T da DMO do colo femoral ou uso prévio de
bisfosfonatos. Especificamente para pacientes com 75 anos ou mais,
os pacientes com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
tiveram uma redução de 61% no risco de fraturas vertebrais
comparado aos pacientes com placebo (p lt; 0,0001).

Estudo de extensão

Três infusões anuais adicionais Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa), em comparação ao placebo, reduziu
significativamente o risco de novas fraturas vertebrais
morfométricas e novas/agravamentos de fraturas vertebrais
morfométricas (Tabela 2).

Durante 3 anos, novas fraturas vertebrais morfométricas
ocorreram em 3,0% das pacientes do grupo Z6 em comparação com 6,2%
das pacientes do grupo Z3P3. Isto corresponde a uma redução
estatisticamente significativa de risco absoluto de 3,2% e uma
redução de risco relativo de 52% (IC 95%: 10% a 74%, p lt;
0,05).

Fraturas vertebrais morfométricas novas ou agravamento ocorreram
em 3,4% das pacientes do grupo Z6 em comparação com 7,0% das
pacientes do grupo Z3P3. Isto corresponde a uma redução de risco
absoluto estatisticamente significativa de 3,6% e uma redução de
risco relativo de 51% (IC 95%: 13% a 63%, p lt; 0,05).

Tabela 2 – Comparação entre o tratamento da proporção de
pacientes com fratura vertebral morfométrica no Ano 6 em relação ao
Ano 3

* p lt; 0,05.

Efeito na Fratura de Quadril no tratamento da
osteoporose na pós-menopausa

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) demonstrou uma
redução de 40% no risco de fraturas de quadril em 3 anos. A
incidência de fratura de quadril foi de 1,45% para os pacientes
tratados com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
comparado a 2,50% para os pacientes tratados com placebo. O efeito
ao longo do tempo está representado na Figura 1.

Figura 1 – Incidência cumulativa de fratura de quadril
em 3 anos

Inicidência Cumulativa

         
                 
           

Tempo para a primeira fratura de quadril
(dias)

Em mulheres que não fizeram terapia concomitante para
osteoporose, Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
demonstrou uma redução de 40% (p = 0,0089) no risco de fraturas de
quadril durante este período. Em mulheres onde foi permitida
terapia concomitante para osteoporose associada ao uso Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa), foi demonstrada uma
redução de 42% (p = 0,1707) no risco de fraturas de quadril durante
este período.

As reduções nas fraturas de quadril em 3 anos foram maiores que
o placebo independentemente da idade, região geográfica, raça,
índice de massa corpórea, número de fraturas vertebrais no início
do tratamento ou escore T da DMO do colo femoral.

Efeito em Todas as Fraturas Clínicas no tratamento da
osteoporose na pós-menopausa

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) demonstrou
superioridade ao placebo na redução da incidência de todas as
fraturas clínicas, fraturas clínicas vertebrais e não vertebrais.
Todas as fraturas clínicas foram verificadas baseadas em
radiografias e/ou evidências clínicas. Um resumo dos resultados
está apresentado na Tabela 3.

Tabela 3 – Comparações entre tratamentos na incidência
de variáveis primárias de fratura clínica em 3 anos

*Valor de p lt; 0,001.
**Valor de p lt; 0,0001.
(1) Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e
pés.
(2) Incluindo fraturas vertebrais clínicas lombares e
torácicas.

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da
osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) aumentou
significativamente a DMO na coluna lombar, quadril e rádio distal
em relação ao tratamento com placebo em todos os períodos (6, 12,
24 e 36 meses). O tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) resultou em um aumento de 6,9% na DMO na coluna
lombar, 6,0% em região de fêmur total, 5,0% no colo femoral e 3,2%
no rádio distal durante três anos quando comparado ao placebo.

Estudo de extensão

Em comparação ao tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) por 3 anos seguidos de 3 anos de placebo (grupo
de tratamento Z3P3), o tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) durante 6 anos (grupo tratamento Z6) foi
superior no aumento da DMO do colo femoral no Ano 6 comparado ao
Ano 3 (diferença de 1,04%, IC: 0,43-1,65%). Resultados semelhantes
foram observados para o DMO em região de fêmur total e da coluna
lombar.

Tabela 4 – Comparação entre o tratamento por mudança de
percentual no colo femural, quadril total e coluna lombar em
relação ao Ano 6 e Ano 3

MQ médio = mínimo quadrado médio.
* p lt; 0,01.
** p lt; 0,001.

Histologia óssea no tratamento da osteoporose na
pós-menopausa

A histomorfometria óssea dinâmica em 36 pacientes com
osteoporose pós-menopausa tratadas com doses anuais Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) por três anos mostrou ossos
de qualidade normal sem evidência de remodelação óssea prejudicada
e nenhuma evidência de defeitos de mineralização. A análise por
tomografia microcomputadorizada demonstrou preservação da
arquitetura do osso trabecular em pacientes tratados com Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) comparado ao placebo.

Marcadores da remodelação óssea (turnover ósseo) no
tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

A fosfatase alcalina específica óssea (FAo), propeptídeo sérico
N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e beta-C- telopeptídeos sérico
(b-CTx) foram avaliados em subconjuntos variando de 517 a 1.246
pacientes em intervalos pré- estabelecidos ao longo do estudo. O
tratamento com uma dose anual de 5 mg Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) reduziu os marcadores de remodelação óssea
(turnover ósseo) ao nível da pré-menopausa. Doses repetidas não
levaram a maiores reduções dos marcadores de remodelação óssea.

Estudo de extensão

Três marcadores de remodelação óssea foram avaliados em
subconjuntos de pacientes dos grupos Z6 e Z3P3 que variam de 35 a
90 pacientes para b-CTx, 82-115 pacientes para FAo e 806 a 1.140
pacientes para P1NP em intervalos periódicos ao longo do estudo. Os
níveis dos marcadores de remodelação óssea permaneceram constantes
no grupo Z6, mas aumentaram ligeiramente no grupo Z3P3 embora em
ambos os grupos de tratamento, os níveis de marcadores de
remodelação óssea permaneceram abaixo dos níveis de pré-tratamento,
que foram obtidos no início do estudo de seis anos.

Efeito na altura no tratamento da osteoporose na
pós-menopausa

A estatura foi medida anualmente usando um estadiômetro nos 3
anos de estudo. O grupo Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) revelou menor perda de estatura comparado ao placebo (4,2 mm
vs. 6,7 mm respectivamente p lt; 0,0001).

Dias de incapacitação no tratamento da osteoporose na
pós-menopausa

No estudo principal Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) reduziu significativamente tanto os dias de atividade
limitada como os dias de acamação devido à dor nas costas e
fraturas comparado ao placebo (todas p lt; 0,01).

Resultados de estudos clínicos na prevenção de fraturas
clínicas após fratura de quadril

A eficácia e segurança Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) na prevenção de fraturas clínicas em pacientes que sofreram
uma fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto foi
demonstrado no estudo HORIZON-RFT, um estudo multinacional,
placebo- controlado, duplo-cego, randomizado com 2.127 homens e
mulheres com idade entre 50-95 anos (idade média de 74,5 anos). A
incidência de fraturas clínicas, incluindo fraturas vertebrais, não
vertebrais e de quadril, foi avaliada em 2.127 homens e mulheres
com fratura recente (dentro de 90 dias) decorrente de trauma de
baixo impacto que foram acompanhados por um período médio de dois
anos. As seguintes terapias concomitantes de osteoporose foram
permitidas: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de
reposição hormonal, tibolona, DHEAs, ipriflavona, e testosterona,
como reposição hormonal no caso de homens com hipogonadismo, foram
excluídos pacientes em terapia com outros bisfosfonatos ou
paratormônio.

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foi aplicado uma
vez por ano como dose única de 5 mg em solução de 100 mL,
administrado em pelo menos 15 minutos, até que pelo menos 211
pacientes tivessem fraturas clínicas confirmadas na população de
estudo. Os níveis de vitamina D não foram rotineiramente medidos,
mas um bolus de vitamina D (50.000 a 125.000 UI por via oral ou
intramuscular) foi administrado na maioria dos pacientes, duas
semanas antes da aplicação.

Todos os participantes receberam suplemento diário de 1.000 a
1.500 mg de cálcio elementar associado a 800 a 1.200 UI de vitamina
D. A variável primária de eficácia foi a incidência de fraturas
clínicas no decorrer do estudo.

Efeitos em Todas as Fraturas Clínicas na prevenção de
fraturas clínicas após fratura de quadril

No estudo HORIZON-RFT, o tratamento com Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) reduziu significativamente a incidência
de qualquer fratura clínica em 35%. Houve também uma redução de 46%
no risco de fratura clínica vertebral; uma redução de 27% no risco
de fraturas não vertebrais com o uso Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa). Foi observado um risco reduzido em 30% nas
fraturas de quadril subsequentes para o grupo em uso Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) que não atingiu
significância estatística.

A incidência de mortalidade por todas as causas foi de 10% (101
pacientes) no grupo tratado com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa), em comparação com 13% (141 pacientes) no grupo
placebo. Isto corresponde a uma redução de 28% no risco de
mortalidade por todas as causas (p = 0,01).

Tabela 5 – Comparações entre tratamentos quanto à
incidência de variáveis primárias de fratura clínica

*Valor de p lt; 0,05.
**Valor de p lt; 0,005.
(1) Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e
dos pés.
(2) Incluindo fraturas vertebrais torácicas e
lombares.

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) na prevenção de
fraturas clínicas após fratura de quadril

No estudo HORIZON-RFT, o tratamento com Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) aumentou significativamente a DMO de
quadril e colo femoral em relação ao placebo em todos os períodos
(12, 24, e 36 meses). O tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) resultou em um aumento de 5,4% na DMO de fêmur
total e de 4,3% no colo femoral aos 24 meses quando comparado ao
placebo. Resultados similares significantes foram observados para
medidas de DMO do colo femoral.

Resultados de estudos clínicos no tratamento de
osteoporose em homens

A eficácia e a segurança Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) em homens com osteoporose ou significativa osteoporose
secundária decorrente de hipogonadismo foram avaliadas em um estudo
randomizado, multicêntrico, duplo-cego, ativo-controlado com 302
homens com faixa etária entre 25 a 86 anos (idade média de 64
anos). A duração do estudo foi de dois anos. Os pacientes foram
randomizados para o uso Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa), que foi administrado uma vez ao ano na forma de aplicação
endovenosa única anual de 5 mg em 100 mL durante 15 minutos em um
total de duas doses, ou para o uso de 70 mg de alendronato por via
oral, semanalmente, por dois anos. Todos os participantes receberam
1.000 mg de cálcio elementar e 800 a 1.000 UI de suplemento de
vitamina D por dia. A eficácia era demonstrada caso a não
inferioridade ao alendronato fosse comprovada em relação à
alteração na porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com
relação ao início do estudo.

Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO) no
tratamento da osteoporose em homens

A administração anual Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) não foi inferior ao alendronato semanal quanto à variação na
porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com relação ao
valor inicial (aumento de 6,1% no grupo em uso Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) em comparação a 6,2% no grupo
alendronato). Os aumentos percentuais da DMO de coluna lombar no
mês 12 também foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

Resultados de estudos clínicos no tratamento e prevenção
de osteoporose induzida por glicocorticoides

A eficácia e a segurança Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) no tratamento e na prevenção da osteoporose induzida por
glicocorticoides foram avaliadas em um estudo randomizado,
multicêntrico, duplo-cego, estratificado, ativo-controlado com 833
homens e mulheres com faixa etária entre 18 a 85 anos (idade média
de 54,4 anos) tratados com gt; 7,5 mg/dia de prednisona por via
oral (ou equivalente). Os pacientes na subpopulação de prevenção
foram tratados com glicocorticoides por menos de 3 meses antes da
randomização, e na subpopulação de tratamento foram tratados com
glicocorticoides por mais de 3 meses antes da randomização. A
duração do estudo foi de um ano. Os pacientes foram randomizados
para Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa), que foi
administrado uma única vez na forma de aplicação endovenosa de 5 mg
em 100 mL durante 15 minutos, ou para 5 mg de risedronato por via
oral, diariamente, por um ano. Todos os participantes receberam
diariamente 1.000 mg de cálcio elementar e 400 a 1.000 UI de
suplemento de vitamina D. O estudo foi desenhado para demonstrar a
não inferioridade de uma única aplicação Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) em relação ao risedronato nessas duas
subpopulações. A eficácia era demonstrada se a não inferioridade ao
risedronato fosse comprovada sequencialmente em relação à variação
percentual na DMO de coluna lombar em 12 meses com relação aos
valores de pré-tratamento nas subpopulações de tratamento e
prevenção, respectivamente.

Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO) no
tratamento e prevenção de osteoporose induzida por
glicocorticoides

Os aumentos da DMO foram significativamente maiores no grupo
tratado com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em todos
os sítios, que incluíram coluna lombar, colo femoral, fêmur total,
trocânter, e rádio distal em 12 meses em comparação ao risedronato
(todos os valores p lt; 0,03). Um resumo dos principais resultados
é apresentado na Tabela 6.

Tabela 6 – Efeitos Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) e do risedronato sobre a densidade mineral óssea
da coluna lombar, fêmur total e colo femoral (população ITT
modificada)

MQ médio = mínimo quadrado médio.
* p lt; 0,01.
** p lt; 0,001.

Histologia Óssea no tratamento e prevenção de
osteoporose induzida por glicocorticoides

As amostras de biópsia óssea foram obtidas no mês 12 em 23
pacientes tratados com uma dose anual Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) ou risedronato por via oral, diariamente (12 no
grupo de tratamento Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) e
11 no grupo de tratamento do risedronato). Todas as biópsias
estavam apropriadas para a avaliação histomorfométrica qualitativa.
As avaliações qualitativas e quantitativas demonstraram osso de
arquitetura e qualidade normal, sem defeitos de mineralização.

Resultados de estudos clínicos na prevenção de
osteoporose em mulheres com osteopenia na
pós-menopausa

A eficácia e a segurança Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na
pós-menopausa foram avaliadas em um estudo de dois anos,
randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado em 581
mulheres na pós-menopausa com idade ≥ 45 anos, estratificadas pelo
tempo (anos) desde a menopausa. Estrato I: mulheres na menopausa há
lt; 5 anos (n = 224); estrato II, mulheres na menopausa há pelo
menos 5 anos (n = 357). As pacientes dos estratos I e II foram
randomizadas em um dos três grupos de tratamento: administração
Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) anualmente, na
randomização e no mês 12 (n = 77) no estrato I e (n = 121) no
estrato II. Administração Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) na randomização e placebo no mês 12 (n = 70) no estrato I e
(n = 111) no estrato II. Administração de placebo na randomização e
no mês 12 (n = 202). Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
foi administrado como uma única dose de 5 mg em 100 mL de solução,
durante pelo menos 15 minutos. Todas as mulheres receberam
suplementação de 500 a 1.200 mg de cálcio elementar acrescida de
400 a 800 UI de vitamina D por dia. A variável de eficácia primária
foi a porcentagem de alteração da DMO em 24 meses em relação à fase
inicial.

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da
prevenção de osteoporose na pós-menopausa

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) aumentou
significativamente a DMO da coluna lombar em relação ao placebo no
mês 24. O tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) administrado anualmente resultou em aumento de 6,9% na DMO
das pacientes do estrato I e 6,2% das pacientes do estrato II
(ambos p lt; 0,0001). Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
administrado apenas uma única vez na randomização aumentou em 6,3%
a DMO nas pacientes do estrato I e em 5,4% nas pacientes do estrato
II (ambos p lt; 0,0001) ao fim de 24 meses. Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) administrado anualmente, em dose única,
aumentou significativamente a DMO em quadril total em relação ao
placebo no mês 24 em ambos os estratos (todos p lt; 0,0001). O
tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
administrado anualmente resultou em aumento de 4,8% na DMO nas
pacientes do estrato I e 4,1% nas pacientes do estrato II em
relação ao placebo. Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
administrado apenas uma única vez resultou em aumento de 4,7% da
DMO nas pacientes do estrato I e 3,2% nas pacientes do estrato II
em relação ao placebo.

Marcadores da Remodelação Óssea (turnover ósseo) no
tratamento da prevenção de osteoporose na pós-
menopausa

O efeito do tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) nos marcadores da reabsorção óssea (b-CTx) e
formação óssea (fosfatase alcalina específica óssea e P1NP) foi
avaliado em intervalos periódicos nas 571 pacientes estratificadas
de acordo com o tempo da menopausa. O tratamento com Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) resultou em uma redução
significativamente maior dos marcadores de remodelação óssea em
comparação ao placebo e, no grupo que utilizou doses anuais Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) por 2 anos, houve uma
redução significativamente maior em relação ao grupo com dose única
Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa).

As duas doses anuais e a dose única Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) foram associadas com reduções dos marcadores da
remodelação óssea a níveis compatíveis com a pré-menopausa com
reduções de aproximadamente 55% e 44% no b-CTx em mulheres com até
5 anos de menopausa, respectivamente, e aproximadamente 59% e 46%
de redução no b-CTx em mulheres na pós- menopausa com 5 anos ou
mais de menopausa, respectivamente, durante 24 meses. As doses
anuais (total de 2 doses em 24 meses) e a dose única Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) (1 dose em 24 meses) foram
ambas associadas com cerca de 55% e 40% de redução do P1NP, em
mulheres com até 5 anos de menopausa e com 5 anos ou mais da
menopausa, durante 24 meses.

Doença de Paget do osso

A doença de Paget do osso é um distúrbio crônico, focal
esquelético caracterizado pelo remodelamento ósseo aumentado e
desordenado. A reabsorção óssea osteoclástica excessiva é seguida
pela neoformação óssea osteoblástica irregular, levando a uma
substituição da arquitetura óssea normal, por uma estrutura óssea
desorganizada, aumentada e enfraquecida. As manifestações clínicas
da doença de Paget variam de doença assintomática a uma morbidade
grave em função da dor óssea, deformidade óssea, fraturas
patológicas, complicações neurológicas e outras complicações. A
fosfatase alcalina sérica, marcador bioquímico de atividade da
doença mais frequentemente utilizado, fornece uma medida objetiva
da gravidade da doença e da resposta à terapia.

Em dois estudos clínicos bem controlados, comparativos,
randomizados de 6 meses, em pacientes com doença de Paget, Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) demonstrou uma resposta
superior e mais rápida comparada ao risedronato. Além disso, os
marcadores biológicos da formação óssea e da reabsorção óssea
demonstraram normalização da remodelação (turnover) óssea em mais
pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) comparado aos pacientes tratados com risedronato.

Resultados de estudos clínicos no tratamento da doença
de Paget do osso

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foi estudado em
homens e mulheres acima de 30 anos com doença de Paget do osso, em
grau primário leve a moderado (nível de fosfatase alcalina sérica
médio 2,6 a 3,0 vezes acima do limite superior da faixa normal de
referência, específica à idade no período de inclusão no estudo) e
confirmada por evidência radiográfica.

A eficácia de uma aplicação de 5 mg de Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) versus doses diárias de 30 mg de
risedronato durante 2 meses foi demonstrada em dois estudos
comparativos de 6 meses. A resposta terapêutica foi definida como a
normalização da fosfatase alcalina sérica (FA) ou pela redução de
pelo menos 75% do valor inicial no excesso de FA total ao final de
6 meses. O excesso de FA foi definido como a diferença entre o
nível medido e o ponto médio da faixa normal.

Em ambos estudos, o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) demonstrou uma resposta terapêutica superior e mais rápida
em comparação ao risedronato, conforme evidenciado pelos marcadores
bioquímicos da formação – (FA) propeptídeo sérico N-terminal do
colágeno tipo I (P1NP) e da reabsorção – (CTx 1 sérico
(C-telopeptídeos de ligação cruzada do colágeno tipo I) e CTx-
urina alfa).

Após 2 meses, nos dados combinados de ambos estudos, Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) mostrou superioridade de
resposta terapêutica de 90% (158/176) e normalização da FA sérica
em 63% (111/176) comparada a 47% (81/171) e 26% (45/171)
respectivamente para o risedronato (todas p lt; 0,001).

Após 6 meses, Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
mostrou uma resposta e níveis de normalização de 96% (169/176) e
89% (156/176) comparado a 74% (127/171) e 58% (99/171) para o
risedronato (todos p lt; 0,001).

Nos resultados combinados, uma redução similar na intensidade da
dor e no número de interferências da dor em relação ao período
pré-tratamento foram observadas ao longo de 6 meses para Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) e para o risedronato.
A resposta terapêutica por subgrupo está apresentada na Tabela
7.

Tabela 7 – Proporção de pacientes que alcançaram
resposta terapêutica aos 6 meses por subgrupo

FA = fosfatase alcalina sérica.
LSN = limite superior da normalidade. Uma resposta terapêutica é
definida como a normalização da FA ou uma redução de ≥ 75% do
excesso de FA no início do tratamento.
N = número de pacientes com medidas de FA no início do tratamento e
pelo menos uma medida de FA após o início do tratamento.
n = número de pacientes com resposta terapêutica na visita.
* Incluindo tratamento prévio com risedronato.

Pacientes que foram classificados como responsivos ao final do
sexto mês de estudo foram elegíveis a entrar em um período de
acompanhamento estendido. Dos 143 pacientes tratados com Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) e 107 pacientes tratados
com risedronato que entraram no estudo de observação estendido,
após uma duração média de acompanhamento de 18 meses da tomada da
dose, 141 pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) mantiveram sua resposta terapêutica comparada a
71 pacientes tratados com risedronato.

A taxa cumulativa de manutenção da resposta terapêutica no
período de acompanhamento estendido está representada na Figura
2.

Figura 2 – Taxa cumulativa de manutenção da resposta
terapêutica ao longo do tempo

* Tempo para primeira perda de resposta terapêutica: a
ocorrência de um nível de FAS que não cumpre mais com oscritérios
de uma resposta terapêutica (redução menor que 75% no excesso de
FAS e/ou FAS acima do limite superior do intervalo normal).

A histologia óssea foi avaliada em 7 pacientes com doença de
Paget 6 meses após o tratamento com 5 mg de Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa). Os resultados das biópsias ósseas
mostraram osso de qualidade normal sem evidência de remodelação
óssea prejudicada e sem evidência de defeitos de mineralização.
Esses resultados foram consistentes com a evidência de normalização
dos marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo.

Estudos de segurança óssea

Investigou-se a resposta de dose e a duração da ação de uma
única injeção intravenosa de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) (0,8 – 500 microgramas/kg) em ratas adultas ooforectomizadas
acompanhadas por 8 meses após a administração, o que corresponde a
aproximadamente 8 ciclos de remodelação e a 2,7 anos em humanos.
Uma dose única de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
protegeu contra perda óssea induzida pela ooforectomia; tanto a
magnitude quanto a duração do efeito foram dependentes da dose. As
duas doses mais altas de 100 e 500 microgramas/kg aumentaram
significativamente a densidade mineral óssea total, volume ósseo
trabecular, número e densidade das conectividades trabeculares com
níveis acima daqueles que sofreram operações simuladas. Doses
menores produziram um efeito menos prolongado e mais fraco. Testes
mecânicos realizados ao término do estudo demonstraram um aumento
na resistência óssea dependente da dose e com valores acima
daqueles dos controles que sofreram operações simuladas, na dose
mais alta. As análises histomorfométricas e medidas dos níveis de
osteocalcina plasmática confirmaram que a formação óssea estava
presente 32 semanas pós-injeção mesmo na dose mais alta de 500
microgramas/kg. Essa dose em ratos é aproximadamente 3,4 vezes
maior do que a dose de 5 mg administrada em pacientes de 50 kg.
Resultados similares demonstrando uma melhora dependente da dose na
massa e resistência óssea foram obtidos quando injeções subcutâneas
semanais de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foram
administradas em ratas ooforectomizadas (0,3 a 7,5 microgramas/kg
durante 52 semanas) e macacas ooforectomizadas (0,5 a 12,5
microgramas/kg durante 69 semanas). Resumindo, os resultados
forneceram evidência pré-clínica para a eficácia e segurança óssea
do Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em doses
clinicamente relevantes.

Além disso, dois estudos foram realizados em ratas
ooforectomizadas (OVT) (tratamento de 12 meses com 0,3, 1,5 e 7,5
microgramas/kg) e macacas rhesus (tratamento de 16 meses
com 0,5, 2,5 e 12,5 microgramas/kg) usando injeções subcutâneas uma
vez por semana. O tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) preveniu todas as alterações induzidas pela
ooforectomia na densidade mineral óssea, mecânica óssea e
marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo no soro e na urina de
maneira dose-dependente. Muitas vezes a eficácia plena foi atingida
com a dose intermediária, enquanto a dose menor teve pouco ou
nenhum efeito. O tratamento medicamentoso foi bem tolerado e não
houve reações adversas clinicamente significativas em ambas as
espécies. As análises histomorfométricas dinâmicas e estáticas dos
ossos em ambos os experimentos indicaram que o Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) preveniu as alterações induzidas pela
ooforectomia tanto no osso trabecular como nos canais de Havers de
maneira dose-dependente. Além disso, não houve indicação de
qualquer anomalia no tecido ósseo ou no tecido da medula, nenhuma
evidência de defeito de mineralização, nenhum acúmulo de osteoide e
nenhuma formação óssea. Exceto por sua alta potência
antirreabsortiva, o efeito do Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) no osso foi qualitativamente similar aos
publicados para outros bisfosfonatos. Esses resultados demonstram
segurança óssea em espécies de roedores de laboratório e espécies
primatas não humanas com um regime de dose mais frequente e uma
dose anual total 5 a 8 vezes maior (com base na dose de 5 mg em
humanos) do que nas doses planejadas para uma vez ao ano em
humanos.

Referências

1 Clinical Overview in treatment of
post-menopausal women with osteoporosis. Novartis Pharma AG. Basel,
Switzerland. 31 Aug 06.
2 Summary of Clinical Efficacy in treatment of post-menopausal
women with osteoporosis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 29
Aug 06.
3 Summary of Clinical Safety in treatment of post-menopausal women
with osteoporosis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 31 Aug
06.
4 Expert Statement to support the recommendation for a loading dose
of vitamin D in patients with a recent low-trauma hip fracture.
Novartis AG. Basel, Switzerland. 09 Sep 08.
5 ZOL446L2310 Multinational, multicenter, double-blind, randomized,
placebo controlled, parallel group study assessing the efficacy of
intravenous zoledronic acid in preventing subsequent osteoporotic
fractures after a hip. Full Clinical Study Report. Novartis East
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6 ZOL446L, 2.5 Clinical Overview in the prevention of clinical
fractures after hip fracture. Novartis AG. Basel, Switzerland. 18
Jul 07.2. Nonclinical Overview. Novartis Pharma AG. Basel,
Switzerland. 05 Apr 04.
7 Expert Statement to support mortality benefit information
observed in study CZOL446L2310 in clinical section of BPI. Novartis
AG. Basel, Switzerland. 09 Sep 08.
8 Clinical Expert statement. Update of the CDS: Adverse reactions
to support Male Osteoporosis based on study CZOL446M2308. Novartis
AG. Basel, Switzerland. 16 Jan 08.
9 ZOL446M, 2.5 Clinical Overview in male osteoporosis. Used for US
submission of male osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland.
17 Jan 08.
10 Summary of Clinical Efficacy in the treatment of male
osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. Used for US
submission of male osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland.
18 Jan 08.
11 Clinical Expert statement. Update of the CDS: Adverse reactions
to support Treatment and Prevention of Glucocorticoid Induced
Osteoporosis based on study CZOL446O2306. Novartis AG. Basel,
Switzerland. 16 Jan 08.
12 ZOL446O, 2.5 Clinical Overview in the treatment and prevention
of glucocorticoid induced osteoporosis. Novartis AG. Basel,
Switzerland. 15 Jan 08.
13 Summary of Clinical Efficacy in the treatment and prevention of
glucocorticoid induced osteoporosis. Novartis AG. Basel,
Switzerland. 16 Jan 08.
14 Summary of Clinical Safety in the treatment of male osteoporosis
and the treatment and prevention of glucocorticoid osteoporosis.
Novartis AG. Basel, Switzerland. Used for US submission of male
osteoporosis. 17 Jan 08.
15 Clinical Study Report: A 2-year randomized, multicenter,
double-blind, placebo-controlled study to determine the efficacy
and safety of intravenous zoledronic acid 5 mg administered either
annually at randomization and 12 months, or administered at
randomization only in the prevention of bone loss in postmenopausal
women with osteopenia. Study no. ZOL446N2312. Novartis Pharma AG.
Basel, Switzerland. 10 Jul 08.
16 2.5 Clinical Overview in prevention of postmenopausal
osteoporosis. ZOL446N. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 29
Aug 08.
17 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in prevention of
postmenopausal osteoporosis. ZOL446N. Novartis Pharma AG. Basel,
Switzerland. 29 Aug 08.
18 Clinical Overview in Paget’s disease of the bone (osteitis
deformans). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, New
Jersey, USA. 06 Apr 04.
19 Abbreviated Summary of Clinical Efficacy in Paget’s disease of
the bone (osteitis deformans). Novartis Pharma AG. Basel,
Switzerland. 06 Apr 04.
20 Summary of Clinical Safety in treatment of Paget’s disease of
the bone. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 06 Apr 04.
21 Toxicology Written Summary. Novartis Pharma AG. Basel,
Switzerland. 31 Mar 04.
22 Nonclinical Overview. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 05
Apr 04.

Características Farmacológicas


Grupo Farmacoterapêutico

: Bisfosfonato.

Código ATC:

M05BA08.

Mecanismo de ação

O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) pertence à
classe de bisfosfonatos contendo nitrogênio e atua especificamente
nos ossos. É um inibidor da reabsorção óssea mediada por
osteoclastos.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso tem como base sua alta
afinidade pelo osso mineralizado. O Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) administrado intravenosamente é rapidamente
distribuído no osso e, assim como outros bisfosfonatos, se acumula
preferencialmente nos locais de alta remodelação (turnover) óssea.
O principal alvo molecular do Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) no osteoclasto é a enzima farnesil pirofosfato
sintase, porém isso não exclui outros mecanismos. A duração
relativamente longa da ação do Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa) é atribuída a sua alta afinidade de ligação ao
sítio ativo da farnesil pirofosfato sintase (FPS) e sua forte
afinidade de ligação ao mineral ósseo.

Propriedades farmacodinâmicas

Osteoporose

O tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
reduz rapidamente a taxa de remodelação (turnover) óssea elevada da
pós-menopausa com redução máxima dos marcadores de reabsorção
observada no sétimo dia, e dos marcadores de formação óssea na
décima segunda semana.

Após este período os marcadores ósseos se estabilizaram dentro
da faixa da pré-menopausa. Não houve redução progressiva dos
marcadores de remodelação (turnover) óssea com doses anuais
repetidas.

Em estudos de longo prazo em animais, o Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) inibiu a reabsorção óssea sem afetar de
forma adversa a formação óssea, mineralização ou as propriedades
mecânicas do osso. Os dados histomorfométricos de experimentos de
longo prazo em ratos e macacos demonstraram a resposta típica do
osso a um agente antirreabsortivo com uma redução dose-dependente
na atividade osteoclástica e da frequência de ativação de novos
locais de remodelação nos ossos trabeculares e nos canais de
Havers. A remodelação óssea contínua foi observada nas amostras de
ossos de todos os animais tratados com doses clinicamente
relevantes de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Não
houve evidência de defeito na mineralização, nenhum acúmulo
aberrante de osteoide e nenhuma formação óssea desorganizada nos
animais tratados.

Propriedades farmacocinéticas

Aplicações únicas ou múltiplas em 5 e 15 minutos de 2, 4, 8 e 16
mg de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em 64 pacientes
com câncer com metástase nos ossos produziram os seguintes dados
farmacocinéticos, os quais se acredita serem independentes da dose.
Os dados farmacocinéticos em pacientes com osteoporose e doença de
Paget do osso não estão disponíveis.

Após o início da aplicação de Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa), as concentrações plasmáticas da substância
ativa aumentaram rapidamente, atingindo seu pico ao final do
período de aplicação, seguido de um rápido declínio a lt; 10% do
pico após 4 horas e lt; 1% do pico após 24 horas, com um período
subsequente prolongado de concentrações muito baixas não excedendo
0,1% dos níveis de pico.

O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) administrado
intravenosamente é eliminado por meio de um processo trifásico
desaparecimento rápido bifásico da circulação sistêmica com
meias-vidas de t1⁄2 alpha de 0,24 e t1⁄2beta
de 1,87 horas, seguido por uma longa fase de eliminação com uma
meia-vida de eliminação terminal de t1⁄2gamma de 146
horas. Não houve acúmulo de substância ativa no plasma após doses
múltiplas administradas a cada 28 dias. As fases de disposição
iniciais (com os valores de t1/2 alfa e beta citados acima)
representam presumivelmente uma rápida absorção no osso e excreção
pelos rins.

O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não é
metabolizado e é excretado de forma inalterada através dos rins.
Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é
recuperada na urina, enquanto o restante encontra-se principalmente
ligado ao tecido ósseo. A partir do tecido ósseo é liberado de
volta de forma muito lenta para a circulação sistêmica e é então
eliminado através dos rins. A depuração (clearance) total
do corpo é de 5,04 ± 2,5 L/h, independente da dose, e de forma não
afetada pelo sexo, idade, raça ou peso corpóreo. A variação inter e
intrapaciente para a depuração (clearance) no plasma do
Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) demonstrou ser de 36
e 34%, respectivamente. O aumento no tempo de aplicação de 5 para
15 minutos causou uma diminuição de 30% na concentração de Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) no final da aplicação,
porém não teve efeito na área sob a concentração plasmática versus
a curva de tempo.

Interações fármaco-fármaco

Nenhum estudo específico de interação medicamentosa foi
conduzido com o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Uma
vez que o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não é
metabolizado em humanos e descobriu-se que a substância possui
pouca ou nenhuma capacidade agonista direta e/ou inibidora
irreversível do metabolismo dependente das enzimas P450, é
improvável que o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa)
reduza a depuração (clearance) metabólica de substâncias
que são metabolizadas através do sistema de enzimas do citocromo
P450. O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não é
altamente ligado às proteínas plasmáticas (ligação de
aproximadamente 23 a 40%) e a ligação é independente da
concentração. Portanto, as interações resultantes do deslocamento
de fármacos com alta afinidade às proteínas são improváveis.

Populações especiais

Insuficiência renal

O clearance (depuração) renal do Ácido Zoledrônico
(5mg/mL) (substância ativa) foi correlacionado ao
clearance (depuração) de creatinina. O clearance
(depuração) renal representando 75 ± 33% da depuração
(clearance) de creatinina demonstrou uma média de 84 ± 29
mL/min (faixa de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes estudados.
Pequenos aumentos observados na AUC(0-24h) de aproximadamente 30 a
40% em portadores de insuficiência renal leve a moderada, comparada
a um paciente com função renal normal, e a falta de acúmulo do
fármaco com doses múltiplas independente da função renal sugeriram
que os ajustes de doses do Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa) na insuficiência renal leve (Clcr = 50 a 80 mL/min) e
moderada (Clcr = 30 a 50 mL/min) não são necessários. O uso Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em pacientes com
clearance (depuração) de creatinina lt; 35 mL/min é
contraindicado devido ao risco aumentado de falência renal nesta
população. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
clearance (depuração) de creatinina gt; 35 mL/min.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos de toxicidade

Nos estudos de administração parenteral em bolus, o Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foi bem tolerado quando
administrado subcutaneamente em ratos e intravenosamente em cães em
doses diárias de até 0,02 mg/kg durante 4 semanas. A administração
de 0,001 mg/kg/dia subcutaneamente em ratos e de 0,005 mg/kg
intravenosamente uma vez a cada 2 a 3 dias em cães durante até 52
semanas, também foram bem toleradas.

O rim foi identificado como um órgão-alvo para a toxicidade em
estudos parenterais com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância
ativa). Em estudos de aplicação intravenosa, foi observada a
tolerância renal em ratos em doses de até 0,6 mg/kg e em cães de
até 0,5 mg/kg, mas os intervalos de dosagem foram diferentes.

O achado mais frequente nos estudos de dose repetida compreendeu
aumento da camada esponjosa na metáfise de ossos longos em animais
em crescimento em quase todas as doses, um achado que reflete a
atividade de antirreabsorção farmacológica do composto.

Toxicidade reprodutiva

Estudos de teratogenicidade foram realizados em duas espécies,
ambas com administração subcutânea do Ácido Zoledrônico (5mg/mL)
(substância ativa). Foi observada teratogenicidade em ratos com
doses ≥ 0,2 mg/kg/dia (2,4 vezes, a exposição humana antecipada,
baseada na comparação AUC) manifestada por malformações externas,
viscerais e esqueléticas. Foi observada distocia em ratos com dose
mais baixa (0,01 mg/kg/dia). Nenhum efeito teratogênico ou
embriofetal foi observado em coelhos, embora a toxicidade materna
tenha sido observada em 0,1 mg/kg/dia. Reações adversas maternais
foram associadas com, e pode ter sido causado por, hipocalcemia
induzida por medicamento

Mutagenicidade

O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não foi
mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados in
vitro
e in vivo.

Carcinogenicidade

Em estudos de carcinogenicidade oral em roedores, o Ácido
Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não revelou qualquer
potencial carcinogênico.

Cuidados de Armazenamento do Densis

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto válido por 24 horas se mantido entre 2 a 8°C.

Antes de reutilizá-la, a solução deve estar à temperatura
ambiente.

Características físicas

O ácido zoledrônico é uma solução límpida, incolor, isenta de
partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança
no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Densis

M.S.: 1.9427.0023

Farm. Resp.:

Dr. Geovani Pereira de Almeida
CRF-SP 46.862

Fabricado por:

Eurofarma Laboratórios S.A
Avenida Presidente Castelo Branco, 1385 – Ribeirão Preto/SP

Registrado por:

Momenta Farmacêutica LTDA.
Rua Enéas Luis Carlos Barbanti, 216 – São Paulo – SP
CNPJ: 14.806.008/0001-54
Indústria Brasileira

Central de Relacionamento

0800-703-1550

Densis, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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